JP4018389B2 - 着色粘弾性組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、眼科手術に使用される粘弾性組成物に関し、該組成物を使用する方法に関する。
【0002】
粘弾性組成物、すなわち後に続く眼内構造体への短時間の露出に充分に耐える、透明な粘性組成物が、様々なタイプの眼科手術において使用される。該組成物は、環境から眼内組織(たとえば水晶体超音波吸引術中の角膜内皮)を保護、または封止するための手術補助、空隙保持体(たとえば前眼房の保持のため)として使用され、眼内操作を容易にするために(たとえば制御されたカプセロレキシス(capsulorhexis)を行うために)使用される。
【0003】
様々なタイプの粘弾性組成物が現在使用されており、異なる生化学的組成物、粘性、レオロジック特性、および/または分散または接着特性を有する。該組成物の特性は、手術の種類毎の要求を満たすように、生化学的組成で変化させる。眼科において現在使用される粘弾性組成物は、数例を挙げると、ヒアルロン酸、アルギン酸、ポリマンヌロン酸などの粘性または粘エラストマ組成物を含む。
【0004】
現在利用可能な粘弾性組成物は完全に透明であるので、材料が眼内構造体および手術中の手術道具の可視化の妨げにならない。材料の透明性の不都合な点は、眼内の存在、量および位置を決定することが困難になるであろうことである。たとえば、手術の終了時に、手術後の眼圧の上昇を防ぐために、すべての粘弾性組成物が眼内から取除かれることが重要である。材料の透明性によって、残留した粘弾性組成物が眼内に残っているかどうかを判断することが困難になるであろう。概して、粘弾性組成物の粘性が高くなるほど、眼圧上昇などの術後合併症の危険性が大きくなる。特に、粘弾性組成物を完全に除去することは、選択性眼科手術、たとえば、申し分ない視力を有する健康な両眼が手術される、屈折矯正手術において重要であろうし、粘弾性組成物の使用の結果として生じる合併症は承服できない。
【0005】
眼内の粘弾性組成物の乏しい視認性はまた、材料の注入量およびその作用の正確な可視化を妨げる。たとえば、眼内組織内または近傍に粘弾性組成物を注入することによって、眼内構造体が、どの程度移動され、崩壊され、加圧され、または損傷されるのかを決定することができない。
【0006】
たとえば、複雑な白内障手術において水晶体後嚢裂傷(posterior capsule tear)が発生した場合には、硝子体と、残留したまたは意図的に注入された粘弾性材料とを識別することが困難であろう。さらに、残留物が意図的であろうとなかろうと、手術の終了時に、眼内に残留する場合には、粘弾性組成物の透明性は、手術後の組成物の可視化を妨げる。
【0007】
これまでに色素としてフルオレセインを含む粘弾性材料を調製することが提案されてきている。しかしながらこれらの材料は、眼科手術において、所望の利点を有していなかった。フルオレセインなどの色素は、粘弾性組成物から拡散することが可能であり、その結果、色素は周辺組織をも着色する。
【0008】
国際特許出願86/02548号は、高分子色素が添加された高分子量ポリマの水溶液を含む眼科用途の組成物を開示する。フルオレセインの拡散の問題を回避し、組成物内にはっきりと色素を保持するために、高分子色素が10,000を超える、好ましくは30,000を超える、より好ましくは水におけるその溶解度に影響を及ぼさないできるだけ高い分子量を有することを必要とする。使用される高分子色素は、「反応色素」として知られる群から選ばれる。
【0009】
本発明は、眼科手術中における粘弾性材料の乏しい視認性に関する上述の問題を克服することに向けられる。本発明の目的は、粘弾性組成物と周囲の水様または眼内構造体との視覚的識別を可能にして、粘弾性材料の眼内に存在する量、定位および作用が手術中によりよく監視可能にすることである。また本発明の目的は、視覚的識別が高分子色素を使用することなく可能にされることである。
【0010】
驚くべきことに、特定の色素または色素の混合物を含む粘弾性組成物を使用することによって、本発明の目的が達成されるであろうことが見出された。したがって、本発明は、少なくとも1種の粘弾性物質と、少なくとも1種の生体染色色素とを含む粘弾性組成物であって、該色素が実質的に粘弾性組成物から拡散しない粘弾性組成物に関する。本発明に従って使用される生体染色色素は、非高分子であり、2,000D以下、好ましくは1,000D以下の分子量を有する。
【0011】
染色された粘弾性組成物は2つの方法で使用される。第一に、相対的に低濃度の色素が、組成物を薄く染色するように使用されるとき、粘弾性材料の透明性がある程度維持されるので、手術操作が、(手術の視野に相対して)組成物が眼内に存在するレベルの上方、側方、内、または下方で実施可能である。
【0012】
第二に、相対的に高濃度の色素が、組成物を濃く染色するように使用されるとき、粘弾性特性ではなく組成物の透明性が維持されるので、手術操作が、(手術の視野に相対して)組成物が眼内に存在するレベルの上方または側方で実施可能である。
【0013】
上述の本組成物を使用する第1の方法に対して、本発明に従う粘弾性組成物を使用することによって、粘弾性組成物の明瞭な視認性が得られ、これによって、眼科手術における使用時において、粘弾性組成物と周辺眼内構造体との間の明瞭な識別が観察可能であることを意味する。特に、粘弾性組成物が使用されている部位の周辺眼内構造体は、手術中でなくても、顕著には染色されない。この識別は、粘弾性組成物の制御された使用を容易にし、前眼房への過充填または充填不足、不慮の破裂、加圧または眼内構造体への損傷の危険性を低減し、手術の終了時において、眼からすべての粘弾性材料を完全に除去することを容易にする。
【0014】
上述の本組成物を使用する第2の方法に対して、本発明に従う粘弾性組成物を使用することによって、再び粘弾性組成物の明瞭な視認性が得られるが、(手術の視野に相対して)組成物の下に横たわる眼の組織構造体を意図的に見えなくしている。この識別は、組成物の制御された使用を容易にし、組成物の上に横たわる構造体の可視化を改善し、眼内構造体の制御された移動または安定化を可能にし、手術の終了時における組成物の完全な除去、または手術の終了時に組成物を意図的に残しておいたときに、手術後の組成物の可視化を容易にする。
【0015】
眼内適用における本粘弾性組成物の使用は、粘弾性組成物に接触する組織に有害な影響を及ぼすことがないことが観察された。さらに、外科的処置が完了した直後、組成物の実質的にすべての可視的な微量の組成物および微量の色素が消失したことが観察された。理屈に縛られるのを望むことなく、色素が、眼の領域の組織および構造体よりも、粘弾性物質との有意に強い相互作用を示すということを確信する。驚くべきことに、本発明に従って使用される色素は、粘弾性組成物に使用されたとき、眼内構造体を染色せず、一方で同一の色素は、色素が水溶液または塩類溶液中で使用されたとき、眼内構造体を染色することが見出された。こうして、本発明に従って粘弾性組成物の使用を含む外科的処置を受ける患者は、従来の外科的処置が採用されるときのような、苦痛または不所望な副作用を体験しない。さらに、眼内構造体の不所望な染色は、本質的に、または有害な程度までは生じない。
【0016】
また、本発明に従う粘弾性組成物内の少なくとも1種の生体染色色素の存在が、粘弾性物質が組成物に与える特性と実質的に干渉しないということが見出された。実際には、粘弾性組成物は、種々の特性の中でも特に最適な粘度に着目して選ばれる。その粘度は、適用部位の適切な封止を達成するために充分に高くすべきであり、手術後、容易に除去することができるように、充分に低くする必要がある。
【0017】
本発明に従う粘弾性組成物の第1の成分は、粘弾性物質である。この物質は、その粘弾性特性およびレオロジカル特性について、使用が企図される状況に依存して選択される。さらにまた、粘弾性物質は、生理学的および毒性学的に受容可能な濃度の組成物に対して、予定された特性を付与することが可能でなければならない。換言すれば、必要な粘弾性物質最小量は、眼に対して、まったく、またはほとんど毒性に関する悪い影響が起こらないように、少なくすべきである。 もちろん、組成物内に組込まれる粘弾性物質の量は、組成物の所望の粘弾性特性およびレオロジカル特性にも依存するであろう。
【0018】
使用し得る粘弾性物質の適した例としては、細胞レベルで外科手術の外傷の影響を最小にするように設計された生理学的に適合し得る溶液中における、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、および他のポリグリクロン酸などのグリコサミノグリカン、ムコ多糖、ポリ核酸、ポリヌクレオシド、ポリヌクレオチド、ポリデオキシ核酸、ポリデオキシヌクレオシド、ポリデオキシヌクレオチド、ポリアミノ酸、コラーゲンおよび変性コラーゲン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの修飾されたセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、ポリヒドロキシエチルメタクリル酸、および他のアクリル酸またはメタクリル酸ポリマなどである。本発明はまた、外科手術、特に、眼の手術を実施するための方法に関し、該方法は、かかる組成物の投与を含む。ヒアルロン酸の前記均等物は公知ではなく、本発明の個々の実施の形態を構成する。
【0019】
ヒアルロン酸は好ましい粘弾性物質である。これは、交互のb 1−4グルコサミン結合を有する自然発生する高粘性グルコサミノグリカンである。この物質の分子量は、その由来、単離方法、測定方法に応じて、13,000,000程度の分子量についても報文があるが、一般に、50,000〜8,000,000の範囲内である。
【0020】
この粘弾性物質のゼロせん断粘度は、一般に、50,000〜10,000,000センチポアズである。
【0021】
本発明に従う好ましい組成物は、以下の塩類溶液中に、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム塩として、おおよそ0.1〜5.0重量パーセントのヒアルロン酸(分子量、約0.7×106から)を含む。
【0022】
成分 量(wt%)
塩化ナトリウム 0.01〜1.0
塩化カリウム 0.01〜1.0
乾燥リン酸ナトリウム 0.01〜1.0
塩化カルシウム 0.01〜1.0
塩化マグネシウム 0.01〜1.0
デキストロース 0.01〜1.0
グルタチオン(‐SHまたは
‐S‐S‐) 0.005〜0.5
炭酸水素ナトリウム 0.01〜1.0
水酸化ナトリウム
または
塩酸 pHの調節のため
純水 QS
浸透圧 200-6−mOsm/kg
pH 5.5〜8.5
他の好ましい組成物は、ヒアルロン酸組成物の代わりに、前述の粘性または粘弾性物質を、単体でまたは組合わせて用いて調製される。
【0023】
本発明の組成物の、他の、好ましい粘弾性物質である、ヒドロキシ−プロピル−メチル−セルロースは、一般的に、分子量が50,000〜150,000(ダルトン)であり、ゼロせん断粘度が3,000〜12,000(センチポアズ)である。本発明に従う好ましい組成物は、約0.1〜5.0重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を、以下の塩類溶液に含んでいる。すなわち、
1mlの粘弾性HPMCは、
HPMC 20mg
NaCl 6.4mg
KCl 0.75mg
CaCl 0.48mg
MgCl 0.30mg
酢酸ナトリウム 3.90mg
クエン酸ナトリウム 1.70mg
pHを5.5〜8.5に調節するHClまたはNaOH
水 QS
上述したように、本発明に従う粘弾性組成物は、生体染色色素または生体染色色素の混合物を含む。本発明の重要な局面は、前記組成物から拡散することなく前記組成物に組込まれて、前記組成物を染色することが可能な色素が用いられるということである。換言すれば、選択的な染色が達成される。前記色素のこの特性は、周辺組織または眼の構造体は、手術中に染色されないということを保証する。
【0024】
この特徴を有する適切な色素は、生理学的に、かつ毒物学的に許容可能な濃度において、充分な着色または染色能力をさらに有するべきである。換言すれば、目視可能とすべき有用な着色のための、充分な染色を提供するために必要な色素の最少量は、不都合な中毒作用が起こることがない、または殆ど起こらないくらいに少量であるべきである。好ましくは、前記色素は、眼内組織、たとえば角膜内皮、水晶体胚細胞、および網膜細胞層に対して、毒性がない、または殆ど毒性がない。さらに、外科的処置が終了した直後に微量の色素が眼内に実質的に存在しないことが好ましい。結果として、患者が、色素自体に由来するいずれかの副作用を体験する危険性も殆ど存在しない。
【0025】
特に良好な結果が化学式(I)の色素を使用して得られた。
【0026】
【化3】
R1およびR2は、同一の、または異なるアリール基であり、R3およびR4は、水素、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、およびスルホン酸塩から、任意に選択される。R1およびR2は、好ましくは同一であり、置換されたナフチル基によって形成される。好ましくは、ナフチル基が1つまたはそれ以上のスルホン酸基、アミノ基、およびヒドロキシル基によって置換される。
【0027】
極めて好ましい実施の形態において、色素は、トリパンブルー、トリパンレッド、インドシアニングリーン、ブリリアントクリスタルブルー、アゾフロキシン、ベーシックブルー(ナイルブルー硫酸)、ビスマルクブラウン、ベーシックレッド(ロダミン6G)、ベンガルレッド、エオシン、ゲンチアンバイオレッド、メチレンブルー、メチレングリーン、ヤヌスグリーン、ニュートラルレッド、クリスタルバイオレットなどの非高分子色素の群から選択される。
【0028】
これらの色素は、非常に少ない量で、はっきりと目視可能な染色を与える。それらの分子量は、10,000をはるかに下回っている。また、それらは非常に都合の良い毒性のプロフィールを有している。好ましい実施の形態において、上述の組織を拡散して通過してしまうことなく染色することが可能な色素が使用される。より好ましくは、前記色素は、トリパンブルー、メチレンブルー、ゲンチアンバイオレット、またはインドシアニングリーンである。
【0029】
本発明に従う好ましい色素は、粘弾性組成物から拡散することがなく、組織構造体の周辺を実質的に着色しない。このことは重要な局面である。なぜなら、手術中の色素の周辺組織への拡散は、非常に紛らわしいものであり、過誤を招くことさえ有り得るからである。一般的に、執刀医は、全ての着色された組織を除去する傾向がある。従って、色素を本発明の指針に沿って選択することによって、組織の不所望な除去の危険性を減少させる。さらに、本発明に従う好ましい色素は、安定性、および容易に識別可能な色強度を有し、それらの観察および保存を容易にする。さらに、好ましい色素によって得られる異なる強度の発色は、他の色素と比較すると、それぞれを識別することがより容易である。
【0030】
無論、上述の色素の混合物を使用することも、得られる混合物が、適用部位における眼内の物質の色と容易に識別可能な粘弾性組成物の色を得ることが可能な限りにおいて、可能である。
【0031】
粘弾性組成物の透明性を失うことなく染色することが望まれるとき、前記組成物は、組成物の重量に基づいて、好ましくは0.0005〜0.01重量%の、より好ましくは0.005〜0.002重量%の、少なくとも1種の生体染色色素を含む。相対的に濃い前記組成物が望まれる場合(その透明性の喪失を伴って)、前記組成物は、好ましくは0.01〜1重量%の、より好ましくは0.02〜0.3重量%の、少なくとも1種の生体染色色素を含む。上述の必要とされる相対的に低い濃度を考慮すると、生体染色色素の濃度の計測として、比色分析を用いることが有益であろう。
【0032】
本発明の組成物は、単一の溶液(またはコロイド状ゲル)、使用に先立って混合される2つの溶液、または粘弾性物質あるいはその均等物が、使用に先立って付随する溶液によって可溶にされた、ヒオフィライズされた(hyophilized)固体として存在する製品の状態であっても良い。前記組成物は、好ましくは生理学的に適合する溶液の状態である。特に好ましい実施の形態において、前記組成物は、眼液と等張の塩類溶液として調製される。
【0033】
前記塩は、好ましくは塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、またはそれらの組み合わせである。適切な例は、平衡塩類溶液、またはハルトマン加乳酸リンゲル液(Nuijts RMMA, Edelhauser HF, Holley GP, 「眼内洗浄液:ハルトマン加乳酸リンゲル液、BSSおよびBSSプラスの比較(Intraocular irrigating solutions: a comparison of Hartmann's Lactated Ringer's solution, BSS and BSS plus)」, Clin. Exp. Ophtamol., vol. 233 (1995), pp.655-661)。本実施の形態に従うと、塩濃度は、溶液の重量に基づいて、0.8〜1.0重量パーセントの範囲であろう。
【0034】
さらに好ましくは、前記溶液は中性のpH、すなわちpH6.5〜7.5である。当業者は、眼科適用に有用な特性を有する、適切な緩衝液を選択可能であろう。適切な緩衝液の一例としては、リン酸塩によって緩衝されるNaClであり、NPBI,Emmer Compascuum オランダ国によって市販されている。
【0035】
本発明は、眼科手術における上述の粘弾性組成物の使用にさらに関する。代表的な、しかし限定的ではない例を以下に記す。眼内手術の全ての種類において、粘弾性組成物は、前眼部および後眼部に注入された前記組成物の位置および量を手術の間、可視化するために、さらに、手術の終了時における全ての組成物の完全な除去を容易にするために使用可能である。屈折矯正手術においては、前記組成物は眼内水晶体移植中に前眼房への過充填を防ぐために使用可能である。白内障手術において、前記組成物は、水晶体のハイドロディスセクション(hydrodissection)およびハイドロデライネーション(hydrodelineation)に使用可能である。角膜手術において、前記組成物は、角膜のさまざまな層の制御された切開および置換のために使用可能である。緑内障手術において、前記組成物は、シュレム管、血管、およびフィルタリングブレブ(filtering bleb)を通過する流れを可視化するために使用可能である。後眼部手術において、前記組成物は、硝子体、網膜、網膜色素上皮、または脈絡膜の制御された切開、置換、または安定化のために使用可能である。
【0036】
さらに、異なる色および粘性を有する複数の粘弾性組成物が、同一のまたは異なる眼の部分において手術の間に使用可能である。代表的ではあるが、限定的ではない例を以下に示す。白内障手術において、相対的に濃く染色され、粘度が低いある組成物が水晶体のハイドロディスセクションに使用可能であり、その一方で前眼房は相対的に薄く染色され粘度が比較的高い組成物によって保持される。緑内障の手術において、相対的に濃く染色され、粘度の低いある組成物がシュレム管のビスコカナロストミー(viscocanalostomy)に使用可能であり、その一方で前眼房は相対的に薄く染色され比較的粘度の高い組成物によって保持される。
【0037】
網膜剥離手術において、相対的に濃く染色され、粘性の高い組成物が網膜下の(網膜と脈絡膜との間における)空間または脈絡膜上の(脈絡膜および強膜との間における)空間の切開に使用可能であり、その一方で硝子体腔は相対的に薄く染色され、相対的に粘性の高い組成物によって満たされる。
Claims (9)
- 前記粘弾性物質は、ヒアルロン酸またはヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項1または2記載の組成物。
- R 1 およびR 2 は、同一であり、スルホン酸基、アミノ基およびヒドロキシル基のうちの1つまたはそれ以上で置換したナフチル基によって形成されることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記色素は、組織を通過して拡散することなく、組織を実質的に染色することが可能であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記色素は、トリパンブルーであることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、生理学的に適合し得る溶液またはコロイド状ゲルの形態をとることを特徴とする請求項1〜6いずれか1項に記載の組成物。
- 溶液の重量に基づき、0.8〜1.0wt%の塩をさらに含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 眼内組織を保護し、眼内組織間の空隙を保持し、または眼内操作を容易にするための手術補助製品のための請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物の使用。
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