JP4086784B2 - ナハカノコソウからユーパルチンを分離する方法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明はナハカノコソウからユーパルチンを分離する方法に関し、特に生物学的活性を有し、抗骨粗鬆活性を有する下記分子構造式1のユーパルチン(Eupalitin、3‐O‐β−D‐グルコピラノシド)をナハカノコソウ(Boerhavia Diffusa)の葉の粉末から高い収率で抽出により分離する方法に関する。
【0002】
【分子構造式1】
【0003】
【従来の技術】
ナハカノコソウ(Syn. Boerhaavia repens Linn., Boerhaavia procumbens Roxb. オシロイバナ科)は‘プナルナヴァ’として知られており、アーユルヴェーダで用いられる重要な若返り薬である。この植物はインドに広く分布しており、雨季に繁茂する。気中部分は枯渇するが翌年に再生し芽を吹く(資料1)。成熟した全体を乾燥させたものはインド生薬薬局方で薬とされている(資料2)。同資料には顕著な巨視的及び微視的特徴も記載されている。ナハカノコソウの生物学的多様性、同種属(資料3、4)、変種(資料5、6、7、8)、オシロイバナ科の化学成分による分類所見(資料9)については議論されてきた。
【0004】
この植物の根から多くのロテノン類化合物(Rotenoids)が分離されてきた(資料10、11,12,13)。これらには一連のボエラヴィノン類(Boeravinone)、即ち,Boeravinone A、Boeravinone B、Boeravinone C、Boeravinone D、Boeravinone E、Boeravinone Fを含んでいる。プナルナヴォシド(Punarnavoside)、フェノールグリコシドが根に含まれていることも報告されている(資料14、15)。ナハカノコソウ(Boerhavia repens)の全植物体から3種のフラボノール・グリコシド、即ちユーパルチン3‐O‐β‐Dガラクトピラノシル‐(1-->2)‐β‐D‐グルコピラノシド、ユーパルチン3‐O‐β‐Dガラクトピラノシド及び6‐メトキシカエンフェロール3‐O‐β‐D‐(1-->6)ロビノシドが分離されており(資料16)、ナハカノコソウ(Boerhavia diffusa)の根からC-メチルフラボンが分離されている(資料17)。
【0005】
また、ナハカノコソウの根から2つのリグナン、即ちリリオデンドリンとシリンガレシノール・モノ‐β‐D‐グルコシドが分離されている(資料18)。この植物には、プリン・ヌクレオシド・ヒポキサンチン9‐L‐アラビノースの存在と(資料19)、ディヒドロイソフロキサントン‐ボルハヴィンの存在と(資料20)、フィトステロールの存在が(資料21,22)報告されている。ナハカノコソウの肝臓保護特性が種々の研究者により研究され確認されている(資料23,24,25,26)。この植物は抗線溶及び抗炎症作用を有し、IUD挿入時の過多月経の治療に推奨されている(資料27、28)。
【0006】
ナハカノコソウは、またアンギオテンシン変換酵素阻害効果(資料29、30)、またはCa2+チャンネル・ブロッキング効果(資料31)によると思われているが、抗高血圧特性を有していることが報告されている(資料32)。この薬品の腎炎症候群に対する有用性はシロネズミで示されており(資料33)、ヒトでも同様に示されている(資料34)。この植物の精製した抽出物は、試験管内においてカタラーゼ活性が減少し、アミラーゼ活性及びAPTアーゼ(アデノシントリフォスファターゼ)活性は増加する(資料35、36)。この植物の根も抗痙攣特性を示す(資料37、38)。この薬品は胎生期の催奇作用を消去することが知られている(資料39)。プナルナヴォシドはサルでは抗線溶活性を有している(資料40)。リリオデンドリンは蛙の心臓の単細胞においてCa2+チャンネルをブロックし(資料41)、ハイポキサンチン9‐L‐アラビノシドはラットや猫において降圧効果や陰性変周期効果を有する(資料42)。
【0007】
ナハカノコソウ全植物体からのメタノール抽出成分は、組織培養において副甲状腺ホルモンにより引起される骨吸収を阻害することが判っている(資料43)。メタノール抽出成分の分留成分による生物学的活性度はn‐ブタノール溶解成分の活性濃度を示す。n‐ブタノール溶解成分からユーパルチン 3‐O‐β‐D-ガラクトピラノシドが分離され、組織培養において副甲状腺ホルモン(PTH)により引起される骨吸収を顕著に阻害(p<0.001)することが判明した。ユーパルチン 3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドの活性度は、日本やイタリアにおいて同じような状況で骨粗鬆症の治療に臨床的に使用されている自然品からの誘導体であるイプリフラヴォン(Ipriflavone)が示すものより大きい。
【0008】
ユーパルチン 3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド混合物は、Li等により下記の方法で分離されている(資料43)。陰干しにしたナハカノコソウ(Boerhavia repens)全植物体(1.2kg)を小片に裁断し、メタノール(900ml×2)を3時間還流させる。全濾過液を減圧して蒸発させ暗緑色の物体を得る。この抽出物を蒸留水に懸濁し、クロロフォルム及びn‐ブタノールを順次もちいて分離抽出する。n‐ブタノール溶解成分を分離用薄層クロマトグラフィーにより繰り返し精製し、ユーパルチン 3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド(14.4mg、0.0012%)を収量する。
【0009】
上記Li等の方法は下記のような重大な欠点を有している。
1.含有量の少ないナハカノコソウ(Boerhavia repens)の全植物体を使用する方法である。
2.ユーパルチン 3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドを完全に抽出するためにはメタノールを6時間還流するだけでは不充分である。
3.メタノール抽出物は蒸留水に懸濁されクロロフォルムとn‐ブタノールを順次用いて分離される。クロロフォルムで分離される間、ユーパルチン 3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドもクロロフォルムの層中に希釈され、ブタノール溶解成分から得られる分子式1の化合物の収量は減少する。
4.当該化合物は高価且つ冗長で時間のかかる分離用薄層クロマトグラフィーにより精製され、僅かな収量(14.4mg、0.0012%)となる。かかる冗長で不経済な分離方法はユーパルチン 3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドの商業的製造には適用できない。
【0010】
骨粗鬆症は現在の社会において重大な問題の一つである。骨粗鬆症は老年人口、特に閉経後の婦人の骨折を招く。従来の医療においては、多くの未加工の自然薬品が骨の病気の治療に有効として使用されている。ユーパルチン 3‐β‐D‐ガラクトピラノシドは、同目的のため臨床的に使用されてきた自然品誘導体製品のイプリフラヴォンより大きな抗骨粗鬆活性を示すため、大量のユーパルチン 3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドが必要となる。
【0011】
Li等によって開発された方法では前記化合物は僅かの量(乾燥Boerhavia repens全体1.2kgから14.4mg)しか分離できない(資料43)。そのため、更なる研究のために容易に使用できるように、効果的且つ短時間で大量の分離が可能な方法の開発が緊急に必要となっている。
【0012】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の主たる目的は、生物学的活性を有する分子構造式1のユーパルチン 3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドをナハカノコソウ(Boerhaavia diffusa)から分離する方法を提供するにある。本発明の他の目的はナハカノコソウ(Boerhavia diffusa)の植物部分を特定することにより分子構造式1の3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドを最大収量で得るにある。更に本発明の他の目的は簡単且つ迅速に望みの産物を分離できるユーパルチン(3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド)の分離方法を提供するにある。豊富に自然に産出する高度に経済的な原料を用いる方法を提供することも本発明の他の目的である。更に、高価且つ冗長で時間を浪費する分離用薄層クロマトグラフィーを必要とする先行技術とは異なり、前記化合物の精製及び分離に冗長なクロマトグラフィー処理を必要とせず、量的拡大が理想的に行える方法を提供することも本発明の他の目的である。
【0013】
【課題を解決するための手段】
本発明の上記及びその他の目的は、ここに記載するユーパルチン(3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド)の新しい抽出方法によって達成される。当該方法によれば、ナハカノコソウの葉の粉末から、先行技術に報告されている方法の略300倍の収量を得る。そのため、本発明が提供するナハカノコソウから分子構造式1の3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドを分離する方法は下記ステップからなる。(a)植物原料を粉末化する、(b)プロトン性溶媒を用いて葉粉末の抽出物の調製を行う、(c)上記ステップ(b)で得られた抽出物を濃縮する、(d)前記濃縮抽出物を、ヘキサン、クロロフォルム、エチルアセテートにより連続的に加振攪拌し、生物学的活性に富む成分を得る、(e)メタノールを用いて生物学的活性成分を結晶化または再結晶化させユーパルチン(分子構造式1の3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド)を得る。
【0014】
【分子構造式1】
【0015】
本発明の1実施形態においては、植物材料は植物の気中の部分から選択する。本発明の他の実施形態においては、植物材料はナハカノコソウの葉、茎及びその混合物からなる群より選択する。本発明の他の実施形態においては、ステップ(b)において抽出に用いるプロトン性溶媒は精留アルコール、メタノール及びメタノール水からなる群より選択される。
【0016】
本発明の他の実施形態においては、ナハカノコソウから分子構造式1を有する3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドを分離する方法は、精留アルコール、メタノール及びメタノール水からなる群より選択される極性溶媒を用いて、ガラス・パーコレータまたはソックスレー抽出器を使用して粉末状の葉から抽出し、へキサン、クロロフォルム、エチルアセテートからなる群から選択される有機溶媒と共に摩砕することにより脂質非極成分を除去し生物学的活性に富む成分を得、極性溶媒を用いて結晶化させ前記植物原料に対し0.25〜0.5重量%の範囲の収率で3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド(1)を得るステップからなる。
【0017】
【分子構造式1】
【0018】
【発明の実施の形態】
本発明にかかる方法は、下記ステップからなることにより先行技術の欠陥を克服する。
1.特定の地方から収集されたナハカノコソウの葉のような気中部分(3年間に亘り収集した前記植物サンプルの分析によれば前記化合物の含有量が最大である)を使用する。
2.方法は加熱連続抽出(ソックスレー抽出器)で行い分子構造式1の化合物の完全な抽出を確実にする。分子構造式1の化合物は先行技術に報告されているメタノールには高い溶解性を示さないので不完全な抽出に終わる。
3.精留アルコール抽出によって得られた残留物をヘキサンまたはクロロフォルム中で加振攪拌する。分子構造式1の化合物はクロロフォルムの層中には分離されず、加振攪拌後、分子構造式1の化合物の全抽出分は精留アルコール中に分離される。
4.前項3に記載した加振攪拌の後に得られた残留物から直接結晶化により前記化合物を精製する。上記方法は簡単であり、迅速であり、高度な経済的発展を期待でき、商業的利用のための規模拡大にも両立し得る分子構造式1の化合物の新規な分離方法である。本方法は収率0.4%にも達し、Li等によって報告されている収率の300倍以上の収率が得られる。
【0019】
骨粗鬆症は老年社会の重大問題の一つである。骨粗鬆症は老齢人口、特に閉経後の婦人の骨折を招く結果となる。従来の医療においては、多くの未加工の自然薬品が骨の病気の治療に有効として使用されている。3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドは、同目的のため臨床的に使用されてきた自然品誘導体調製薬のイプリフラボンより大きな抗骨粗鬆活性を示すため、大量のユーパルチン 3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドが要求されている。Li等によって開発された方法では僅かの量の前記化合物(乾燥ナハカノコソウ全植物体1.2kgから14.4mg)しか分離できない(資料43)。
【0020】
ユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドのナハカノコソウ(Boerhavia diffusa)全植物体中含有量の予備調査においては、インドの8つの植物地理学的に異なる領域から収集されたナハカノコソウ全植物体中の含有量はかなりの差異を示す(表1参照)。
【0021】
異なる地域から採取したナハカノコソウのサンプル及びジャンム地域で採取したサンプルの異なる部位の高性能液体クロマトグラフィーによるユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドの含有量。
【0022】
【表1】
【0023】
an=3,平均値の標準偏差は0.000〜0.005の範囲、ND=不検知。
【0024】
面白いことにジャンムのサンプルが最大の含有量を有することが判明した(次に大きな量を含有するラムガール地方で採取されたサンプルの殆ど倍の含有量)。加えて、前記化合物は葉に集中しており(茎に含有する量の5倍)、根にはないことが判った。
【0025】
この結果は、副甲状腺ホルモンの刺激による骨吸収を防止するためのナハカノコソウの更なる研究において、分子構造式1の化合物の含有量が既知である標準化抽出物の必要性を強調するものである。更に、葉の抽出が、活性成分であるユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドに富むので植物全体から抽出するより好ましい。
【0026】
ナハカノコソウから生物学的活性を示す分子構造式1のユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドを分離する方法は、(a)植物材料を公知の方法で粉末にする、(b)慣例的方法を用いてアルコール抽出成分を濃縮する、(c)上記抽出物をヘキサン、クロロフォルム、エチルアセテートにより連続的に加振攪拌し、生物学的活性に富む成分を得る、(d)慣例的方法によりメタノールを用いて結晶化または再結晶化を行いユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドを得る、のステップからなる。
【0027】
化合物1の特徴
【0028】
化合物1は黄色の非晶質固体として得られ、[α]D−26.6(c0.03,メタノール)である。化合物1の紫外吸収スペクトルはフラボノイドの特徴を示す帯域(バンドI‐342nm、バンドII‐270nm)を有する。ナトリウムメトキシドを添加したときのバンドIの深色移動(+45nm)は3位置にヒドロキシル基が存在することを示す。1H核磁気共鳴信号が6.88(2H、d、J=9Hz)と8.11(2H、d、J=7.5Hz)にあり、B環に4個の−OH基があり他の置換基は存在しないことを強く示唆する。
【0029】
1H核磁気共鳴スペクトルは2つのメトキシル基(δ3.75、3.93、各3H、s)の存在と、5位置にヒドロキシル基(δ12.56、brs)の存在、及びアノマー糖質プロトン(δ5.41、1H、d、J=7.5Hz)の存在を示す。糖質の13C信号を文献により比較するとガラクト−スと特定できる(資料44)。化合物1の分子量は492(FAB質量解析法による)であり、分子量330(EI質量解析法による)のアグリコンであることが判明した。かくして、このアグリコンは3つのヒドロキシ基を有し、その一つはガラクトースと結合し、ヘキサアセテートの形成により確認された2つのメトキシル基を有する。5及び4位置のフリーなヒドロキシル基はすでに確認されているので、グリコシド結合は3位置であることが明らかになった。2つのメトキシル基の位置はプロトン核磁気共鳴信号(δ6.86,1H,s)によりC‐6,7位置とされ、5位置の−OH基のアセチル化によってシフトを示さない。かくして、6位置に存在する可能性が確認された。更に、13C核磁気共鳴信号δ92.0(C‐6)、δ60.9(6‐OCH3)及びδ57.3(7‐OCH3)はB環における同じ置換基で提案された値と一致する(資料45)。
【0030】
かくして、化合物1の分子構造は、5,4‐ジヒドロキシ6,7‐ジメトキシ‐フラボノール‐3‐O‐β‐D‐ガラクトシド(ユーパルチンまたは3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド)と推論できる。ジャンム地域のサンプルの葉から分子構造式1の化合物を高収率で抽出出きることは、更に確認され、化合物1の同様の収率(〜0.2から0.4%までの)が1996年、1998年、1999年にジャンムで収集された植物から得られた事実により基準化された。この植物は雨季中または雨季の後(7月〜9月)にジャンム地方において豊富に入手出きる。一方、インドの他の地域から収集されたサンプルは、高性能液体クロマトグラフィーにより決定されたように(表1)化合物1の含有量が少なく、化合物1を分離するにはあまり適さず、経済的原料とはならない。
【0031】
かくして、原材料(ナハカノコソウ)の収集地域、抽出及び分離方法は化合物1の最大収率を得るため基準化された。簡単且つ新規性のある当該方法は、特に、あらゆる目的のための前記植物からの化合物1の迅速な分離に有用である。
【0032】
ナハカノコソウから生物学的活性のユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドの分離方法は、下記ステップからなる。
(a)植物材料を粉末化する、
(b)ソックスレー装置を使用して加熱連続抽出により植物材料のアルコール抽出物を調製する、
(c)アルコール抽出物を濃縮する、
(d)アルコール抽出物をヘキサン、クロロフォルム、エチルアセテートにより連続的に加振攪拌し、生物学的活性に富んだ成分を得る、
(e)極性溶媒中で結晶化または再結晶化してユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドを得る。
【0033】
本発明による方法で得られる収率は、適当な地域からの収集原料を使用し、化合物1を最大に含有する植物の部位を使用し、冗長なクロマトグラフィー法を使用しないことにより、冗長で時間を浪費し大量の成分分離には適さない分離用薄層クロマトグラフィーを使用した文献に報告された収率の略300倍に達する。
【0034】
以下に実施例を参照して本発明を説明するが、かかる実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【0035】
実施例1
【0036】
陰干しし、粉末化したナハカノコソウの葉(1kg)を、ソックスレー装置を使用して、精留アルコールによる加熱連続抽出により32時間抽出した。精留アルコールを減圧して蒸発させ暗緑色の物質を得た。この抽出物をヘキサン、クロロフォルム及びエチルアセテート中で加振攪拌し、残留物をメタノールに溶解し一晩冷蔵庫中に放置した。固形物を濾過して分離したのち、メタノール中で結晶化させユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド(4.0g)を得た。
【0037】
実施例2
【0038】
陰干しし、粉末化したナハカノコソウの葉(1kg)を、ソックスレー装置を使用して、メタノールによる加熱連続抽出により32時間抽出した。メタノールを減圧して蒸発させ暗緑色の物質を得た。この抽出物をヘキサン、クロロフォルム及びエチルアセテート中で加振攪拌し、残留物をメタノールに溶解し一晩冷蔵庫中に放置した。固形物を濾過して分離したのち、メタノール中で結晶化させユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド(3.5g)を得た。
【0039】
実施例3
【0040】
陰干しし、粉末化したナハカノコソウの葉(1kg)を、パーコレーターを用いて精留アルコールで64時間抽出した。精留アルコールを減圧して蒸発させ暗緑色の物質を得た。この抽出物をヘキサン、クロロフォルム及びエチルアセテート中で加振攪拌し、残留物をメタノールに溶解し一晩冷蔵庫中に放置した。固形物を濾過して分離したのち、メタノール中で結晶化させユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド(2.8g)を得た。
【0041】
実施例4
【0042】
陰干しし、粉末化したナハカノコソウの葉(1kg)を、ソックスレー装置を使用して、精留アルコールによる加熱連続抽出により32時間抽出した。精留アルコールを減圧して蒸発させ暗緑色の物質を得た。この抽出物をヘキサン、クロロフォルム及びエチルアセテート中で加振攪拌し、残留物をメタノールに溶解し一晩冷蔵庫中に放置した。固形物を濾過して分離したのち、メタノール中で結晶化させユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド(0.7g)を得た。
【0043】
実施例5
【0044】
陰干しし、粉末化したナハカノコソウの葉(1kg)を、ソックスレー装置を使用して、精留アルコールによる加熱連続抽出により32時間抽出した。精留アルコールを減圧して蒸発させ暗緑色の物質を得た。この抽出物をヘキサン、クロロフォルム及びエチルアセテート中で加振攪拌し、残留物をメタノールに溶解し一晩冷蔵庫中に放置した。固形物を濾過して分離したのち、メタノール中で結晶化させユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド(3.0g)を得た。
【0045】
【発明の効果】
1.ユーパルチン3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドを分離できる新規な方法である。
2.本方法は簡単で、特に、あらゆる目的のために前記植物から前記化合物を迅速に分離するのに有用である。
3.本方法は自然界に豊富に存在する経済性の高い原材料を使用する。
4.本方法のコンセプトは規模拡大にとって理想的であり容易である。
5.本方法は、植物原料の収集地域を基準化することにより収率を保証することができる。
6.本方法は、分子構造式1の化合物を僅かな収量でしか得られない、高価且つ冗長で時間を浪費する分離用薄層クロマトグラフィーを用いる公知の方法のように、化合物の分離及び精製に如何なる冗長なクロマトグラフィー法も使用しない。
7.本方法は、文献に記載された方法の300倍の収率を得られる。
【0046】
【参考資料】
Claims (5)
- ナハカノコソウ(Boerhavia diffusa)から分子構造式1の3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドを分離する方法であって、
(a)植物原料を粉末化する、
(b)粉末化した植物原料をプロトン性溶媒で加熱連続抽出することにより抽出物を調製する、
(c)ステップ(b)で得られた抽出物を濃縮し、
(d)前記濃縮抽出物を、ヘキサン、クロロフォルム、エチルアセテートにより連続的に加振攪拌し、生物学的活性に富む成分を得る、
(e)生物学的活性成分をメタノールで結晶または再結晶させ3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドを得る、上記ステップからなることを特徴とする分離方法。
〔分子構造式1〕
- 前記植物原料は、当該植物の気中部分から選択することを特徴とする請求項1記載の分離方法。
- 前記植物原料は、ナハカノコソウの葉、茎及びその混合物からなる群から選択することを特徴とする請求項1記載の分離方法。
- 前記ステップ(b)の抽出に用いるプロトン性溶媒は、精留アルコール、メタノール及びメタノール水から選択されることを特徴とする請求項1記載の分離方法。
- 前記ナハカノコソウから分子式1の3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシドを分離する方法は、ナハカノコソウの葉の粉末をガラス・パーコレータまたはソックスレー抽出器を用いて精留アルコール、メタノール及びメタノール水からなる群から選択した極性溶媒により抽出するステップ、ヘキサン、クロロフォルム、エチルアセテートにより連続的に加振攪拌することにより脂質非極性成分を除去して生物学的活性に富む成分を得るステップ、極性溶媒を用いて結晶化し、前記植物原料に対し0.25〜0.5重量%の収率で3‐O‐β‐D‐ガラクトピラノシド1を得るステップ、からなることを特徴とする請求項1記載の分離方法。
〔分子構造式1〕
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