JP4056560B2 - 新規な医薬顆粒製剤 - Google Patents

Description

本発明は、オメプラゾール（omepurazole）を含有する新規で安定な医薬顆粒（pellet）製剤およびこの製剤の調製方法に関する。
オメプラゾールの生物に対する薬学的効果は広く研究されてきており、周知である。一方、オメプラゾールを含有する医薬製剤の長期の安定性には、これまでは問題があることがわかっている。オメプラゾールの安定性は、有機溶媒および水分によって影響を受け、その転換は酸反応を与える試薬により促進されるか、アルカリ反応を与える試薬により妨げられるため、経口のオメプラゾール製剤は、それがその効果を小腸で発揮するように、腸溶性コーティングにより胃酸の反応に対して保護されなければならなかったからである。
しかしながら、従来、腸溶性コーティングは、酸反応を与える成分を含有し、したがってそれと接触すると、オメプラゾールは継続的に分解され、したがってその間を通して、その様相を変え、ならびにその効果も失うのである。
これらの不利な点をなくすため、例えば、２つのコーティングを有する医薬オメプラゾール製剤、すなわち内側のコーティングがオメプラゾールを分解する外側の腸溶性コーティングおよび浸透する水分に対するバリアを形成することが意図される、を提供するような試みがなされてきた。
しかしながら、そのような医薬製剤の安定性が依然として望ましい基準を満足せず、しかもその製剤を２回被覆することが製造方法の経費を非常に増加させることがわかっていた。
本発明の目的は、したがって、活性成分としてオメプラゾールを含有するコアおよび単一コーティングを有する安定な医薬製剤であって、上記の不利な点を防止する製剤を提供することである。
驚くべきことに、ＴｉＯ₂の上記コアおよび場合により腸溶性コーティングへの添加が、現行の製剤と比較してオメプラゾール製剤の保存安定性を非常に改善すること、ならびにバリアとして作用する別の中間層の使用がそれにより避けられ得ることがわかった。
上記の目的は、したがって、オメプラゾールを活性成分として遊離の塩基の形態で含有するコア、および腸溶性コーティングを有する医薬顆粒製剤であって、その中で上記コアおよび場合により上記コーティングがＴｉＯ₂および他の添加物を含有している製剤の提供により達成される。
本発明の顆粒製剤に適切な添加物の例は、結合剤、沈降遅延剤およびｐＨ調整剤である。
活性成分オメプラゾールは、その遊離の塩基の形態で用いられる。オメプラゾールは出発コアとして粗製結晶の形態で、好ましくは粒子サイズ範囲が０．２〜０．５mmもしくは０．４〜１mmで用いられるか、あるいは微細結晶の形態の（例えば、＜５０μｍもしくは＜１０μｍ）または粗製結晶の形態の（例えば、２５０μｍ）添加物を伴った懸濁液中のオメプラゾールは出発コア、例えば糖（スクロース）からなる、に付与されるかのいずれかであり、その出発コアは場合によりデンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチンまたは当業者に公知の他の化合物のような添加物を含んでいる。
出発コアに付与される懸濁液もしくは溶液は、オメプラゾールおよび添加物、特に少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの沈降遅延剤、ｐＨ調整剤ならびに場合により少なくとも１つの染料および／または色素および／またはレーキ（lake）、潤滑剤／抗粘着剤および懸濁液安定化剤／濃縮剤、ならびに保存安定性を改善するための安定化剤としてのＴｉＯ₂を、水中もしくは水と１以上の従来の有機溶媒の混合物中に、あるいは有機溶媒中に含有する。
適切な結合剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタン、カラゲナン産物、ポリビニル酢酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、粘性デンプン（starch mucilage）、液化させたロウ、これらの単独もしくは互いの組合せがある。
適切な沈降遅延剤の例は、高度に分散した二酸化ケイ素、粘性デンプン、トラガントのような粘質物、例えばアラビアゴム、キサンタン、アルギナートもしくはカラゲナン産物のようなゴム、これらの単独もしくは互いの組合せがある。
安定なｐＨ調整剤の例は、水酸化ナトリウム、塩酸、メチルグルカミン（methylglucamine）もしくはリン酸二水素ナトリウムもしくはリン酸水素二ナトリウムのような緩衝物質がある。
用いることのできる染料、色素もしくはレーキは、酸化鉄、エリトロシン、イエローオレンジＳ（yellow orange S）、タートラジンもしくはインジゴチン（Indigotin）である。
タルクは特に適切な潤滑剤／抗粘着剤であり、そして高度に分散した二酸化ケイ素は、特に適切な懸濁液安定化剤／濃縮化剤である。
本発明の、医薬製剤のコアは、オメプラゾールを、２０〜７０重量％、好ましくは３０〜５０重量％の量で、および添加物およびＴｉＯ₂を８０〜３０重量％の量で、好ましくは７０〜５０重量％の量で含有し、各々の場合顆粒のコアおよび出発コアの重量を推定することに基づく。
ここで、ＴｉＯ₂は、オメプラゾールに基づき、約５〜４０重量％、好ましくは１０〜３０重量％の量で存在する。
オメプラゾールおよびＴｉＯ₂を含有する懸濁液Ｉと、場合によりＴｉＯ₂を含有する懸濁液IIを、グラジエント噴霧法により出発コアに付与することができる。この方法は、懸濁液Ｉを出発コアに付与することから始まり、その後に高い割合の懸濁液Ｉを、徐々にもしくはバッチ法で、例えば懸濁液IIによる希釈により、この方法の最後にはこの懸濁液もしくは溶液が実質的にこれ以上オメプラゾールを含有しなくなるまで減少させる。
懸濁液ＩおよびIIの付与の後、顆粒はコーティングユニットの内側または外側で乾燥される。この乾燥はガスへの曝露、熱への直接接触、マイクロ波照射もしくは赤外線照射により、減圧しながらもしくは減圧せずに行うことができる。
顆粒を乾燥させた後、腸溶性ラッカーを付与して胃腸液内での顆粒の分解を防ぐ。このラッカーは、例えば、水中の懸濁液もしくは水と有機溶媒との混合物中の形態で付与される。それは、フィルム形成剤および場合により結合剤、沈降遅延剤、ｐＨ調整剤ならびに場合により可塑剤および／または染料、色素もしくはレーキを含有する。
あるいは、この方法は、オメプラゾールおよびＴｉＯ₂を含有する懸濁液Ｉを出発コアに付与して乾燥させ、その後に限り懸濁液IIを、好ましくはグラジエント噴霧法という手段によりその顆粒に腸溶性ラッカーと組み合わせて付与するというような方法で実施することもできる。
腸溶性ラッカーをＴｉＯ₂と組み合わせて付与する場合、用いるＴｉＯ₂の量はオメプラゾールを基にすると、約５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％の範囲である。
ＴｉＯ₂をコーティング中に用いる場合、コア内およびコーティング中のＴｉＯ₂の総量は、オメプラゾールを基にすると、約１０〜４０重量％、好ましくは約２５〜３５重量％である。
適切なフィルム形成剤の例は、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）である。
適切な結合剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタン、カラゲナン産物、ポリビニル酢酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、粘性デンプンまたは液化させたロウ、これらの単独のもしくは互いの組合せがある。
適切な沈降遅延剤の例は、高度に分散した二酸化ケイ素、粘性デンプン、トラガントのような粘質物、例えばアラビアゴム、キサンタン、アルギナートもしくはカラゲナン産物のようなゴム、これらの単独のもしくは互いの組合せがある。
安定なｐＨ調整剤の例は、水酸化ナトリウム、メチルグルカミン、塩酸もしくはリン酸二水素ナトリウムもしくはリン酸水素二ナトリウムのような緩衝物質がある。
適切な可塑剤の例は、クエン酸トリエチル（trietyl citrate）のようなクエン酸エステル、グリセロール三酢酸のようなグリセロール誘導体、ステアリン酸マグネシウムのような長鎖脂肪酸の塩、ポリエチレングリコールのようなポリワックスおよび／またはフタル酸ジブチルのようなフタレートがある。
用いることのできる染料、色素もしくはレーキの例は、酸化鉄、エリトロシン、イエローオレンジＳ、タートラジンもしくはインジゴチンである。
用いるラッカーの量は、コア（出発コアを含めて）の約１５〜８０重量％である。
腸溶性フィルムで被覆された顆粒は、例えば、パン法（pan process）により、ドラムコーター法（drum coater）により、もしくは好ましくは流動層（fluidized bed）法（例えば、

球状コーター、Aeromatic、Glattなどを用いる）により製造される。
パン法では、出発コアをパン（pan）、例えばバルブ型の横断面のコーティングパン内で、壁面の加熱もしくは暖かいガスを、例えばディップチューブ、穿孔した中空のランセット（perforated hollow lance）もしくは他のチューブを通じて直接吹きかけることにより加熱し、次いで、パンを回転させて適切に持続的に加熱しながら、懸濁液もしくは溶液を噴霧する。
ドラムコーター法はパン法に類似しているが、出発コアが穿孔されたドラム内におかれ、そこでそれらが加熱され噴霧される点が異なる。
流動層法では、出発コアは、例えば、Aeromatic、Glattもしくは

球状コーター型などの流動層ユニットの中に置かれ、流動層の空気もしくはガスで加熱され、次いで、回転が続く間に懸濁液もしくは溶液を噴霧される。噴霧法では、一本または複数のノズルは、回転材料の上に位置する；層下（under-bed）法では、ノズルは流動層の下に配置される。ノズルは、等流（co-current）方法においてはガスの流れの方向に、向流（counter-current）方法においては反対の方向に噴霧する。
コーティングユニットもしくは別の乾燥ユニット内で乾燥させた後、腸溶性ラッカーを単独で、もしくはＴｉＯ₂を含有する懸濁液と組み合わせて上記のようにユニット内に噴霧し、被覆された顆粒を、次いで、乾燥させそして篩もしくは空気による分級により、適切な大きさの顆粒から小さすぎるサイズおよび大きすぎるサイズの粒子を除く。
本発明を、実施例により、以下により詳細に説明する。
実施例１
暖気が入り込んできている流動層装置（Aeromatic）内で、７００ｇの糖顆粒に、３７．５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、１５ｇの二酸化チタン、１８．７５ｇのリン酸水素二ナトリウム、３．７５ｇの高度に分散した二酸化ケイ素および１００ｇのオメプラゾールを３７５ｇの水中に含有する懸濁液Ｉを噴霧する。糖顆粒に懸濁液Ｉを噴霧する間、１１２５ｇの水中の７５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、１１．２５ｇの高度に分散した二酸化ケイ素、１８．７５ｇのリン酸水素二ナトリウムおよび１５ｇの二酸化チタンからなる懸濁液IIを徐々に懸濁液Ｉに加え、懸濁液ＩおよびIIが完全に使い尽くされるまで噴霧を続ける。次いで、顆粒を暖気で乾燥させ、腸溶性ラッカー、１０００ｇの水中に１５０ｇのポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）、２０ｇのクエン酸トリエチル、１５ｇのタルクおよび１０ｇの二酸化チタンからなる、を付与する。得られた顆粒を続いて平衡水分含有量（equilibriummoisture content）まで流動層内で乾燥させ、次いで従来の方法でカプセルに充填する。
実施例２
暖気が入り込んできている流動層装置内で、４２０ｇの糖顆粒に、６６ｇのオメプラゾール、３７．５ｇのメチルヒドロキシプロピルセルロース、２２．５ｇのリン酸水素二ナトリウム、４．５ｇの高度に分散した二酸化ケイ素および１３．５ｇの二酸化チタンを水中に含有する懸濁液Ｉを噴霧する。付与が完了したら顆粒を乾燥させる。
乾燥させた顆粒を、次いで、４５０ｇの精製水中に２５ｇのメチルヒドロキシプロピルセルロース、８．８ｇの二酸化チタン、７．５ｇの高度に分散した二酸化ケイ素および塩酸（ｐＨを４．０に合わせるための）からなる懸濁液II、撹拌下で懸濁液IIにゆっくりと混合される、２５０ｇの精製水中の２５０ｇのEudragit L30Dおよび１０ｇのクエン酸トリエチルからなる懸濁液IIIにより、上記の流動層装置内で被覆する。付与が完了したら、顆粒を乾燥させ、従来の方法でカプセルに充填する。
実施例３
暖気が入り込んできている流動層装置内で、３１５ｇの糖顆粒に、４５ｇのオメプラゾール、３３．８ｇのメチルヒドロキシプロピルセルロース、９ｇのメチルグルカミン、４．５ｇの二酸化チタンおよび２ｇの高度に分散した二酸化ケイ素を３６０ｇの精製水中に含有する懸濁液Ｉを噴霧する。付与が完了したら顆粒を乾燥させ、実施例２にしたがってさらに進める。
実施例４
実施例１にしたがって調製したオメプラゾール顆粒の安定性を、ANTRAおよびSOFEXOLの商標の下で市販されている類似のオメプラゾール顆粒と比較した。
どの場合も、白色顆粒はハードゼラチンカプセルにパックされ、それらのカプセルは褐色のＰＥビンに入っていた。製剤を６ヶ月間２１−２５℃（室温）、３１℃（乾燥キャビネット）、４１℃（乾燥キャビネット）および４０℃（乾燥キャビネット；相対湿度７５％）中で維持し、それらの安定性について試験した。
この試験は、３製品がそれらのオメプラゾール内容物を保存温度２１−２５℃、３１℃および４１℃でほぼ変わらずに保持し；ANTRA製品の場合には、顆粒は６ヶ月間３１℃でおよび室温で保存した後にはわずかに黄色っぽい変色を示し、そしてSOFEXOLの場合には、顆粒は６ヶ月間３１℃の温度で保存した後には黄褐色の変色を示したが、本発明の製品の６ヶ月間の保存は、４１℃で変色を生じたのみである、ことを示した。
しかしながら、オメプラゾール内容物における著しい差違は、一方では本発明の顆粒と、他方ではANTRAおよびSOFEXOLとの間に４０℃の温度で相対湿度が７５％の保存の時に見いだされた。カプセル内のオメプラゾール含有量を各場合において測定した。これらの測定から、本発明の製品が２つの参考製品よりかなり安定であると結論づけることができる。

Claims (14)

1. オメプラゾールを活性成分として遊離の塩基の形態で含有するコア、および腸溶性コーティングを有する医薬顆粒製剤であって、該コアおよび場合により該コーティングがＴｉＯ₂ と、結合剤、沈降遅延剤およびｐＨ調整剤から選択される他の添加物とを含有している医薬顆粒製剤。
2. ＴｉＯ₂が前記コア内に、オメプラゾールを基にして５−４０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬顆粒製剤。
3. ＴｉＯ ₂ が前記コア内に、オメプラゾールを基にして１０−３０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項２に記載の医薬顆粒製剤。
4. ＴｉＯ₂が前記コアおよびコーティング内に、オメプラゾールを基にして１０−４０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬顆粒製剤。
5. ＴｉＯ ₂ が前記コアおよびコーティング内に、オメプラゾールを基にして２５−３５重量％の量で存在することを特徴とする、請求項４に記載の医薬顆粒製剤。
6. 各々の場合出発コアを除くコアの重量を基にして、オメプラゾールが該コア内に２０−７０重量％の量で、および結合剤、沈降遅延剤およびｐＨ調整剤から選択される添加物とＴｉＯ₂が該コア内に８０−３０重量％の量で、存在することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬顆粒製剤。
7. 各々の場合出発コアを除くコアの重量を基にして、オメプラゾールが該コア内に３０−５０重量％の量で、および結合剤、沈降遅延剤およびｐＨ調整剤から選択される添加物とＴｉＯ₂が該コア内に７０−５０重量％の量で、存在することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬顆粒製剤。
8. 前記コーティングが、出発コアを含めたコアの重量を基にして１５−８０重量％を構成することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬顆粒製剤。
9. 用いられる前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬顆粒製剤。
10. 用いられる前記沈降遅延剤が高度に分散した二酸化ケイ素であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬顆粒製剤。
11. 用いられる前記ｐＨ調整剤がリン酸水素二ナトリウムもしくはメチルグルカミンであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬顆粒製剤。
12. 前記腸溶性コーティングが、ポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）、クエン酸トリエチル、タルクおよび場合により二酸化チタンを含有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬顆粒製剤。
13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬顆粒製剤の調製方法であって、最初に、高い割合のオメプラゾールを含有する懸濁液Ｉを、結合剤、沈降遅延剤およびｐＨ調整剤から選択される添加物およびＴｉＯ₂とともに出発コアに付与し、次いで、噴霧される該懸濁液Ｉを、ＴｉＯ₂を場合により伴う、結合剤、沈降遅延剤およびｐＨ調整剤から選択される添加物の溶液もしくは懸濁液IIを用いて希釈することにより、該懸濁液中の高いオメプラゾールの割合を、付与される該懸濁液ＩとIIとの混合物がこの方法の工程の最終時点で実質的にそれ以上オメプラゾールを含有しなくなる点まで、連続的にもしくは不連続的に低下させ、次に得られた顆粒を次いで乾燥させ、そして従来の方法で腸溶性コーティングを施すことを特徴とする調製方法。
14. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬顆粒製剤の調製方法であって、オメプラゾールを含有する懸濁液Ｉを、結合剤、沈降遅延剤およびｐＨ調整剤から選択される添加物およびＴｉＯ₂とともに出発コアに付与し、得られた顆粒を次いで乾燥させ、そしてそれに次いでＴｉＯ₂を含有する懸濁液IIを腸溶性コーティングとともに付与することを特徴とする、調製方法。