JP4076585B2 - ガス駆動型粒子送達デバイス - Google Patents
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Description
本発明は、物質を細胞内に送達する分野に関し、より詳細には、粒子媒介送達技術を用いて物質を細胞内に送達する器具に関する。
発明の背景
物質(特に核酸分子)の生命のある細胞および組織内への粒子媒介送達は、植物および動物のバイオテクノロジーにおける重要なツールとして出現した。粒子媒介技術によって標的細胞に送達される遺伝子物質の一時的および長期的な発現は、微生物、植物および動物の広い分野において行われている。細菌細胞へのDNAの首尾良い組み込みもこれらの技術を使用して行われており、そしてタンパク質、ペプチドおよびホルモンなどの医薬品およびバイオ医薬品を含む、他の物質を細胞内へ送達するために、粒子を媒介する遺伝子送達器具が使用されている。
粒子媒介送達技術の基礎が発達するにつれて、粒子媒介遺伝子送達を迅速且つ簡便な方法で行う能力をオペレータに与えるデバイスの開発に対してますます関心が移ってきた。送達デバイスの操作のために、効率的且つ非常に反復可能であることもまた望ましい。
生体物質を標的組織内に運搬するキャリア粒子を加速するために圧縮ガスを使用する具体的なデバイスの1つが、共有に係る国際公開第WO 95/19799号に記載されている。
国際公開第WO 95/19799号に記載のデバイスのような、粒子媒介送達デバイスから送達されるキャリア粒子の分布または拡散は、ある用途において、例えば遺伝子物質といった生体物質が送達される場合には特に、重大な意味をもち得る。生殖系列の形質転換現象が所望される場合での用途においては、キャリア粒子の送達パターンを制御する必要性は実質的に、導入された遺伝子物質の一時的な発現のみが必要とされるような他の用途より重要である。生殖系列のまれな形質転換現象が所望される場合、1つ以上の標的細胞が転換される可能性を高めるために、広い標的範囲に向かって粒子を均一に加速することが一般的に必要とされる。
したがって、国際公開第WO 95/19799号に記載のデバイスや他の関連器具はそれらの意図される目的については適しているが、このようなデバイスから送達される粒子の増強された均一性および分布を提供する必要性が残る。
発明の要旨
本発明は、デバイスを介するガス流を修正するエレメントを有する、ガス駆動型粒子送達デバイスに関するものである。本発明の1つの実施態様において、内部に加速通路を有するボディを含む粒子送達デバイスが提供される。回転フローエレメントは、加速通路内に設置され、加速通路の下流部分を形成する加速チャンバ内へガスが流入する前、または後に、それを通過するガス流に回転運動を付与するように働く。
本発明の様々な局面において、デバイスから送達されるべき粒子にガス流が接触する前、間、および/または後に、ガス流に回転運動を付与するために回転フローエレメントが使用される。回転フローエレメントは、加速通路に設置される任意の特徴部または構造であり得、この特徴部または構造は、通路内を通過するガス流に回転運動を付与することを可能にする。具体的な回転フローエレメントの1つは、粒子供給源から上流部分の加速通路内に設置されるプラグまたはバッフルを含む。他の回転フローエレメントは、粒子供給源から下流部分の加速通路内に設置される複数の薄いプロペラ状の羽根板のような構造を含む。
他の実施態様において、内部に細長い加速チャンバを有するボディを含む粒子送達デバイスが提供される。デバイスは、加速チャンバの入口と連絡するミキシングチャンバ、およびミキシングチャンバと連絡する上流ガスチャンバを含む。回転フローエレメントは上流ガスチャンバ内に設置され、ミキシングチャンバ内に渦を形成するため、上流ガスチャンバからミキシングチャンバへ通過するガス流に回転運動を付与する。
さらに別の実施態様において、内部に細長い加速チャンバを有するボディを含む粒子送達デバイスが提供される。デバイスは、加速チャンバの入口に隣接して設置される粒子供給源を含む。加速チャンバおよび粒子供給源の双方から上流部分に乱流エレメントが設置され、それによって、その乱流エレメントが、粒子供給源に接触する前に、チャンバを通過するガス流に乱流を創出するために使用される。本発明の具体的な局面の1つにおいて、乱流エレメントは、粒子供給源の上部に設置されるガス導管を含み、ここにおいてガス導管は直径が増加していく段差部分を有する。
本発明の他の実施態様において、デバイス内への圧縮ガス流を制限するフロー狭窄エレメントを含む粒子送達デバイスが提供される。
本発明のこれらのおよびその他の目的、特徴および利点は、添付の図面に照らして以下の明細書を読むことによって明白なものとなる。
【図面の簡単な説明】
図1は、ガス駆動型粒子送達デバイスの一般的な動作を表す図である。
図2A−2Cは、図1のデバイスの出口ノズル形態における有効な異形を表した模式図である。
図3は、本発明を具体化した粒子送達デバイスの絵表現である。
図4は、デバイスの一部に配置された回転フローエレメントを示す、図3の器具の一部の断面図である。
図5は、本発明による回転フローエレメントの側面図である。
図6は、回転フローエレメントを含む粒子送達デバイスの一部の断面分解図である。
図7は、図6の非分解図である。
図8は、図6のデバイスの、回転フローエレメントの上流外観の平面図である。
図9は、図6のデバイスの回転フローエレメントの側面図である。
図10は、本発明による乱流エレメントの断面図である。
図11は、本発明によるフロー狭窄エレメントの平面図である。
図12は、実施例1に示される粒子送達の調査を表したグラフである。
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特定の粒子送達デバイスまたは特定のキャリア粒子に限定されるものではなく、それらはもちろん変化し得るものであることを理解されるべきである。また、開示のサンプル送達モジュールや関連のデバイスの異なる実施態様が、当該分野において特に必要性に応じて変更され得ることも理解されるべきである。また、本明細書中に使用される用語は、本発明の特定の実施態様を説明することのみを目的とし、それに限定されることを意図するものではないことを理解されたい。
本明細書および添付のクレームにおいて使用されている単数形「a」「an」および「the」は、内容がそれ以外と明記しない限り、複数の指示物を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「a particle」への参照は2つ以上の粒子の混合物への参照を含み、「a therapeutic agent」への参照は1つ以上のそのような薬剤を含み、他も同様である。
A.定義
他に定義されていない限り、本明細書中に使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明に関する当業者によって一般的に理解されているとして同様の意味を有する。以下の用語は、以下に示されるように定義づけられることを意図される。
本明細書中に使用されるように、用語「治療剤」は、生物体(ヒトまたは動物)に投与された場合、局所的、領域的、および/または系統的な作用による所望の薬理的、免疫原性、および/または生理的な影響を誘発する物質の任意の化合物または組成物を意図する。したがって、この用語は、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構成体などの分子を含む薬物、ワクチン、およびバイオ医薬品として伝統的に認識されている化合物または化学物質を含む。
より具体的には、用語「治療剤」は、抗生物質および抗ウィルス剤などの抗感染薬;鎮静薬および鎮静化合物;局所および全身麻酔薬;摂食障害薬;抗関節炎薬;抗喘息薬;抗痙攣剤;抗うつ剤;抗ヒスタミン剤;抗炎症剤;抗吐気薬;抗悪性腫瘍薬;鎮痒薬;抗精神病薬;解熱薬;鎮痙剤;心血管製剤(カルシウムチャネルブロッカー、ベータブロッカー、ベータアゴニスト、および抗不整脈薬を含む);降圧剤;利尿剤;血管拡張薬;中央神経系刺激剤;せきおよび風邪製剤;抗うっ血薬;診断薬;ホルモン;骨成長刺激剤および骨吸収抑制剤;免疫抑制剤;筋肉弛緩剤;覚醒剤;鎮静剤;精神安定剤;タンパク質;ペプチドおよびそのフラグメント(天然に存在する、化学的に合成された、または組換式に生成されたフラグメント);そして核酸分子(2つ以上のヌクレオチドの重合体、二重連鎖および一重連鎖分子の双方、遺伝子構成物、発現ベクトル、アンチセンス分子などを含むリボヌクレオチド(RNA)またはデオキシリボヌクレオチド(DNA)のいずれか)を含む主要な治療分野の全てにおいて使用される化合物または組成物を含むが、しかし、それらに限定されるものではない。
治療剤の粒子は、単体あるいは他の薬物または薬剤と組み合わせて、ビヒクルおよび/または賦形剤などの添加物質を1つ以上含み得る製薬組成物として通常は調製される。「ビヒクル」および「賦形剤」は、無害であり、有害な方法で組成物の他の成分と相互作用しない、実質的に不活性な物質を一般的に意味する。これらの物質は、粒子状の医薬品組成物中の固体量を増加するために使用され得る。適切なキャリアの例は、水、シリコーン、ゼラチン、ワックスなどの物質を含む。通常使用される「賦形剤」の例は、ブドウ糖、ショ糖、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、デキストラン、デンプン、セルロース、リン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、高分子量ポリエチレングリコール(PEG)およびそれらの組み合わせの製薬グレードを含む。加えて、製薬組成物内に荷電脂質(charged lipid)および/または界面活性剤を含むことが望ましい。そのような物質は、安定剤、抗酸化剤として使用され得、または投与部位での局所刺激の可能性を削減するために使用され得る。適切な荷電脂質は(制限がない)ホスファチジルコリン(レシチン)などを含む。界面活性剤は特に、非イオン、アニオン、カチオン、または両性の界面活性物質である。適切な界面活性物質の例は、例えば、Tergitol▲R▼およびTriton▲R▼界面活性物質(Union Carbide Chemicals and Plastics、Danbury,CT)、例えばTWEEN▲R▼界面活性物質のようなポリオキシエチレンソルビタン(Atlas Chemical Industries,Wilmington,DE)、例えばBrijのようなポリオキシエチレンエーテル、例えば硫酸ラウリルおよびその塩(SDS)のような製薬的に受容可能な脂肪酸エステルなどを含む。
直接的な細胞内送達が意図される場合、治療剤(または、それから誘導された薬学的調製物)は、当該分野で公知の種々の技術を使用して、キャリア微粒子上へコーティングされ得る。高密度の物質は、短い距離を離れた標的へ向けて容易に加速され得る微粒子を提供するために好ましく、ここで微粒子は、微粒子が送達されるべき細胞に対してさらに十分に小さい大きさである。2、3ミクロンの平均直径を有する微粒子は、生きた細胞を過度に損傷させることなく、容易に生きた細胞に入り得ることが見い出された。
特に、タングステン、金、白金、およびイリジウムの微粒子が、治療剤のためのキャリアとして使用され得る。タングステンおよび金が、好ましい。タングステン微粒子は、平均の大きさが直径0.5から2.0μmであるものが容易に得られ得、このため細胞内送達に適している。このような微粒子は、粒子送達方法における使用のための最適な密度を有し、そして核酸を用いた高度に効果的なコーティングを可能にするが、タングステンは、潜在的にある細胞種に対して毒性があり得る。このため、金は、高密度を有し、生物学的物質に対し比較的不活性であり、および酸化に抵抗性があるので、キャリア微粒子として使用するための好ましい物質であり、そして約0.2から3μmの平均直径を有する球体の形態で容易に得られ得る。1〜3ミクロンの範囲の大きさである球体状の金微粒子またはビーズは、約0.2から3μmの範囲の測定された大きさを有する微結晶粉末の形態で提供される金と同様に、粒子送達技術において首尾よく使用されてきた。
B.一般的な方法
一つの実施態様において、本発明は、粒子送達デバイスにおいて使用するためのコンポーネントまたは局所解剖学的(topographical)特徴部に関し、本発明のコンポーネントまたは特徴部は、デバイス内の変化ガス流プロフィール(altered gas flow profile)を提供する。変化ガス流は、次に、ガス流の主軸に対して側面方向の粒子分布において劇的な向上を提供する。別の実施態様において、コンポーネントまたは局所解剖学的特徴部が、デバイス内にガス乱流を提供するための粒子送達デバイスにおいて使用される。乱流は、デバイスからの粒子のペイロード(payload)のより完全な送達を可能にする。なおさらなる実施態様において、本発明は、ガス駆動型粒子送達デバイスから粒子を送達するために使用されるガス量を制限するための手段に関し、ここでそのような制限は、デバイスからの粒子送達の効力の低減が付随することなしに、粒子送達操作に関連した可聴な爆音(audible report)を著しく低減することに役立つ。
粒子状治療剤または治療剤でコーティングされた微粒子を送達することに適した種々の粒子送達デバイスは、当該分野で公知であり、そして本発明と連結して使用することに全く適している。そのようなデバイスは一般に、標的細胞の方向へ粒子を進ませるためにガス放出を使用する。粒子は、可動なキャリアシートへ必要に応じて取外し可能に付着され得、またはガス流動が通過する表面に沿って除去可能に付着され得、ガス流動は、粒子を表面から解除し、そして粒子を標的の方向へ加速させる。ガス放出デバイスの実施例が、米国特許No. 5,204,253および国際公開No. WO95/19799に記載される。
本発明は、任意の粒子送達デバイスを用いた使用に適しているが、本発明は、国際公開No. WO95/19799に記載のデバイスを参照して本明細書中で例示される。しかし、本明細書中に記載される方法およびデバイスと同様または等価な多数の方法およびデバイスはまた、本発明の実施において使用され得ることが理解されるべきである。
ここで図に目を向けると、図1および図2は、国際公開No. WO95/19799において記載されるような粒子送達デバイスの操作の一般的な方法の例示を提供する。デバイスのコンポーネントが、明確さのためにいくつかの部分を少し分解した図において示される。この特別な描写は、構成の詳細を例示するよりはむしろ、粒子送達装置の基本操作原理を例示することを意図される。
ここで図1のデバイスを参照すると、粒子カートリッジ14は、粒子送達器具内に配置される。粒子カートリッジ14は、その中心を通過する窪んだ中空の通路を有する細長く窪んだまたは管状の構造体である。複数の粒子16は、カートリッジの内部に配置される。粒子は、本明細書中で前述されたように、任意の粒子状の治療剤であり得、または好ましくは、標的細胞または標的組織へ送達されるよう意図された治療剤(例えば、DNAまたはRNA)でコーティングされた小さい、高密度のキャリア微粒子から構成される。あるいはこのような微粒子は、ペプチド、サイトカイン、ホルモン、またはタンパク質などの他のタイプの生物学的物質でコーティングされ得る。
アクチュエータ18(例えば、ガスバルブ、ゲート、または破壊可能な膜)は、粒子カートリッジの上流内に配置され、かつ、適切な導管17を介して、カートリッジ14の内部と流体連絡している。アクチュエータは、一般に13で示される適切な管により、圧縮ガス供給源12と接続されている。圧縮ガス供給源12は、好ましくはヘリウムのような不活性圧縮ガスを含む、従来の市販されている圧縮ガスタンクであり得る。圧縮ガスのレザーバは、一般に、望ましくは、ガス供給源12とアクチュエータ18との間に存在するが、管13は、このようなレザーバとして機能し得る。
オリフィス20は、粒子カートリッジ14に隣接し、これは、加速チャンバ22の内部との流体連絡を提供する。加速チャンバ22は、続いて、円錐形出口ノズル24と連絡している。標的(例えば、患者、組織表面、または細胞)は、図中で19として規定される。
一般的な操作中、アクチュエータ18は、デバイスを通って圧縮ガスのパルス(pulse)を放出するのに用いられる。アクチュエータ18と出口ノズル24との間に配置された粒子加速通路は、通路を提供する。放出されたガスは、この通路を通って、顕著な速度で移動するガス流動を生じる。ガス流動は、粒子加速通路を通って加速し、そして、ガス流動が粒子カートリッジ14の内側を通過するにつれて、粒子16を除去する。除去された粒子を含む加速ガス流動は、加速チャンバ22を通る加速通路に沿って連続し、そして出口ノズル24へと入る。
図1のデバイスの特に重要な特徴の1つは、出口ノズル24のジオメトリーである。ここで、図2を参照して、出口ノズル24の3つの異なる可能なジオメトリーを、バージョンA、B、およびCとして概略的に例示する。粒子16の送達パターンによる、これらの異なる出口ノズルのジオメトリーの効果もまた記載される。バージョンAにおいて、出口ノズル24は、その下流端部に向かって著しく広がらない。従って、出てくるガス流動は、出口ノズル24から実質的に直線的に通過し、そして標的に向かって直接進む。結果として、キャリア粒子は、比較的直線的な通路で連続し、そして標的の比較的狭い領域25に衝突する、集中した送達パターンを提供する。一方、粒子16では、その線状のフライト(flight)が幾分異なるが、この差異は極めて小さく、かつ重要ではない。
図2のバージョンBにおいて、出口ノズル24は、その下流末端に向かう、非常に広角な円錐状テーパーを有する。この形状では、ガス流動は、器具からわずかに直線的に出ており、そして、粒子16は広く拡散しない。ここでも、粒子は、標的の比較的緻密な領域25に衝突する。
しかし、円錐状出口ノズルのテーパーの角度が臨界角未満である場合、実質的に異なる送達パターンが得られる。この現象は、図2にバージョンCとして図示される。特に、加速ガス流動が出口ノズルを通過する場合、加速ガス流動は、渦作用(vortex action)により、ガス流動の通過経路と出口ノズル24の側面との間に、真空を生じさせる。この真空により、ガス流動が外側に、ガス流動の移動方向に垂直なすべての方向に引かれる。この様式において、ガス流動およびガス流動内で同乗(entrain)する粒子は、出口ノズルの主軸に対して側方(すなわち、粒子の移動方向)に分散される。従って、図2のバージョンCに見られ得るように、装置を通過して出るガス流動は、より広い領域にわたって側方に広がり、それにより、粒子16をより広い領域にわたって邪魔をし、そして標的の表面積25にわたって改良された送達プロフィールを提供する。このことは、標的の任意の1つの小さい領域に送達される粒子がオーバー投与(overdosing)されることを回避する。
円錐状出口ノズル24のテーパーの正確な角度は、加速チャンバ22についての異なるガス圧力および相対的サイズの使用に適応するように変更され得る。市販のヘリウムタンクを動力(motive force)源として使用する装置において(ここで加速チャンバ22は、約1/16インチの直径を有する)、1/16インチからインチの2/3への、3.3インチのスパンにわたるテーパー形状の出口ノズルは、約1/16インチからインチの約2/3の直径を有する標的表面をカバーする充分な粒子分布パターンを提供する。このことは、粒子分布パターンの100倍の増加および、付随する100分の1(100−fold)の粒子分布密度の減少を示す。
要約すると、次いで、WO 95/19799のデバイスの円錐形出口ノズル24は、より広い全体的な粒子の分布を得るために、その上流または下流末端のいずれかにおけるその幅よりも、その主軸に沿って顕著に長く構成され得る。さらに、ガスの圧力を変更することによって、粒子が標的19に衝突する力が調節され得る。しかし、最小において、動力源により提供されるガス圧力は、カートリッジ14からの粒子16を押しのけるのに十分である必要がある。同時に、ガス圧力は、標的19を損傷するほど大きくすべきではない。このようなデバイスを用いてコーティングされたキャリア微粒子をインタクトな動物皮膚に送達する場合、排出されたガス流動が標的皮膚表面を害さないことが見られている。より高いガス圧力において、いくらかの少量(minor)の皮膚の赤色化が、一般的には耐容可能なレベルで、生じ得る。調節されたガス圧力(例えば、市販の圧縮ヘリウムタンクから利用可能なガス圧力)は、粒子16をカートリッジ14から満足に脱離させ、そして標的皮膚または細胞に対する都合の悪い損傷なしに、それを標的動物の上皮細胞内へ送達することが見いだされている。より低い圧力またはより高い圧力は、粒子の密度、標的細胞の性質および所望の粒子浸透の深さに依存して、特定の適用において作用し得る。
上記の出口ノズルのジオメトリーおよび操作パラメーターの使用は、送達された粒子の標的表面にわたる顕著な分配を提供するが、分布パターンは、所望なほど均一ではない。特に、WO 95/19799のデバイスにより提供される粒子分布パターンは、任意の他の圧縮ガス駆動デバイスで達成されるものよりも良好であるが、パターンは、依然として、標的領域の中心に衝突する粒子の濃度により特徴づけられ、中心化された領域から広がる粒子の側方に減少する分布を有する。従って、粒子送達デバイスから得られ得る粒子分布の均一性を増加させる機能を果たすエレメントを提供することが本発明の特定の目的である。
本発明の1つの特定の実施態様において、加速通路内の粒子送達デバイスに位置決めされ得る(例えば粒子供給源から上流の位置に(例えば、WO95/19799のデバイスの流体導管17内に)、または粒子供給源から下流の位置に(例えば、WO95/19799のデバイスの加速チャンバ22内に))回転フローエレメントが提供される。従って、このエレメントは粒子の接触前か、または接触後のいずれかでガス流の全て、または一部を再度注ぐ(re-channel)ように働き得、これによってガス流と、粒子との接触前、接触中および/または接触後にガス流上に回転運動を与える。このエレメントは、ガス流上に回転運動を与え得る任意の特徴部または構造であり得る。本発明の1つの局面において、このエレメントは1つ以上の羽根を含み、この羽根は加速通路内のガス導管内に配置されるか、または加速通路内のガス導管の内部表面からつり下がっている。本発明の1つの局面において、この羽根は送達される粒子供給源から上流に位置決めされる。他の局面において、この羽根は粒子供給源から下流に位置決めされる。この羽根(単数または複数)は、ガス流の少なくとも一部を再度注ぐように働き得、それを移動させるか、または軸回りに回転させる。さらに別の局面において、このエレメントは、粒子の供給源から上流に備わっているガス導管内に配置された円筒状のプラグまたはバッフルを含む。このプラグまたはバッフルは1つ以上の角度付けされたチャネルを含み、このチャネルはガスの膨張した流れを通過させ得、これにより粒子との接触前、接触中、および/または接触後に、膨張したガス流動に回転流れを開始させる。これらのチャネルは、プラグまたはバッフル内に形成され得、プラグまたはバッフルの周辺の回りに配置され、それによりこのチャネルの壁はガス導管によって提供されるか、または内部および周辺のチャネルの任意の組み合わせが使用され得る。任意のこのような構成において、回転フローエレメントは、送達された粒子の側面分布を劇的に増大させるように働き、これにより標的領域にわたってより均一な粒子分布を確実にする。
いかなる特定の理論によっても束縛されないが、粒子との接触前、接触中、および/または接触後でガス流上に回転を与えることは、ガス内の粒子を激しく相互混合することを補助し、次いでこれは膨張したガス流動内の粒子のより良好な分布を提供すると考えられる。このような回転フロー動態はまた、おそらく遠心力によって、粒子送達デバイスの出口ノズルへ通過させ(carry through)得、送達された粒子の側面への均一な分布の形成を補助する。この結果が達成される機構に関係なく、この結果はかなり明確である。送達された粒子は、粒子送達デバイスからのその出口のガス流動の主軸から側面に分散され、定性的、定量的ともに測定可能な、標的領域内の粒子分布の均一性の増大を提供する。次いで、この様式において、本発明は任意のガス駆動粒子送達デバイスにおける使用に広く応用可能であり、粒子分布の増強された均一性を提供する。
図3を参照して、図1と類似の粒子送達デバイスは、一般に10で示される。デバイス10は、入口導管32が通るハンドル28を含む。入口導管32は、デバイス10と連結された圧縮ガス供給源とを接続し得るカップラー31とともに一端で終わっている。トリガー30は、ハンドル28上に位置しており、ガス流を連結された供給源からデバイス内に放出することによってデバイスを作動させ得る。
上流ガス導管37は、ハンドル28を、細長い本体33と接続する。この本体は、粒子カートリッジを収納できるカートリッジチャンバ35を備える。図3の特定のデバイスにおいて、本体33上に載置されたカートリッジホルダー36は、いくつかの粒子カートリッジを収納しており、粒子カートリッジは、デバイスからの送達のための粒子が内部表面上にコーティングされた、円筒状の管に形成されている。操作中、カートリッジホルダーからのカートリッジは、個別に、カートリッジチャンバ35内の位置に運ばれ、その結果、加速通路を通るガス流の経路内に配置される。この加速通路は、加速チャンバ44を通って、上流ガス導管37から延びる。加速チャンバ44は、出口ノズル46で終結している。本発明の回転フローエレメントは、好ましくは、上流ガス導管37内に配置され、その結果、ガス流動がカートリッジチャンバ内の粒子と接触する前に、通過するガス流動に回転動作を付与し得る。
ここで、図4および5を参照して、1つの特定の回転フローエレメントを示す。回転フローエレメントは、上流面52および下流面54を有するバッフル50を備える。バッフルは、プラグ状に形成され、上流ガス導管37内のカートリッジチャンバ35に隣接する位置に挿入され得る。バッフル50は、その周囲に放射状に整列して配置された、1つ以上のガスチャネル56を備える。バッフルは、加工可能であるかまたは成形されるかのいずれかである、任意の適切に弾性のある材料(例えば、金属、金属合金、および硬質ポリマー材料)からなり得る。ガスチャネルは、バッフルの長さに沿って、ガス導管を通るガス流の方向と実質的に同じ方向に延びる。しかし、特に図5を参照すると明らかであり得るように、各チャネルは、バッフルの主軸に対して規定された角度θで傾斜し得るかまたは曲がり得る。
この特定の角度θは、約0〜15°の範囲、好ましくは、約0〜11°の範囲にわたって変化し得る。約0〜5°の小さい角θは、粒子送達デバイスから送達される粒子をより深く貫通させる。約7〜11°の中程度の角θは、粒子送達デバイスを通るガス流に対して横方向に、粒子を最も広く分配させる。
バッフル50は、ガス導管37内の対応するネジ切りと協働する外部ネジ(external thread)を備え得る。あるいは、例えばバッフルがガス導管内で圧縮適合(compression fit)している場合、バッフルは、実質的に滑らかな外部表面を有し得る。操作中、粒子送達デバイス内で放出されたガス流は、ガス導管37を通過し、ここで、ガス流は、バッフル50の上流面52に接触する。次いで、膨張したガス流は、ガスチャネル56を通過させられる。このことは、ガス流に、角θに比例した回転の動きを付与する。次いで、この回転しているガス流は、粒子カートリッジに移動し、ここで、粒子カートリッジは、標的とする表面に送達するために、カートリッジの内部表面から粒子を捕捉する(pick up)。
ここで、図6〜9を参照すると、関連する回転フローエレメントのバッフルは、一般に、70で示される。バッフル70は、上流チャンバ72(これは、圧縮ガスがその中に放出される最初のチャンバを提供する)と下流混合チャンバ74との間の粒子送達デバイス内に配置される。バッフル70は、上流面76、下流面78、および外部表面80を有する。直線状の中央孔82は、上流面76と下流面78との間に延びており、ここで、この中央孔は、バッフル70の主軸と同軸である。上流面76中の環状シート(annular seat)84は、くぼみのある部品(recessed fitting)を提供し、これは、円柱状の粒子カートリッジ86を受け入れかつ保持する。環状シート84は、中央孔82を取り囲み、かつ中心ボア82と同軸に並んでいる。
粒子カートリッジ86は、その内部表面上にコートされた多数の粒子88を有する。図6および7を参照すると解り得るように、粒子カートリッジ86は、環状シート84内に位置し、上流チャンバ72内に突き出す。ここで図8、および9を参照すると、バッフル70は、その外側表面80に1つ以上のガスチャネル90を有し、ここでガスチャネルは、中心ボア82のまわりに放射状の配列で配置される。本明細書中上記の記載のように、ガスチャネルは、粒子送達デバイスを通したガス流において回転運動を与えるために、バッフル70の主軸に対して、傾けられるか、または曲げられ得る。ガスチャネルの相対角度は、ガス流に望まれる回転運動の量によって0〜15°の間の範囲であり得る。
操作において、上流チャンバ72内に放出されるガス流は、粒子カートリッジ86に入る一部のガス流を伴って、バッフル70の上流正面76に向かって進む。環状シート84およびそれ故に粒子カートリッジ86の直径に比較して小さくされた中心ボア82の直径は、粒子カートリッジを通って流れ得るガスの量を全ガス流の一定のパーセントに制限する。従って、ガス流の大部分は、バッフル70の外側表面周囲およびガスチャネル90を通って進む。これは、ガスチャネルを通って流れるガスが集中するミキシングチャンバ74内の中心点で渦の形成を誘導する。粒子カートリッジ86の内部表面から除去された粒子88の軸ビームは、バッフルの中心ボア82を通って、実質的に直線方向に進み、従ってミキシングチャンバ内に形成される渦の中心内に送達される。渦を巻くガス流および粒子ビームが加速チャンバ92に入るにつれて、回転するガス流は、粒子の軸ビームに接し、次いで粒子の軸ビームは、加速されそして遠心分離され、それらがノズル94を通過するにつれて最終軌道をあたえられ、そして粒子を標的領域に渡って均一に分散させる。
ここでまた、バッフル70は、粒子送達デバイスを通る粒子の送達に適切な圧縮ガス流の力に耐え得る任意の適切な加工可能なまた成形可能な材料を含み得る。バッフル70は、上流チャンバ72と連結するのを容易にするためにその外側表面80に外部ねじ山をさらに含み得る。
本発明の回転フローエレメントは、粒子送達デバイスを通る圧縮ガス流の流れに回転コンポーネントを与えるように作用する。この回転フローコンポーネントは、粒子送達デバイスの操作にある驚く結果を引き起こす。一つの予期されない結果は、回転フローエレメントに取り付けられたデバイス(本明細書では、時々、「回転子(spinner)」装置という)は、粒子を粒子カートリッジ14の内部からピックアップするのにより効果的であるということである。しかし、本発明の回転フローコンポーネントは、標的領域にわたる粒子分散の均一性を実質的に増すことによる最大の利益を提供する。
本発明の別の実施態様において、乱流エレメントが提供される。これは、粒子供給源から上流の位置で粒子送達デバイス中(例えば、WO95/19799のデバイスの流体導管17内)に配置され得る。このエレメントは、粒子との接触前に、ガス流の全て、または一部を混乱させるように作用し、それにより、粒子供給源からの粒子の放出の信頼性を改善する。従って、乱流エレメントは、流れに乱流を与えるようにガス流を崩壊させ得る任意の特徴部または構造体であり得る。本発明の1つの局面において、このエレメントは、上流のガスチャンバの内表面に配置された1つ以上の組織分布的な特徴部を含む。このような特徴部は、リッジ、ショルダー、溝、うね、またはそれらの任意の組み合わせを含み得、この特徴部は、チャンバまたは導管を通過するガス流を崩壊させるかまたは混乱させるように作用する。本発明の特定の局面において、乱流エレメントは、円筒状ガスチャンバの内表面において小さな段差(step)を含み、この段差は、より小さな直径の領域により境界づけられたわずかに大きな直径のチャンバ領域を確立し、粒子供給源と接触する前にこの領域を膨張ガス流が通過する。
ここで図10を参照すると、乱流エレメントは、一般に100で示される。流れエレメント100は、粒子送達デバイスへの挿入のために適合され、ここで、このエレメントは第1の直径Aを有する上流開口部102を通って放出されたガス流を受け取る。ガス流がエレメントを通って進行すると、わずかに大きい直径Bを有する段差部分104に入る。エレメント100の段差部分は、エレメントの全長の実質的な部分に沿って伸び、そしてその下流サイドで、上流開口部と等しい直径Aを有する下流開口部106と境界を接する。エレメントの段差部分104は、下流開口部106に隣接して配置される粒子供給源との接触前にガス流における乱流を導入するのに十分である。この乱流により、粒子供給源からの粒子の放出の信頼性が改善され、粒子送達効率が改善される。特定の実施態様において、上流および下流開口部102および106の直径Aは、約0.250インチであり、そして段差部分104の直径Bは、約0.280インチであり、約0.03インチの段差を提供する。
本発明のさらなる実施態様において、粒子送達デバイスに使用するためのフロー狭窄エレメントが提供される。図3を参照すると、狭窄エレメントは、デバイスと関連する圧縮ガス源との間の連結点に隣接する粒子送達デバイスへの挿入のために構成される。特に、狭窄エレメントは、入口管32とコネクタ31との間の接合部で挿入され得る。狭窄エレメントは、一般に、可撓性または弾性の材料のディスクからなり、送達デバイス中へ入って小さなオリフィスまでガスが通過するのを制限するようなサイズにされる。このオリフィスは、極めて小さくあり得、例えば、約200〜250μmのオリフィスで十分であることが見出されている。ここで図11を参照すると、本発明により構築されたフロー狭窄エレメントは、一般に60で示される。このエレメントは、そこを通過するオリフィス62を有するディスクとして構成される。
オリフィス62によって与えられる制限の目的は、各粒子送達操作のための器具において、圧縮ガスのアリコートを単離することである。国際出願番号WO 95/19799に記載のデバイスを特に参照にすると、圧縮ガス源は、器具を通じてさらなる圧縮ガスを常に(送達操作中だけでなく)供給する。明らかになったことだが、標的表面への粒子の効果的送達のために実際必要とされるよりも多くのガスが、作動中の器具へ送達される。実際に、器具を通じて移動する過剰のガスは、対応する利点を供給しないで、標的上での送達操作の嵌入を単に付加するのみである。デバイス中にフロー狭窄エレメント60を供給することによって、圧縮ガスは、オリフィスを通じて、送達操作間に遺伝子送達器具の内側に流れ出る。デバイスが作動する場合、圧縮ガスのチャージ(charge)またはアリコートは、器具それ自体において既に存在し、デバイス中の種々のチャンバおよび導管を占める。明らかになったことだが、圧縮ガスのチャージは、粒子供給源から標的表面まで粒子を送達するのに十分である。従って、圧縮ガスのチャージが放出された場合、フロー狭窄エレメント60によって与えられる流れ制限は、追加体積の圧縮ガスが器具を通じて流れるのを防ぐ。送達操作の後、圧縮ガスは、圧力平衡点に達するまで再び器具を再装填する。
本発明の他の関連局面において、粒子のペイロードを放出するために、ガスの単一のアリコート(チャージ)を粒子送達デバイス中に供給する概念は、他の機構を用いて達成され得る。例えば、同じ効果を達成するために、エレメント60のようなフロー狭窄エレメントを使用する代わりに、バルブの組み合わせが用いられ得る。1つの特異的な配列において、入口バルブが与えられ得、このバルブは、器具操作の間には閉じ、次いで、次の操作用に器具を装填するために器具が操作されていないとき、バルブは、開口している。例えば、電気バルブまたはソレノイド操作バルブが器具のメインバルブとして使用される場合、2つのバルブが交互に操作され得、ここで入口バルブは、メインバルブが開口している場合は常に閉じ、メインバルブが閉じている場合は常に開口する。
フロー狭窄エレメントの利点は、数重(several fold)である。例えば、器具の操作で発生する爆音が劇的に減少される。500psiの圧縮ガスでの典型的な粒子送達デバイスは、放出時に、約103dBの爆音を発生させるが、ところが、本フロー狭窄エレメントを有する同じ器具では、放出時に88dBの爆音を発生させるのみである。また、本狭窄エレメントが使用される場合、粒子送達デバイスからのガス放出の感覚がかなり弱まる。さらに、このフロー狭窄エレメントが使用される場合、敏感な標的組織または標的細胞へのダメージが少なくなる。
本発明の種々の実施態様が単独でまたは組み合わせて使用され得ることが、本明細書中において特に意図される。これに関すると、各実施態様は、粒子送達デバイスの性能において独特で有利な改良点を独立して供給することが可能である。しかし、最適な結果を得るためには、回転フローエレメントおよびフロー狭窄エレメントの両方を使用することが特に有利である。
C.実験
以下は、本発明を実施するための特定の実施態様の実施例である。実施例は、例示目的のみのために提供され、いかなる様にも本発明の範囲を限定する意図はない。
使用される数字(例えば、量、温度など)に関して正確さを保証する試みが成されたが、実験誤差および偏差は、もちろん許容されるべきである。
実施例1
粒子送達配置
粒子送達デバイスの性能に対する回転フローエレメントの効果を評価するために、以下の調査を行った。粒子送達デバイス(例えば国際公開番号WO 95/19799に記載の「遺伝子ガン」)は、Mylar▲R▼フィルムによって覆われるParafilm▲R▼ブロックに金微粒子を送達するために使用された。この配置は、典型的な皮膚組織標的表面を近似し、十分に不透明であるため、標的領域の粒子分布の視覚的および/または光学的評価を許容する。本調査において、モデルGS300の光学的リーダー(Hoefer Scientific)が、粒子拡散の中央の切断面における金微粒子の分布の図画的表現を生成するために、用いられた。
異なる6つの粒子送達が、400psiのヘリウム下で操作されるACCELL▲R▼粒子送達デバイス(PowderJect Vaccines,Madison,WI)から送達される同一の粒子のペイロードを用いて、実施された。各送達は、異なる回転角(0°、2°、3.5°、5°、7°、および11°)を供給する回転フローエレメントを用いて実施された。
調査の結果を図12のグラフに示す。グラフにおいて、縦軸の値は粒子濃度を示し、横軸の値は粒子拡散を示す。図12に見られ得るように、曲線A(回転角0°を与える回転フローエレメントを用いる粒子送達から得られる)は、高く且つ幅が狭く、粒子が側方に拡散せず標的領域の中央に集中したことを示す。これに対比して、曲線C(回転角3.5°を与える回転フローエレメントを用いる粒子送達から得られる)は、曲線Aに対してはるかに幅広く、粒子が標的領域全体にかなり拡散したことを示す。さらに、曲線Cは、高さが低く、標的領域の中央に特に高い濃度の粒子がないことを示す。曲線F(回転角11°を与える回転フローエレメントを用いる粒子送達から得られる)は、このかなりの回転角度が、標的領域全体に粒子を極めて分散させることを示す。
引き続き、動物の皮膚への遺伝子送達実験は、回転フローエレメントが、粒子送達デバイスの操作を改良することを確証する。このエレメントの使用は、流れエレメントを使用しないデバイスを用いる並行実験と比較した場合、テスト動物内に比較できるレベルのレポーター遺伝子発現を与えることを示した。さらに、粒子送達デバイスにおいて回転フローエレメントを使用する場合、テスト動物の皮膚において赤血病の発生が、有意に減少されることが観察された。
従って、粒子送達デバイスと共に使用するための新規なガス流修正エレメントが、記載されてきた。本発明の好ましい実施態様を、詳細についていくらか記載してきたが、明白な変化が、添付の請求の範囲によって規定される本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。
Claims (20)
- 粒子を標的細胞または標的組織へ送達するように適合されたデバイス(10)であって、該デバイスは:
内部に形成された細長い加速チャンバを有するボディ(33)であって、該チャンバが入口および出口を有する、ボディ;
該加速チャンバの入口へガス流を送達するために、該ボディに連結される、圧縮ガス供給源(12);および
該圧縮ガス供給源(12)からの圧縮ガスの追加体積が、粒子送達の間に該デバイスを通じて流れるのを防ぐように、各粒子送達操作のための該デバイスにおいて、圧縮ガスのチャージを単離する手段、
を包含し、ここで該圧縮ガスのチャージを単離する手段は、
(i)フロー狭窄エレメント(60)であって、送達操作間にフロー狭窄エレメントを通ってガスが流れて、次の粒子送達操作のために該デバイスに該圧縮ガスのチャージを供給するように、該供給源(12)から該ボディへのガス流を制限する、フロー狭窄エレメント(60);または
(ii)入口バルブおよびメインバルブであって、器具操作の間には、該入口バルブは閉じかつメインバルブは開口しているように配列され、そして該デバイスが操作されていない間に次の操作用に該デバイスを再装填するように、該デバイスが操作されていないときには、該入口バルブは開口しかつメインバルブは閉じているように配置されている、入口バルブおよびメインバルブ、
を含む、デバイス。 - 前記圧縮ガスのチャージを単離する手段は、前記供給源(12)からのガスが前記送達操作後に前記器具を再装填することを可能にする、請求項1に記載のデバイス。
- 前記フロー狭窄エレメント(60)が、該フロー狭窄エレメントを通過するオリフィス(62)を有するプラグを包含する、請求項1に記載のデバイス。
- 前記加速チャンバの入口から上流に配置される回転フローエレメント(50)をさらに包含し、ここで該回転フローエレメントが、該加速チャンバへガス流が入る前に該回転フローエレメントを通過する該ガス流に回転運動を与える、請求項1〜3のいずれか1項に記載のデバイス。
- 粒子を標的細胞または標的組織へ送達するためのデバイス(10)であって、該デバイスは:
内部に形成された加速通路を有するボディ(33)であって、該通路が入口および出口を有する、ボディ;および
該加速通路内に配置された回転フローエレメント(50)であって、ここで該回転フローエレメントが該回転フローエレメントを通過するガス流に回転運動を与える、回転フローエレメント、
圧縮ガスの追加体積が、粒子送達の間に器具を通じて流れるのを防ぐように、各粒子送達操作のための器具において、圧縮ガスのチャージを単離する手段、
を包含し、ここで該圧縮ガスのチャージを単離する手段は、
(i)フロー狭窄エレメント(60)であって、送達操作間にフロー狭窄エレメントを通ってガスが流れて、次の粒子送達操作のために該デバイスに該圧縮ガスのチャージを供給するように、該供給源(12)から該ボディへのガス流を制限する、フロー狭窄エレメント(60);または
(ii)入口バルブおよびメインバルブであって、器具操作の間には、該入口バルブは閉じかつメインバルブは開口しているように配列され、そして該デバイスが操作されていない間に次の操作用に該デバイスを再装填するように、該デバイスが操作されていないとき、該入口バルブは開口しかつメインバルブは閉じているように配列されている、入口バルブおよびメインバルブ、
を含み、
それによって、粒子が該標的細胞または標的組織に送達される、
デバイス。 - 粒子を標的細胞または標的組織へ送達するためのデバイス(10)であって、該デバイスは:
加速通路を有するボディ(33)であって、該通路が入口および出口を有する、ボディ;
ガス流が該入口を通って該通路へ流れることを許容するアクチュエータ(30)であって、該ガス流が該通路を通って加速し、そして該出口の外へ粒子を運ぶ、アクチュエータ;および
該ガス流に回転運動を与えるために該通路に配置された回転フロー誘導エレメント(50)、
圧縮ガスの追加体積が、粒子送達の間に器具を通じて流れるのを防ぐように、各粒子送達操作のための器具において、圧縮ガスのチャージを単離する手段、
を包含し、ここで該圧縮ガスのチャージを単離する手段は、
(i)フロー狭窄エレメント(60)であって、送達操作間にフロー狭窄エレメントを通ってガスが流れて、次の粒子送達操作のために該デバイスに該圧縮ガスのチャージを供給するように、該供給源(12)から該ボディへのガス流を制限する、フロー狭窄エレメント(60);または
(ii)入口バルブおよびメインバルブであって、器具操作の間には、該入口バルブは閉じかつメインバルブは開口しているように配列され、そして該デバイスが操作されていない間に次の操作用に該デバイスを再装填するように、該デバイスが操作されていないとき、該入口バルブは開口しかつメインバルブは閉じているように配列されている、入口バルブおよびメインバルブ、
を含み、
それによって粒子が概標的細胞または該標的組織へ送達される、
デバイス。 - 粒子を標的細胞または標的組織へ送達するためのデバイス(10)であって、該デバイスは:
内部に形成された細長い加速チャンバを有するボディ(33)であって、該チャンバが入口および出口を有する、ボディ;および
該加速チャンバの入口から上流に配置された回転フローエレメント(50)であって、該回転フローエレメントが、ガス流が該加速チャンバへ入る前に該回転フローエレメントを通過するガス流に回転運動を与える、回転フローエレメント、
圧縮ガスの追加体積が、粒子送達の間に器具を通じて流れるのを防ぐように、各粒子送達操作のための器具において、圧縮ガスのチャージを単離する手段、
を包含し、ここで該圧縮ガスのチャージを単離する手段は、
(i)フロー狭窄エレメント(60)であって、送達操作間にフロー狭窄エレメントを通ってガスが流れて、次の粒子送達操作のために該デバイスに該圧縮ガスのチャージを供給するように、該供給源(12)から該ボディへのガス流を制限する、フロー狭窄エレメント(60);または
(ii)入口バルブおよびメインバルブであって、器具操作の間には、該入口バルブは閉じかつメインバルブは開口しているように配列され、そして該デバイスが操作されていない間に次の操作用に該デバイスを再装填するように、該デバイスが操作されていないとき、該入口バルブは開口しかつメインバルブは閉じているように配列されている、入口バルブおよびメインバルブ、
を含み、
それによって粒子が概標的細胞または該標的組織へ送達される、
デバイス。 - 前記回転フローエレメントが、前記加速チャンバから上流に配置されるガスチャンバまたは導管内に配置されるバッフル(50)を包含し、該バッフルが上流面(52)と下流面(54)を有する請求項7に記載のデバイス。
- 前記バッフルが、内部に形成されたガスチャネル(56)を有する外部表面を有する実質的に円筒状のプラグから構成され、該ガスチャネルが、該バッフルの上流面から下流面へのガス流の通過を許容する請求項8に記載のデバイス。
- 前記ガスチャネル(56)が、前記バッフルの主軸に対して角度を有するように配置される請求項9に記載のデバイス。
- 前記バッフル外部表面周辺に放射状の配列に配置される複数のガスチャネル(56)をさらに包含し、ここで該ガスチャネルが該バッフルの主軸に対して角度を有するようにそれぞれ配置され、ガス流の該ガスチャネルの通過を許容する請求項9に記載のデバイス。
- 前記バッフル(70)が、該バッフルの上流面(76)と下流面との間を通過する実質的に直線的な中心ボア(82)をさらに包含し、該中心ボアが、ガス流の該中心ボアの通過を許容する請求項9に記載のデバイス。
- 前記バッフルが、前記中心ボアと同軸に整列され、かつ該バッフルの上流面内に配置される環状シート(84)をさらに包含する請求項12に記載のデバイス。
- 前記環状シート(84)が、前記デバイスから送達されるべき粒子を含む円筒状のカートリッジを受容および維持するために構成される請求項13に記載のデバイス。
- 粒子を標的細胞または標的組織へ送達するためのデバイス(10)であって、該デバイスは:
内部に形成された細長い加速チャンバを有するボディ(33)であって、該チャンバが、入口、および出口ノズル(46)において終了する出口を有する、ボディ;
該加速チャンバの該入口と連絡する出口を有する混合チャンバ(35);および
該混合チャンバの入口と連絡する出口を有する上流ガスチャンバ(37)であって、ここで回転フローエレメント(50)が、該上流ガスチャンバの出口において配置され、該上流ガスチャンバから該混合チャンバへ通過するガス流に回転運動を与える、上流ガスチャンバ、
圧縮ガスの追加体積が、粒子送達の間に器具を通じて流れるのを防ぐように、各粒子送達操作のための器具において、圧縮ガスのチャージを単離する手段、
を包含し、ここで該圧縮ガスのチャージを単離する手段は、
(i)フロー狭窄エレメント(60)であって、送達操作間にフロー狭窄エレメントを通ってガスが流れて、次の粒子送達操作のために該デバイスに該圧縮ガスのチャージを供給するように、該供給源(12)から該ボディへのガス流を制限する、フロー狭窄エレメント(60);または
(ii)入口バルブおよびメインバルブであって、器具操作の間には、該入口バルブは閉じかつメインバルブは開口しているように配列され、そして該デバイスが操作されていない間に次の操作用に該デバイスを再装填するように、該デバイスが操作されていないとき、該入口バルブは開口しかつメインバルブは閉じているように配列されている、入口バルブおよびメインバルブ、
を含み、
それによって粒子が概標的細胞または該標的組織へ送達される、
デバイス。 - 前記回転フローエレメント(50)が、外部表面、上流面、および下流面を有する実質的に円筒状のバッフルを包含し、該バッフルが、該バッフルの上流面から下流面へのガス流の通過を許容する、該バッフルの外部表面に形成された複数のガスチャネル(56)をさらに有する請求項15に記載のデバイス。
- 前記バッフルにおける前記複数のガスチャネル(56)を通過するガス流が、前記混合チャンバ内に渦を作る請求項16に記載のデバイス。
- 前記バッフルが、該バッフルの上流面と下流面との間を通過する実質的に直線的な中心ボア(82)をさらに包含し、該中心ボアが、粒子を含むガス流が該中心ボアを通過することを許容する請求項17に記載のデバイス。
- 粒子を標的細胞または標的組織へ送達するためのデバイス(10)であって、該デバイスは:
内部に形成された細長い加速チャンバを有するボディ(33)であって、該チャンバが入口および出口を有する、ボディ;
該デバイスから送達されるべき粒子供給源であって、ここで該供給源が該加速チャンバの入口に隣接する、供給源;
圧縮ガスの追加体積が、粒子送達の間に器具を通じて流れるのを防ぐように、各粒子送達操作のための器具において、圧縮ガスのチャージを単離する手段であって、ここで該圧縮ガスのチャージを単離する手段は、
(i)フロー狭窄エレメント(60)であって、送達操作間にフロー狭窄エレメントを通ってガスが流れて、次の粒子送達操作のために該デバイスに該圧縮ガスのチャージを供給するように、該供給源(12)から該ボディへのガス流を制限する、フロー狭窄エレメント(60);または
(ii)入口バルブおよびメインバルブであって、器具操作の間には、該入口バルブは閉じかつメインバルブは開口しているように配列され、そして該デバイスが操作されていない間に次の操作用に該デバイスを再装填するように、該デバイスが操作されていないとき、該入口バルブは開口しかつメインバルブは閉じているように配列されている、入口バルブおよびメインバルブ、
を含む、圧縮ガスのチャージを単離する手段、
および
該加速チャンバの入口、および該粒子供給源から上流に配置される乱流エレメント(100)であって、それによって該乱流エレメントが、ガス流が該粒子供給源に接触する前に該乱流エレメントを通過するガス流に乱流を作る、乱流エレメント、
を包含する、デバイス。 - 前記乱流エレメント(100)が、増加された直径の段差状の部分を有するガス導管(104)を包含する請求項19に記載のデバイス。
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