JP4066238B2

JP4066238B2 - タモキシフェン類縁体及びその製造方法

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Publication number: JP4066238B2
Application number: JP2002181183A
Authority: JP
Inventors: 勇椎名
Original assignee: Tokyo University of Science
Current assignee: Tokyo University of Science
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2002-06-21
Publication date: 2008-03-26
Anticipated expiration: 2022-06-21
Also published as: JP2004026664A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特に、癌治療、アトピー等のアレルギー治療、及び骨粗鬆症治療等における治療薬として好適で、長期保存安定性に優れるタモキシフェン類縁体、原料の入手が容易で、安価で、製造効率が極めて高いタモキシフェン類縁体の製造方法、該タモキシフェン類縁体の製造方法により安価で効率的に製造されるタモキシフェン類縁体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、わが国における乳癌の発病率は年々増加しつつあり、女性の全癌死亡者の８％程度を占めている。乳癌の増殖因子として効果的なホルモンは、エストロゲンであり、タモキシフェン（ＴＡＭ）は、ホルモン治療と同様の効果を発揮すると共に、副作用が少ないことから、乳癌の第一選択薬として、米国、英国等を始め、広く使用されている。
【０００３】
前記タモキシフェン（ＴＡＭ）を製造する技術としては、例えば、英国特許出願第１０１３９０７号、及び英国特許出願第１０６４６２９号の明細書において、タモキシフェン（ＴＡＭ）及びその製造方法等の技術が記載されている。
しかし、前記技術等においては、製造過程で、グリニャール試薬、パラジウム等の重金属、亜鉛等の遷移金属等を触媒として使用する必要があるため、コストが高くなるという問題があった。また、反応後、前記触媒を取り除く工程が必要となるため、製造効率が悪く問題があった。更に、製造工程数が多いため、製造自体に必要とされる日数も長く問題があった。
【０００４】
一方、近年の技術の飛躍的な発達に伴い、より保存安定性が高く、長期間保存しても効能が減少することのない医薬組成物の開発が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、長期保存安定性に優れるタモキシフェン類縁体、原料が安価で、かつ入手が容易で、製造効率が極めて高いタモキシフェン類縁体の製造方法、該タモキシフェン類縁体の製造方法により安価で効率的に製造されるタモキシフェン類縁体を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞下記式（１）及び式（２）の少なくともいずれかで表されるタモキシフェン類縁体の前駆体におけるオレフィン部位を位置異性化させることにより、下記式（３）で表されるタモキシフェン類縁体を得ることを特徴とするタモキシフェン類縁体の製造方法である。
【化７】
【化８】
【化９】
ただし、前記式（１）、（２）、（３）は、無置換の化合物を表す。
＜２＞下記式（１−１）及び式（２−１）の少なくともいずれかで表されるタモキシフェン類縁体の前駆体におけるオレフィン部位を位置異性化させ、メトキシ基を除去することにより、下記式（３−１）で表されるタモキシフェン類縁体を得ることを特徴とするタモキシフェン類縁体の製造方法である。
【化１０】
ただし、前記式（１−１）、（２−１）、（３−１）は、無置換の化合物を表す。
＜３＞オレフィン部位の位置異性化が、ターシャリーブトキシカリウムの存在下で行われる前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のタモキシフェン類縁体の製造方法である。
＜４＞タモキシフェン類縁体の前駆体が、少なくとも、下記式（４）で表されるベンズアルデヒド、下記式（５）で表されるシンナミルトリメチルシラン、及びアニソールを、触媒存在下で反応させて得られる前記＜２＞から＜３＞のいずれかに記載のタモキシフェン類縁体の製造方法である。
【化１２】
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
［タモキシフェン類縁体の製造方法］
本発明のタモキシフェン類縁体の製造方法においては、下記式（１）及び式（２）の少なくともいずれかで表される構造を含み、オレフィン部位を有するタモキシフェン類縁体の前駆体を経由して、下記式（３）で表される構造を含むタモキシフェン類縁体を得る。
【００１７】
【化１３】
【００１８】
【化１４】
【００１９】
【化１５】
【００２１】
また、前記式（１）〜（３）において、オレフィン部位（二重結合部位）の周囲における各置換基（フェニル基及びアルキル基）は、タモキシフェン類縁体の長期安定性に優れる点で、２つの置換基を連結する１以上の連結基により互いに連結されているのが好ましい。
【００２２】
尚、本発明において、前記タモキシフェン類縁体の前駆体、及び前記タモキシフェン類縁体は、核磁気共鳴装置（^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲ）で分析することにより構造を確認することができる。
【００２３】
本発明においては、酸性化合物又は塩基性化合物等の触媒の作用によって、前記タモキシフェン類縁体の前駆体におけるオレフィン部位（二重結合部位）の位置異性化反応が起こり、前記タモキシフェン類縁体が得られるのが特に好ましい。前記タモキシフェン類縁体の前駆体に比べ、前記タモキシフェン類縁体は、複数の芳香環と共鳴する二重結合部位を有するため極めて安定な構造である。したがって、本発明においては、前記タモキシフェン類縁体の前駆体を調製し、そのオレフィン部位（二重結合部位）の異性化反応を利用することにより、タモキシフェン類縁体を極めて効率的かつ迅速に得ることができる。
【００２４】
前記タモキシフェン類縁体の前駆体におけるオレフィン部位（二重結合部位）に作用し、効率的にタモキシフェン類縁体へ導くのに好適な酸性化合物や塩基性化合物等の触媒としては、通常入手容易な一般的な酸性化合物、塩基性化合物並びに遷移金属触媒等が総て好適に挙げられる。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、各種ルイス酸、アルカリ金属、アルカリ金属塩、及び、遷移金属塩等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、より効率的に、前記タモキシフェン類縁体が得られる点で、ターシャリーブトキシカリウム（^ｔＢｕＯＫ）等が好ましい。
【００２５】
前記タモキシフェン類縁体の前駆体におけるオレフィン部位の位置異性化反応の際、前記タモキシフェン類縁体の前駆体、及び、前記酸性化合物や塩基性化合物等の触媒のモル比（タモキシフェン類縁体の前駆体／触媒）としては、特に制限はないが、反応効率の点で、１００／１〜１／１００が好ましく、１０／１〜１／１０がより好ましい。
【００２６】
前記位置異性化反応の際の反応温度としては、特に制限はないが、反応効率の点で、−１００〜３００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。また、該位置異性化反応の際の反応圧力としては、特に制限はないが、反応効率の点で、１×１０^３〜１×１０^７Ｐａが好ましく、１×１０^４〜１×１０^６Ｐａがより好ましい。また、該位置異性化反応の際の反応時間としては、特に制限はないが、０．１〜１０時間が好ましい。
【００２７】
前記タモキシフェン類縁体の前駆体の調製方法としては、特に制限はなく、公知の調製方法が総て好適に挙げられ、一工程で調製してもよく、複数の工程で調製してもよいが、より効率性に優れる点で、以下に「合成法１」において示すように、アルデヒド化合物及びアリルシラン化合物を原料として一工程で調製するのが特に好ましい。
【００２８】
＜タモキシフェン類縁体の好ましい合成法＞
前記タモキシフェン類縁体の好ましい合成法（合成法１〜合成法２）を、反応式により以下に示す。本発明においては、前述したように、より効率性に優れる点で、少なくとも、下記式（４）で表されるアルデヒド化合物、及び、下記式（５）で表されるアリルシラン化合物を、触媒存在下で反応させることにより、前記式（１）及び式（２）の少なくともいずれかで表される構造を含み、オレフィン部位を有するタモキシフェン類縁体の前駆体を調製した後、式（３）で表される構造を含むタモキシフェン類縁体を得る「合成法１」に示すような方法が特に好ましい。
【００２９】
【化１６】
【００３０】
【化１７】
【００３１】
＜合成法１＞
【００３２】
【化１８】
【００３３】
＜合成法２＞
【００３４】
【化１９】
【００３５】
前記「合成法１」において、前記触媒としては、オレフィン部位を有するタモキシフェン類縁体の前駆体を効率良く得ることができる点で、酸性物質が好ましく、該酸性物質の中でも特にルイス酸が好ましい。また、これらの酸性物質はアニソール等の芳香族化合物の存在下で用いるのが最も好ましい。
【００３６】
前記ルイス酸としては、例えば、ＨｆＣｌ_４、Ｈｆ（ＯＴｆ）_４、Ｍｅ_３ＳｉＯＴｆ、ＴｉＣｌ_４等が挙げられる。また、他の金属塩やプロトン酸等の酸触媒を用いることも可能であり、これらの酸触媒は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３７】
前記「合成法１」において、前記アルデヒド化合物、前記アリルシラン化合物、及び、前記芳香族化合物のうちの２種は、前記反応の際、連結基で予め連結されているのが好ましい。このように連結されていることにより、前記反応が極めて迅速になり、より効率的に前記タモキシフェン類縁体の前駆体を調製することが可能となる。
【００３８】
前記連結基としては、前記アルデヒド化合物、前記アリルシラン化合物、前記芳香族化合物等を互いに連結可能であれば特に制限はなく、該連結基中に他の置換基等を含んでいてもよい。
【００３９】
本発明において、タモキシフェン類縁体は、シス体及びトランス体を含む混合体として生成するが、クロマトグラフィー或いは再結晶により目的のトランス体を得ることができる。更に、前記混合体或いはシス体に対し、光或いは酸触媒による異性化反応等を起こさせることにより、式（３）で表されるタモキシフェン類縁体を高収率で効率的に得ることができる。該異性化反応は、例えば、１００Ｗサンランプ、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、或いは臭化水素酸等により効率的に進めることができる。
【００４０】
以上説明した本発明のタモキシフェン類縁体の製造方法によれば、原料が安価で、入手容易で、製造効率が極めて高い。したがって、コンビナトリアル合成等に応用することにより、極めて効率的に複数種のタモキシフェン類縁体を迅速に得ることができる。
【００４１】
［タモキシフェン類縁体］
本発明のタモキシフェン類縁体は、本発明の前記タモキシフェン類縁体の製造方法により製造される。したがって、安価で効率的に製造される。
また、本発明のタモキシフェン類縁体は、下記式（６）で表される。
【００４２】
【化２０】
【００４３】
但し、式（６）においては、オレフィン部位の周囲における４つの置換基のうち、２つの置換基を連結する連結基が少なくとも１つ存在する。
【００４４】
本発明のタモキシフェン類縁体は、前記式（６）において、オレフィン部位の周囲における４つの置換基のうち２つの置換基を連結する連結基を少なくとも１つ有する。したがって、長期保存した際の安定性が高く、長期に亘って保存した際の医薬的効能に優れる。
【００４５】
本発明における前記タモキシフェン類縁体としては、長期保存した際の安定性の点では、前記式（６）における前記４つの置換基のうち２つの置換基を連結する連結基を２以上有するものでもよく、該連結基を３以上有するものでもよい。
【００４７】
以上説明した本発明のタモキシフェン類縁体は、医薬的効能に優れると共に、長期保存安定性にも優れる。また、本発明のタモキシフェン類縁体は、安価で効率的に製造される。したがって、特に、癌治療、アレルギー治療、及び、骨粗鬆症治療等の治療薬を始め、医薬分野において極めて有用である。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明は下記実施例に何ら限定されるものではない。
【００４９】
（実施例１）
ベンズアルデヒド（式（４））１．６１ｇ及びシンナミルトリメチルシラン（式（５））３．４８ｇを、ルイス酸（ＨｆＣｌ_４）４．８８ｇ並びに（Ｍｅ_３ＳｉＯＴｆ）１．６９ｇ及びアニソール１５４ｇの存在下、２５℃条件で０．５時間反応させた。得られた反応液を、^１Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、前記式（１）で表される構造を含むタモキシフェンの前駆体が検出された。
【００５０】
その後、塩基性化合物（^ｔＢｕＯＫ）１．７１ｇを作用させ、更にＢＢｒ_３３．２５ｇを作用させた後、塩基（ＮａＨ）０．４９ｇ及び側鎖（Ｍｅ_２ＮＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ）２．６０ｇを引き続き作用させ、最後に異性化させることにより、式（３）で表されるタモキシフェンを得た。尚、得られたタモキシフェンは、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲで分析することによりその構造が確認された。式（３）で表されるタモキシフェンの収率は４０％であり、全工程に必要な日数は２日間であり、極めて効率的にタモキシフェンを得ることができた。
【００５１】
（比較例１）
フェニルアセトニトリル（Ａ）２．３８ｇに、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド２．９８ｇを、−７８℃で５分間作用させ、引き続きヨウ化エチルを２５℃で１時間作用させることにより、２−フェニルブチロニトリル（Ｂ）を得た。２−フェニルブチロニトリル（Ｂ）に塩酸を作用させることにより、カルボン酸（Ｃ）を得た。カルボン酸（Ｃ）に、アニソール２．４１ｇ及びトリフルオロ酢酸無水物３．４６ｇを２２℃で４時間作用させることにより、ケトン（Ｄ）を得た。ケトン（Ｄ）に、フェニルグリニャール試薬２．８１ｇを、加熱置流下で２０時間反応させ、さらに塩酸を用いて水酸基の脱離反応を行うことにより、オレフィン（Ｆ）を得た。オレフィン（Ｆ）に、ＢＢｒ_３３．２５ｇを作用させた後、ＮａＨ０．４９ｇ及びＭｅ_２ＮＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ２．６０ｇを引き続き作用させ、最後に異性化させることにより、式（３）で表されるタモキシフェン類縁体を得た。得られたタモキシフェン類縁体は、^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲ分析によりその構造が確認された。式（３）で表されるタモキシフェン類縁体の収率は３４％であり、全工程に必要な日数は一週間であり、実施例１に比べてタモキシフェン類縁体の製造効率は極めて劣っていた。
尚、比較例１における一連の製造工程を以下に示す。
【００５２】
【化２１】
【００５３】
（実施例２）
下記式で表される化合物（Ｈ）２３ｍｇに、塩基性化合物（ｔＢｕＯＫ，１３ｍｇ）を室温で７時間作用させたところ、タモキシフェン類縁体が７１％の収率で得られた。得られたタモキシフェン類縁体は^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲ及び質量分析によりその構造が確認された。
【００５４】
【化２２】
【００５５】
【発明の効果】
本発明によれば、長期保存安定性に優れるタモキシフェン類縁体、原料が安価で、かつ入手が容易で、製造効率が極めて高いタモキシフェン類縁体の製造方法、該タモキシフェン類縁体の製造方法により安価で効率的に製造されるタモキシフェン類縁体を提供することができる。

Claims

下記式（１）及び式（２）の少なくともいずれかで表されるタモキシフェン類縁体の前駆体におけるオレフィン部位を位置異性化させることにより、下記式（３）で表されるタモキシフェン類縁体を得ることを特徴とするタモキシフェン類縁体の製造方法。
ただし、前記式（１）、（２）、（３）は、無置換の化合物を表す。
下記式（１−１）及び式（２−１）の少なくともいずれかで表されるタモキシフェン類縁体の前駆体におけるオレフィン部位を位置異性化させ、メトキシ基を除去することにより、下記式（３−１）で表されるタモキシフェン類縁体を得ることを特徴とするタモキシフェン類縁体の製造方法。
ただし、前記式（１−１）、（２−１）、（３−１）は、無置換の化合物を表す。
オレフィン部位の位置異性化が、ターシャリーブトキシカリウムの存在下で行われる請求項１から２のいずれかに記載のタモキシフェン類縁体の製造方法。
タモキシフェン類縁体の前駆体が、少なくとも、下記式（４）で表されるベンズアルデヒド、下記式（５）で表されるシンナミルトリメチルシラン、及びアニソールを、触媒存在下で反応させて得られる請求項２から３のいずれかに記載のタモキシフェン類縁体の製造方法。