JP4074679B2 - インドール誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症作用などを示し、医薬として有用な新規インドール誘導体に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
現在、抗炎症剤として広く用いられている薬剤の大部分は、プロスタグランジンE2(PGE2)の生合成に関与するシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害を作用機序とする非ステロイド抗炎症剤(NSAID)である。しかしながら、PGE2の合成活性は生体のあらゆる組織に存在して生体の恒常性を司っており、そこにNSAIDが投与されると様々な副作用が惹起される。たとえば、胃や腎臓においてはPGE2は、それらの臓器内の血流量を維持する作用があるが、NSAID投与により局所の血流量の維持が困難となり、胃障害や腎障害を引き起こす。
【0003】
このような状況下において、COXのアイソザイムの存在が確認された。従来、認識されていたCOXと名称を区別するために、従来型をCOX−1、新たに発見されたアイソザイムをCOX−2と呼称することとなった。また、このCOX−2は、炎症時に誘導され、通常はほとんど発現しないことが明らかにされ、従来のNSAIDは両酵素を非特異的に阻害していたことも併せて明らかとなった。このことから、COX−2の阻害作用を有する化合物が、新たな抗炎症剤となりうる可能性が生じた。
【0004】
現在、COX−1を阻害せず、COX−2のみを選択的に阻害するいくつかの化合物が知られている(炎症と免疫,3(1), 29-36, 1995, Bioorganic & Med. Chem. Lett. 5(8), 867-872, 1995など)。しかし、その作用はいずれも満足できるものではなく、より優れたCOX−2阻害作用を示す薬剤が求められている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、COX−2阻害活性などを有する、抗炎症剤などの医薬として有用なインドール誘導体を提供することである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、COX−2を選択的あるいは非選択的に阻害し、インドメタシンをはじめとする既存のNSAIDと同等以上の抗炎症作用を有する化合物の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、一般式(1)で表わされるインドール誘導体が、優れた抗炎症作用を有し、医薬として有用であることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成させた。
【0007】
すなわち、本発明は、一般式(1)
【0008】
【化3】
【0009】
(式中、R1 は、水素原子、炭素数1〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基、炭素数4〜6のシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル部分が炭素数1〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基、アルケニル部分が炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基であるアルケニルカルボニル基、アルキニル部分が炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基であるアルキニルカルボニル基、あるいは、−(CH2)m −R4 を表わす。
【0010】
ここで、mは0〜3の整数を示し、R4 は炭素数1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基を表わす。
【0011】
R2 は−SO2 −R5 を表わす。ここでR5 は炭素数1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わす。
【0012】
R3 は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、または置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環基を表わす。)
で示される化合物を提供するものである。
【0013】
一般式(1)で示される化合物の定義において、R1 における炭素数1〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基としては、たとえば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−へプチル基などが挙げられ、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基がさらに好ましい。
【0014】
R1 における炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基としては、たとえば、ビニル基、アリル基、i−プロペニル基などが挙げられ、炭素数2〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基が好ましく、アリル基、i−プロペニル基がさらに好ましい。
【0015】
R1 における炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基としては、たとえば、エチニル基などが挙げられ、炭素数2〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基が好ましい。
【0016】
R1 における炭素数4〜6のシクロアルケニル基としては、たとえば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられ、シクロヘキセニル基が好ましい。
【0017】
R1 におけるアリール基は、炭素数が6〜12の、単環式、多環式、縮合多環式のものであり、フェニル基、ビフェニル基などが挙げられ、フェニル基が好ましい。
【0018】
R1 におけるヘテロアリール基は、環構成原子として窒素原子などのヘテロ原子を1または2個含有する、5または6員環のものであり、ピリジル基などが挙げられる。
【0019】
R1 におけるアルキル部分が炭素数1〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基とは、前記の炭素数1〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を有するすべてのアルキルカルボニル基を示し、たとえば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、2−メチルプロピオニル基などが挙げられ、アルキル部分が炭素数1〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基が好ましい。
【0020】
R1 におけるアルケニル部分が炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基であるアルケニルカルボニル基とは、前記の炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基を有するすべてのアルケニルカルボニル基を示し、たとえば、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、2,4−ヘキサジエノイル基などが挙げられ、アルケニル部分が炭素数2〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基であるアルケニルカルボニル基が好ましい。
【0021】
R1 におけるアルキニル部分が炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基であるアルキニルカルボニル基とは、前記の炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基を有するすべてのアルキニルカルボニル基を示し、たとえば、プロピオロイル基などが挙げられ、アルキニル部分が炭素数2〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基であるアルキニルカルボニル基が好ましい。
【0022】
R4 における置換基である炭素数1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基とは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基を示す。
【0023】
R4 における炭素数1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基としては、たとえば、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、エチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられ、シクロプロピル基が好ましい。
【0024】
R1 における−(CH2)m −R4 で表わされる基としては、たとえば、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、エチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、2−メチルシクロプロピルメチル基、2−メチルシクロプロピルエチル基、2−エチルシクロプロピルメチル基、2−エチルシクロプロピルエチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられ、シクロプロピルメチル基が好ましい。
【0025】
R1 としては、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、アリル基、i−プロペニル基、シクロヘキセン−1−イル基、シクロプロピルメチル基およびフェニル基が好ましい。
【0026】
R2 における−SO2 −R5 で表わされる基は、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、n−プロパンスルホニル基、i−プロパンスルホニル基を示し、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、n−プロパンスルホニル基が好ましく、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基がさらに好ましい。
【0027】
R3 における置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、または置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の直鎖または分枝鎖状の、アルキル基またはアルコキシ基、または−S(O)n−R6 (ここで、nは0〜2の整数を示し、R6 は炭素数1〜3の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。)、アミノ基、ニトロ基などが挙げられ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、t−ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、アミノ基、ニトロ基が好ましい。
【0028】
R3 における置換基を有していてもよいアリール基とは、同一または異なって、前記の置換基で、モノ、ジ、トリ置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を示し、同一または異なって、前記の置換基で、モノ、ジ、トリ置換されていてもよいフェニル基が好ましく、フェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヨードフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、3,5−ジブロモフェニル基、5−ブロモ−2−クロロフェニル基、2,3,5−トリクロロフェニル基、2,4,6−トリクロロフェニル基、2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−n−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、2,4,6−トリメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−メチルチオフェニル基、4−アミノフェニル基、4−ニトロフェニル基、4−メトキシ−3−フルオロフェニル基がさらに好ましい。
【0029】
R3 における炭素数3〜6のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を示し、シクロヘキシル基が好ましい。
【0030】
R3 における単環式ヘテロ環基とは、同一または異なって、酸素原子、窒素原子、硫黄原子などのヘテロ原子1、2または3個を含む5〜8員環の、脂肪族または芳香族炭化水素の、単環式へテロ環基を示し、たとえば、ピリジル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピラニル基、フリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、チオキサゾリル基、チエニル基などが挙げられ、同一または異なって、酸素原子、窒素原子、硫黄原子などのヘテロ原子1または2個を含む5、6員環の、脂肪族または芳香族炭化水素の、単環式へテロ環基が好ましく、ピリジル基、フリル基、チエニル基がさらに好ましい。
【0031】
R3 の置換基を有している単環式ヘテロ環基としては、5−ブロモ−2−フリル基、5−クロロ−2−チエニル基が好ましい。
【0032】
R3 としては、フェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ヨードフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、3,5−ジブロモフェニル基、5−ブロモ−2−クロロフェニル基、2,3,5−トリクロロフェニル基、2,4,6−トリクロロフェニル基、2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−n−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、2,4,6−トリメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−メチルチオフェニル基、4−アミノフェニル基、4−ニトロフェニル基、4−メトキシ−3−フルオロフェニル基、シクロヘキシル基、5−ブロモ−2−フリル基、5−クロロ−2−チエニル基が好ましい。
一般式(1)
【0033】
【化4】
【0034】
(式中、R1 、R2 およびR3 は、前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物としては、2−エチル−1−(4−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール、1−(4−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(4−ブロモベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、5−メタンスルホニル−1−(4−メチルベンゾイル)−2−n−プロピルインドール、5−メタンスルホニル−2−プロピル−1−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)インドール、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−メチルインドール、5−メタンスルホニル−1−(4−ニトロベンゾイル)−2−n−プロピルインドール、1−(4−ヨードベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(2,4−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(5−ブロモ−2−フロイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、5−メタンスルホニル−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−n−プロピルインドール、1−(6−クロロニコチノイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(4−エチルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(5−ブロモ−2−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、5−メタンスルホニル−1−(4−メチルチオベンゾイル)−2−n−プロピルインドール、1−(2,4,6−トリクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−ベンゾイル−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(4−イソプロピルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−シクロヘキシルカルボニル−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(5−クロロ−2−テノイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(4−n−プロピルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(3,5−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(3,4−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(3,5−ジブロモベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(2,3,5−トリクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(4−メトキシ−3−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(4−ブロモベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール、2−n−ブチル−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−ペンチルインドール、1−(4−クロロベンゾイル)−2−n−ヘキシル−5−メタンスルホニルインドール、1−(4−クロロベンゾイル)−2−シクロプロピルメチル−5−メタンスルホニルインドール、2−アリル−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール、1−(4−クロロベンゾイル)−5−エタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(4−クロロベンゾイル)−5−n−プロパンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(4−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−(シクロヘキセン−1−イル)−インドール、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−フェニルインドール、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−イソプロペニルインドール、が好ましく、
【0035】
1−(4−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(4−ブロモベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドールがさらに好ましい。
本発明の化合物は、水和物として得ることもできる。
【0036】
【発明の実施の形態】
一般式(1)
【0037】
【化5】
【0038】
(式中、R1 、R2 およびR3 は、それぞれ、前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(2)
【0039】
【化6】
【0040】
(式中、R1 およびR2 は、それぞれ、前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物に、一般式
R3 COOH (3)
(式中、R3 は、前記と同じ意味を表わす。)示されるカルボン酸の反応性誘導体を反応させることにより製造される。この反応性誘導体としては、その酸無水物およびその酸クロライドが挙げられる。
【0041】
この反応は塩基存在下、アプロティック(非プロトン性)極性溶媒を用いて行う。そのときの塩基は無機金属塩基、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、さらに好ましくは水素化ナトリウム、または有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチル−4−アミノピリジンが用いられる。また、アプロティック極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラハイドロフランなどが用いられ、好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。反応温度は、−10〜100℃の間が好ましく、特に好ましいのは、0〜30℃である。
【0042】
また、この反応は、前記一般式(2)の化合物を塩基処理した後に、前記一般式(3)のカルボン酸のクロライドもしくはカルボン酸無水物を反応させることにより行う。用いる塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどがあるが、好ましくは、水素化ナトリウムを用いる。反応溶媒は、テトラハイドロフラン、エ−テル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイドなどがあるが、好ましくは、ジメチルホルムアミドを用いる。反応温度は、0〜100℃で行うが、好ましくは0〜30℃で行う。
【0043】
前記一般式(2)で示される化合物は、それぞれ、以下に示した製造方法にしたがって製造し、さらに、その化合物に、前記一般式(3)のカルボン酸の反応性誘導体を反応させて、一般式(1)で示される化合物を製造する。
【0044】
本発明の化合物は、一例として以下のようにして製造することができる。
【0045】
【化7】
【0046】
(式中、R7 は水素原子または炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わす。R3 およびR5 は、前記と同じ意味を表わす。)
【0047】
化合物1から化合物2への反応は塩基存在下、アプロティック極性溶媒を用い行う。このときの塩基としては、無機金属塩基、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、さらに好ましくは水素化ナトリウム、または有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチル−4−アミノピリジンが用いられる。アプロティック極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、テトラハイドロフランなどが用いられ、好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。反応温度は、−10〜100℃の間が好ましく、特に、0〜30℃が好ましい。
【0048】
化合物2から化合物3への反応はテトラハイドロフラン(THF)、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒に化合物2を溶解させ、その溶液を有機金属塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラザン、n−ブチルリチウム、さらに好ましくはリチウムジイソプロピルアミドの、テトラハイドロフランなどの溶液に加え、その後、トリメチルシリルクロライド(TMSCl)を滴下し行う。
【0049】
化合物3から化合物4への反応は、アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基である、アルキルカルボン酸無水物もしくはアルキルカルボン酸クロライドの、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、テトラクロロエタンなどの有機溶媒の溶液に、ルイス酸を加え、しばらく撹拌した後に化合物3のジクロロメタン溶液を滴下して行う。ルイス酸は、一般的にフリーデルクラフト反応に用いられる酸が用いられ、好ましくは、塩化アルミニウム、ポリリン酸、3フッ化ホウ素エーテル錯体、硫酸、5塩化アンチモン、3塩化鉄、4塩化錫、3塩化ガリウムが用いられ、さらに好ましくは、塩化アルミニウムが用いられる。反応温度は0〜80℃が好ましく、さらに好ましくは0〜40℃で行う。
【0050】
化合物4から化合物5への反応は、t−ブチルアミンボラン錯体と塩化アルミニウムのジクロロメタンなどの溶液、もしくは水素化ホウ素ナトリウムとトリフルオロ酢酸のジクロロメタンなどの溶液に、化合物4のジクロロメタンなどの溶液を滴下し行う。このときの反応温度は、−20〜40℃であり、好ましくは20〜30℃である。
【0051】
化合物5から化合物6への反応は、化合物5のテトラハイドロフランもしくはエーテルなどの溶液に、有機金属塩基、好ましくはn−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、さらに好ましくはn−ブチルリチウムを、−100〜−50℃、好ましくは−80〜−70℃にて滴下して、しばらく撹拌した後に、ジアルキルジスルフィドR5 SSR5 (R5 は、前記と同じ意味を表わす。)、たとえば、ジメチルジスルフィドを滴下して行う。
【0052】
化合物6から化合物7への反応は、化合物6のジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタンなどの有機溶媒の溶液、好ましくはクロロホルムの溶液にメタクロロ過安息香酸(mCPBA)を加え行う。もしくは、化合物6のアルコール、好ましくはメタノールとTHFの混合溶媒の溶液中にオキソン(OXONE)(登録商標)の懸濁水を加えて行ってもよい。
【0053】
化合物7から化合物8への反応は、アルコール、好ましくはメタノ−ル、エタノール、またはアプロティック極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラハイドロフランの極性溶媒と水との混合溶媒に、化合物7を溶解もしくは懸濁させ、その反応混合物に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機金属塩基を加えて行う。このときの反応温度は、0〜150℃で、好ましくは80〜100℃で行う。
【0054】
化合物8から化合物9への反応は塩基存在下、アプロティック極性溶媒を用いて行う。そのときの塩基は無機金属塩基、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、さらに好ましくは水素化ナトリウム、または有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチル−4−アミノピリジンが用いられる。また、アプロティック極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラハイドロフランなどが用いられ、好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。反応温度は、−10〜100℃の間が好ましく、特に好ましいのは、0〜30℃である。
【0055】
なお、一般式(1)におけるR1 が、アルキル部分が炭素数1〜7の直鎖または分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基、またはアルケニル部分が炭素数2〜7の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基であるアルケニルカルボニル基、またはアルキニル部分が炭素数2〜7の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基であるアルキニルカルボニル基である化合物は、たとえば、化合物4を水素化金属、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムを用い還元して、アルコール体とし、さらにt−ブチルジメチルシリルクロライド、メトキシメチルクロライドなどを用いて水酸基に保護基を導入し、最終段階で塩酸、希硫酸、酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライドまたはフッ化水素ピリジン錯体などにより処理して、保護基を除去した後に酸化することにより、製造することができる。このときの酸化剤としては、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド・オキザリルクロライド、ピリジニウムクロロクロライドなどが用いられる。
【0056】
また、本発明の化合物は、一例として以下のようにして製造することもできる。
【0057】
【化8】
【0058】
(式中、R8 は炭素数1〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わす。Aは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子を表わす。R1aは水素原子または炭素数1〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わす。R3 およびR5 は、前記と同じ意味を表わす。)
【0059】
化合物10から化合物11への反応は塩基存在下、アプロティック極性溶媒を用い行う。このときの塩基としては、無機金属塩基、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、さらに好ましくは水素化ナトリウム、または有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチル−4−アミノピリジンが用いられる。アプロティック極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラハイドロフランなどが用いられ、好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。反応温度は、−10〜100℃の間が好ましく、特に、0〜30℃が好ましい。
【0060】
化合物11から化合物12への反応はテトラハイドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの有機溶媒に化合物11を溶解させ、その溶液を有機金属塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、n−ブチルリチウム、さらに好ましくはリチウムジイソプロピルアミドの、テトラハイドロフランなどの溶液に加え、その後、炭素数1〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルハライドR8 −A(式中、R8 およびAは前記と同じ意味を表わす。)、好ましくは炭素数1〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルハライドを滴下し行う。
【0061】
化合物12から化合物13への反応または化合物11から化合物13への反応は、化合物12または化合物11のテトラハイドロフランもしくはエーテルなどの溶液に、有機金属塩基、好ましくはn−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、さらに好ましくはn−ブチルリチウムを、−100〜−50℃、好ましくは−80〜−70℃にて滴下して、しばらく撹拌した後に、ジアルキルジスルフィドR5 SSR5 (R5 は、前記と同じ意味を表わす。)、たとえば、ジメチルジスルフィドを滴下して行う。
【0062】
化合物13から化合物14への反応は、化合物13のジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタンなどの有機溶媒の溶液、好ましくはクロロホルムの溶液にメタクロロ過安息香酸を加え行う。もしくは、化合物13のアルコール、好ましくはメタノールとTHFの混合溶媒の溶液中にオキソンの懸濁水を加えて行ってもよい。
【0063】
化合物14から化合物15への反応は、アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、またはアプロティック極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラハイドロフランの極性溶媒と水との混合溶媒に、化合物14を溶解もしくは懸濁させ、その反応混合物に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機金属塩基を加えて行う。このときの反応温度は、0〜150℃、好ましくは80〜100℃で行う。
【0064】
化合物15から化合物16への反応は塩基存在下、アプロティック極性溶媒を用いて行う。そのときの塩基は無機金属塩基、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、さらに好ましくは水素化ナトリウム、または有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチル−4−アミノピリジンが用いられる。また、アプロティック極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラハイドロフランなどが用いられ、好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。反応温度は、−10〜100℃の間が好ましく、特に好ましいのは、0〜30℃である。
【0065】
また、本発明の化合物は、一例として以下のようにして製造することもできる。
【0066】
【化9】
【0067】
(式中、R3 、R5 およびAは前記と同じ意味を表わす。R10は炭素数1〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基または−(CH2)m −R4 を表わす。R1bは、水素原子、炭素数1〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基、炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基または−(CH2)m −R4 を表わす。ここで、mおよびR4 は前記と同じ意味を表わす。)
【0068】
化合物17から18への反応は、テトラハイドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒に化合物17を溶解させ、その溶液中に無機塩基、好ましくは水素化カリウム、水素化ナトリウム、さらに好ましくは水素化カリウムを加え、−20〜0℃、好ましくは−10〜0℃でしばらく撹拌した後に、有機金属塩基、好ましくはt−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、さらに好ましくはt−ブチルリチウムを好ましくは−100〜−50℃、さらに好ましくは−80〜−70℃において滴下した後に、ジアルキルジスルフィドR5 SSR5 (式中、R5 は、前記と同じ意味を表わす。)、たとえば、ジメチルジスルフィドを滴下して行う。
【0069】
化合物18から化合物19への反応は塩基存在下、アプロティック極性溶媒を用いて行う。このときの塩基としては、無機金属塩基、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、さらに好ましくは水素化ナトリウム、または有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチル−4−アミノピリジンが用いられる。アプロティック極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラハイドロフランなどが用いられ、好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。反応温度は、−10〜100℃が好ましく、特に、0〜30℃が好ましい。
【0070】
化合物19から化合物20への反応は、テトラハイドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの有機溶媒に化合物19を溶解させ、その溶液中に有機金属塩基、好ましくはn−ブチルリチウム、s −ブチルリチウム、t −ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、さらに好ましくはn−ブチルリチウムを加え、その後、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)、N,N,N,N−テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)もしくはヘキサメチルホスホラストリアミド(HMPT)、好ましくはHMPAを加え、さらにアルキル部分が炭素数1〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基であるアルキルハライド、アルケニル部分が炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニルハライド、アルキニル部分が炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基であるアルキニルハライド、アルキル部分が炭素数3〜6のシクロアルキル基であるアルキルハライド、シクロアルキル部分が炭素数3〜6のシクロアルキル基であるシクロアルキルメチル基もしくはシクロアルキルエチル基をアルキル部分とするアルキルハライドなどであるハロゲン化物R10−A(式中、R10およびAは前記と同じ意味を表わす。)を滴下して行う。
【0071】
化合物20から化合物21への反応または化合物19から化合物21への反応は、化合物20または化合物19のジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタンの有機溶媒の溶液、好ましくはクロロホルムの溶液にメタクロロ過安息香酸を加え行う。もしくは、化合物20または化合物19のアルコール、好ましくはメタノールとTHFの混合溶媒の溶液中にオキソンの懸濁水を加えて行ってもよい。
【0072】
化合物21から化合物22への反応は、アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、またはアプロティック極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラハイドロフランの極性溶媒と水との混合溶媒に、化合物21を溶解もしくは懸濁させ、その反応混合物に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機金属塩基を加えて行う。このときの反応温度は、0〜150℃、好ましくは80〜100℃で行う。
【0073】
化合物22から化合物23への反応は塩基存在下、アプロティック極性溶媒を用いて行う。そのときの塩基は無機金属塩基、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、さらに好ましくは水素化ナトリウム、または有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ジメチル−4−アミノピリジンが用いられる。また、アプロティック極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラハイドロフランなどが用いられ、好ましくはジメチルホルムアミドが用いられる。反応温度は、−10〜100℃の間が好ましく、特に好ましいのは、0〜30℃である。
【0074】
また、本発明の化合物は、一例として以下のように製造することもできる。
【0075】
【化10】
【0076】
(式中、R3 、R5 およびAは、前記と同じ意味を表わす。R11は、アリール基またはヘテロアリール基を表わす。R12は、メチル基、エチル基またはn−プロピル基を表わし、R13は、水素原子、メチル基またはエチル基を表わすか、あるいは、R12およびR13は、両者一緒に、−(CH2)n −基を表わす。ここで、nは、2〜4の整数を表わす。R1cは、炭素数3〜7の分枝鎖状のアルケニル基、炭素数4〜6のシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基を表わす。)
【0077】
この製造方法により製造されるインドール誘導体化合物としては、R12が、メチル基、R13が水素原子である化合物27、28および29、R12およびR13が一緒に、−(CH2)4 −である化合物27、28および29、R11が、フェニル基である化合物26および30を中間体とする、R1cが、それぞれ、イソプロペニル基、シクロヘキセンー1―イル基、フェニル基である化合物32などが挙げられる。
【0078】
化合物24から化合物25の反応は、化合物24を塩基処理した後に、塩化錫を反応させることにより行う。塩化錫は、トリメチルチンクロライド、トリブチルチンクロライド、トリフェニルチンクロライドを用いるが、好ましくは、トリブチルチンクロライド(n−Bu3 SnCl)を用いる。ここで用いる塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどがあるが、好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドを用いる。また、生成したカルバニオンの求核性を向上させるために、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラメチルエチレンジアミンなどを反応溶液に添加することもできる。反応溶媒は、テトラハイドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイドなどがあるが、好ましくは、テトラハイドロフランを用いる。反応温度は −100〜100℃で行うが、好ましくは、−78〜0℃で行う。
【0079】
化合物25から化合物26の反応は、化合物25にパラジウム試薬とアリールハライドまたはヘテロアリールハライド〔R11−A(式中、R11およびAは前記と同じ意味を表わす。)〕、たとえば、ハロゲン化ベンゼンを反応させることにより行う。用いるパラジウム試薬はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライドなどがあるが、好ましくはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド(Ph3 P)2PdCl2 を用いる。反応溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノールを用いる。反応温度は 0〜100℃で行うが、好ましくは、70〜90℃で行う。
【0080】
化合物24から化合物27の反応は、化合物24を塩基処理した後に、下記一般式
【0081】
【化11】
【0082】
(式中、R12およびR13は、前記と同じ意味を表わす。)で示されるケトンを反応させることにより行う。このケトンとしては、アセトン、シクロヘキサノンなどが挙げられる。ここで用いる塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどがあるが、好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドを用いる。反応溶媒は、テトラハイドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイドなどがあるが、好ましくは、テトラハイドロフランを用いる。反応温度は0〜100℃で行うが、好ましくは0〜30℃で行う。
【0083】
化合物27から化合物28の反応は、化合物27を酸処理することにより行う。用いる酸は、触媒量もしくは量論量のトルエンスルホン酸、硫酸、トリフルオル酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フッ化ホウ素エーテル錯体などがあるが、好ましくはトルエンスルホン酸を用いる。反応溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレンが用いられるが、好ましくはトルエンが用いられる。反応温度は、0〜200℃で行われるが、好ましくは用いる溶媒の沸点以上で行う。
【0084】
化合物28から化合物29の反応または化合物26から化合物30の反応は、それぞれ、化合物28または化合物26を酸化することにより行う。用いる酸化剤は、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウムなどがあるが、好ましくはメタクロロ過安息香酸を用いる。反応温度は、−10〜30℃で行うが、好ましくは、0℃で行う。反応溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、テトラハイドロフラン、水などを用いるが、好ましくはクロロホルムを用いる。または、化合物28または化合物26のアルコール、好ましくはメタノールとTHFの混合溶媒の溶液中にオキソンの懸濁水を加えて行ってもよい。
【0085】
化合物29、化合物30から化合物31の反応は、化合物29、化合物30を塩基でそれぞれ加水分解することにより行う。用いる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウムなどがあるが、好ましくは水酸化カリウムを用いる。反応温度は、0〜100℃で行うが、好ましくは、80〜100℃で行う。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラハイドロフランもしくはこれらの混合溶媒を用いるが、好ましくは、メタノールを用いる。
【0086】
化合物31から化合物32の反応は、化合物31を塩基処理した後に、一般式
R3 COOH (3)
【0087】
(式中、R3 は、前記と同じ意味を表わす。)で示されるカルボン酸の反応性誘導体、たとえば、カルボン酸クロライドまたはカルボン酸無水物を反応させることにより行う。用いる塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどがあるが、好ましくは、水素化ナトリウムを用いる。反応溶媒は、テトラハイドロフラン、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイドなどがあるが、好ましくは、ジメチルホルムアミドを用いる。反応温度は、0〜100℃で行うが、好ましくは0〜30℃で行う。
【0088】
また、前記で述べた化合物以外の本発明の化合物も、前記の製法と同様あるいは製造する目的化合物に応じて適宜一部変更した製法により、製造することができる。
【0089】
また、本発明の化合物は、実施例に記載される具体的な製造法を応用して製造することもできる。
【0090】
本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−2阻害作用を有し、抗炎症剤として有用である。本発明の化合物は、経口、静脈内注射、粘膜適用、経皮適用など経口または非経口で投与することができる。その場合の投与量は、1日当たり、経口では3〜150mg/kg 、非経口では、1〜50mg/kg である。
【0091】
これらの化合物を医薬として投与する場合には、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、水溶液、乳剤、油性剤または懸濁剤などの固体または液体の形態として使用することができる。
【0092】
さらに、この場合、製剤化において通常使用される添加成分である、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、保存剤、安定剤、浸透圧調節剤または基剤などを使用することができる。
【0093】
これらの添加成分の例としては、グルコース、ラクトース、でん粉、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、流動パラフィン、ポリビニルアルコール、植物油、ポリアルキレングリコールなどをあげることができる。
また、その他の医薬成分を含むこともできる。
【0094】
【実施例】
以下に、本発明の化合物の製造について実施例に基づき、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。
【0095】
また、本発明化合物の有用性を示すために、本発明化合物の代表的化合物のCOX−2阻害作用に関する薬理試験結果を試験例に示す。
表A−1〜A−3に実施例化合物の化学構造式を示す。
【0096】
【表1】
【0097】
【表2】
【0098】
【表3】
【0099】
参考例1
1−(ベンゼンスルホニル)−2−エチル−5−メチルチオインドール
1−(ベンゼンスルホニル)−5−ブロモ−2−エチルインドール(810mg)のテトラハイドロフラン溶液(20ml)に、窒素気流下、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.65M 、n−ヘキサン溶液、1.75ml)を滴下した。反応混合物を同温度にて15分間撹拌した後に、ジメチルジスルフィド(272mg)を加え、さらに−78℃で2時間撹拌した。そこで、反応混合物を室温まで戻し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を1N 水酸化ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。ここで、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:8)を用いて目的物(256mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.30(3H, t, J=7.4Hz), 2.47(3H, s), 2.99(2H, q, J=7.4Hz), 6.32(1H, s), 7.19(1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 7.28-7.56(4H, m), 7.71(2H, d, J=6.8Hz), 8.09(1H, d, J=8.6Hz)
【0100】
参考例2
1−(ベンゼンスルホニル)−2−エチル−5−メタンスルホニルインドール参考例1の化合物(660mg)のクロロホルム溶液(3ml)に、0℃で70%メタクロロ過安息香酸(89.5mg)を加え、同温度にて1時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和重曹水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。ここで、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム:メタノール(50:1)を用いて目的物を分離し、さらにアセトン/n−ヘキサンから再結晶し、目的物の結晶(40.8mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 3.00-3.18(2H, m), 3.08(3H, s), 6.51(1H, s), 7.40-7.90(6H, m), 8.06(1H, d, J=1.1Hz), 8.37(1H, d, J=8.9Hz)
【0101】
参考例3
2−エチル−5−メタンスルホニルインドール
参考例2の化合物(48.0mg)のメタノール溶液(5ml)に、1N 水酸化カリウム水溶液(650μl)を加え、加熱環流を2時間行った。次に、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに懸濁し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーに付し、展開溶媒としてクロロホルム:メタノール(20:1)を用いて目的物(27.7mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, q, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 6.36(1H, s), 7.40(1H, d, J=8.6Hz), 7.78(1H, dd, J=1.9Hz, 8.6Hz), 8.14(1H, s), 8.62(1H, bs)
【0102】
実施例1
2−エチル−(4−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール参考例3の化合物(20.0mg)のジメチルホルムアミド溶液(2ml)に、0℃にて60%水素化ナトリウム(5.4mg)を加えた。反応混合物を同温度にて15分間撹拌した後に、4−フルオロベンゾイルクロライド(21.4mg)を加え、さらに室温で2時間撹拌した。そこで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。ここで、得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム:メタノール(100:1)を用いて目的物を分離し、さらにアセトン/n−ヘキサンから再結晶し、目的物の結晶(18.1mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.29(3H, t, J=7.3Hz), 2.85(2H, q, J=7.3Hz), 3.06(3H, s), 6.62(1H, s), 7.07(1H, d, J=8.9Hz), 7.3(2H, m), 7.8(2H, m), 8.14(1H, s)
【0103】
参考例4
1−(ベンゼンスルホニル)−5−ブロモ−2−プロピオニルインドール
無水プロピオン酸(957mg)と塩化アルミニウム(1.96g)の塩化メチレン懸濁液(6ml)を室温で15分間撹拌した。次に、1−(ベンゼンスルホニル)−5−ブロモ−2−トリメチルシリルインドール(1.0g)の塩化メチレン溶液(6ml)を加え、さらに同温度にて1時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水中にあけ、水酸化ナトリウムで塩基性とした後に、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として酢酸エチル:n−ヘキサン(1:4)を用いて目的物(780mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 2.98(2H, q, J=7.3Hz), 6.93(1H, s), 7.31-7.66(4H, m), 7.68(1H, d, J=1.9Hz), 7.86-8.08(3H, m)
【0104】
参考例5
1−(ベンゼンスルホニル)−5ブロモ−2−n−プロピルインドール
t−ブチルアミン・ボラン(2.22g)と塩化アルミニウム(3.40g)の塩化メチレン懸濁液(130ml)に参考例4の化合物(10.0g)の塩化メチレン溶液(130ml)を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、反応液中に氷を加え、水層を水酸化ナトリウムを用いて塩基性とした。次に、有機層を分離し、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒として塩化メチレン:n−ヘキサン(2:3)を用いて目的物(6.67g)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.77-1.91(2H, m), 2.94(2H, t, J=7.3Hz), 6.33(1H, s), 7.29-7.43(4H, m), 7.5(2H, m), 7.70(1H, d, J=7.8Hz), 8.04(1H, d, J=8.9Hz)
【0105】
参考例6
1−(ベンゼンスルホニル)−5−メチルチオ−2−n−プロピルインドール参考例5の化合物(1.30g)、ジメチルジスルフィド(295mg)とn−ブチルリチウム(1.65M 、n−ヘキサン溶液、3.13ml)を用いて、参考例1と同様な方法で目的物(597mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.01(3H, t, J=7.3Hz), 1.65-1.87(2H, m), 2.49(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.3Hz), 6.32(1H, s), 7.20(1H, dd, J=1.6Hz, 8.9Hz), 7.31(1H, s), 7.35-7.57(3H, m), 7.71(2H, d, J=7.6Hz), 8.08(1H, d, J=8.9Hz)
【0106】
参考例7
1−(ベンゼンスルホニル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例6の化合物(528mg)、70%メタクロロ過安息香酸(754mg)を用いて、参考例2と同様な方法で目的物(392mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.04(3H, t, J=7.3Hz), 1.71-1.87(2H, m), 2.99(2H, t, J=7.3Hz), 3.01(3H, s), 6.51(1H, s), 7.20-7.63(3H, m), 7.75(2H, d, J=7.8Hz), 7.81(1H, dd, J=1.6Hz, 8.8Hz), 8.05(1H, d, J=1.6Hz), 8.35(1H, d, J=8.8Hz)
【0107】
参考例8
5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例7の化合物(27.0mg)と1N 水酸化カリウム水溶液(378μl)を用いて、参考例3と同様な方法で目的物(16.0mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.96(3H, t, J=7.4Hz), 1.60-1.80(2H, m), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.00(3H, s), 6.30(1H, s), 7.33(1H, d, J=8.4Hz), 7.56(1H, dd, J=1.8Hz, 8.4Hz), 8.07(1H, s), 8.41(1H, bs)
【0108】
実施例2
1−(4−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(14.0mg)、4−フルオロベンゾイルクロライド(14.0mg)と60%水素化ナトリウム(3.5mg)を用いて、実施例1と同様な方法で目的物(19.2mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.57-1.76(2H, m), 2.82(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 6.61(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.14-7.32(2H, m),7.58(1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 8.14(1H, d, J=1.6Hz)
【0109】
実施例3
1−(4−ブロモベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(90.0mg)、4−ブロモベンゾイルクロライド(125mg)と60%水素化ナトリウム(22.8mg)を用いて、実施例1と同様な方法で目的物(110mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.55-1.75(2H, m), 2.81(2H, t, J=7.6Hz), 3.05(3H, s), 6.60(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.9Hz), 7.48-7.78(5H, m),8.13(1H, s)
【0110】
実施例4
1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(90.0mg)、4−クロロベンゾイルクロライド(99.6mg)と60%水素化ナトリウム(22.8mg)を用いて、実施例1と同様な方法で目的物(115mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.55-1.78(2H, m), 2.81(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 6.60(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, dd, J=1.8Hz, 1.7Hz), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 8.13(1H, d, J=1.7Hz)
【0111】
実施例5
5−メタンスルホニル−1−(4−メチルベンゾイル)−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(90.0mg)、4−メチルベンゾイルクロライド(88.0mg)と60%水素化ナトリウム(22.8mg)を用いて、実施例1と同様な方法で目的物(126mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.56-1.78(2H, m), 2.48(2H, t, J=7.6Hz), 2.83(3H, s), 3.05(3H, s), 6.59(1H, s), 7.04(1H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.55(1H, dd, J=1.7Hz, 8.8Hz), 7.62(1H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, d, J=1.7Hz)
【0112】
実施例6
5−メタンスルホニル−2−n−プロピル−1−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)インドール
参考例8の化合物(90.0mg)、4−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド(119mg)と60%水素化ナトリウム(22.8mg)を用いて、実施例1と同様な方法で目的物(145mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.4), 1.56-1.80(2H, m), 2.79(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 6.63(1H, s), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, dd, J=1.7Hz, 8.6Hz), 7.73-7.96(4H, m), 8.14(1H, d, J=1.7Hz)
【0113】
参考例9
5−メタンスルホニル−2−メチルインドール
1−(ベンゼンスルホニル)−5−メタンスルホニル−2−メチルインドール(250mg)、1N 水酸化カリウム水溶液(1.43ml)を用いて、参考例3と同様な方法で目的物(138mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 2.50(3H, s), 3.07(3H, s), 6.37(1H, s), 7.40(1H, d, J=8.4Hz), 7.67(1H, dd, J=1.6Hz, 8.4Hz), 8.14(1H, s), 8.19(1H, bs)
【0114】
実施例7
1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−メチルインドール
参考例9の化合物(72.0mg)、4−クロロベンゾイルクロライド(90.3mg)と水素化ナトリウム(20.6mg)を用いて、実施例1と同様な方法で目的物(116mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 2.44(3H, s), 3.07(3H, s), 6.57(1H, s), 7.18(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 7.61(1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, d, J=1.6Hz)
【0115】
実施例8
5−メタンスルホニル−1−(4−ニトロベンゾイル)−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(200.0mg)、4−ニトロベンゾイルクロライド(312mg)と60%水素化ナトリウム(50.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(206mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.64-1.73(2H, m), 2.78(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 6.65(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 7.90(2H, d, J=8.6Hz), 8.15(1H, d, J=1.6Hz), 8.39(2H, d, J=8.6Hz)
【0116】
実施例9
1−(4−ヨードベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、4−ヨード安息香酸と塩化チオニルより得られた4−ヨードベンゾイルクロライド(223mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(172mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.61-1.73(2H, m), 2.81(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 6.60(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.9Hz), 7.44(2H, d, J=8.3Hz), 7.58(1H, dd, J=1.7Hz, 8.9Hz), 7.90(2H, d, J=8.3Hz), 8.13(1H, d, J=1.7Hz)
【0117】
実施例10
1−(2,4−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、2,4−ジクロロベンゾイルクロライド(176mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(133mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.68-1.79(2H, m), 2.64-2.73(2H, m), 3.06(3H, s), 6.56(1H, s), 7.14-7.32(2H, m), 7.58(1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 8.14(1H, d, J=1.6Hz)
【0118】
実施例11
1−(5−ブロモ−2−フロイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(80.0mg)、5−ブロモ−2−フランカルボン酸と塩化チオニルより得られた5−ブロモフロイルクロライド(360mg)と60%水素化ナトリウム(20.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(112mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.66-1.79(2H, m), 2.82(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(3H, s), 6.60(1H, s), 6.64(1H, d, J=3.3Hz), 7.23(1H, d, J=3.3Hz), 7.31(1H, d, J=8.9Hz), 7.67(1H, dd, J=1.6Hz, 8.9Hz), 8.13(1H, s)
【0119】
実施例12
5−メタンスルホニル−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、4−メトキシベンゾイルクロライド(143mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(70.0mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.66-1.78(2H, m), 2.87(2H, t, J=7.3Hz), 3.09(3H, s), 3.94(3H, s), 6.61(1H, s), 7.02(2H, d, J=8.9Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, d, J=8.6Hz), 7.74(2H, d, J=8.9Hz), 8.16(1H, s)
【0120】
実施例13
1−(6−クロロニコチノイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、6−クロロニコチン酸と塩化チオニルより得られた6−クロロニコチノイルクロライド(446mg)と60%水素化ナトリウム(50.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(108mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.64-1.77(2H, m), 2.79(2H, t, J=7.3Hz), 3.07(3H, s), 6.64(1H, s), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(1H, d, J=8.3Hz), 7.63(1H, dd, J=1.7Hz, 8.6Hz), 8.01(1H, dd, J=2.6Hz, 8.3Hz), 8.15(1H, d, J=1.7Hz), 8.69(1H, d, J=2.6Hz)
【0121】
実施例14
1−(4−エチルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、4−エチルベンゾイルクロライド(142mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(132mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.31(3H, t, J=7.6Hz), 1.60-1.75(2H, m), 2.73-2.89(4H, m), 3.06(3H, s), 6.59(1H, s), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.3Hz), 7.55(1H, dd, J=1.7Hz, 8.6Hz), 7.64(2H, d, J=8.3Hz), 8.12(1H, d, J=1.7Hz)
【0122】
実施例15
1−(5−ブロモ−2−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、5−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロライド(533mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(180mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.66-1.78(2H, m), 2.72(2H, m), 3.06(3H, s), 6.59(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.37(1H, d, J=9.2Hz), 7.62-7.69(3H, m), 8.09(1H,s)
【0123】
実施例16
5−メタンスルホニル−1−(4−メチルチオベンゾイル)−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(80.0mg)、4−メチルチオ安息香酸と塩化チオニルより得られた4−メチルチオベンゾイルクロライド(127mg)と60%水素化ナトリウム(20.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(129mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.59-1.75(2H, m), 2.56(3H, s), 2.84(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 6.59(1H, s), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.56(1H, dd, J=1.7Hz, 8.6Hz), 7.64(2H, d, J=8.3Hz), 8.13(1H, s)
【0124】
実施例17
1−(2,4,6−トリクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、2,4,6−トリクロロベンゾイルクロライド(205mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(101mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.01(3H, brs), 1.77(2H, brs), 3.07(5H, brs), 6.53-8.18(6H, m)
【0125】
実施例18
1−ベンゾイル−5−メタンスルホニル−2−プロピルインドール
参考例8の化合物(80.0mg)、ベンゾイルクロライド(95.6mg)と60%水素化ナトリウム(20.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(52mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.64-1.77(2H, m), 2.82(2H, t, J=7.3Hz), 3.06(3H, s), 6.60(1H, s),7.03(1H, d, J=8.9Hz), 7.46-7.73(5H, m), 8.09-8.17(2H, m)
【0126】
実施例19
1−(4−イソプロピルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(80.0mg)、4−イソプロピル安息香酸と塩化チオニルより得られた4−イソプロピルベンゾイルクロライド(124mg)と60%水素化ナトリウム(20.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(86mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.31(6H, d, J=7.1Hz), 1.62-1.79(2H, m), 2.83(2H, t, J=7.6Hz), 2.94-3.16(4H, m), 6.59(1H, s), 7.04(1H, d, J=8.8Hz), 7.37(2H, d, J=8.3Hz), 7.52-7.58(1H, m), 7.66(2H, d, J=8.3Hz), 8.12-8.16(1H, m)
【0127】
実施例20
1−シクロヘキシルカルボニル−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(120.0mg)、シクロヘキシルカルボニルクロライド(148mg)と60%水素化ナトリウム(30.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(109mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値 :1.04(3H, t, J=7.3Hz), 1.19-2.08(13H, m), 2.94(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(3H, s), 6.52(1H, s), 7.77-7.84(2H, m), 8.10(1H, s)
【0128】
実施例21
1−(5−クロロ−2−テノイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸と塩化チオニルより得られた5−クロロテノイルクロライド(152mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(101mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.65-1.78(2H, m), 2.86(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(3H, s), 6.59(1H, s), 7.00(1H, d, J=4.0Hz), 7.32(1H, d, J=4.0Hz), 7.37(1H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, dd, J=1.7Hz, 8.6Hz), 8.14(1H, d, J=1.7Hz)
【0129】
実施例22
1−(4−n−プロピルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、4−n−プロピル安息香酸と塩化チオニルより得られた4−n−プロピルベンゾイルクロライド(153mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(97mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.91-1.07(6H, m), 1.60-1.79(4H, m), 2.71(2H, t, J=7.4Hz), 2.82(2H, d, J=7.4Hz), 3.06(3H, s), 6.59(1H, s), 7.04(1H, d, J=8.9Hz), 7.32(2H, d, J=8.3Hz), 7.54(1H, d, J=8.9Hz), 7.64(2H, d, J=8.3Hz), 8.12(1H, s)
【0130】
実施例23
1−(3,5−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、3,5−ジクロロベンゾイルクロライド(176mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(118mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.61-1.77(2H, m), 2.78(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 6.63(1H, s), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.29(1H, d, J=2.0Hz), 7.57-7.68(3H, m), 8.14(1H, s)
【0131】
実施例24
1−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、2,3−ジフルオロベンゾイルクロライド(148mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(79mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.62-1.76(2H, m), 2.78(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 6.59(1H, s), 7.18(1H, d, J=8.9Hz), 7.27-7.55(3H, m), 7.62(1H, d, J=8.6Hz), 8.11(1H, s)
【0132】
実施例25
1−(3,4−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、3,4−ジクロロベンゾイルクロライド(176mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(161mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.63-1.77(2H, m), 2.81(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 6.63(1H, s), 7.10(1H, d, J=8.9Hz), 7.50-7.63(3H, m), 7.86(1H, d, J=2.0Hz), 8.14(1H, d, J=1.7Hz)
【0133】
実施例26
1−(2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、2−クロロ−4,5−ジフルオロ安息香酸と塩化チオニルより得られた2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイルクロライド(177mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(163mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.68-1.79(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 6.60(1H, s), 7.20(1H, d, J=8.9Hz), 7.33-7.48(2H, m), 7.65(1H, dd, J=1.7Hz, 8.9Hz), 8.10(1H, d, J=1.7Hz)
【0134】
実施例27
1−(3,5−ジブロモベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、3,5−ジブロモ安息香酸と塩化チオニルより得られた3,5−ジブロモベンゾイルクロライド(250mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(168mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.62-1.77(2H, m), 2.77(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 6.63(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.9Hz), 7.64(1H, dd, J=1.7Hz, 8.9Hz), 7.77(2H, d, J=1.7Hz), 7.98(1H, dd, J=1.7Hz, 1.7Hz), 8.14(1H, d, J=1.7Hz)
【0135】
実施例28
1−(2,3,5−トリクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、2,3,5−トリクロロベンゾイルクロライド(205mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(180mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.69-1.79(2H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 6.60(1H, s), 7.24-7.28(1H, m), 7.44(1H, d, J=2.3Hz), 7.67(1H, dd, J=1.7Hz, 8.9Hz), 7.73(1H, d, J=2.3Hz), 8.10(1H, d, J=1.7Hz)
【0136】
実施例29
1−(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、2,4,6−トリメチル安息香酸と塩化チオニルより得られた2,4,6−トリメチルベンゾイルクロライド(153mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(131mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.99(3H, t, J=7.3Hz), 1.68-1.82(2H, m), 2.10(6H, s), 2.38(3H, s), 2.83(2H, brs), 3.04(3H, s), 6.57(1H, s), 6.88(1H, brs), 6.96(2H, s), 7.52(1H, d, J=8.9Hz), 8.06(1H, d, J=1.7Hz)
【0137】
実施例30
1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8の化合物(100.0mg)、2,6−ジクロロベンゾイルクロライド(176mg)と60%水素化ナトリウム(25.0mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(172mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.69-1.20(3H, m), 1.65-1.95(2H, m), 3.06(3H, s), 3.21(2H, brs), 6.61-8.88(7H, m)
【0138】
実施例31
1−(4−メトキシ−3−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例8で得られた化合物(400mg)のジメチルホルムアミド溶液(17ml)に0℃にて水素化ナトリウム(102mg)を加え、15分後に、4−メトキシ−3−フルオロベンゾイルクロライド(438mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、トルエンで抽出し、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ−ル=50:1)を用い、分離し無色アモルファスの目的物(499mg、79%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.5-1.8(2H, m), 2.83(2H, t, J=7.7Hz), 3.07(3H, s), 4.01(3H, s), 6.60(1H, s), 7.0-7.2(2H, m), 7.4-7.7(3H, m), 8.14(1H, d, J=1.9Hz)
【0139】
参考例10
1−(ベンゼンスルホニル)−5−メチルチオインドール
5−メチルチオインドール(4.10g)のジメチルホルムアミド溶液(50ml)中に氷冷下にて60%水素化ナトリウム(1.51g)を加えた。反応混合物を同温度にて15分間撹拌した後に、ベンゼンスルホニルクロライド(6.66g)を加え、室温にて、1時間撹拌した。次に、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。ここで、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてクロロホルム−n−ヘキサン(1:2)を用いて目的物(6.30g)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 2.49(3H, s), 6.59(1H, d, J=3.5Hz), 7.26(1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 7.35-7.60(5H, m), 7.28-7.60(4H, m), 7.86(2H, d, J=7.6Hz), 7.91(1H, d, J=8.6Hz)
【0140】
参考例11
1−(ベンゼンスルホニル)−5−メタンスルホニルインドール
参考例10の化合物(300mg)、70%メタクロロ過安息香酸(48.8mg)を用いて参考例2と同様な操作を行い目的物(296mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 3.06(3H, s), 6.80(1H, d, J=3.9Hz), 7.43-7.67(3H, m), 7.74(1H, d, J=3.9Hz), 7.82-7.98(3H, m), 8.13-8.25(2H, m)
【0141】
参考例12
5−メタンスルホニルインドール
参考例11の化合物(140mg)と1N 水酸化カリウム水溶液(828μl)を用いて参考例3と同様な操作を行い目的物(72.0mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 3.09(3H, s), 6.71(1H, s), 7.33-7.43(1H, m), 7.53(1H, d, J=8.6Hz), 7.74(1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 8.30(1H, s), 8.60(1H, bs)
【0142】
実施例32
1−(4−ブロモベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール
参考例12の化合物(69.0mg)、4−ブロモベンゾイルクロライド(116mg)と60%水素化ナトリウム(71.4mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(71.4mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 3.11(3H, s), 6.77(1H, d, J=3.8Hz), 7.44(1H, d, J=3.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.5Hz), 7.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.95(1H, dd, J=1.7Hz, 8.6Hz), 8.26(1H, d, J=1.7Hz), 8.54(1H, d, J=8.6Hz)
【0143】
参考例13
1−(ベンゼンスルホニル)−2−n−ブチル−5−メチルチオインドール
参考例10の化合物(50.0mg)のテトラヒドロフラン溶液(1ml)に、窒素気流下、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.60M 、n−ヘキサン溶液、1.75ml)を滴下した。反応混合物を同温度にて15分間撹拌した後に、ヘキサメチル燐酸トリアミド(59.1mg)を加え、さらに15分間撹拌した。次に、ヨウ化−n−ブチル(36.4mg)を加え、−78℃で2時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。ここで、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーに付し、展開溶媒として酢酸エチル−n−ヘキサン(1:4)を用いて目的物(40.5mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.2Hz), 1.30-1.52(2H, m), 1.60-1.80(2H, m), 2.50(3H, s), 2.96(2H, t, J=7.6Hz), 6.32(1H, s), 7.20(1H, dd, J=1.9Hz, 8.6Hz), 7.31(1H, s), 7.32-7.58(3H, m), 7.71(2H, d, J=7.0Hz), 8.08(1H, d, J=8.6Hz)
【0144】
参考例14
1−(ベンゼンスルホニル)−2−n−ブチル−5−メタンスルホニルインドール
参考例13の化合物(39.0mg)、70%メタクロロ過安息香酸(56.0mg)を用いて参考例2と同様な操作を行い目的物(34.3mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.34-1.54(2H, m), 1.63-1.80(2H, m), 3.00(2H, t, J=7.4Hz), 3.08(3H, s), 6.50(1H, s), 7.37-7.67(3H, m), 7.75(2H, d, J=7.3Hz), 7.81(1H, dd, J=1.5Hz, 8.8Hz), 8.05(1H, d, J=1.5Hz), 8.36(1H, d, J=8.8Hz)
【0145】
参考例15
2−n−ブチル−5−メタンスルホニルインドール
参考例14の化合物(33.0mg)と1N 水酸化カリウム水溶液(126μl)を用いて参考例3と同様な操作を行い目的物(18.8mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.96(3H, t, J=7.2Hz), 1.32-1.52(2H, m), 1.65-1.82(2H, m), 2.79(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 6.37(1H, s), 7.40(1H, d, J=8.6Hz), 7.65(1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 8.14(1H, s), 8.35(1H, bs)
【0146】
実施例33
2−n−ブチル−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール
参考例15の化合物(16.0mg)、4−クロロベンゾイルクロライド(16.7mg)と60%水素化ナトリウム(3.8mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(18.8mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.23-1.47(2H, m), 1.53-1.73(2H, m), 2.83(2H, t, J=7.5Hz), 3.06(3H, s), 6.61(1H, s), 7.06(1H, d, J=8.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.58(1H, dd, J=1.9Hz, 8.8Hz), 7.68(2H, d, J=8.7Hz), 8.13(1H, d, J=1.9Hz)
【0147】
参考例16
1−(ベンゼンスルホニル)−5−メチルチオ−2−n−ペンチルインドール参考例10の化合物(300mg)、ヨウ化−n−ペンチル(293mg)、n−ブチルリチウム(1.56M 、n−ヘキサン溶液、949μl)、ヘキサメチル燐酸トリアミド(355mg)を用いて参考例13と同様な操作を行い目的物(250mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.83-1.00(3H, m), 1.25-1.50(4H, m), 1.63-1.83(2H, m), 2.50(3H, s), 2.95(2H, t, J=7.2Hz), 6.32(1H, s), 7.20(1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 7.32(1H, d, J=2.0Hz), 7.33(3H, m), 7.67-7.78(2H, m), 8.08(1H, d, J=8.8Hz)
【0148】
参考例17
1−(ベンゼンスルホニル)−5−メタンスルホニル−2−n−ペンチルインドール
参考例16の化合物(220mg)、70%メタクロロ過安息香酸(271mg)を用いて参考例2と同様な操作を行い目的物(214mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.83-1.03(3H, m), 1.23-1.54(4H, m), 1.63-1.87(2H, m), 3.00(2H, t, J=7.7Hz), 3.08(3H, s), 6.52(1H, s), 7.36-7.65(3H, m), 7.68-7.88(3H, m), 8.08(1H, d, J=2.0Hz), 8.36(1H, d, J=8.8Hz)
【0149】
参考例18
5−メタンスルホニル−2−n−ペンチルインドール
参考例17の化合物(200mg)と1N 水酸化カリウム水溶液(740μl)を用いて参考例3と同様な操作を行い目的物(123mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.82-1.02(3H, m), 1.27-1.47(4H, m), 1.66-1.83(2H, m), 2.79(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 6.38(1H, s), 7.41(1H, d, J=8.6Hz), 7.66(1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 8.15(1H, s), 8.24(1H, bs)
【0150】
実施例34
1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−ペンチルインドール
参考例18の化合物(100mg)、4−クロロベンゾイルクロライド(99.1mg)と60%水素化ナトリウム(22.6mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(126mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.78-0.99(3H, m), 1.19-1.46(4H, m), 1.50-1.80(2H, m), 2.82(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 6.60(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, dd, J=1.6Hz, 8.8Hz), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 8.13(1H, d, J=1.6Hz)
【0151】
参考例19
1−(ベンゼンスルホニル)−2−n−ヘキシル−5−メチルチオインドール参考例10の化合物(300mg)、ヨウ化−n−ヘキシル(314mg)、n−ブチルリチウム(1.56M 、n−ヘキサン溶液、949μl)、ヘキサメチル燐酸トリアミド(355mg)を用いて参考例13と同様な操作を行い目的物(296mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.80-1.00(3H, m), 1.18-1.48(6H, m), 1.62-1.80(2H, m), 2.50(3H, s), 2.95(2H, t, J=7.4Hz), 6.32(1H, s), 7.20(1H, dd, J=1.8Hz, 8.9Hz), 7.32(1H, d, J=1.8Hz), 7.35-7.60(3H, m), 7.71(1H, d, J=7.0Hz), 8.08(1H, d, J=8.9Hz)
【0152】
参考例20
1−(ベンゼンスルホニル)−2−n−ヘキシル−5−メタンスルホニルインドール
参考例19の化合物(270mg)、70%メタクロロ過安息香酸(353mg)を用いて参考例2と同様な操作を行い目的物(234mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.80-1.00(3H, m), 1.23-1.50(6H, m), 1.67-1.83(2H, m), 3.00(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(3H, s), 6.50(1H, s), 7.38-7.66(3H, m), 7.75(1H, d, J=7.3Hz), 7.80(1H, dd, J=2.1Hz, 8.9Hz), 8.05(1H, d, J=2.1Hz), 8.36(1H, d, J=8.9Hz)
【0153】
参考例21
2−n−ヘキシル−5−メタンスルホニルインドール
参考例20の化合物(200mg)と1N 水酸化カリウム水溶液(716μl)を用いて参考例3と同様な操作を行い目的物(132mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.82-1.36(3H, m), 1.22-1.52(6H, m), 1.62-1.87(2H, m), 2.79(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(3H, s), 6.37(1H, s), 7.41(1H, d, J=8.4Hz), 7.64(1H, dd, J=1.8Hz, 8.4Hz), 8.15(1H, s), 8.43(1H, bs)
【0154】
実施例35
1−(4−クロロベンゾイル)−2−n−ヘキシル−5−メタンスルホニルインドール
参考例21の化合物(100mg)、4−クロロベンゾイルクロライド(94.0mg)と60%水素化ナトリウム(21.5mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(110mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.77-1.00(3H, m), 1.13-1.43(6H, m), 1.52-1.76(2H, m), 2.82(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(3H, s), 6.60(1H, s), 7.06(1H, d, J=8.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.5Hz), 7.61(1H, dd, J=1.7Hz, 8.8Hz), 7.68(2H, d, J=8.5Hz), 8.13(1H, d, J=1.7Hz)
【0155】
参考例22
1−(ベンゼンスルホニル)−2−シクロプロピルメチル−5−メチルチオインドール
参考例10の化合物(300mg)、臭化シクロプロピルメチル(200mg)、n−ブチルリチウム(1.56M 、n−ヘキサン溶液、949μl)、ヘキサメチル燐酸トリアミド(355mg)を用いて参考例13と同様な操作を行い目的物(84.8mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.17-0.30(2H, m), 0.46-0.69(2H, m), 1.04-1.21(1H, m), 2.50(3H, s), 2.87(2H, d, J=6.8Hz), 6.56(1H, s), 7.20(1H, dd, J=1.9Hz, 8.9Hz), 7.28-7.60(4H, m), 7.71(2H, d, J=7.3Hz), 8.08(1H, d, J=8.9Hz)
【0156】
参考例23
1−(ベンゼンスルホニル)−2−シクロプロピルメチル−5−メタンスルホニルインドール
参考例22の化合物(110mg)、70%メタクロロ過安息香酸(156mg)を用いて参考例2と同様な操作を行い目的物(84.8mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.18-0.34(2H, m), 0.60-0.73(2H, m), 1.05-1.23(1H, m), 2.92(2H, d, J=6.5Hz), 3.08(3H, s), 6.75(1H, s), 7.40-7.67(3H, m), 7.75(2H, d, J=7.6Hz), 7.81(1H, dd, J=1.8Hz, 8.9Hz), 8.08(1H, s), 8.15(1H, d, J=1.6Hz), 8.35(1H, d, J=8.9Hz)
【0157】
参考例24
2−シクロプロピルメチル−5−メタンスルホニルインドール
参考例23の化合物(80mg)と1N 水酸化カリウム水溶液(308μl)を用いて参考例3と同様な操作を行い目的物(36.3mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.24-0.42(2H, m), 0.60-0.75(2H, m), 1.02-1.20(1H, m), 2.73(2H, d, J=6.8Hz), 3.07(3H, s), 6.45(1H, s), 7.43(1H, d, J=8.5Hz), 7.67(1H, dd, J=1.8Hz, 8.5Hz), 8.16(1H, s), 8.43(1H,bs)
【0158】
実施例36
1−(4−クロロベンゾイル)−2−シクロプロピルメチル−5−メタンスルホニルインドール
参考例24の化合物(33.0mg)、4−クロロベンゾイルクロライド(34.7mg)と60%水素化ナトリウム(7.9mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(42.2mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.13-0.36(2H, m), 0.50-0.70(2H, m), 0.94-1.17(1H, m), 2.76(2H, d, J=6.8Hz), 3.06(3H, s), 6.79(1H, s), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 7.58(1H, dd, J=1.7Hz, 8.8Hz), 7.69(2H, d, J=8.4Hz), 8.15(1H, d, J=1.7Hz)
【0159】
参考例25
2−アリル−1−(ベンゼンスルホニル)−5−メチルチオインドール
参考例10の化合物(300mg)、臭化アリル(183mg)、n−ブチルリチウム(1.56M 、n−ヘキサン溶液、949μl)、ヘキサメチル燐酸トリアミド(355mg)を用いて参考例13と同様な操作を行い目的物(217mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 2.49(3H, s), 3.74(2H, d, J=6.5Hz), 5.09-5.33(2H, m), 6.02-6.12(1H, m), 6.34(1H, s), 7.21(1H, dd, J=1.7Hz, 8.6Hz), 7.32(1H, d, J=1.7Hz), 7.34-7.61(3H, m), 7.74(2H, d, J=7.0Hz), 8.07(1H, d, J=8.6Hz)
【0160】
参考例26
2−アリル−1−(ベンゼンスルホニル)−5−メタンスルホニルインドール参考例25の化合物(100mg)、70%メタクロロ過安息香酸(143mg)を用いて参考例2と同様な操作を行い目的物(106mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 3.08(3H, s), 3.79(2H, d, J=8.2Hz), 5.10-5.39(2H, m), 5.88-6.14(1H, m), 6.52(1H, s), 7.35-7.68(3H, m), 7.70-7.95(3H, m), 8.06(1H, d, J=1.8Hz), 8.35(1H, d, J=9.0Hz)
【0161】
参考例27
2−アリル−5−メタンスルホニルインドール
参考例26の化合物(90mg)と1N 水酸化カリウム水溶液(360μl)を用いて参考例3と同様な操作を行い目的物(46.5mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 3.07(3H, s), 3.58(2H, d, J=6.2Hz), 5.20-5.37(2H, m), 5.92-6.12(1H, m), 6.42(1H, s), 7.42(1H, d, J=8.7Hz), 7.66(1H, dd, J=1.5Hz, 8.7Hz), 8.16(1H, s), 8.37(1H, bs)
【0162】
実施例37
2−アリル−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール
参考例27の化合物(40.0mg)、4−クロロベンゾイルクロライド(44.6mg)と60%水素化ナトリウム(10.2mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(38.7mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 3.06(3H, s), 3.63(2H, d, J=6.2Hz), 5.00-5.20(2H, m), 5.80-6.01(1H, m), 6.64(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.9Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 7.60(1H, dd, J=1.5Hz, 8.9Hz), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 8.14(1H, d, J=1.5Hz)
【0163】
参考例28
5−エチルチオインドール
35%水素化カリウム(584mg)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)中に氷冷下にて5−ブロモインドール(1.0g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を加えた。反応混合物を同温度にて15分間撹拌した後、−78℃に冷却しt−ブチルリチウム(1.46M 、n−ペンタン溶液、6.99ml)を加えた。同温度にて15分間撹拌した後、ジエチルジスルフィド(1.3ml)を加え、さらに同温度にて30分間撹拌した。次に、反応混合物を1N 水酸化ナトリウム水溶液中にあけ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、溶出溶媒としてn−ヘキサン−酢酸エチル(10:1)を用いて目的物(0.42g)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.27(3H, t, J=7.26Hz), 2.90(2H, q, J=7.26Hz), 6.51(1H, s), 7.35-7.20(3H, m), 7.74(1H, s), 8.13(1H, brs), 7.74(1H, s)
【0164】
参考例29
1−ベンゼンスルホニル−5−エチルチオインドール
参考例28の化合物(0.42g)、ベンゼンスルホニルクロライド(424μl)、60%水素化ナトリウム(133mg)を用いて参考例10と同様な操作を行い目的物(0.71g)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.27(3H, t, J=7.26Hz), 2.92(2H, q, J=7.26Hz), 6.60(1H, d, J=3.63Hz), 7.31-7.34(1H, m), 7.41-7.56(5H, m), 7.85-7.92(3H, m)
【0165】
参考例30
1−ベンゼンスルホニル−5−エチルチオ−2−n−プロピルインドール
参考例29の化合物(0.61g)、n−ブチルリチウム(1.60M 、n−ヘキサン溶液、1.44ml)、ヘキサメチル燐酸トリアミド(669μl)、ヨウ化n−プロピル(374μl)を用いて参考例13と同様な操作を行い目的物(214mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.02(3H, t, J=7.26Hz), 1.28(3H, t, J=7.26Hz), 1.72-1.81(2H, m), 2.88-2.96(4H, m), 6.33(1H, m), 7.15-7.30(1H, m), 7.32-7.41(3H, m), 7.45-7.52(1H, m), 7.72(2H, d, J=7.26Hz), 8.08(1H, d, J=8.57Hz)
【0166】
参考例31
1−ベンゼンスルホニル−5−エタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例30の化合物(214mg)、70%メタクロロ過安息香酸(294mg)を用いて参考例2と同様な操作を行い目的物(190mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.04(3H, t, J=7.26Hz), 1.28(3H, t, J=7.26Hz), 1.83-1.75(2H, m), 2.99(2H, t, J=7.26Hz), 3.14(2H, q, J=7.26Hz), 6.50(1H, s), 7.49-7.43(2H, m), 7.61-7.56(1H, m), 7.78-7.74(3H, m), 8.01(1H, d, J=1.32Hz),8.35(1H, d, J=8.91Hz)
【0167】
参考例32
5−エタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例31の化合物(190mg)、1N 水酸化カリウム水溶液(1.5ml)を用いて参考例3と同様な操作を行い目的物(108mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.02(3H, t, J=7.59Hz), 1.26(3H, t, J=7.59Hz), 1.82-1.73(2H, m), 2.77(2H, t, J=7.59Hz), 3.13(2H, q, J=7.26Hz), 6.37(1H, s), 7.40(1H, d, J=8.57Hz), 7.60(1H, dd, J=1.60Hz, 8.58Hz), 8.10(1H, s), 8.37(1H, brs)
【0168】
実施例38
1−(4−クロロベンゾイル)−5−エタンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例32の化合物(108mg)、4−クロロベンゾイルクロライド(82μl)、60%水素化ナトリウム(21mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(145mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.95(3H, t, J=7.26Hz), 1.27(3H, t, J=7.26Hz), 1.75-1.60(2H, m), 2.81(2H, t, J=7.26Hz), 3.12(2H, q, J=7.58Hz), 6.60(1H, s), 7.06(1H, d, J=8.91Hz), 7.56-7.43(3H, m), 7.68(2H, d, J=8.25Hz), 8.09(1H, d,
J=1.32Hz)
【0169】
参考例33
5−n−プロピルチオインドール
5−ブロモインドール(2.0g)、35%水素化カリウム(1.17g)、t−ブチルリチウム(1.46M 、n−ペンタン溶液、14.0ml)、ジ(n−プロピル)ジスルフィド(3.2ml)を用いて参考例28と同様な操作を行い目的物(1.78g)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.99(3H, t, J=7.26Hz), 1.69-1.55(2H, m), 2.86(2H, t, J=7.26Hz), 6.51(1H, s), 7.30-7.15(3H, m), 7.73(1H, s), 8.10(1H, brs)
【0170】
参考例34
1−ベンゼンスルホニル−5−n−プロピルチオインドール
参考例33の化合物(1.78g)、ベンゼンスルホニルクロライド(1.67ml)、60%水素化ナトリウム(522mg)を用いて参考例10と同様な操作を行い目的物(3.08g)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.00(3H, t, J=7.25Hz), 1.71-1.55(2H, m), 2.87(3H, t, J=7.26Hz), 6.60(1H, d, J=3.63Hz), 7.32(1H, dd, J=8.58Hz, 1.65Hz), 7.57-7.41(5H, m), 7.92-7.85(3H, m)
【0171】
参考例35
1−ベンゼンスルホニル−5−n−プロピルチオ−2−n−プロピルインドール
参考例34の化合物(3.08g)、n−ブチルリチウム(1.60M 、n−ヘキサン溶液、7.0ml)、ヘキサメチル燐酸トリアミド(3.2ml)、ヨウ化n−プロピル(1.8ml)を用いて参考例13と同様な操作を行い目的物(1.24g)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.04-0.92(6H, m), 1.65-1.57(2H, m), 1.81-1.68(2H, m), 2.96-2.85(4H, m), 6.32(1H, s), 7.28-7.24(1H, m), 7.42-7.35(3H, m), 7.55-7.44(1H, m), 7.72(2H, d, J=7.26Hz), 8.07(1H, d, J=8.58Hz)
【0172】
参考例36
1−ベンゼンスルホニル−5−n−プロパンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例35の化合物(300mg)、70%メタクロロ過安息香酸(397mg)を用いて参考例2と同様な操作を行い目的物(306mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.06-0.96(6H, m), 1.83-1.70(4H, m), 2.98(2H, t, J=7.58Hz), 3.12-3.06(2H, m), 6.50(1H, s), 7.46-7.38(2H, m), 7.60-7.52(1H, m), 7.77-7.68(3H, m), 8.00(1H, s), 8.34(1H, d, J=8.91Hz)
【0173】
参考例37
5−n−プロパンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例36の化合物(306mg)、1N 水酸化カリウム水溶液(3.0ml)を用いて参考例3と同様な操作を行い目的物(110mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.02-0.92(6H, m), 1.80-1.70(4H, m), 2.77(2H, t, J=7.33Hz), 3.13-3.04(2H, m), 6.37(1H, s), 7.40(1H, d, J=8.55Hz), 7.61(1H, dd, J=1.71Hz, 8.54Hz), 8.10(1H, d, J=0.98Hz), 8.31(1H, brs)
【0174】
実施例39
1−(4−クロロベンゾイル)−5−n−プロパンスルホニル−2−n−プロピルインドール
参考例37の化合物(110mg)、4−クロロベンゾイルクロライド(80μl)、60%水素化ナトリウム(20mg)を用いて実施例1と同様な操作を行い目的物(117mg)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.02-0.92(6H, m), 1.76-1.62(4H, m), 2.81(2H, t, J=7.57Hz), 6.61(1H, s), 3.15-3.03(2H, m), 7.06(1H, d, J=8.54Hz), 7.57-7.45(3H, m), 7.76-7.66(3H, m), 8.09(1H, d, J=1.46Hz)
【0175】
参考例38
1−(1−ベンゼンスルホニル−5−メチルチオインドール−2−イル)−1−シクロヘキサノール
ジイソプロピルアミン(132mg)のテトラハイドロフラン溶液(0.75ml)に0℃にて、n−ブチルリチウム(1.56M 、ヘキサン溶液、761μl)を滴下し、この調整された溶液に同温で1−ベンゼンスルホニル−メチルチオインドール(300mg)のテトラハイドロフラン溶液(1.25ml)を滴下し反応液を30分撹拌した。さらに、反応液を−78℃に冷却し、シクロヘキサノン(117mg)を加え、撹拌しながら温度を徐々に室温まであげ、さらに3時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンから再結晶し、無色針状の目的物(268mg、68%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.1-1.4(1H, m), 1.5-1.8(5H, m), 1.8-2.0(3H, m), 2.3-2.6(1H, m), 2.45(3H, s), 4.66(1H, s), 6.65(1H, s), 7.14(1H, dd, J=2.1Hz, 8.8Hz), 7.28(1H, d, J=2.1Hz), 7.3-7.6(3H, m), 7.80(2H, d, J=7.6Hz), 7.89(1H, d, J=8.8Hz)
EI-MS m/z: 401(M+)
【0176】
参考例39
1−ベンゼンスルホニル−5−メチルチオ−2−(シクロヘキセン−1−イル)−インドール
参考例38の化合物(1.6g)とトルエンスルホン酸(69mg)のトルエン溶液(40ml)を1時間還流し、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、トルエン層を分離した。トルエン層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)を用い分離し、無色油状の目的物(1.4g、92%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.6-1.9(4H, m), 2.1-2.6(4H, m), 2.47(3H, s), 5.72(1H, m), 6.27(1H, s), 7.1-7.5(5H, m), 7.60(2H, d, J=7.0Hz), 8.08(1H, d, J=8.9Hz)
【0177】
参考例40
1−ベンゼンスルホニル−5−メタンスルホニル−2−(シクロヘキセン−1−イル)−インドール
参考例39の化合物(180mg)のクロロホルム溶液(4.7ml)に0℃にて、メタクロロ過安息香酸(232mg)を加え同温にて30分撹拌した。次いで、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)を用い分離し、白色粉末の目的物(174mg、90%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.6-1.9(4H, m), 2.21(2H, m), 2.39(2H, m), 3.07(3H, s), 5.71(1H, m), 6.46(1H, s), 7.37(2H, t, J=7.8Hz), 7.52(1H, t, J=7.8Hz), 7.65(2H, d, J=7.6Hz), 7.83(1H, dd, J=1.2Hz, 8.9Hz), 8.02(1H, d, J=1.2Hz), 8.91(1H, d, J=8.9 Hz)
【0178】
参考例41
5−メタンスルホニル−2−(シクロヘキセン−1−イル)−インドール
参考例40の化合物(150mg)のメタノ−ル溶液(3.6ml)に1N 水酸化カリウム水溶液(722μl)を加え4時間還流した。次いで、反応液を濃縮し水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)を用い分離し、白色粉末の目的物(75mg、76%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.6-1.9(4H, m), 2.17(2H, m), 2.46(2H, m), 3.07(3H, s), 6.23(1H, bs), 6.54(1H, s), 7.42(1H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, dd, J=1.8 Hz, 8.6Hz), 8.17(1H, s), 8.50(1H, bs)
【0179】
実施例40
1−(4−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−(シクロヘキセン−1−イル)−インドール
参考例41の化合物(50mg)のジメチルホルムアミド溶液(1.8ml)に0℃にて、水素化ナトリウム(11mg)を加え同温で15分撹拌し、さらに、4−フルオロベンゾイルクロライド(43mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、トルエンで抽出した。トルエン層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1、次にヘキサン:酢酸エチル=1:1)を用い分離し、白色粉末の目的物(21g、30%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.2-1.5(4H, m), 1.90(2H, m), 2.11(2H, m), 3.09(3H, s), 5.76(1H, m), 6.64(1H, s), 7.12(2H, t, J=8.5Hz), 7.59(2H, m), 7.79(1H, dd, J=1.8Hz, 8.64Hz), 7.94(1H, d, J=8.6Hz), 8.20(1H, d, J=1.8Hz)
【0180】
参考例42
1−ベンゼンスルホニル−2−トリブチルスタニル−5−メチルチオインドール
1−ベンゼンスルホニル−5−メチルチオインドール(1.0g)のテトラハイドロフラン溶液(30ml)に−78℃にて、n−ブチルリチウム(1.6M 、ヘキサン溶液、2.5ml)を滴下し、15分後にヘキサメチルリン酸トリアミド(1.2g)を加え、さらに15分後にトリブチルチンクロライド(1.34g)を加え、反応液を同温で90分撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:10:1)で分離し、無色油状の目的物(1.46g、75%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 0.89(9H, t, J=7.2Hz), 1.0-1.7(18H, m), 2.48(3H, s), 6.75(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.8Hz), 7.3-7.6(3H, m), 7.62(2H, d, J=7.0Hz), 7.73(1H, d, J=8.8Hz)
【0181】
参考例43
1−ベンゼンスルホニル−2−フェニル−5−メチルチオインドール
参考例42の化合物(120mg)、ヨウ化ベンゼン(700mg)とジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィン(133mg)のエタノ−ル懸濁液(12ml)を3日間還流した。反応液をセライトを用い濾過し、得られた瀘液を濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:10:1)で分離し、無色油状の目的物(99g、50%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 2.51(3H, s), 6.48(1H, s), 7.2-7.6(12H, m), 8.22(1H, d, J=8.6Hz)
【0182】
参考例44
1−ベンゼンスルホニル−2−フェニル−5−メタンスルホニルインドール
参考例43の化合物(90mg)を用い、実施例3と同様の方法で無色アモルファスの目的物(85mg、87%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 3.10(3H, s), 6.64(1H, s), 7.2-7.6(10H, m), 7.91(1H, dd, J=1.6Hz, 7.3Hz), 8.11(1H, d, J=1.6Hz), 8.52(1H, d, J=7.3Hz)
【0183】
参考例45
2−フェニル−5−メタンスルホニルインドール
参考例44の化合物(80mg)を用い、実施例4と同様の方法で白色粉末の目的物(49mg、99%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 3.10(3H, s), 6.94(1H, s), 7.3-7.6(4H, m), 7.6-7.8(3H, m), 8.26(1H, s),8.75(1H, bs)
【0184】
実施例41
1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−フェニルインドール
参考例45の化合物(40mg)と4−クロロベンゾイルクロライド(39mg)を用い、実施例5と同様の方法で無色アモルファスの目的物(24mg、40%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 3.12(3H, s), 6.89(1H, s), 7.1-7.4(7H, m), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.84(1H, dd, J=1.5Hz, 8.8Hz), 7.92(1H, d, J=8.8Hz), 8.29(1H, d, J=1.5Hz)
【0185】
参考例46
2−(1−ベンゼンスルホニル−5−メチルチオインドール−2−イル)イソプロパノール
アセトン(767mg)を用い、実施例1と同様の方法で白色粉末の目的物(2.4g、50%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.84(6H, s), 2.46(3H, s), 4.94(1H, s), 6.65(1H, s), 7.15(1H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.6(4H, m), 7.82(2H, d, J=8.0Hz), 7.89(1H, d, J=8.8Hz)
EI-MS m/z: 361(M+)
【0186】
参考例47
1−ベンゼンスルホニル−2−イソプロペニル−5−メチルチオインドール
参考例41の化合物(858mg)を用い、実施例2と同様の方法で白色粉末の目的物(977mg、69%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 2.24(3H, s), 2.48(3H, s), 5.14(1H, s), 5.29(1H, s), 6.37(1H, s), 7.2-7.5(5H, m), 7.65(2H, d, J=7.6Hz), 8.08(1H, d, J=8.6Hz)
【0187】
参考例48
1−ベンゼンスルホニル−5−メタンスルホニル−2−イソプロペニルインドール
参考例47の化合物(825mg)を用い、参考例40と同様の方法で無色油状の目的物(428mg、49%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 2.25(3H, s), 3.07(3H, s), 5.15(1H, s), 5.37(1H, s), 6.55(1H, s), 7.3-7.6(3H, m), 7.70(2H, d, J=7.6Hz), 7.85(1H, dd, J=1.5Hz, 8.6Hz), 8.03(1H, d, J=1.5Hz), 8.36(1H, d, J=8.6Hz)
【0188】
参考例49
2−イソプロペニル−5−メタンスルホニルインドール
参考例48の化合物(400mg)を用い、参考例41と同様の方法で白色粉末の目的物(249mg、99%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 2.21(3H, s), 3.08(3H, s), 5.19(1H, s), 5.40(1H, s), 6.66(1H, s), 7.45(1H, d, J=8.5Hz), 7.71(1H, d, J=8.5Hz), 8.20(1H, s), 8.61(1H, bs)
【0189】
実施例42
1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−イソプロペニルインドール
参考例49の化合物(230mg)を用い、実施例5と同様の方法で無色アモルファスの目的物(173mg、47%)を得た。
NMR(CDCl3)δ値: 1.95(3H, s), 3.09(3H, s), 5.04(1H, s), 5.07(1H, s), 6.78(1H, s), 7.43(2H, d, J=8.4Hz), 7.58(2H, d, J=8.4Hz), 7.78(2H, m), 8.23(1H, s)
【0190】
試験例1
COX−2発現細胞の作製
ヒトCOX−2のcDNAはLPS刺激ヒト単球cDNAライブラリー(CLONETECH 社)より、プラーク・ハイブリダイゼイション(plaque hybridization)によりクローニングし、pCOS−1に組み込んでpCOS−hCOX−2を作製した。pCOS−hCOX−2をCHO細胞にエレクトロポレーション法でトランスフェクトし、COX−2発現クローン2A12を得た。
【0191】
試験例2
COX−2活性測定法
COX−2発現クローン2A12を96穴プレートに3,000/wellでまき、48時間培養後、wellをHanks 液で洗浄し、Hanks 液に溶解した各濃度の化合物を加え、37℃で30分間培養した。アラキドン酸溶液を終濃度10μM となるように加え、さらに30分間培養し、培養上清中のPGE2量をPGE2 EIAキット(CAYMAN社)で測定した。COX−2活性(%)は、Hanks 液を加えたwellで産生されたPGE2量を100%として、各wellのPGE2量を測定し、各化合物のIC50値を算出した。
結果は表B−1に示した。
【0192】
【表4】
【0193】
【発明の効果】
本発明の化合物は、COX−2阻害作用などを有し、抗炎症薬などの医薬として有用である。
Claims (8)
- 一般式(1)
ここで、mは0〜3の整数を表わし、R4 は炭素数1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基を表わす。
R2 は−SO2 −R5 を表わす。ここでR5 は炭素数1〜3の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わす。
R3 は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、または置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環基を表わす。)
で示される化合物またはその水和物。 - 一般式(1)において、R2 がメタンスルホニル基、エタンスルホニル基である請求項1記載の化合物またはその水和物。
- 一般式(1)において、R1 が、水素原子、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数2〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基またはアルキニル基、炭素数4〜6のシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル部分が炭素数1〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基であるアルキルカルボニル基、アルケニル部分が炭素数2〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基であるアルケニルカルボニル基、アルキニル部分が炭素数2〜4の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基であるアルキニルカルボニル基、または、−(CH2)m −R4 (m、R4 は前記と同じ意味を表わす。)であり、R2 がメタンスルホニル基、エタンスルホニル基であり、R3 が置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、または置換基を有していてもよい単環式ヘテロ環基である請求項1記載の化合物またはその水和物。
- 2−エチル−1−(4−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール、
1−(4−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(4−ブロモベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
5−メタンスルホニル−1−(4−メチルベンゾイル)−2−n−プロピルインドール、
5−メタンスルホニル−2−n−プロピル−1−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−インドール、
1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−メチルインドール、
5−メタンスルホニル−1−(4−ニトロベンゾイル)−2−n−プロピルインドール、
1−(4−ヨードベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(2,4−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(5−ブロモ−2−フロイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
5−メタンスルホニル−1−(4−メトキシベンゾイル)−2−n−プロピルインドール、
1−(6−クロロニコチノイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(4−エチルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(5−ブロモ−2−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
5−メタンスルホニル−1−(4−メチルチオベンゾイル)−2−n−プロピルインドール、
1−(2,4,6−トリクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−ベンゾイル−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(4−イソプロピルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−シクロヘキシルカルボニル−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(5−クロロ−2−テノイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(4−n−プロピルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(3,5−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(2,3−ジフルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(3,4−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(3,5−ジブロモベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(2,3,5−トリクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(2,4,6−トリメチルベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(4−メトキシ−3−フルオロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(4−ブロモベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール、
2−n−ブチル−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール、
1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−n−ペンチルインドール、
1−(4−クロロベンゾイル)−2−n−ヘキシル−5−メタンスルホニルインドール、
1−(4−クロロベンゾイル)−2−シクロプロピルメチル−5−メタンスルホニルインドール、
2−アリル−1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニルインドール、
1−(4−クロロベンゾイル)−5−エタンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(4−クロロベンゾイル)−5−n−プロパンスルホニル−2−n−プロピルインドール、
1−(4−フルオロベンゾイル−5−メタンスルホニル−2−(シクロヘキセン−1−イル)−インドール、
1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−フェニルインドール、
1−(4−クロロベンゾイル)−5−メタンスルホニル−2−イソプロペニルインドール
からなる化合物群から選択される請求項1記載の化合物またはその水和物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物および添加成分を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含有するシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含有する抗炎症剤。
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