ES2299190T3 - Dispositivo de suministro de particulas accionado por gas. - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo (10) adaptado para suministrar partículas a una célula o un tejido diana, comprendiendo dicho dispositivo: un cuerpo (33) que tiene formada en el mismo una cámara de aceleración alargada, teniendo dicha cámara una entrada y una salida; una fuente de gas comprimido (12) acoplada al cuerpo para el suministro de un flujo de gas a la entrada de la cámara de aceleración; y medios para aislar una carga de gas comprimido en el instrumento para cada operación de suministro de partículas, de tal forma que se evita que ese volumen adicional de gas comprimido de dicha fuente de gas comprimido (12) fluya a través del instrumento durante el suministro de partículas.
Description
Dispositivo de suministro de partículas
accionado por gas.
La presente invención se refiere al campo de
suministrar material la interior de células, más particularmente a
instrumentos para suministrar material al interior de células usando
técnicas de suministro mediado por partículas.
El suministro mediado por partículas de
materiales, particularmente de moléculas de ácido nucleico al
interior de células y tejidos vivos ha surgido como una herramienta
importante de biotecnología de plantas y animales. La expresión
transitoria y a largo plazo de material genético suministrado
mediante técnicas medidas por partículas al interior de células
diana se ha demostrado en una amplia diversidad de microorganismos,
plantas y animales. La integración exitosa de ADN en células
germinales también se ha demostrado usando estas técnicas, y se han
usado instrumentos de suministro génico mediado por partículas para
suministrar otros materiales al interior de células, incluyendo
compuestos farmacéuticos y biofarmacéuticos tales como proteínas,
péptidos y hormonas.
Ya que los fundamento de la tecnología del
suministro mediado por partículas se han desarrollado, la atención
se ha desviado de forma creciente hacia el desarrollo de
dispositivos que ofrezcan al operario la posibilidad de realizar el
suministro génico medido por partículas de una manera rápida y
cómoda. También es deseable que el funcionamiento del dispositivo
de suministro sea eficaz y altamente reproducible.
Un dispositivo particular que usa gas comprimido
para acelerar partículas vehículo que llevan materiales biológicos
al interior de tejido diana se describe en la Publicación
Internacional Nº WO 95/19799.
La distribución o dispersión de partículas
vehículo suministradas mediante un dispositivo de suministro mediado
por partículas, tal como el dispositivo del documento WO 95/19799,
puede ser crítica en algunas aplicaciones, particularmente cuando
el material biológico se está suministrando, por ejemplo, material
genético. En aplicaciones en las que se desean sucesos de
transformación de línea germinal, la necesidad de controlar el
patrón de suministro de partículas vehículo es sustancialmente más
intensa que en otras aplicaciones, tal como cuando solamente se
necesita la expresión transitoria de material genético introducido.
Cuando se desea un suceso de transformación de línea germinal
infrecuente, generalmente es necesario acelerar de manera uniforme
las partículas hacia una gran área diana para aumentar la
probabilidad de que se transformen una o más células diana.
En consecuencia, incluso aunque el dispositivo
del documento WO 95/19799 y otros instrumentos relacionados se han
adecuado para sus propósitos de destino, sigue habiendo una
necesidad de proporcionar una acrecentar la uniformidad y
distribución de partículas suministradas por tales dispositivos.
La invención se refiere a un dispositivo de
suministro de partículas accionado por gas que tiene elementos que
modifican el flujo de gas a través del dispositivo, como se define
en las reivindicaciones adjuntas. El dispositivo de la invención
comprende medios para aislar una carga de gas comprimido en el
instrumento para cada operación de suministro de partículas. En una
realización de la invención se proporciona un dispositivo de
suministro de partículas que comprende un cuerpo que tiene un paso
de aceleración formado en el mismo. Se dispone un elemento de flujo
rotacional en el paso de aceleración y sirve para impartir un
movimiento rotatorio a un flujo de gas que pasa a través del mismo
antes o después de la entrada de ese flujo de gas en una cámara de
aceleración que forma una parte aguas abajo del paso de
aceleración.
En diversos aspectos de la invención, el
elemento de flujo rotacional se usa para impartir un movimiento
rotacional en el flujo de gas antes de, durante y/o después de que
el flujo de gas se haya puesto en contacto con partículas que se
tienen que suministrar por el dispositivo. El elemento de flujo
rotacional puede ser cualquier elemento o estructura dispuesto en
un paso de aceleración, elemento o estructura que es capaz de
impartir movimiento rotacional a un flujo de gas que pasa a través
del mismo. Un elemento de flujo rotacional particular comprende un
tapón o tabique que está dispuesto en el interior del paso de
aceleración en una posición aguas arriba de una fuente de
partículas. Otro elemento de flujo rotacional comprende una
estructura, tal como una pluralidad de delgadas aspas similares a
una hélice, dispuestas en el interior del paso de aceleración en una
posición aguas debajo de una fuente de
partículas.
partículas.
En otra realización se proporciona un
dispositivo de suministro de partículas que comprende un cuerpo con
una cámara de aceleración alargada formada en el mismo. El
dispositivo incluye una cámara de mezcla que se comunica con la
entrada de la cámara de aceleración, y una cámara de gas aguas
arriba que se comunica con la cámara de mezcla. Se dispone un
elemento de flujo rotacional en el interior de la cámara de gas
aguas arriba, e imparte un movimiento rotatorio a un flujo de gas
que pasa desde la cámara de gas aguas arriba a la cámara de mezcla
para formar un remolino en el interior de la cámara de mezcla.
En una realización adicional más se proporciona
un dispositivo de suministro de partículas que comprende un cuerpo
con una cámara de aceleración alargada formada en el mismo. El
dispositivo incluye una fuente de partículas que está dispuesta
adyacente a una entrada para la cámara de aceleración. Se dispone un
elemento de flujo turbulento aguas arriba de la cámara de
aceleración y la fuente de partículas, por lo que tal elemento se
usa para crear turbulencia en un flujo de gas que pasa a través de
las mismas antes de contacto con la fuente de partículas. En un
aspecto particular de la invención, el elemento de flujo turbulento
comprende un conducto de gas dispuesto por encima de la fuente de
partículas, en el que el conducto de gas tiene una parte escalonada
de diámetro aumentado.
En otra realización de la invención se
proporciona un dispositivo de suministro de partículas que comprende
un elemento de constricción de flujo que restringe el flujo de gas
comprimido al interior del dispositivo.
Estos y otros objetos, características y
ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la
siguiente memoria descriptiva, leída a la vista de los dibujos
adjuntos.
La Figura 1 es una ilustración que representa el
funcionamiento general de un dispositivo de suministro de
partículas accionado por gas.
Las Figuras 2A-2C son
ilustraciones esquemáticas del efecto de variaciones en la geometría
de la boquilla de salida en el dispositivo de la Fig. 1.
La Figura 3 es una representación ilustrada de
un dispositivo de suministro de partículas que realiza la presente
invención.
La Figura 4 es una vista recortada de una parte
del instrumento de la Figura 3 que muestra un elemento de flujo
rotacional dispuesto en una parte del dispositivo.
La Figura 5 es una vista en planta lateral de un
elemento de flujo rotacional de acuerdo con la presente
invención.
La Figura 6 es una vista despiezada recortada de
una parte de un dispositivo de suministro de partículas que
comprende un elemento de flujo rotacional.
La Figura 7 es una vista no despiezada de la
Figura 6.
La Figura 8 es una vista en planta de la cara
aguas arriba del elemento de flujo rotacional del dispositivo de la
Figura 6.
La Figura 9 es una vista en planta lateral del
elemento de flujo rotacional del dispositivo de la Figura 6.
La Figura 10 es una vista recortada de un
elemento de flujo turbulento de acuerdo con la presente
invención.
La Figura 11 es una vista en planta de un
elemento de constricción de flujo de acuerdo con la presente
invención.
La Figura 12 es una representación gráfica del
estudio de suministro de partículas descrito en el Ejemplo 1.
Antes de describir la presente invención de
forma detallada se debe entender que esta invención no está limitada
a dispositivos de suministro de partículas particulares o a
partículas vehículo particulares ya que tales pueden, por supuesto,
variar. También se entiende que diferentes realizaciones de los
módulos de suministro de muestra descritos y dispositivos
relacionados se pueden adaptar a las necesidades específicas de la
técnica. También se debe entender que la terminología usada en este
documento es con el propósito de describir realizaciones
particulares de la invención, y no pretende ser limitante.
Se debe señalar que, como se usa en esta memoria
descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares
"un", "una" y "el", "la" incluyen referentes
plurales a menos que el contenido lo indique claramente de otro
modo. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "una partícula"
incluye la referencia a mezclas de dos o más partículas, la
referencia a "un agente terapéutico" incluye uno o más de tales
agentes, y similares.
A menos que se defina de otro modo, todos los
términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el
mismo significado que un especialista en la técnica a la que
pertenece la invención entiende habitualmente. Se pretende definir
los siguientes términos como se indica a continuación.
Como se usa en este documento, la expresión
"agente terapéutico" está destinada a cualquier compuesto o
composición en cuestión que, cuando se administra a un organismo
(humano o animal) induce un efecto deseado farmacológico,
inmunogénico y/o fisiológico por acción local, regional y/o
sistémica. Por lo tanto, la expresión incluye los compuestos o
agentes químicos que se han considerado tradicionalmente fármacos,
vacunas y compuestos biofarmacéuticos incluyendo moléculas tales
como proteínas, péptidos, hormonas, ácidos nucleicos, construcciones
génicas y similares.
Más particularmente, la expresión "agente
terapéutico" incluye compuestos o composiciones para usar en
todas las principales áreas terapéuticas, incluyendo, pero sin
limitación, antiinfecciosos tales como antibióticos y agentes
antivirales; analgésicos y combinaciones analgésicas; anestésicos
locales y generales; anoréxicos, antiartríticos; agentes
antiasmáticos; anticonvulsivantes, antidepresivos; antihistamínicos;
agentes anti-inflamatorios; antieméticos;
antineoplásicos; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos;
antiespasmódicos; preparaciones cardiovasculares (incluyendo
bloqueantes de canal de calcio, beta-bloqueantes,
beta-agonistas y antiarrítmicos);
antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores; estimulantes del
sistema nerviosos central; preparaciones para la tos y el
resfriado; descongestivos; agentes diagnósticos; hormonas;
estimulantes del crecimiento óseo e inhibidores de la resorción
ósea; inmunosupresores; relajantes musculares; psicoestimulantes;
sedantes; tranquilizantes; proteínas, péptidos y fragmentos de los
mismos (de origen natural, sintetizados químicamente o producidos
recombinantemente); y moléculas de ácido nucleico (formas
poliméricas de dos o más nucleótidos, ribonucleótidos (ARN) o
desoxirribonucleótidos (ADN) incluyendo moléculas bi- y
monocatenarias, construcciones génicas, vectores de expresión,
moléculas antisentido y similares).
Las partículas de un agente terapéutico, solas o
en combinación con otros fármacos o agentes, se preparan
típicamente como composiciones farmacéuticas que pueden contener uno
o más materiales añadidos tales como vehículos y/o excipientes. Los
"vehículos" y "excipientes" generalmente se refieren a
materiales sustancialmente inertes que son no tóxicos y no
interaccionan con otros componentes de la composición de una manera
perjudicial. Estos materiales se pueden usar para aumentar la
cantidad de sólidos en composiciones farmacéuticas granuladas. Los
ejemplos de vehículos adecuados incluyen agua, silicona, gelatina,
ceras y materiales similares. Los ejemplos de "excipientes"
empleados de forma normal incluyen calidades farmacéuticas de
dextrosa, sacarosa, lactosa, trehalosa, manitol, sorbitol,
inositol, dextrano, almidón, celulosa, fosfatos sódicos o cálcicos,
sulfato cálcico, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina,
polietilenglicoles de alto peso molecular (PEG) y combinaciones de
los mismos. Además puede ser deseable incluir un lípido cargado y/o
detergente en las composiciones farmacéuticas. Tales materiales se
pueden usar como estabilizantes, anti-oxidantes o
usar para disminuir la posibilidad de irritación local en el sitio
de administración. Los lípidos cargados adecuados incluyen, sin
limitación, fosfatidilcolinas (lecitina) y similares. Los
detergentes típicamente serán un tensioactivo no iónico, aniónico,
catiónico o anfotérico. Los ejemplos de tensioactivos adecuados
incluyen, por ejemplo, tensioactivos Tergitol® y Triton® (Union
Caribe Chemicals and Plastics, Danbury, CT),
polioxietilensorbitanos, por ejemplo, tensioactivos TWEEN® (Atlas
Chemical Industries, Wilmington, DE), éteres de polioxietileno, por
ejemplo, Brij, ésteres de ácidos grasos farmacéuticamente
aceptables, lauril sulfato y sales del mismo (SDS) y materiales
similares.
Cuando se pretende un suministro intracelular
directo, los agentes terapéuticos (o preparaciones farmacéuticas
derivadas de los mismos) se pueden aplicar como recubrimiento sobre
micropartículas vehículo usando una diversidad de técnicas
conocidas en la técnica. Se prefieren materiales densos para
proporcionar micropartículas que se pueden acelerar de forma
sencilla hacia una diana en una distancia corta, donde las
micropartículas todavía son de tamaño suficientemente pequeño con
respecto a las células a las que se tienen que suministrar. Se ha
observado que las micropartículas que tienen un diámetro medio de
unos pocos micrómetros pueden penetrar de forma sencilla en células
vivas sin dañar excesivamente tales células.
En particular, se pueden usar micropartículas de
tungsteno, oro, platino e iridio como vehículos para agentes
terapéuticos. Se prefieren tungsteno y oro. Las micropartículas de
tungsteno están disponibles de forma sencilla con tamaños medios de
0,5 a 2,0 \mum de diámetro, y por tanto, son adecuadas para
suministro intracelular. A pesar de que tales partículas tienen
densidad óptima para usar en métodos de suministro de partículas, y
permiten un recubrimiento altamente eficaz con ácidos nucleicos, el
tungsteno puede ser potencialmente tóxico para determinados tipos
de células. Por tanto, el oro es un material preferido para usar
como micropartículas vehículo, ya que el oro tiene una elevada
densidad, es relativamente inerte a materiales biológicos y resiste
la oxidación, y está fácilmente disponible en la forma de esferas
que tienen un diámetro medio de aproximadamente 0,2 a 3 \mum. Se
han usado de forma exitosa micropartículas de oro esféricas, o
perlas, en un intervalo de tamaño de 1-3 \mum en
tecnologías de suministro de partículas, así como oro proporcionado
en la forma de un polvo microcristalino que tiene un intervalo de
tamaño medido de aproximadamente 0,2 a 3 \mum.
En una realización, la invención se refiere a un
componente o elemento topográfico para usar en un dispositivo de
suministro de partículas, componente o elemento que prevé un perfil
de flujo de gas alterado en el interior del dispositivo. El flujo
de gas alterado, a su vez, prevé una mejora espectacular en la
distribución de partículas en las direcciones laterales al eje
principal del flujo de gas. En otra realización, se usa un
componente o elemento topográfico en un dispositivo de suministro
de partículas para proporcionar un flujo de gas turbulento en el
interior del dispositivo. El flujo turbulento permite un suministro
más completo de una carga útil de partículas por el dispositivo. En
una realización adicional más, la invención se refiere a un medio
para limitar la cantidad de gas usada para suministrar partículas
por un dispositivo de suministro de partículas accionado por gas,
donde tal limitación sirve para disminuir significativamente el
disparo audible asociado a una operación de suministro de
partículas sin una disminución concomitante de la eficacia del
suministro de partículas por el dispositivo.
En la técnica se conocen diversos dispositivos
de suministro de partículas para suministrar un agente terapéutico
particulado o micropartículas recubiertas con un agente terapéutico,
y todos son adecuados para usar junto con la presente invención.
Tales dispositivos usan generalmente una descarga gaseosa para
impulsar partículas hacia células diana. Las partículas se pueden
unir opcionalmente de forma desmontable a una hoja vehículo móvil o
unirse de forma desmontable a una superficie a lo largo de la cual
pasa una corriente de gas, elevando las partículas de la superficie
y acelerando las mismas hacia la diana. Se describen ejemplos de
dispositivos de descarga gaseosa en la Patente de Estados Unidos Nº
5.204.253 y en la Publicación Internacional Nº WO 95/19799.
Aunque la presente invención es adecuada para
usar con cualquier dispositivo de suministro de partículas, la
invención se ejemplifica en este documento con referencia al
dispositivo descrito en la Publicación Internacional Nº WO
95/179799. Sin embargo, se debe entender que también se pueden usar
varios métodos y dispositivos similares o equivalentes a los
descritos en este documento en la práctica de la presente
invención.
Con referencia ahora a los dibujos, las Figuras
1 y 2 proporcionan una ilustración del método general de
funcionamiento de un dispositivo de suministro de partículas tal
como el descrito en la Publicación Internacional Nº WO 95/19799.
Los componentes del dispositivo se muestran en una vista ligeramente
despiezada en algunos sitios con propósitos de claridad. Esta
ilustración particular pretende ilustrar el principio de
funcionamiento básico de un aparato de suministro de partículas,
más que ilustrar detalles de construcción.
Con referencia ahora al dispositivo de la Figura
1, se localiza un cartucho de partículas 14 en el interior del
instrumento de suministro de partículas. El cartucho de partículas
14 es una estructura alargada cóncava o tubular que tiene un paso
hueco cóncavo que pasa a través de su centro. Una pluralidad de
partículas 16 se dispone en el interior del cartucho. Las
partículas, como se ha analizado anteriormente en este documento,
pueden ser cualquier agente terapéutico particulado o,
preferiblemente, pueden comprender micropartículas vehiculo
pequeñas, densas que están recubiertas con un agente terapéutico,
por ejemplo, ADN o ARN, que se pretende suministrar al interior de
tejido o célula diana. Tales micropartículas se pueden recubrir
alternativamente con otros tipos de materiales biológicos tales
como péptidos, citoquinas, hormonas o proteínas.
Un accionador (18), por ejemplo, una válvula de
gas, compuerta o membrana rompible se localiza aguas arriba del
cartucho de partículas y está en comunicación fluida con el interior
del cartucho (14) por un conducto apropiado (17). El accionador se
conecta por tuberías apropiadas generalmente indicadas con (13) con
una fuente de gas comprimido (12). La fuente de gas comprimido (12)
puede ser un tanque de gas comprimido comercial convencional, que
contiene preferiblemente un gas comprimido inerte tal como helio.
Generalmente es deseable un depósito de gas comprimido entre la
fuente de gas (12) y el accionador (18), sin embargo, la tubería
(13) puede funcionar como tal depósito.
Adyacente al cartucho de partículas (14) hay un
orificio (20) que proporciona comunicación fluida con el interior
de una cámara de aceleración (22) que se comunica, a su vez, con una
boquilla de salida cónica (24). La diana, por ejemplo, un paciente,
una superficie tisular o una célula se denomina (19) en la
Figura.
Durante el funcionamiento general, el accionador
(18) se usa para liberar un pulso de gas comprimido a través del
dispositivo. Un paso de aceleración de partículas, dispuesto entre
el accionador (18) y la boquilla de salida (24), proporciona un
camino a través del cual el gas liberado crea una corriente de gas
que viaja a velocidad significativa. La corriente de gas se acelera
a través del paso de aceleración de partículas, y cuando pasa a
través del interior del cartucho de partículas (14) disgrega las
partículas (16). La corriente de gas en aceleración, que contiene
las partículas disgregadas, contiene igual a lo largo del paso de
aceleración a través de la cámara de aceleración (22) y al interior
de la boquilla de salida (24).
Una característica particularmente importante
del dispositivo de la Figura 1 es la geometría de la boquilla de
salida (24). Con referencia ahora a la Figura 2, se ilustran
esquemáticamente tres posibles geometrías diferentes de la boquilla
de salida (24) como Versiones A, B, y C. También se ilustra el
efecto de estas diferentes geometrías de boquilla de salida en el
patrón de suministro de las partículas (16). En la Versión A, la
boquilla de salida (24) no se abre significativamente hacia el
extremo aguas debajo de la misma. Por tanto, la corriente de gas de
salida pasa sustancialmente de forma lineal desde la boquilla de
salida (24) y avanza directamente hacia la diana. Como un
resultado, las partículas vehículo continúan en un camino
relativamente lineal y proporcionan un patrón de suministro
focalizado que impacta en un área (25) relativamente estrecha de la
diana. Aunque las partículas (16) divergen en cierta medida de su
camino lineal, la divergencia es bastante pequeña e
insignificante.
En la Versión B de la Figura 2, la boquilla de
salida (24) tiene un ángulo extremadamente amplio de punta cónica
hacia el extremo aguas abajo de la misma. En esta configuración, la
corriente de gas sale del instrumento bastante linealmente, y las
partículas 16 no se dispersan ampliamente. De nuevo, las partículas
impactan en una parte (25) relativamente compacta de la diana.
Sin embargo, se obtiene un patrón de suministro
sustancialmente diferente cuando el ángulo de la punta de la
boquilla de salida cónica es menor que un ángulo crítico. Este
fenómeno se ilustra como Versión C en la Figura 2. En particular,
cuando la corriente de gas acelerada pasa al interior de la boquilla
de salida, crea, por una acción de remolino, un vacío entre la vía
de paso de la corriente de gas y los laterales de la boquilla de
salida (24). Este vacío provoca que la corriente de gas se presione
hacia el exterior en todas las direcciones perpendicular a la
dirección de desplazamiento de la corriente de gas. De este modo, la
corriente de gas y las partículas atrapadas en la corriente de gas
se dispersan en una dirección lateral al eje principal de la
boquilla de salida (es decir, en la dirección de desplazamiento de
las partículas). Por tanto, como se puede observar en la Versión C
de la Figura 2, la corriente de gas que pasa al exterior del
instrumento se distribuye lateralmente sobre un área más amplia,
distribuyendo de ese modo las partículas 16 sobre un área más
amplia y proporcionando un perfil de suministro mejorado sobre el
área de superficie (25) de la diana. Esto evita la
sobredosificación de cualquier área pequeña de la diana con
partículas suministradas.
El ángulo exacto de la punta de la boquilla de
salida cónica (24) puede variar para adaptarse al uso de diferentes
presiones de gas y tamaños relativos de la cámara de aceleración
(22). En un instrumento que usa un tanque de helio comercial como
la fuente de fuerza motriz, en el que la cámara de aceleración (22)
en un diámetro de aproximadamente 1,6 mm (1/16 pulgadas) una
boquilla de salida que se ensancha desde 1,6 mm (1/16 pulgadas) a
1,7 cm (2/3 de una pulgada) a lo largo de un tramo de 8,4 cm (3,3
pulgadas) proporcionará un patrón de distribución de partículas
satisfactorio que cubre una superficie diana que tiene un diámetro
de aproximadamente 1,6 mm (1/16 pulgadas) a aproximadamente 1,7 cm
(2/3 de una pulgada). Esto representa un aumento de más de 100 veces
en el patrón de distribución de partículas, con una disminución
concomitante en la densidad de distribución de partículas de 100
veces.
En resumen, después, la boquilla de salida
cónica (24) del dispositivo del documento WO 95/19799 se puede
configurar de forma significativamente más larga a lo largo de su
eje principal que su anchura en su extremo aguas arriba o aguas
abajo para obtener una distribución global de partículas más amplia.
Además, variando la presión del gas, se puede ajustar la fuerza con
la que las partículas impactan en la diana (19). Sin embargo, a un
mínimo, la presión de gas proporcionada por la fuente de fuerza
motriz tiene que ser suficiente para disgregar las partículas (16)
del cartucho (14). Al mismo tiempo, la presión de gas no debe ser
tan grande como para dañar la diana (19). Cuando se suministran
micropartículas vehículo recubiertas al interior de piel animal
intacta usando tales dispositivos, se ha observado que una
corriente de gas descargada no dañará la superficie cutánea
objetivo. A presiones de gas mayores, puede suceder cierto
enrojecimiento menor de la piel, generalmente a niveles tolerables.
Se ha observado que una presión de gas regulada, tal como la
disponible a partir de tanques de helio comprimido disponibles en
el mercado, es satisfactoria para desprender las partículas (16) del
cartucho (14), y suministrar las mismas a células epidérmicas de un
animal diana sin daño adverso de la piel o las células diana.
Presiones menores o presiones mayores pueden trabajar en
aplicaciones particulares dependiendo de la densidad de las
partículas, la naturaleza de la superficie diana y la profundidad
deseada de la penetración de partículas.
Aunque el uso de las geometrías de boquilla de
salida que se han descrito anteriormente y los parámetros de
funcionamiento proporcionan una distribución significativa de
partículas suministradas sobre una superficie diana, el patrón de
distribución no es tan uniforme como se desea. En particular,
incluso aunque la distribución de partículas proporcionada por el
dispositivo del documento WO 95/19799 es mejor que la conseguida por
cualquier otro dispositivo accionado por gas comprimido, el patrón
todavía se caracteriza por una concentración de partículas que han
impactado en el centro del área diana con una distribución de
partículas que disminuye lateralmente que se extiende desde esta
área centralizada. En consecuencia, es un objeto específico de la
invención proporcionar un elemento que sirva para aumentar la
uniformidad de la distribución de partículas que se pueda obtener a
partir de los dispositivos de suministro de partículas.
En una realización particular de la invención se
proporciona un elemento de flujo rotacional que se puede colocar en
un dispositivo de suministro de partículas en el interior de un paso
de aceleración, por ejemplo, en una localización aguas arriba de
una fuente de partículas (por ejemplo, en el interior del conducto
de fluido (17) del dispositivo del documento WO 95/19799), o en una
localización aguas abajo de una fuente de partículas (por ejemplo,
en el interior de la cámara de aceleración 22 del dispositivo del
documento WO 95/19799). El elemento, por tanto, puede servir para
recanalizar todo o una parte del flujo de gas, antes o después de su
puesta en contacto con las partículas, impartiendo de este modo un
movimiento rotacional al flujo de gas antes de, durante y/o después
de que el flujo de gas se haya puesto en contacto con las
partículas. El elemento puede ser cualquier elemento o estructura
capaz de impartir movimiento rotacional al flujo de gas. En un
aspecto de la invención, el elemento comprende una o más aspas
dispuestas en o dependientes de la superficie interna de un
conducto de gas en un paso de aceleración. En un aspecto de la
invención, las aspas se colocan aguas arriba de una fuente de
partículas que se tienen que suministrar. En otro aspecto, las aspas
se colocan aguas abajo de una fuente de partículas. El aspa o las
aspas sirven para recanalizar al menos una parte del flujo de gas,
forzándolo a moverse o rotar alrededor de un eje. En otro aspecto
más, el elemento comprende un tampón cilíndrico o tabique dispuesto
en un conducto de gas que está aguas arriba de la fuente de
partículas. El tapón o tabique contiene uno o más canales angulados
que permiten que un flujo de gas en expansión pase a través de los
mismos para iniciar un flujo rotacional en la corriente de gas en
expansión antes de, durante y/o después de la puesta en contacto
con las partículas. Estos canales se pueden formar en el tapón o
tabique, disponer alrededor de la periferia del tapón o tabique de
tal forma que el conducto de gas proporciona una pared del canal, o
se puede emplear cualquier combinación de canales internos y
periféricos. En cualquiera de tales configuraciones, el elemento de
flujo rotacional sirve para aumentar espectacularmente la
distribución lateral de partículas suministradas, asegurando de
este modo una distribución de partículas más uniforme sobre el área
objetivo.
Sin quedar limitado por ninguna teoría
particular, se piensa que impartir una rotación al flujo de gas
antes, durante y/o después de su puesta en contacto con las
partículas ayuda a un mezclado turbulento de las partículas en el
gas que, a su vez, proporciona una mejor distribución de las
partículas en la corriente de gas en expansión. Tales dinámicas de
flujo rotacional también pueden llevarse a través de la boquilla de
salida del dispositivo de suministro de partículas, ayudando a la
formación de una dispersión lateralmente uniforme de las partículas
suministradas, posiblemente debido a fuerzas centrífugas. Sin tener
en cuenta el mecanismo por el que se consigue el resultado, el
resultado es bastante claro. Las partículas suministradas se
dispersan lateralmente desde el eje principal de la corriente de
gas después de su salida del dispositivo de suministro de
partículas, proporcionando un aumento medible cualitativamente y
cuantitativamente en la uniformidad de distribución de partículas
en un área diana. De este modo, por tanto, la presente invención se
puede usar en líneas generales en cualquier dispositivo de
suministro de partículas accionado con gas para proporcionar
uniformidad mejorada en una distribución de partículas.
Con referencia a la Figura 3, un dispositivo de
suministro de partículas similar al de la Figura 1 se indica
generalmente con (10). El dispositivo (10) comprende un mango (28) a
través del cual pasa un conducto de entrada (32). El conducto de
entrada (32) termina en un extremo con un acoplador (31) que permite
la conexión del dispositivo (10) con una fuente asociada de gas
comprimido. Un disparador (30), situado en el mango (28), permite el
accionamiento del dispositivo liberando un flujo de gas al
dispositivo desde la fuente asociada.
Un conducto de gas aguas arriba (37) conecta el
mango (28) con un cuerpo alargado (33), cuerpo que incluye una
cámara de cartucho (35) capaz de alojar un cartucho de partículas.
En el dispositivo particular de la Figura 3, una sujeción de
cartucho (36) montado en el cuerpo (33) aloja varios cartuchos de
partículas que están configurados como tubos cilíndricos
recubiertos en sus superficies interiores de partículas para el
suministro desde el dispositivo. Durante el funcionamiento, los
cartuchos de la sujeción de cartucho se llevan individualmente
hasta la posición en la cámara del cartucho (35) de forma que están
dispuestos en el camino de un flujo de gas que pasa a través de un
paso de aceleración que se extiende desde el conducto de gas aguas
arriba (37) a través de una cámara de aceleración (44). La cámara
de aceleración (44) termina en una boquilla de salida (46). El
elemento de flujo rotacional de la presente invención se sitúa
preferiblemente en el conducto de gas aguas arriba (37) de tal
forma que puede impartir un movimiento rotacional a la corriente de
gas que pasa a través del mismo de la puesta en contacto de esta
corriente de gas con las partículas en la cámara del cartucho.
Con referencia ahora a las Figuras 4 y 5 se
muestra un elemento de flujo rotacional particular que comprende un
tabique (50) que tiene una cara aguas arriba (52) y una cara aguas
abajo (54). El tabique se configura como un tapón que se puede
insertar en el conducto de gas aguas arriba (37) en una localización
adyacente a la cámara del cartucho (35). El tabique (50) incluye
uno o más canales de gas (56) dispuestos en una serie radial
alrededor de su periferia. El tabique puede comprender cualquier
material elástico adecuado que se puede procesar por máquina o
moldear, por ejemplo, metales, aleaciones metálicas y materiales
poliméricos rígidos. Los canales de gas se extienden a lo largo de
la longitud del tabique en una dirección que está sustancialmente en
la dirección del flujo de gas a través del conducto de gas. Sin
embargo, como se puede observar con referencia particular a la
Figura 5, cada canal se puede inclinar o angular con un ángulo
\theta definido con respeto al eje principal del tabique.
El ángulo \theta particular puede variar en un
intervalo de aproximadamente 0-15º y está
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente
0-11º. Un ángulo \theta pequeño de aproximadamente
0-5º proporciona una mayor penetración de
partículas suministradas por el dispositivo de suministro de
partículas. Un ángulo \theta medio de aproximadamente
7-11º proporciona la distribución más amplia de
partículas en una dirección lateral a la dirección del flujo de gas
a través del dispositivo de suministro de partículas.
El tabique (50) puede comprender roscas externas
que cooperan con roscas correspondientes en el conducto de gas
(37), o el tabique puede tener una superficie externa
sustancialmente lisa, por ejemplo, donde el tabique está ajustado
con presión al conducto de gas. Durante el funcionamiento, un flujo
de gas liberado en el dispositivo de suministro de partículas pasa
al interior del conducto de gas (37) donde se pone en contacto con
la cara aguas arriba (52) del tabique (50). Después, se provoca el
paso del flujo de gas en expansión a través de los canales de gas
(56), que imparten un movimiento rotacional al flujo de gas
proporcional al ángulo \theta. Este flujo de gas rotacional,
después, viaja al interior de un cartucho de partículas donde recoge
las partículas de la superficie interior del cartucho para el
suministro a una superficie diana.
Con referencia ahora a las Figuras
6-9, se indica generalmente con (70) un tabique de
elemento de flujo rotacional. El tabique (70) se dispone en un
dispositivo de suministro de partículas entre una cámara aguas
arriba (72) que proporciona la cámara inicial a la que se libera
gas comprimido, y una cámara de mezclado aguas abajo (74). El
tabique (70) tiene una cara aguas arriba (76), una cara aguas abajo
(78) y una superficie externa (80). Un orificio (82) central lineal
se extiende entre las caras aguas arriba y aguas abajo (76) y (78),
donde el orificio central es coaxial con el eje principal del
tabique (70). Un asiento anular (84) en la cara aguas arriba (76)
proporciona un ajuste con receso que acepta y retiene un cartucho
de partículas cilíndrico (86). El asiento anular (84) rodea y está
alineado coaxialmente con el orificio central (82).
El cartucho de partículas (86) tiene una
pluralidad de partículas 88 recubiertas en la superficie interna del
mismo. Como se puede observar con referencia a las Figuras 6 y 7,
el cartucho de partículas (86) se asienta en el asiento anular (84)
y se proyecta al interior de la cámara aguas arriba (72). Con
referencia ahora a las Figuras 8 y 9, el tabique (70) tiene uno o
más canales de gas (90) en la superficie externa (80) del mismo,
donde los canales de gas están dispuestos en una serie radial
alrededor del orificio central (82). Como se ha descrito
anteriormente en este documento, los canales de gas pueden estar
inclinados o angulados con respecto al eje principal del tabique
(70) para impartir un movimiento rotacional al gas que fluye a
través del dispositivo de suministro de partículas. El ángulo
relativo del los canales de gas puede variar entre
0-15º dependiendo de la cantidad de movimiento
rotacional que se desea para el flujo de gas.
Durante el funcionamiento, un flujo de gas
liberado en la cámara aguas arriba (72) viaja hacia la cara aguas
arriba (76) del tabique (70) entrando una parte del flujo de gas en
el cartucho de partículas (76). El diámetro reducido del orificio
central (82) con respecto al diámetro del asiento anular (84), y por
tanto, del cartucho de partículas (86), restringe la cantidad de
gas que puede fluir a través del cartucho de partículas a un
porcentaje fijo del flujo total de gas. La mayor parte del flujo de
gas, por tanto, se desplaza alrededor de la superficie externa del
tabique (70) y a través de los canales de gas (90). Esto induce la
formación de un remolino en un punto central en la cámara de mezcla
(74), donde converge el gas que fluye a través de los canales de
gas. Un haz axial de partículas (88) que se han disgregado de la
superficie interior del cartucho de partículas (86) viaja a través
del orificio central (82) del tabique en una dirección
sustancialmente lineal, y, por tanto, se suministra al centro del
remolino formado en la cámara de mezclado. Cuando el flujo de gas en
remolino y el haz de partículas entran en la cámara de aceleración
(92), el flujo de gas que está girando se pone en contacto con el
haz axial de partículas que después se aceleran y centrifugan para
impartir una trayectoria final cuando pasan a través de la boquilla
(94), distribuyendo las partículas de forma uniforme sobre un área
diana.
De nuevo, el tabique (70) puede comprender
cualquier material adecuado que se pueda procesar a máquina o
moldeable que pueda resistir la fuerza de un flujo de gas
comprimido adecuado para el suministro de partículas a través del
dispositivo de suministro de partículas. El tabique (70) puede
incluir adicionalmente roscas externas en la superficie externa
(80) del mismo para facilitar el acoplamiento a la cámara aguas
arriba (72).
Los elementos de flujo rotacional de la presente
invención sirven para impartir un componente rotacional al flujo de
corriente de gas comprimido que pasa a través del dispositivo de
suministro de partículas. Este componente de flujo rotacional
provoca algunos resultados sorprendentes en el funcionamiento de
dispositivos de suministro de partículas. Un resultado no esperado
es que un dispositivo equipado con un elemento de flujo rotacional,
denominado en este documento algunas veces un instrumento
"giratorio" es más eficaz recogiendo partículas del interior
del cartucho de partículas (14). Sin embargo, los elementos de flujo
rotacional de la presente invención proporcionan su mayor beneficio
potenciando sustancialmente la uniformidad de la distribución de
partículas sobre un área diana.
En otra realización de la invención se
proporciona un elemento de flujo turbulento que se puede colocar en
un dispositivo de suministro de partículas en una localización aguas
arriba de una fuente de partículas (por ejemplo, en el conducto de
fluido (17) del dispositivo del documento WO 95/19799). El elemento
sirve para perturbar todo o una parte del flujo de gas antes de su
puesta en contacto con las partículas, mejorando de este modo la
fiabilidad de la liberación de partículas de la fuente de
partículas. El elemento de flujo turbulento, por tanto, puede ser
cualquier elemento o estructura capaz de separar un flujo de gas de
tal modo que se imparta una turbulencia del flujo. En un aspecto de
la invención, el elemento comprende uno o más elementos topográficos
dispuestos en la superficie interna de una cámara de gas aguas
arriba. Tales elementos pueden comprender un puente, un hombro, un
surco, una ondulación o cualquier combinación de los mismos,
características que sirven para separar o perturbar el flujo de gas
que pasa a través de una cámara o un conducto. En un aspecto
particular de la invención, el elemento de flujo turbulento
comprende un pequeño escalón en la superficie interna de una cámara
de gas cilíndrica que establece un área de cámara de diámetro
ligeramente aumentado unido por áreas de diámetros menores, áreas a
través de las que pasa un flujo de gas en expansión antes de ponerse
en contacto con una fuente de partículas.
Con referencia ahora a la Figura 10, un elemento
de flujo turbulento se indica generalmente con (100). El elemento
de flujo (100) está adaptado para la inserción en un dispositivo de
suministro de partículas, en el que acepta un flujo de gas liberado
a través de una abertura aguas arriba (102) que tiene un primer
diámetro (A). Cuando el flujo de gas avanza a través del elemento,
entra en una parte escalonada (104) que tiene un diámetro
ligeramente mayor (B). La parte escalonada del elemento (100) se
extiende a lo largo de una parte sustancial de la longitud global
del elemento y está unida en su lado aguas abajo con una abertura
aguas abajo (106) que tiene un diámetro (A) igual al de la abertura
aguas arriba. La parte escalonada (104) del elemento es suficiente
para introducir una turbulencia en el flujo de gas antes de su
puesta en contacto con una fuente de partículas dispuesta adyacente
a la abertura aguas abajo (106). Esta turbulencia mejora la
fiabilidad de una liberación de partículas por la fuente de
partículas, mejorando la eficacia del suministro de partículas. En
una realización particular, el diámetro A de las aberturas aguas
arriba y aguas abajo (102) y (106) es de aproximadamente 6,4 mm
(0,250 pulgadas) y el diámetro (B) de la parte escalonada (104) es
de aproximadamente 7,1 mm (0,280 pulgadas), proporcionando un
escalón de aproximadamente 0,7 mm (0,03 pulgadas).
En una realización adicional más de la invención
se proporciona un elemento de constricción del flujo para usar en
un dispositivo de suministro de partículas. Con referencia a la
Figura 3, el elemento de constricción está configurado para la
inserción en el dispositivo de suministro de partículas adyacente al
punto de acoplamiento entre el dispositivo y la fuente asociada de
gas comprimido. En particular, el elemento de constricción se puede
insertar en la unión entre el tubo de entrada (32) y el conector
(31). El elemento de constricción comprende generalmente un disco
de material flexible o elástico dimensionado para restringir el paso
de gas al interior del dispositivo de suministro hasta un orificio
pequeño. El orificio puede ser bastante pequeño, por ejemplo, se ha
observado que es suficiente un orificio aproximadamente de 200 a 250
\mum. Con referencia ahora a la Figura 11, un elemento de
constricción de flujo construido de acuerdo con la presente
invención se indica generalmente con (60). El elemento está
configurado como un disco que tiene un orificio (62) que pasa a
través del mismo.
El propósito de la restricción proporcionada por
el orifico (62) es aislar una alícuota de gas comprimido en el
instrumento para operación de suministro de partículas. Con
referencia particular al dispositivo descrito en la Publicación
Internacional Nº WO 95/19799, la fuente de gas comprimido suministra
gas comprimido adicional a través del instrumento en todos los
momentos, no solamente durante las operaciones de suministro. Como
se observa, se suministra más gas al instrumento después del
accionamiento del que se requiere realmente para el suministro
eficaz de las partículas a una superficie diana. De hecho, el exceso
de gas que se desplaza a través del instrumento solamente se añade
al impacto del funcionamiento de suministro sobre la diana sin
proporcionar un beneficio correspondiente. Proporcionando el
elemento de constricción de flujo (60) en el dispositivo, el gas
comprimido sale a través del orificio al interior del instrumento de
suministro génico entre operaciones de suministro. Cuando se
acciona el dispositivo, entonces ya hay presente una carga o
alícuota de gas comprimido en el propio instrumento ocupando las
diversas cámaras y conductos en el dispositivo. Esta carga de gas
comprimido es, como se observa, suficiente para suministrar las
partículas desde la fuente de partículas hasta la superficie diana.
Cuando la carga de gas comprimido se ha liberado de este modo, la
restricción de flujo proporcionada por el elemento de constricción
de flujo (60) evita que un volumen adicional de gas comprimido fluya
a través del instrumento. Después de la operación de suministro, el
gas comprimido cargará de nuevo el instrumento hasta que se haya
alcanzado un equilibrio de presión.
En otros aspectos relacionados de la invención,
el concepto de proporcionar una única alícuota (carga) de gas en el
dispositivo de suministro de partículas para descargar una carga
útil de partículas se puede realizar usando otros mecanismos. Por
ejemplo, en vez de usar un elemento de constricción de flujo tal
como el elemento (60), se puede usar una combinación de válvulas
para conseguir el mismo efecto. En una disposición particular se
puede proporcionar una válvula de entrada que está cerrada durante
el funcionamiento del instrumento, y después se abre cuando el
instrumento no está funcionando para cargar el instrumento para el
funcionamiento posterior. Por ejemplo, si se usa una válvula
eléctrica o accionada por solenoide como la válvula principal del
instrumento, se pueden accionar dos válvulas de forma alterna, donde
una válvula de entrada está cerrada siempre que la válvula
principal está abierta, y la válvula de entrada está abierta siempre
que la válvula principal está cerrada.
Los beneficios del elemento de constricción del
flujo son muchos. Por ejemplo, el disparo audible creado por el
accionamiento del instrumento disminuye espectacularmente. Con 3,45
MPa (500 psi) de gas comprimido, un dispositivo de suministro de
partículas típico generará un disparo de aproximadamente 103 dB
después de la descarga, mientras que el mismo instrumento que tiene
el presente elemento de constricción del flujo genera solamente un
disparo de 88 dB después de la descarga. Además, también hay una
amortiguación perceptible en la percepción de la descarga de gas en
un dispositivo de suministro de partículas cuando se emplea el
presente elemento de constricción. Además hay menos daño de tejidos
o células diana sensibles cuando se usa el elemento de constricción
de flujo.
En este documento se pretende específicamente
que las diversas realizaciones de la invención se puedan usar solas
o en cualquier combinación. A este respecto, cada realización es
capaz de proporcionar independientemente una mejora única y
ventajosa en la realización de un dispositivo de suministro de
partículas. Sin embargo, es particularmente ventajoso usar un
elemento de flujo rotacional y un elemento de constricción de flujo
para obtener resultados óptimos.
A continuación hay ejemplos de realizaciones
específicas para realizar la presente invención. Los ejemplos se
ofrecen solamente con propósitos ilustrativos y pretenden limitar de
ningún modo el alcance de la presente invención.
Se han realizado esfuerzos para asegurar la
precisión con respecto a los números usados (por ejemplo,
cantidades, temperatura, etc.), pero por supuesto se deja un margen
para cierto error experimental y desviación.
Para evaluar el efecto de un elemento de flujo
rotacional en la realización de un dispositivo de suministro de
partículas se realizo el siguiente estudio. Un dispositivo de
suministro de partículas, tal como la "pistola de genes"
descrita en la Publicación Internacional Nº WO 95/19799 se usó para
suministrar micropartículas de oro a un bloque de Parafilm®
cubierto por una película Mylar®. Esta disposición aproxima una
superficie diana de tejido cutáneo típica y es lo suficientemente
opaca para permitir las evaluaciones visual y/o óptica de la
distribución de partículas en un área diana. En el presente estudio
se usó un lector óptico Modelo GS300 (Hoefer Scientific) para
generar una representación gráfica de la distribución de las
micropartículas de oro en una sección transversal a través de la
distribución de partículas.
Se realizaron seis suministros diferentes de
partículas usando cargas útiles idénticas de partículas que se
suministraron por un dispositivo de suministro de partículas ACCELL®
(Powder Ject Vaccines, Madison, WI) accionado con helio a 400 psi.
Cada suministro se realizó usando un elemento de flujo rotacional
que proporcionó un grado diferente de vueltas (0º, 2º, 3,5º, 5º, 7º
y 11º).
Los resultados del estudio se presentan en el
gráfico de la Figura 12. En el gráfico, el valor de la ordenada
representa la densidad de partículas, mientras que el valor de la
abscisa representa la distribución de partículas. Como se puede
observar en la Figura 12, la curva (A) (obtenida a partir del
suministro de partículas usando un elemento de flujo rotacional que
proporciona una vuelta de 0º) es alta y estrecha, demostrando que
las partículas no se distribuyeron lateralmente y se concentraron
en el centro del área diana. Por el contrario, la curva C (obtenida
a partir del suministro de partículas usando un elemento de flujo
rotacional que proporciona una vuelta de 3,5º) es mucho más amplia
con respecto a la curva (A), indicando una mayor dispersión de
partículas sobre el área diana. Además, la curva C es menor,
indicando que no hay una concentración de partículas particularmente
elevada en el centro del área diana. La curva F (obtenida a partir
del suministro de partículas usando un elemento de flujo rotacional
que proporciona una vuelta de 11º) muestra que este mayor grado de
rotación dispersa significativamente las partículas por toda el
área diana.
Experimentos posteriores de suministro génico a
piel de animales confirman que el elemento de flujo rotacional
mejora el funcionamiento de dispositivos de suministro de
partículas. El uso del elemento se mostró para proporcionar niveles
comparables de expresión de gen indicador en animales de ensayo en
comparación con experimentos paralelos usando dispositivos sin los
elementos de flujo. Además, se observó que la aparición de eritema
en la piel de animales de ensayo disminuyó de forma significativa
al usar el elemento de flujo rotacional en los dispositivos de
suministro de partículas.
En consecuencia, se han descritos nuevos
elementos de modificación del flujo de gas para usar con
dispositivos de suministro de partículas. Aunque se han descrito
con algún detalle realizaciones preferidas de la invención, se
entiende que se pueden hacer variaciones obvias sin apartarse de la
función de la invención como se define por las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (7)
1. Un dispositivo (10) adaptado para suministrar
partículas a una célula o un tejido diana, comprendiendo dicho
dispositivo:
- un cuerpo (33) que tiene formada en el mismo una cámara de aceleración alargada, teniendo dicha cámara una entrada y una salida;
- una fuente de gas comprimido (12) acoplada al cuerpo para el suministro de un flujo de gas a la entrada de la cámara de aceleración; y
- medios para aislar una carga de gas comprimido en el instrumento para cada operación de suministro de partículas, de tal forma que se evita que ese volumen adicional de gas comprimido de dicha fuente de gas comprimido (12) fluya a través del instrumento durante el suministro de partículas.
2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que dicho medio para aislar una carga de gas comprimido permite que
el gas de dicha fuente (12) recargue el instrumento después de la
operación de suministro.
3. El dispositivo de la reivindicación 1 ó 2, en
el que dicho medio para aislar una carga de gas comprimido
comprende un elemento de constricción de flujo (60) que limita el
flujo de gas de la fuente (12) al cuerpo.
4. El dispositivo de la reivindicación 3, en el
que el elemento de constricción de flujo (60) comprende un tapón
que tienen un orificio (62) que pasa a través del mismo.
5. El dispositivo de la reivindicación 1 ó 2, en
el que dicho medio para aislar una carga de gas comprimido
comprende una combinación de válvulas.
6. El dispositivo de la reivindicación 5, en el
que dichas válvulas comprenden una válvula de entrada dispuesta
para cerrarse durante el funcionamiento del instrumento, y abrirse
después cuando el instrumento no se está accionando para cargar el
instrumento para el accionamiento posterior.
7. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo adicionalmente un elemento de
flujo rotacional (50) dispuesto aguas arriba de la entrada de la
cámara de aceleración, en el que dicho elemento de flujo rotacional
imparte un movimiento rotatorio a un flujo de gas que pasa a través
del mismo antes de la entrada de dicho flujo de gas en la cámara de
aceleración.
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