JP4099537B2

JP4099537B2 - ハードゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセルの製造方法

Info

Publication number: JP4099537B2
Application number: JP2003293373A
Authority: JP
Inventors: 泰三山本; 誠之介松浦; 賢治阿部
Original assignee: Qualicaps Co Ltd
Current assignee: Qualicaps Co Ltd
Priority date: 2003-08-14
Filing date: 2003-08-14
Publication date: 2008-06-11
Anticipated expiration: 2023-06-11
Also published as: JP2004035569A

Description

本発明は、水感応性物質を充填するための非フォーム状ゼラチンハードカプセル、及び水感応性物質を充填した非フォーム状ハードゼラチンカプセルの製造方法に関するものである。

医薬品の固形製剤の１つとしてハードカプセル剤がある。このものは、通常ゼラチン皮膜で形成された互いに一端の開いた帽状容体の内部に粉末、顆粒又は液状（油状）の医薬又は食品を所定量充填した後、それら容体を同軸的に結合して完成される。

このハードゼラチンカプセル剤は、製剤化のし易さと医薬活性成分の矯味及び／又は矯臭作用による服用のし易さから近年広く利用されている。

ところで、このカプセル剤に利用される前記ハードゼラチンカプセルは、一般に当該ゼラチン皮膜中の含有水分が少なくなると極端にその機械的強度が低下するといった欠点を持っている。すなわち、既存のハードゼラチンカプセルは、通常そのカプセル皮膜中に約１３〜１５％程度の水分を保有しているが、これが１０％以下になると皮膜の柔軟性が低下してきわめて脆くなる。従って、カプセル成形後における例えば内容物充填作業でのカプセルの機械的取扱に際して、ひび、割れ又は欠け等のカプセル皮膜に損傷を生じることがある。このような不都合を防止もしくは抑制するための方策としては、日本薬局方にも記載されているとおりゼラチンを基剤とし、これにグリセリン又はソルビトール等の可塑剤を添加することが知られているが、これらの可塑剤をハードゼラチンカプセルの製造時に添加すると、その添加量によっては当該カプセル皮膜が柔らかくなり過ぎたり、またその乾燥速度が遅くなることもあり、現実の使用に当っては種々の間題が残されている。

以上のような背景から前記可塑剤の添加による難点を解消する手段として、前記グリセリンに加えてポリオキシエチレンソルビトールもしくはポリエチレングリコール、またはその両者を添加する方法が既に提案されている（特許文献１：特公昭３３−５６４９号公報参照）。

特公昭３３−５６４９号公報

しかしながら、かかる特公昭３３−５６４９号公報の提案は、分子量２００〜８００のポリエチレングリコールを添加することによりゼラチン皮膜の強度と乾燥性の向上を目的として案出されたものであるが、このゼラチン皮膜はソフトカプセルに関するものである。

一方、周知のとおり近年における液状物用カプセル充填機と同封緘機の開発によって、ハードゼラチンカプセルヘ液状物を充填したカプセル剤も実用化されている。

ところで、平均分子量が２００〜６００の範囲にある常温で液状のポリエチレングリコールや中鎖脂肪酸トリグリセライドは、共に優れた溶解作用と吸収性を有し、賦形剤として好適なものであるが、前者はそれ自体の吸湿性によりカプセル皮膜から水分を奪うために、また後者はカプセル皮膜の材質を脆くする性質を持っており、従って、これらの賦形剤を充填したハードカプセルは経時的に割れを発生する不安が多々あり、前記のソフトカプセルの場合と異なり現実にはその使用が敬遠されているような状況である。また、公知のハードゼラチンカプセルにおいては、水分に対して不安定な薬物を充填する場合、安定性確保のために水分を低めに保つ必要があるが、前述したとおり低水分下のゼラチン皮膜は割れを発生し易く製剤化が困難となるのを避け得ない。

以上要するに従来公知のハードゼラチンカプセルは、吸水（湿）性があるような物質を充填したときには、そのカプセル皮膜の機械的強度の低下による割れ、柔軟性不良また脆性化の発現といった難点を持っていた。

本発明はこのような状況に鑑みて提案されたものであって、吸水性又は吸湿性物質を充填した場合における上記ハードゼラチンカプセルにおける皮膜の低含有水分下での機械的強度の脆さ、及びこれら物質の充填製剤化の困難性といった不都合を解消し、これら水感応性物質充填用のハードゼラチンカプセル、及びこのハードゼラチンカプセルにこれら物質を充填した水感応性物質充填カプセルの製造方法を提供することを目的とする。

本発明者等は上記課題解決のための具体的手段について鋭意検討した結果、ゼラチンを水に溶解した溶液に＃４０００、＃６０００又は＃２００００のポリエチレングリコールをゼラチンに対して下記特定の割合で添加したジェリーを用いて浸漬法にて非フォーム状ハードゼラチンカプセルを製造し、このカプセルに吸水性又は吸湿性物質を充填することにより、カプセル皮膜中の含有水分量が少なくてもカプセルの機械的強度が高く、吸水性又は吸湿性物質の充填によるカプセル皮膜の機械的強度の低下による割れもなく、柔軟性不良、脆性化の発現といった難点、不都合を解消し得るものであることを見出した。
ポリエチレングリコールの配合割合
（イ）ポリエチレングリコール＃４０００の場合：３〜１５重量％
（ロ）ポリエチレングリコール＃６０００の場合：３〜１０重量％
（ハ）ポリエチレングリコール＃２００００の場合：０．３〜５重量％

即ち、本発明は、ポリエチレングリコールをゼラチンに配合して得られるハードゼラチンカプセルであって、前記ポリエチレングリコールとして＃４０００、＃６０００又は＃２００００のポリエチレングリコールを用い、かつその含有量がゼラチンに対して上記（イ）〜（ハ）の割合であることを特徴とする吸水性又は吸湿性物質を充填するための非フォーム状ハードゼラチンカプセル、及び
ゼラチンを水に溶解した溶液に＃４０００、＃６０００又は＃２００００のポリエチレングリコールをゼラチンに対して上記（イ）〜（ハ）の割合で添加してジェリーを得た後、浸漬法により非フォーム状ハードゼラチンカプセルを製造し、このカプセルに吸水性又は吸湿性物質を充填することを特徴とする水感応性物質充填ハードゼラチンカプセルの製造方法を提供する。

上記手段を採用することにより、ハードゼラチンカプセルのカプセル皮膜の含有水分が少ない低水分下でも充分な柔軟性と優れた機械的強度を持った非フォーム状ハードゼラチンカプセルに、分子量２００〜４００の低分子ポリエチレングリコールのような吸湿性賦形剤や中鎖脂肪酸トリグリセライド等水感応性物質を上述した難点や不都合なく充填した非フォーム状ハードゼラチンカプセルを提供することができる。

本発明によれば、製造時及び吸水性賦形剤である低分子ポリエチレングリコール等の水感応性物質を充填した場合の使用時における割れの発生が少ない非フォーム状ゼラチンハードカプセルを得ることができ、確実かつ良好に水感応性物質充填ハードゼラチンカプセルを提供することができる。

本発明の非フォーム状ハードゼラチンカプセルは、ゼラチンに＃４０００、＃６０００又は＃２００００のポリエチレングリコールを所定量添加したものであり、また本発明の水感応性物質充填カプセルの製造方法は、まず、ゼラチンを水に溶解した溶液に上記ポリエチレングリコールを添加してジェリーを得た後、浸潰法により非フォーム状ハードゼラチンカプセルを製造し、このカプセルに水感応性物質を充填するものである。

本発明の非フォーム状ハードゼラチンカプセルとは、欧州特許公開公報第１１０５０２号に記載のあるような気泡入りのハードカプセルではなく、カプセル皮膜中には気泡等の「泡」を実質的に含まない、通常のハードゼラチンカプセルを意味する。

本発明において使用されるポリエチレングリコールは、＃４０００、＃６０００又は＃２００００のポリエチレングリコールである。このポリエチレングリコールの添加量は使用される該ポリエチレングリコールの分子量によって下記のとおり若干異なる。すなわち、組成物中のゼラチンに対して、
（イ）ポリエチレングリコール＃４０００の場合：３〜１５重量％、
（ロ）ポリエチレングリコール＃６０００の場合：３〜１０重量％、
（ハ）ポリエチレングリコール＃２００００の場合：０．３〜５重量％
とされる。

上記のとおり一般に使用されるポリエチレングリコールの分子量が大きくなるほど、その添加量は少なくてよい。それぞれ上記ポリエチレングリコールの最適添加量を越えてポリエチレングリコールを使用すればゼラチン溶液は白濁し、その粘度が急激に低下してポリエチレングリコールを均一に混合させることができなくなり、いわゆるコアセルベーションを惹起する。もちろんこの状態で均一なカプセル皮膜を成形することはできない。また、前記添加量に満たないポリエチレングリコールの使用量では目的とするカプセル皮膜の割れ防止効果を充分には発揮することができない。

本発明において水感応性物質とは、例えば分子量２００〜６００のポリエチレングリコールのような吸湿性あるいは吸水性のある物質をいう。

なお、本発明の非フォーム状ハードゼラチンカプセルには、従来のハードゼラチンカプセルの場合と同様に所望によりその他の添加剤、例えば薬事法あるいは食品衛生法などで指定された食用色素や不透明化剤等を適宜添加することができる。

以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。

（１）ゼラチンジェリーの調製
（ａ）ジェリー：Ａ
ゼラチン７ｋｇに精製水１４Ｌを加え、約１〜２時間放置して吸水膨潤させる。ゼラチンが充分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させる。更に、予め市販の＃４０００のポリエチレングリコールの５０重量％水溶液を上記ゼラチン溶液中にそれぞれ０．１４、０．２８、０．４２、０．５６、０．７、１．４、２．１、２．８、３．５ｋｇずつ加えて撹拌し、その粘度を調整した後、常法どおり脱泡処理してジェリーを得る。
（ｂ）ジェリー：Ｂ、Ｃ
上記＃４０００のポリエチレングリコールの代わりに＃６０００、＃２００００の２種類のポリエチレングリコールをジェリーＡの場合に準じてそれぞれ表１に記載する量を添加して数種のジェリーを調製した。

（２）ハードゼラチンカプセルの製造
上記（１）で得たポリエチレングリコール含有のジェリーのゼラチン濃度を２７重量％に調整した後、該溶液を約６０℃に保持して通常の浸漬法によるカプセル製造機によりそれぞれサイズ３号の非フォーム状ハードゼラチンカプセルを得る。

（３）カプセル割れ試験
上記（２）で得たポリエチレングリコール含有ハードゼラチンカプセルと従来公知のカプセルを対照カプセルとして、各々カプセルに分子量４００のポリエチレングリコールを充填しバンドシールして７日間保存した後、これを横方向に置いてテスター産業製加圧試験機で静圧荷重５ｋｇをカプセル全体に徐々に加え、その時の割れの発生を確認し、表１に示すような結果を得た（供試カプセル数はそれぞれ５０個）。

表１に示すとおり、＃４０００、＃６０００、＃２００００のポリエチレングリコールを本発明で規定する割合で含有したハードゼラチンカプセルは、たとえ皮膜中の含有水分量が適正値より少なくなっても皮膜の割れは全く認められない。

（４）溶状試験
前記ジェリー：Ａによる本発明の非フォーム状ハードゼラチンカプセルと前記対照カブセルについて日本薬局方規定の標準条件で、３７±１℃に加温した精製水を用いた溶状試験を行い、表２に示す結果を得た（供試カプセル数５個）。

表２の結果からも明らかなように、本発明の非フォーム状ハードゼラチンカプセルは対照カプセルに比べて皮膜の溶解時間に遅延は認められない。

本発明の非フォーム状ゼラチンハードカプセルは、吸水，吸湿性物質を良好に充填することができ、これら水感応性物質を充填した医薬や食品に用いることができる。

Claims

ポリエチレングリコールをゼラチンに配合して得られるハードゼラチンカプセルであって、前記ポリエチレングリコールとして＃４０００、＃６０００又は＃２００００のポリエチレングリコールを用い、かつその含有量がゼラチンに対して下記割合であることを特徴とする吸水性又は吸湿性物質を充填するための非フォーム状ハードゼラチンカプセル。
（イ）ポリエチレングリコール＃４０００の場合：３〜１５重量％
（ロ）ポリエチレングリコール＃６０００の場合：３〜１０重量％
（ハ）ポリエチレングリコール＃２００００の場合：０．３〜５重量％
ゼラチンを水に溶解した溶液に＃４０００、＃６０００又は＃２００００のポリエチレングリコールをゼラチンに対して下記割合で添加してジェリーを得た後、浸漬法により非フォーム状ハードゼラチンカプセルを製造し、このカプセルに吸水性又は吸湿性物質を充填することを特徴とする水感応性物質充填ハードゼラチンカプセルの製造方法。
（イ）ポリエチレングリコール＃４０００の場合：３〜１５重量％
（ロ）ポリエチレングリコール＃６０００の場合：３〜１０重量％
（ハ）ポリエチレングリコール＃２００００の場合：０．３〜５重量％