JP4087707B2 - 滅菌法、および物品中の脱除反応を開始させる方法 - Google Patents

Description

本発明は概して、医薬品用に使用される物品に典型的なガンマ線滅菌プロセス中に、物品中の脱酸素反応を開始させる方法に関する。

ガンマ線放射、エチレンオキシド治療、および蒸気（熱）治療を含めた、いくつかの滅菌法が保健医療産業において使用されている。食品産業では、レトルト法、ガンマ線放射、電子ビーム放射およびマイクロ波放射が使用されている。

静脈注射用溶液などのパッケージングに関しては、主要なパッケージング材料の滅菌が重要である。

静脈注射用溶液などの多くの医薬品は酸素感受性であり、したがって、それらのパッケージングにおいては、脱酸素剤を使用することが望ましい。医学的な用途用にガンマ線放射によって滅菌することができ、パッケージング材料を滅菌するために使用される同じガンマ線滅菌によって誘発または活性化される脱酸素剤を含む１つのパッケージング材料を、好都合かつ単純に供給することが望ましいと思われる。したがって、このことにより、別の誘発段階、または生成するパッケージ中に脱酸素剤を別個に挿入すること、またはマスターパックおよび別の個々のパケットに関する必要性が回避されると思われる。

脱酸素剤をパッケージング材料自体の中に組み込むことによって、パッケージ全体中でより均一な脱除効果が得られる。パッケージ内の空気循環が制限されている場合、このことは特に重要であると思われる。これに加えて、このような組み込みによって、酸素がパッケージの壁を通過するときに、酸素を妨害し、脱除する手段を与えることができ、これによってパッケージ全体中で可能な限り低い酸素レベルが維持することができる。

フィルムなどの本発明の物品中に商業的に使用するのに適した脱酸素剤は、米国特許第５，３５０，６２２号中に開示されており、脱酸素を開始させる方法は、米国特許第５，２１１，８７５号中に概略的に開示されている。米国特許第５，３５０，６２２号によれば、脱酸素剤は、エチレン性不飽和炭化水素および遷移金属触媒で作製されている。エチレン性不飽和炭化水素は、置換型または非置換型のいずれかであってよい。本明細書で定義するように、非置換型エチレン性不飽和炭化水素は、少なくとも１つの脂肪族炭素−炭素二重結合を有し、１００重量％の炭素および水素を含む任意の化合物である。置換型エチレン性不飽和炭化水素は、少なくとも１つの脂肪族炭素−炭素二重結合を有し、約５０重量％〜９９重量％の炭素および水素を含むエチレン性不飽和炭化水素として、本明細書では定義する。好ましい置換型または非置換型エチレン性不飽和炭化水素は、１分子当たり２つ以上のエチレン性不飽和基を有する炭化水素である。より好ましいのは、３つ以上のエチレン性不飽和基、および重量平均分子量１，０００以上の分子量を有している、ポリマー化合物である。

非置換型エチレン性不飽和炭化水素の例には、ポリイソプレン（たとえばトランス−ポリイソプレン）などのジエンポリマーおよびそのコポリマー、シスおよびトランス１，４−ポリブタジエン、１，２−ポリブタジエン、（１，２ミクロ構造を５０％以上有するポリブタジエンとして定義する）、およびスチレン−ブタジエンコポリマーなどのそのコポリマーがあるが、これらだけには限られない。このような炭化水素には、ポリペンテナマー、ポリオクテナマーなどのポリマー化合物、および環状オレフィンのメタセシスによって作製された他のポリマー、スクアレンなどのジエンオリゴマー、およびジシクロペンタジエン、ノルボルナジエン、５−エチリデン−２−ノルボルネン、５−ビニル−２−ノルボルネン、４−ビニルシクロヘキセン、１，７−オクタジエンから誘導される不飽和であるポリマーまたはコポリマー、または２つ以上の炭素−炭素二重結合（共役または非共役）を含む他のモノマーもある。

置換型エチレン性不飽和炭化水素の例には、エステル、カルボン酸、アルデヒド、エーテル、ケトン、アルコール、ペルオキシド、および／またはヒドロペルオキシドなどの酸素含有部分を有する炭化水素があるが、これらだけには限られない。このような炭化水素の具体例には、炭素−炭素二重結合を含むモノマーから誘導されたポリエステルなどの縮合ポリマー、およびオレイン酸、リシノール酸、脱水リシノール酸、およびリノール酸などの不飽和脂肪酸、およびこれらの誘導体、たとえばエステルがあるが、これらだけには限られない。このような炭化水素には、（メト）アリル（メト）アクリレートから誘導されたポリマーまたはコポリマーもある。適切な脱酸素ポリマーは、エステル交換によって作製することができる。このようなポリマーは、米国特許第５，８５９，１４５号（Ｃｈｉｎｇ他）（Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）中に開示されている。使用する組成物は、前に記載した２つ以上の置換型または非置換型エチレン性不飽和炭化水素の混合物を含んでもよい。１，０００以上の重量平均分子量が好ましい一方で、エチレン性不飽和炭化水素をフィルム形成ポリマーまたはポリマーの混合物と混合させる場合は特に、より小さな分子量を有するエチレン性不飽和炭化水素が使用可能である。

室温で固体状の透明層を形成するのに適したエチレン性不飽和炭化水素は、前に記載した物品をパッケージングする際に脱酸素するために好ましい。透明性が必要である大部分の用途に関して、可視光線を少なくとも５０％透過させることができる層が好ましい。

本発明によって透明な脱酸素層を作製するとき、１，２−ポリブタジエンは室温で有用である。たとえば１，２−ポリブタジエンは、ポリエチレンのそれらと類似した、透明性、機械的性質および加工特性を示すことができる。これに加えて、このポリマーは、その酸素取り込み量の大部分またはすべてが消費された後でさえも、ほとんどあるいは全く希釈されていない樹脂が存在するときでさえも、その透明性および機械的無欠性を保持していることが発見されている。さらに、１，２−ポリブタジエンは、比較的大きな酸素取り込み量を示し、さらにひとたび脱酸素し始めると、それは比較的大きな脱除速度も示す。

低温での脱酸素が望ましいときは、１，４−ポリブタジエン、およびスチレンとブタジエンのコポリマー、およびスチレンとイソプレンのコポリマーが有用である。このような組成物は、１９９４年５月１０日にＳｐｅｅｒ他に発行された、米国特許第５，３１０，４９７号中に開示されている。多くの場合、前述のポリマーをエチレンのポリマーまたはコポリマーと混合することが望ましいと思われる。

本発明に関して使用することができる脱酸素剤の追加的な例は、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９９／４８９６３（Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ他）中に開示されている。これらの脱酸素剤には、少なくとも１つのシクロヘキセン基または官能基を有するポリマーまたはオリゴマーがある。これらの脱酸素剤には、ポリマー骨格、環状オレフィン性ペンダント基、および該オレフィン性ペンダント基をポリマー骨格に連結させる連結基を有するポリマーが含まれる。

本発明に関して使用に適した脱酸素剤は、以下のものを含む：
（ａ）置換型シクロヘキセン官能基を含むポリマーまたは低分子量物質であって、これは以下の図式に従う：
Ａは水素またはメチルであってよく、Ｂ基の１つまたは２つが、シクロヘキセン環を前記物質に結合させるヘテロ原子を含む連結基であって、かつ残りのＢ基が水素またはメチルである：
（ｂ）遷移金属触媒、および場合によっては
（ｃ）光開始剤。

組成物は性質がポリマーのものであってよく、組成物は低分子量物質であってよい。いずれの場合も、組成物を１つまたは複数の他のポリマーまたは他の添加剤と混合させることができる。低分子量物質の場合、前述の組成物を、使用前に担体樹脂と混ぜ合わせることが好ましい。

パッケージ品の成形に使用するとき、本発明に関して使用する脱酸素剤は、前に記載したポリマーおよび遷移金属触媒のみを含むことができる。しかしながら、脱酸素性の開始をさらに助長し調節するために、光開始剤を加えることができる。処理および保存中の組成物の時期尚早な酸化を防ぐために抗酸化剤が加えられている場合は特に、光開始剤または光開始剤の混合物を、脱酸素組成物に加えることが好ましい可能性がある。

適切な光開始剤は、当業者に知られている。たとえば、ＰＣＴ公開ＷＯ９７／０７１６１、ＷＯ９７／４４３６４、ＷＯ９８／５１７５８、およびＷＯ９８／５１７５９を参照のこと。適切な光開始剤の具体例には、ベンゾフェノンおよびその誘導体、メトキシベンゾフェノン、ジメトキシベンゾフェノン、ジメチルベンゾフェノン、ジフェノキシベンゾフェノン、アリルオキシベンゾフェノン、ジアリルオキシベンゾフェノン、ドデシルオキシベンゾフェノン、ジベンゾスベロン、４，４’−ビス（４−イソプロピルフェノキシ）ベンゾフェノン、４−モルホリノベンゾフェノン、４−アミノベンゾフェノン、トリベンゾイルトリフェニルベンゼン、トリトルオイルトリフェニルベンゼン、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）−ベンゾフェノンなど、アセトフェノンおよびその誘導体、ｏ−メトキシ−アセトフェノン、４’−メトキシ−アセトフェノンなど、バレロフェノン、ヘキサノフェノン、α−フェニル−ブチロフェノン、ｐ−モルホリノ−プロピオフェノン、ベンゾインおよびその誘導体、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインブチルエーテル、ベンゾインテトラヒドロピラリニルエーテルなど、４−ｏ−モルホリノデオキシベンゾイン、置換および非置換アントラキノン、α−テトラロン、アセナフテンキノン、９−アセチルフェナントレン、２−アセチル−フェナントレン、１０−チオキサンテノン、３−アセチル−フェナントレン、３−アセチルインドール、９−フルオレノン、１−インダノン、１，３，５−トリアセチルベンゼン、チオキサンテン−９−オン、イソプロピルチオキサンテン−９−オン、キサンテン−９−オン、７−Ｈ−ベンズ［デ］アントラセン−７−オン、１’−アセトナフトン、２’−アセトナフトン、アセトナフトン、ベンズ［ａ］アントラセン−７，１２−ジオン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、α，α−ジエトキシアセトフェノン、α，α−ジブトキシアセトフェノン、４−ベンゾイル−４’−メチル（硫化ジフェニル）などがあるが、これらだけには限られない。ローズベンガル、メチレンブルー、およびテトラヒドロポルフィンなどの一酸素生成光増感剤、およびポリ（エチレン一酸化炭素）およびオリゴ［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（１−メチルビニル）フェニル］プロパノン］などのポリマー重合開始剤を使用することもできる。しかしながら、光開始剤が好ましい。なぜなら光開始剤は、より早く効率の良い開始を概してもたらすからである。化学線を使用するとき、光開始剤は、より長い波長での開始をもたらすこともでき、このような波長は短い波長よりもより安価に生成され、有害な副作用も少ない。

光開始剤が存在するとき、光開始剤は、放射線に曝露されると脱酸素剤による脱酸素の開始を向上および／または助長することができる。光開始剤の適切な量は、ポリマー中に存在する環状不飽和体の量およびタイプ、使用する放射線の波長および強度、使用する抗酸化剤の性質および量に依存する。光開始剤の量は、脱除組成物をどのように使用するかにも依存することがある。たとえば、光開始剤を含む組成物がフィルム層中に存在し、他の層の下では使用する放射線をあまり通さない場合、開始剤の必要量が増えるかもしれない。しかしながら、大部分の適用例に使用される光開始剤の量は、組成物全体の約０．０１〜約１０％（重量％）の範囲である。脱酸素は、以下に記載するように、脱酸素剤を含む物品を化学線または電子線に曝露させることによって、開始させることができる。

エチレンと歪み環状アルキレン、好ましくはシクロペンテンのコポリマー、および遷移金属触媒を開示している、１９９９年７月９日に出願された同時係属の米国特許出願ＵＳＳＮ０９／３５０３３６の脱酸素剤も、本発明での使用に適している。

本発明に関して使用することができる他の脱酸素剤は、米国特許第６，２１４，２５４号（Ｇａｕｔｈｉｅｒ他）の脱酸素剤であり、この特許はエチレン／ビニルアラリキルコポリマーおよび遷移金属触媒を開示している。

前述したように、エチレン性不飽和炭化水素を遷移金属触媒と組み合わせる。適切な金属触媒は、少なくとも２つの酸化状態の間で容易に相互転換できる金属触媒である。

触媒は遷移金属塩の形であり、その金属は周期表の第１、第２または第３遷移系列から選択されることが好ましい。適切な金属には、マンガンＩＩまたはＩＩＩ、鉄ＩＩまたはＩＩＩ、コバルトＩＩまたはＩＩＩ、ニッケルＩＩまたはＩＩＩ、銅ＩまたはＩＩ、ロジウムＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、およびルテニウムＩＩまたはＩＩＩがあるが、これらだけには限られない。導入されるときの金属の酸化状態は、必ずしも活性形の状態ではない。金属は、好ましくは鉄、ニッケルまたは銅であり、より好ましくはマンガンであり、最も好ましくはコバルトである。金属の適切な対イオンには、塩化物、酢酸、ステアリン酸、パルミチン酸、カプリル酸、リノール酸、トール酸（ｔａｌｌａｔｅ）、２−エチルヘキサン酸、ネオデカン酸、オレイン酸またはナフテン酸の各イオンがあるが、これらだけには限らない。特に好ましい塩には、２−エチルヘキサン酸コバルト（ＩＩ）、ステアリン酸コバルト、およびネオデカン酸コバルト（ＩＩ）がある。金属塩はイオノマーであってもよく、この場合はポリマー対イオンが使用される。このようなイオノマーは、当分野でよく知られている。

任意の前述の脱酸素剤および遷移金属触媒を、典型的にはプラスチック製のパッケージング品においてフィルム層を形成するために使用される熱可塑性ポリマーなどの、１つまたは複数のポリマー希釈剤とさらに組み合わせることができる。いくつかのパッケージ品の製造では、よく知られている熱硬化性物質も、ポリマー希釈剤として使用することができる。

希釈剤として使用することができるポリマーには、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン、低密度または非常に低密度のポリエチレン、超低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、およびエチレン−酢酸ビニル、エチレン−アルキル（メト）アクリレート、エチレン−（メト）アクリル酸およびエチレン−（メト）アクリル酸イオノマーなどのエチレンコポリマーがあるが、これらだけには限られない。異なる希釈剤の混合物を使用することもできる。しかしながら、前述したように、ポリマー性希釈剤の選択は、製造する物品およびその最終用途に大きく依存する。このような選択要因は、当分野でよく知られている。

他の添加剤を組成物中に含ませて、製造する特定の物品に望ましい性質を与えることもできる。このような添加剤には、充填剤、顔料、染料、抗酸化剤、安定剤、加工助剤、可塑剤、難燃剤、曇り止め剤などがあるが、必ずしもこれらだけには限られない。

前に列挙した成分の混合は、５０℃〜３００℃の範囲の温度での溶融混合によって行うことが好ましい。しかしながら、溶媒を使用し、次に蒸発させるなどの代替法を使用することもできる。混合は、完成品またはプレフォーム形成の直前に行うことができ、あるいは完成パッケージ品の製造において後に使用するための、供給原料またはマスターバッチの形成より先に行うことができる。

脱酸素構造によって、パッケージングされた物品に悪影響を与え、あるいは食品の調節に関する問題を提起する可能性がある、反応副産物が時々生成する可能性がある。これらの副産物は、有機酸、アルデヒド、ケトンなどを含むことができる。この問題は、ポリマー機能性バリアを使用することによって最小限にすることができる。

脱酸素用途のポリマー機能性バリアは、Ｃｈｉｎｇ他（Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）へのＷＯ９６／０８３７１、およびＢａｌｌｏｎｉ他へのＷＯ９４／０６６２６中に開示されている。機能性バリアは、同時係属の米国特許出願第０８／８１３７５２号（Ｂｌｉｎｋａ他）および０９／４４５６４５（Ｍｉｒａｎｄａ）中にも開示されている。これらの刊行物および出願中の物質は、さらに配向していることが好ましいポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）およびナイロン６などのガラス転移温度（Ｔ_ｇ）の高いガラス状ポリマー、低Ｔ_ｇポリマーおよびそれらの混合物、プロピレンモノマーから誘導されたポリマー、アクリル酸メチルモノマーから誘導されたポリマー、アクリル酸ブチルモノマーから誘導されたポリマー、メタクリル酸モノマーから誘導されたポリマー、ポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）、非晶質ナイロン、イオノマー、ポリテルペンを含むポリマー混合物、およびポリ（乳酸）を集合的に含む。機能性バリアポリマーを他のポリマーとさらに混合させて、いくつかの用途に必要とされるように酸素透過率を変えることができる。機能性バリアは、多層フィルムの１つまたは複数の層、容器、または脱酸素層を含む他の物品中に取り込ませることができる。

脱酸素のいくつかの適用例では、酸素透過率が低い、すなわち酸素に対するバリアが充分なポリマー物質を与えることが望ましい。これらの場合、バリアの酸素透過率は５００ｃｍ^３Ｏ_２／ｍ^２・日・気圧未満（ＡＳＴＭＤ３９８５に従って２５℃、１ミル厚で試験して）、好ましくは１００未満、より好ましくは５０未満、および最も好ましくは２５ｃｍ^３Ｏ_２／ｍ^２・日・気圧未満、１０未満、５未満、および１ｃｍ^３Ｏ_２／ｍ^２・日・気圧未満であることが好ましい。所与の適用例に最も必要とされる正確な酸素透過率は、当業者による実験によって容易に決定することができる。医学的用途では、パッケージされる製品の質をその製品の予定の寿命期間にわたって保護するために、充分なバリアが必要とされることが多い。充分な酸素の透過は、バリアポリマーと酸素透過率が充分に高い任意のポリマー混合することによって、容易に行うことができる。バリアポリマーと混合するのに有用なポリマーには、アクリル酸アルキルのポリマーおよびコポリマー、特にエチレン／アクリル酸ブチル、エチレン／酢酸ビニルコポリマーなどがあるが、これらだけには限られない。混合すること以外に、樹脂および厚さの仕様によって、バリアを調整し得ることを当業者であれば認識しているであろう。

定義
本明細書では「フィルム」は、製品をパッケージするために使用することができるフィルム、積層品、シート、ウェブ、コーティングなどを意味する。

本明細書では「脱酸素剤」（ＯＳ）などは、所与の環境からの酸素を消費する、消耗する、あるいは酸素と反応する組成物、物品などを意味する。

本明細書では「機能性バリア」は、脱酸素反応からの副産物に対する選択的なバリアとして作用するが、それ自体は酸素に対する充分なバリアではないポリマー物質を意味する。

本明細書では「ＬＬＤＰＥ」は、エチレン／α−オレフィンコポリマーである、線状低密度ポリエチレンを意味する。

本明細書では「ＥＶＯＨ」は、エチレン／ビニルアルコールコポリマーを意味する。

本明細書では「ＥＶＡ」は、エチレン／酢酸ビニルコポリマーを意味する。

本明細書では「ポリマー」などは、ホモポリマーだけでなく、そのコポリマー、ビスポリマー、ターポリマーなども含めて意味する。

本明細書では「エチレン／α−オレフィンコポリマー」などは、線状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、線状中密度ポリエチレン（ＬＭＤＰＥ）および非常に低密度および超低密度ポリエチレン（ＶＬＤＰＥおよびＵＬＤＰＥ）などの不均一な物質、およびＥｘｘｏｎによって供給されるＥＸＡＣＴ（商標）物質、およびＭｉｔｓｕｉ Ｐｅｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって供給されるＴＡＦＭＥＲ（商標）物質などの、メタロセン触媒ポリマーなどの均質なポリマーを意味する。一般にこれらの物質は、ブテン−１（すなわち１−ブテン）、ヘキセン−１、オクテン−１などのＣ_４からＣ_１０α−オレフィンから選択される１つまたは複数のコモノマーを有する、エチレンのコポリマーを含み、コポリマーの分子は側鎖の枝分かれまたは架橋構造が比較的少ない長鎖を含む。この分子構造は、そのそれぞれの相当物がより枝分かれしている、従来の低密度または中密度ポリエチレンとは対照的である。他のエチレン／α−オレフィンコポリマー、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能でありＡＦＦＩＮＩＴＹ（商標）樹脂として知られている、長鎖で枝分かれした均質なエチレン／α−オレフィンコポリマーなども、本発明において有用な他のタイプのエチレン／α−オレフィンコポリマーとして含まれる。さらに、Ｖｅｒｓｉｐｏｌ（商標）（ＤｕＰｏｎｔ）として知られているシングルサイト触媒ポリエチレンが、本発明において有用であろうと予想される。

本明細書では「ポリアミド」などは、分子鎖に沿ってアミド連結基を有する任意のポリマー、好ましくはナイロンなどの合成ポリアミドを意味する。さらに、このような語は、モノマーから誘導された繰り返し単位を含むポリマー、重合してポリアミドを形成するカプロラクタムなど、および二酸およびジアミンから誘導されたポリマー、およびナイロンターポリマーを含めた２つ以上のアミドモノマーであるコポリマーを包含し、これらは本明細書では「コポリアミド」とも概略的に呼ばれる。

本明細書では「医薬品」などは、医学的、歯科的、または獣医学的用途であれ、保健医療で使用する前に滅菌されていることが好ましい任意の製品、医学的介入中に使用される製品などを意味する。これらの例には、針、注射器、縫合糸、帯具（ｂａｎｄａｇｅ）、一般創傷用包帯、非付着性包帯、火傷用包帯などの創傷用包帯、メス、手袋、無菌布、および他の使い捨て品目などの手術道具、溶液、軟膏、抗生物質、抗ウイルス剤、血漿などの血液成分、薬剤、生物学的物質、静脈注射用溶液、生理食塩水溶液、手術用インプラント、手術用縫合糸、ステント、カテーテル、人工血管、人工器官、カニューレ、創傷治療用デバイス、透析用シャント、創傷用ドレンチューブ、皮膚縫合糸、人工血管、移植可能なメッシュ、眼球内用デバイス、心臓バルブ、生物学的移植片物質、テープファスナーおよび包帯、頭部カバー、靴カバー、滅菌ラップなどがあるが、これらだけには限られない。

本明細書で用いる「誘発」などとは、米国特許第５，２１１，８７５号中で定義された、フィルムなどの物品を、少なくとも約１．６ｍＷ／ｃｍ^２の強度で約７５０ｎｍ未満の波長を有する電離放射線など、γ放射線などの化学線、または少なくとも０．２メガラド（ＭＲ）の線量の電子線に曝露させることによって、脱酸素が開始される（すなわち活性化される）プロセスを意味するものであり、開始後に物品の脱酸素率は、脱酸素が開始された後の少なくとも２日間は、酸化可能な有機化合物１グラム当たり１日当たり少なくとも約０．０５ｃｃの酸素である。好ましいのは、短い「誘導期」（脱酸素成分を化学線源に曝露した後、脱酸素活性の開始が始まる前に経過する時間）を与える方法であり、したがって脱酸素成分を、完全にあるいは部分的に物品から作製された容器に酸素感受性物質を充填および密封する最中に、使用時または使用直前に活性化することができる。

したがって、「誘発」とは、前に記載したように物品を化学線に曝露することを指し、「開始」とは、脱酸素が実際に始まるかあるいは活性化される時点を指し、さらに「誘導時間」とは、それがある場合は誘発と開始の間の時間の長さを指す。

本明細書で用いる「滅菌」などとは、製品中または製品上に含まれる微生物の、効果的な不活性化または殺傷を意味する。不活性化または殺傷のレベルは変わる可能性があるが、目的の製品に関する適用可能な商業的な標準および／またはＦＤＡ標準によって許容される量またはレベルであろう。

本発明の一態様では、方法は、脱酸素剤を含む物品を提供すること、物品を容器に成形すること、酸素感受性製品を成形容器中に置くこと、内部に酸素感受性製品を有する成形容器を、容器を滅菌するために有効な線量の化学線に曝露して、物品中の脱酸素剤を誘発することを含む。

本発明の第２の態様では、方法は、脱酸素剤を含む容器を提供すること、酸素感受性製品を提供すること、酸素感受性製品を容器中に置くこと、内部に酸素感受性製品を有する容器を、容器を滅菌するために有効な線量の化学線に曝露して、容器中の脱酸素剤を誘発することを含む。

本発明の第３の態様では、方法は、脱酸素剤を含む物品を提供すること、物品を容器に成形すること、成形容器を、容器を滅菌するために有効な線量の化学線に曝露して、物品中の脱酸素剤を誘発すること、および酸素感受性製品を成形容器中に置くことを含む。

本発明の第４の態様では、方法は、脱酸素剤を含む物品を提供すること、酸素感受性製品を提供すること、少なくとも部分的に物品から成形容器中に酸素感受性製品をパッケージングすること、内部に酸素感受性製品を有する成形容器を、容器を滅菌するために有効な線量の化学線に曝露させて、物品中の脱酸素剤を誘発することを含む。

本発明の第５の態様では、方法は、脱酸素剤を含む物品を提供すること、酸素感受性製品を提供すること、物品を滅菌するために有効な線量の化学線に物品を曝露させて、物品中の脱酸素剤を誘発すること、および少なくとも部分的に物品から成形容器中に酸素感受性製品をパッケージングすることを含む。

本発明の第６の態様では、パッケージは容器を備え、該容器は活性化した脱酸素剤を含み、この容器は滅菌されており、酸素感受性製品が容器中に配置されている。

前に記載した態様では、
物品は、脱酸素剤を含む層、および５００ｃｍ^３／ｍ^２・日・気圧未満の酸素透過率（ＡＳＴＭＤ３９８５−９５）を有するポリマーを含む層を含むフィルムなどの、フィルムの形であることが好ましい。

脱酸素剤は、以下のものからなる群から選択される物質を含むことが好ましい：
ｉ）酸化可能な有機化合物および遷移金属触媒、
ｉｉ）エチレン性不飽和炭化水素および遷移金属触媒、
ｉｉｉ）ポリマー骨格、環状オレフィン性ペンダント基、および該オレフィン性ペンダント基をポリマー骨格に連結させる連結基を有するポリマー、
ｉｖ）エチレンと歪み環状アルキレンのコポリマー、および
ｖ）エチレン／ビニルアラルキルコポリマー。

物品はパウチ、バッグ、トレーまたは蓋材であることが好ましい。

酸素感受性製品は、静脈注射用溶液などの医薬品、または食品であることが好ましい。

酸素感受性製品は、好ましくは、
ｉ）酸素感受性製品を脱酸素剤を含むフィルムから成形されたパウチ中に置くこと、
ｉｉ）脱酸素剤を含むフィルムで酸素感受性製品をラッピングし、フィルムを密封して気密封止パッケージを成形すること、または
ｉｉｉ）酸素感受性製品をトレー中に置き、トレーを蓋材で覆い、トレーの蓋材を密封して気密封止パッケージを成形することであって、トレーおよび蓋材の少なくとも１つが脱酸素剤を含むこと、
によって少なくとも部分的に物品から成形容器中にパッケージングされる。

本発明人は、保健医療製品に使用されるパッケージング材料に典型的な滅菌プロセス（たとえばγ線放射）中に、パッケージング材料を誘発して脱酸素することができることを見出した。１つの意味ある利点は、物品から部分的にあるいは完全に作製された容器の内部で脱酸素を開始しながら、および／または容器の外部からさらに進入する酸素を能動的に遮断する脱酸素を開始しながら、パッケージング構造体、特に高い酸素バリア構造体を同時に滅菌することができることである。これらの属性（パッケージング材料の滅菌および脱酸素）はいずれも、酸素感受性製品の品質および貯蔵寿命の延長に関して望ましい。パッケージング構造体は、バッグまたはパウチに成形することができる、軟質フィルム、積層品、シート、ウェブの形をとることができ、あるいは代替的に半硬質または硬質トレーまたは容器、ボトルなどの形をとることができる。

この２つの働き、滅菌および脱酸素は同時に行われることが好ましいが、当業者であれば、本明細書で開示した本発明を再吟味した後に、パッケージング材料の滅菌が起こる時点と脱酸素が始まる時点の間では、いくらかの時間が経過し得ることを理解するであろう。

［実施例］
酸素バリアおよび湿気バリアを必要とする従来のパッケージング構造体の一例は、以下のような多層フィルム構造体である：

本発明によって、脱酸素剤をガスバリア層に加えるか、あるいはガスバリア層と組み合わせることができる：

あるいは脱酸素剤を、１つまたは複数の別の層として加えることができる：

以下の３例それぞれによって示されるように、１つまたは複数の接着層などの他の層を、場合によっては適切に含ませることができる：

機能性バリア層が、パッケージング構造体中に場合によっては含まれる可能性がある。

前述の物品構造では、
誤用耐久層は、エチレン／α−オレフィンコポリマー、ポリプロピレン、プロピレン／エチレンコポリマー、高密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、ポリアミド、または前述の任意のものの混合物などの物質を含むことが好ましい。

ガスバリア層は、エチレン／ビニルアルコールコポリマー（ＥＶＯＨ）、ポリ二塩化ビニリデン、塩化ビニリデン／アクリル酸メチルコポリマー、ポリアミド、ポリエステル、金属化ＰＥＴ、金属箔、およびＳｉＯ_Ｘ化合物などの物質を含むことが好ましい。

接着層は、無水グラフトポリマーまたはコポリマーなどの物質を含むことが好ましい。

湿気バリア層は、プロピレンポリマーまたはコポリマー、高密度ポリエチレン、エチレン／α−オレフィンコポリマー、またはエチレン−ノルボネンコポリマーなどの物質を含むことが好ましい。

シーラント層は、エチレン／α−オレフィンコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、エチレン／（メト）アクリレートコポリマー、エチレン／（メト）アクリル酸コポリマーなどの物質を含むことが好ましい。

機能性バリア層は、本明細書で開示した物質などの物質を含むことが好ましい。かつ、
脱酸素層は、本明細書で開示した物質などの物質を含むことが好ましい。

最大の製品利点のために、製品の用途に応じて、製品パッケージングの前、または製品パッケージングの直後に、滅菌／開始プロセスを行うべきである。脱酸素反応の開始に関しては、パッケージングプロセス、または使用サイクル中の製品を滅菌する時点が、最終的なパッケージング構造体の形状に影響を与えるであろう。たとえば、使用の１週間前以上に誘発されるパッケージング製品は、その脱除容量を時期尚早に使い果たすことを回避するように調整した脱酸素速度を有することが必要である。このことは、脱酸素層の側面にガスバリア層を使用することによって、あるいは脱酸素の誘発と開始の間に所定の誘導時間を有するように脱酸素層を処方することによって行うことができる。

迅速な脱酸素を必要とする製品の適用例は、１つまたは複数の脱除層とパッケージの内部（製品側）の間に、酸素透過性の層を有するように設計されていると思われる。

本発明のフィルムは、共押し出し、積層、押し出しコーティング、溶液コーティング、またはコロナ放電結合を含めた、任意の従来的な手段によって作製することができ、したがって場合によっては延伸させることができる。本発明のフィルムは、望むならば縦延伸または横延伸によって、機械方向または横方向のいずれかあるいは両方に１：２から１：９の延伸比で、場合によっては熱収縮性にすることができる。収縮能力をさらに高めるためには、脱除剤を含む層を加える前に、構造体の層のいくつかを照射することが望ましいと思われる。収縮用途に関しては、９０℃においていずれかの方向あるいは両方向に、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、最も好ましくは少なくとも３０％自由に収縮する、フィルムを作製することができる。

［実施例］
実施例で使用した多層フィルムは、流延による共押し出しによって作製した。それぞれのフィルムは９層構造を有しており、厚さの合計は約７．３５ミルであった。

実施例で使用した物質は、以下で識別する。他に指示がない限り、パーセンテージはすべて重量パーセントである。他に指示がない限り、すべての物理的性質および組成値は、おおよそのものである。実施例中では、
「ＥＰＣ」＝Ｚ９５４０（商標）は、Ｆｉｎａ Ｏｉｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得られる、約６重量パーセントのエチレン含有率および約０．８９ｇ／ｃｃの密度を有するプロピレン／エチレンコポリマーである。

「ＳＥＢＳ」＝ＫＲＡＴＯＮ（商標）Ｇ−１６５２は、Ｓｈｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得られる、比重が約０．９１であるスチレン−エチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーである。

「ＥＡＯ−１」＝ＥＮＧＡＧＥ（商標）ＥＧ８１００は、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得られる、約０．８７ｇ／ｃｃの密度、約１ｄｇ／１分のメルトインデックスおよび約２４％のオクテンを有する、エチレン−オクテンコポリマーである。

「ＳＢＳ」＝ＶＥＣＴＯＲ（商標）８５０８Ｄは、Ｄｅｘｃｏから得られる、ブタジエン含有率が約７５重量パーセントであるスチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーである。

「ＣＯ−ＮＤＡ」＝ＴＥＮ−ＣＥＭ（商標）１７０は、ＯＭＧ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得られる、約２２．５重量パーセントのコバルトを有するネオデカン酸コバルト化合物である。

「ＥＶＡ」＝ＬＤ−３１８．２９（商標）は、Ｅｘｘｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得られる、酢酸ビニルが約９モル％であり、密度が０．９３０であり、メルトインデックスが約２．０であるエチレン／酢酸ビニルコポリマーである。

「ＥＡＯ−２」＝ＥＸＡＣＴ（商標）３１２８は、Ｅｘｘｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得られる、メルトインデックスが約１．２であり、密度が約０．９００であるエチレン／α−オレフィンコポリマーである。

「ＡＰＥ」＝ＰＬＥＸＡＲ（商標）３８０は、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得られる、密度が０．９１２であり、メルトインデックスが約１．５である無水物改質型線状低密度ポリエチレンタイ樹脂である。

「ＥＶＯＨ」＝ＥＶＡＬ（商標）Ｆ１０１Ａは、Ｅｖａｌｃａから得られる、エチレンが約３２モル％であり、密度が約１．２であり、メルトインデックスが約１．６であるエチレン／ビニルアルコールコポリマーである。

「ＥＭＡ」＝ＢＹＮＥＬ（商標）ＣＸＡＥ３７４は、Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓから得られる、約２．８のメルトインデックスおよび約０．９３１の密度を有する無水物改質型エチレン／アクリル酸メチルコポリマーである。

「ＣＰＥ」＝ＥＣＤＥＬ（商標）９９６５は、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得られる、約１．１３の密度を有するコポリエステルエーテルである。

本発明による多層フィルムは、以下の９層構造を有していた。

実施例１のフィルムに対するγ線照射の影響を判定するために、フィルムサンプルを、３９ｋＧｙ（３．９メガラド）の平均線量でのγ線照射によって処理した。パッケージされた医薬品を滅菌するのに有用な代表的なレベルである、この線量を選択した。

非照射（実施例１）および照射（実施例２）フィルムのサンプルを、脱酸素能力の指標としての酸素透過率に関して試験した。酸素透過値は、米国特許第５，５８３，０４７号（Ｂｌｉｎｋａ他）中に詳細に記載された試験法を使用して得た。２回にわたるこの２つのサンプルに関する試験の結果を、表１中に示す。

この実施例によって、多層フィルムは、パッケージされた製品を滅菌するために充分なレベルのγ線照射で処理すると、多層フィルムが効果的に誘発されて酸素の捕捉が始まることが明らかに示される。誘発されたフィルムは、この実施例に関しては２から３倍の全体的な酸素透過率の劇的な低下を示す。この透過率の低下度は、酸素感受性パッケージ内容物の貯蔵寿命の延長に対して、有意な正の効果を示すと予想される。

本発明の物品を、医薬品のパッケージングに関して主に記載してきた。しかしながら、本発明の物品に関する他の適用例も考えられることは理解されるであろう。

Claims (8)

1. ａ）ポリマー骨格、環状オレフィン性ペンダント基、および該オレフィン性ペンダント基をポリマー骨格に連結させる連結基を有するポリマーを含有する脱酸素剤を含む物品を提供すること、
   ｂ）物品を容器に成形すること、
   ｃ）酸素感受性製品を成形容器中に置くこと、および
   ｄ）内部に酸素感受性製品を有する成形容器を、容器を滅菌し、物品中の脱酸素剤を誘発させるために有効な線量の化学線に曝露することを含む方法。
2. ａ）ポリマー骨格、環状オレフィン性ペンダント基、および該オレフィン性ペンダント基をポリマー骨格に連結させる連結基を有するポリマーを含有する脱酸素剤を含む容器を提供すること、
   ｂ）酸素感受性製品を提供すること、
   ｃ）酸素感受性製品を容器中に置くこと、および
   ｄ）内部に酸素感受性製品を有する容器を、容器を滅菌し、容器中の脱酸素剤を誘発させるために有効な線量の化学線に曝露することを含む方法。
3. フィルムの形の物品を提供することを含む請求項１に記載の方法。
4. ａ）脱酸素剤を含む層、および
   ｂ）５００ｃｍ^３／ｍ^２・日・気圧未満（ＡＳＴＭＤ３９８５−９５）の酸素透過率を有するポリマーを含む層
   を備えたフィルム形態で物品を提供することを含む請求項１に記載の方法。
5. 容器がパウチ、ボトル、またはトレーである請求項１または２に記載の方法。
6. 酸素感受性製品が医薬品である請求項１または２に記載の方法。
7. 酸素感受性製品が静脈注射用溶液である請求項１または２に記載の方法。
8. 容器を少なくとも０．２メガラドの線量のγ放射線に曝露させて容器を滅菌し、脱酸素剤を誘発させることを含む請求項１または２に記載の方法。