JP3950174B2 - グルコースセンサー - Google Patents
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Description
1.発明の技術分野
本発明は、埋め込み可能な電気化学的センサーに係り、特に3電極システムの補助電極として、生体適合導電性ケースを利用する埋め込み可能なセンサーに関する。
2.従来技術
酵素と組み合わせたグルコースセンサーで最も普遍的に用いられる化学反応は、グルコースオキシダーゼを触媒として大気中の酸素によって、グルコノラクトンと過酸化水素を生成するグルコースの触媒酸化である(式1)。
C6H12O6+O2+H2O → C6H12O7+H2O2 (1)
典型的な2電極の電気化学的電池は、測定電極としての陽極と、参照電極としての陰極を備えている。過剰酸素の存在下、式1の反応で生成される過酸化水素量は、グルコース濃度の直接測定となる。過酸化水素は、次の反応(式2)を行うために十分な正電位を維持した測定電極により再酸化されることによって測定される。
H2O2−2e- → O2+2H+ (2)
グルコース検出工程は、式2の過酸化水素から取り除かれた電子の測定による。電極は、一般に金や白金のような貴金属によって形成されている。
相補的な電気化学的反応である還元反応は、式3に示すように、一般に銀/塩化銀電極の陰極や参照電極で生じる。
2AgCl(s)+2e- → 2Ag十2Cl- (3)
2電極の電気化学的電池の測定電極における過酸化水素の酸化のための電流強度は、参照電極における逆符号の電流と等しく、その等価な電流と均衡が保たれなければならない。しかしながら、2電極の電気化学的電池における従来の銀/塩化銀参照電極の電位は、操作中に不安定なものとなってしまう。参照電極電位は、塩化銀濃度の作用によるものである。参照電極の通電量が銀金属または塩化銀固体を完全に消費し尽くすほどに充分大きい場合には、参照電極の電位は一定とはならない。その結果、銀金属または塩化銀固体が完全には消費し尽くされず、参照電極の電位の不安定性を生じさせないように、参照電極の通電量を制限するシステムが必要である。
従来技術では、補助電極として第3電極を用いた2電極システムによって、上記問題の解決を試みている。Youngらの米国特許第5,352,348号には、測定電極、銀電極および銀/塩化銀電極を用いたグルコースセンサーが開示されている。
発明の概要
本発明は、操作中における安定な参照電極電位を供給する埋め込み可能なセンサーを提供する。埋め込み可能なセンサーは、補助電極として機能し、測定電極電位を測定するための測定電極、参照電極、電圧源および電子回路を収容する生体適合導電性ハウジングを備えている。例えば、補助電極は、参照電極の通電強度を減少することによって、銀金属または塩化銀固体の消費を減らし、これにより、電極電位を安定させることができる。
したがって、本発明は、操作中における参照電極電位を補正し、不安定性を防止することができる埋め込み可能なセンサーを提供することを目的とする。
【図面の簡単な説明】
図1は、典型的な2電極の電気化学的電池およびポテンショスタットの回路図である。
図2は、本発明の3電極の電気化学的電池およびポテンショスタットシステムの回路図である。
図3は、本発明の3電極の電気化学的電池およびポテンショスタットを用いた埋め込み可能なグルコースセンサー装置の拡大図である。
図4は、本発明の酵素含有膜を用いたグルコースセンサーの拡大模式図である。
図5は、本発明の酵素含有膜の一部の模式的説明である。
好適な実施形態の詳細な説明
以下の記載は、当業者が本発明を製作または利用し得るように、また、発明遂行のために本発明を熟考してベストモードを説明し得るようになされたものである。しかしながら、本発明の本質が、埋め込み可能なセンサー、特にチタン製のケースを備えた埋め込み可能なセンサーを提供するものであることが明確に定義されていることから、様々な改良品は、当業者に容易に識別されるであろう。特に、本発明はグルコースセンサーについて記載されているが、当業者は、ここに開示された原理が他の分析物のセンサーに応用されたものであることを認めるであろう。
図1は、典型的な2電極の電気化学的電流電池およびポテンショスタットの回路図である。2電極の電気化学的電池およびポテンショスタットは、測定電極10と、好ましくは銀電極、さらに好ましくは銀/塩化銀電極である参照電極12とを備えている。測定電極10は、イオン性の導電性溶液、例えば水溶液、非水溶液または生体流動物と接触する白金陽極である。電圧源14は、バッテリーや電圧調節回路のような調整可能な電圧源である。この電圧源によって、測定電極10を要求される電位に維持させる。過酸化水素の酸化の場合、この電位は、+0.500ボルト以上、+0.700ボルト以下である。この適用電位は、イオン性の導電性溶液13と物理的に接触する参照電極12に対比したものである。過酸化水素は、酸化反応段階で測定電極10に電子を供与する。これらの電子は、15で示された導電体を介して測定電極10から参照電極12に伝わり、さらに塩化銀固体の還元反応を通して溶液13に戻り、回路を完成する。これらの電子は導電体を通過するので、電流計16により電子を測定し、電気活性分析物である過酸化水素を測定可能にする。測定電極10と参照電極12との間の電圧差は、電圧計17によって測定される。
前記のように、参照電極を通電する膨大な電流は、銀電極に損傷を与えるような電気化学的な副反応を引き起こす。本発明によれば、第3のまたは補助的な電極が、参照電極の代わりに電流の大部分を水溶液に戻している。参照電極は依然として水溶液に接触し続け、ポテンショスタットは溶液に対するこの電極の電位を検出し、補助電極の電位を固定する。これにより、補助電極は、参照電極の代理として作用することができる。この配置における参照電極の通電量が極めて小さいために、参照電極を使い果たすことなく、参照電極電位を維持することができる。
本発明による3電極の電気化学的電池およびポテンショスタットの回路図を図2に示す。3電極の電気化学的電池およびポテンショスタットは、白金陽極が好適な測定電極18と、銀電極が好ましく、さらに銀/塩化銀電極が好ましい参照電極20と、補助電極22とを備えている。3つ全ての電極は、イオン性の導電性溶液23、例えば水溶液、非水溶液または生体流動物と接触している。電位差計24は、測定電極18と参照電極20との間の電位を測定する。補助電極22の電位は、可変電圧源26によってもたらされる。補助電極22と測定電極18との間の電圧差は、電圧計28によって測定される。
3電極の電気化学的電池およびポテンショスタットの一般的な操作は、以下の通りである。測定電極18と参照電極20との間のある電位差が要求されると、測定電極18と参照電極20間の要求された電位差がもたらされるまで可変電圧源26を調整する。この電位差は電位差計24により測定される。測定電極18と参照電極20間の電位差で観測された電流強度は、電流計30によって測定される。測定された電流は、電気活性分析物の濃度に比例している。補助電極の利点は、3電極システムにおける測定電極と参照電極との間の電流量が非常に小さく、2電極システムにおける測定電極と参照電極間の通電に比べて10オーダーも小さい。
図3に示すように、32で示された本発明のグルコースセンサーのような埋め込み可能なセンサーは、ディスク状の形態が好適であるが、他の形態とすることも可能である。センサー32は、測定電極34の反応を測定するために、測定電極34、参照電極36、38で示された補助電極および電気回路40を備えている。測定電極34、参照電極36および補助電極38は、互いに直接接触していない。しかしながら、測定電極34、参照電極36および補助電極38がイオン性の導電性溶液に接する際、電気回路を形成することが望まれる。
補助電極38は、適切な導電性生体適合材、好ましくは金属からなるケース42である。ケース42は、導電性材料で製造しなければならず、これにより、センサー32の補助電極38として機能することができる。導電性材料としては、優れた生体適合特性、強度および低コストであることからチタンが好適である。チタン金属は、生体組織に対して優れた生体適合特性を示すことが知られている。その結果、チタン金属は、骨、義歯および心臓ペースメーカーのような埋め込み物として頻繁に用いられている。ケースに使用可能な他の材料例としては、グラファイト/エポキシ化合物、ステンレス鋼、銀、金、白金、またはニッケル−チタンやニッケル−チタン−銅のようなニッケル合金が挙げられる。また、ケース42は、ハイドロキシアパタイトの生体適合コーティングで被覆したり、酸化物やカーバイドコーティングで電気化学的に被覆することもできる。これらの工程は、既知の技術が用いられる。
ケース42は、補助電極38の電流密度を低くするように大きな表面積を有することが望まれる。補助電極38の電流密度の極小化によって、埋め込み可能なセンサー32の周囲における生体組織の損傷を最小にすることができる。ケース42の表面積は、約10〜60cm2の範囲が好ましく、さらには約15〜45cm2の範囲が好ましい。また、ケース42が化学的に不活性または非反応なものであることが望ましい。
ケース42は、参照電極36が取り付けられる第1ポートと、測定電極34が取り付けられる第2ポートとを備えている。参照電極36は、銀または銀/塩化銀参照電極であることが好ましい。測定電極34は、貴金属陽極が好ましく、さらには白金陽極が好ましい。第1ポート44により占有される面積は、約0.1〜0.4cm2と小さい。また、第2ポート46により占有される面積も、約0.1〜0.4cm2と小さい。参照電極36および測定電極34は、47で示されたOリングを介してケース42に密閉される。また、ケース42は、参照電極36と測定電極34が互いにまたは補助電極38と直接接触(例えば、短絡)しないように、参照電極36と測定電極34の両者を備える1つのポートを設けることもできる。
さらに、ケース42は、電子回路40、例えば回路基板を収容する形状の区画48を備えている。50で示された蓋は、51で示されたOリングを介して電子回路40をケース42に密閉するために用いられる。蓋50は、再密閉可能な蓋52とすることも、またはその場に溶接する(図示せず)こともできる。電子回路40は、体外に位置する受信機に信号を伝達する手段を備えている。体外に位置する受信機に信号を伝達する手段として適切なものであれば、いずれのものも用いることができる。例えば、リチウムバッテリーのような小型の電力供給手段(図示せず)や、体外の受信機に測定信号を伝達するマイクロ電子部品を用いることができる。データの転送は、ラジオ波や音波によって、さらに調節された光によっても可能である。実際に、センサー32に接続した細い電線を使用することもできるが、電線が皮膚から突き出る箇所で感染の問題を有するために、これを支持することはできない。他の通信伝達手段の例としては、Davisによる米国特許第4,941,201号やGuernらによる米国特許第5,260,701号が開示されている。当業者は、他の適切な通信手段であっても本発明の趣旨内であることを理解するであろう。
第2ポート46および測定電極34を筋肉の下層に向けてセンサー32を皮下に埋め込むことが望ましい。この位置では、修理や交換のためのユニットへの接近が容易にできる。また、センサー32は、第2ポート46および測定電極34が腹膜の腔に向くように埋め込むこともできる。凝血形成が操作に干渉しないように、センサー32を循環系と直接接触させずに埋め込むことが比較的重要である。凝血形成を妨げるために抗凝血剤を使用することができるが、様々な要因から患者が抗凝血療法を必要としない限り、埋め込み可能なグルコースセンサー装置に対する抗凝血の要求に慎重でない。
連続的に埋め込み可能なセンサーは、長期間にわたって正確な測定をしなければならず、また、例えば体内への埋め込み物に対する拒絶作用を誘発しないような生体的な適合が必要とされる。一般に、生体適合は、センサー装置のハウジングにとって、それほど重要な問題ではない。生体適合材で作られた埋め込み物は、通常、繊維芽細胞の層に包まれるようになり、一般に拒絶の事例はない。既知の多くの生体適合材は、埋め込み可能な装置の製造に好適である。例えば、チタンで作られた小さな埋め込み物は、容易に仕上げられ、上手く体内に受け入れられる。テフロンのようなプラスチック材の広範囲のものも生体適合材である。経験上、405ステンレス鋼のような容易に加工可能な材質としては、チタンが好ましく、これは良好な耐性をも有している。本発明の埋め込み可能な装置を入れるハウジングの材質として、チタンを用いると特に有効であることが分かっている。参照電極に対する測定電極の電位が一定に維持されるように、ケース内の電子部品に接続された検出システムの補助的なまたは第3の電極として、このチタン表面を使用することができる。この補助電極の使用は、ケースを介して測定電流を運ぶことを可能とし、それにより、電流密度を非常に低く、生体的効果を生じないように、大面積に広げることを可能としている。
電位の漏電問題は、測定電極と参照電位が補助電極として作用するチタンケースから電気的に隔離されない限り、チタンで包まれた装置にも存在する。高真空塗工として独創的に開発されたガラスフィードスルー法によるプラチナが、この問題に対する理想的な解決手段であることが知られている。簡単に言うと、プラチナとほぼ同等の膨張係数を有する特種ガラスが、アルベロックス社から入手可能である。そのようなガラスのビーズは、プラチナワイヤにより貫通され、そのビーズを防水・防ガス的に接合するようにプラチナ上に溶融させても良い。そのような絶縁ビーズは、例えばレーザー溶接を用いて、チタンケースに開けた孔に入れることができる。また、白金電極は、非導電性接着剤によってポートに接合することができる。
埋め込み可能なグルコースセンサーの多くの研究者らは、センサー校正の重要性を認識していないのかもしれない。酵素混合物と測定電極の両方が、経時的に変化する。センサー周囲の微小循環も変化するであろうし、効果的な酸素濃度も変化するであろう。酵素混合物の反応が酸素濃度勾配と全く同様でない限り、グルコース測定の正確性が著しく変化するであろう。実験室器機は、特性の既知である分析物を用い、既知分析物と一致するように機器の出力を調整することによって校正される。あいにく、埋め込まれたセンサーを既知濃度のグルコースに曝すことは、容易なことではない。
埋め込まれたセンサーは、血液と同等の体内成分を測定していることを考慮すれば、血中グルコース測定を校正に利用できる。患者が一連の血中グルコース測定に通常以上の時間をかけて行うならば、これらは、一定の応答時間が判るように、センサー出力に対してプロットすることができる。その後、埋め込まれたセンサーを自動的に校正し、調整するために、血中グルコース測定を利用することができる。
本発明の装置は、凝血問題を避けるために血液循環から離れた部位に好適に埋め込んだ場合でさえも、白血球が異物の周囲に集まるように循環系から移動してくる。この白血球の集積は、膜に損傷を与え、グルコース測定の正確性を低下させるであろう。しかしながら、この問題は、酵素混合物に効果的な量の抗炎症剤や抗白血球化合物を混合することにより大幅に回避することができる。一例としては、ヒドロコルチゾンや、コルチゾン、プレドニソロンのようなコルチコステロイド類を約0.1〜1.0重量%添加する。これらのステロイドは、酵素混合物の水相に分散することができ、外膜に次第に溶解し、非常にゆっくりと外膜の外へ拡散して、周辺領域での白血球の攻撃を防ぐ。
本発明の好適な一実施形態においては、測定電極34は、網状組織が酵素、好ましくはグルコースオキシダーゼを浸透する繊維化されたポリテトラフルオロエチレンおよびシリコン化合物からなる半透過高分子網を有する酵素含有膜を備えている。この酵素含有膜は、1996年12月19日に出願された米国特許第08/769,863号(代理人整理番号594936.002)に開示されている。
図4では、1枚の外膜56と、1枚の酵素含有膜58と、1つの測定電極60とを用いた本発明のグルコースセンサーの一実施形態が説明されている。酵素含有膜58は、外膜56と電極60との間に配置される。測定電極60は、過酸化水素を検出、測定することができる適切な電極であればいずれの電極であっても良い。電極は、貴金属電極が好ましく、さらには白金電極が好ましい。電極60の表面は、グルコースセンサーの有効性を最大限に引き出すために、電気活性が保持されていることが望ましい。
血中グルコース(または他の分析物)レベルの正確な測定を行うためには、酸素ではなくグルコースが酸化反応の制限因子となるように、グルコース酸化部位での酸素濃度が同部位でのグルコース濃度と同等以上でなければならない。このグルコース酸化部位での化学量論的関係を達成、維持するには、グルコース濃度を制限し、グルコース酸化部位への酸素輸送を促進させなければならない。作用としては、まず、患者の体組織に含有されるグルコースと酸素がグルコースセンサー54の外膜56に接触する。外膜56は、酸素よりもグルコースを制限し、したがって、この外膜56を通過することによってグルコース濃度が減少される。外膜56の機能は、グルコースと酸素が外膜56を通過した後の酸素濃度をグルコース濃度と同等以上となるように、グルコースと酸素の濃度に作用する。この作用によって、外膜56は、グルコース酸化反応で要求される化学量論的関係を確立する。
酸素とグルコース間の化学量論的関係が外膜56によって確立された後に、この化学量論的関係は、グルコース酸化部位、すなわち酵素含有膜58中に含まれる酵素においても維持されなければならない。この酵素での化学量論的関係の維持は、半透過高分子網と酸素輸送促進効果によって容易に行われる。さらに、酵素含有膜58は、酵素へのグルコースの流通を制限せずにグルコースが膜中を通過するためのねじれた経路を有する。酸素の局在濃度を形成するような、この付加されたグルコースの制限的制御と促進された酵素への酸素輸送は、酵素での化学量論的関係の維持を保証している。したがって、特に酵素において、酵素での酸素濃度が同所でのグルコース濃度と同等以上となる。酵素での酸素とグルコース間の化学量論的関係の結果、酸素はグルコース酸化反応における制限因子として作用しない。それゆえ、グルコース酸化の間に生じる過酸化水素が、酵素で存在するグルコースに相当する。完全な回路を形成するように、陽極での過酸化水素の酸化に対応する電流を参照電極によって測定しなければならない。参照電極は、通常、銀または銀/銀塩化物の電極によって、体内の流動物と電気的接触して設けられている。
外膜56は、適切な多孔材や透過材であれば、いずれのものでも構成することができるが、好ましくは、ポリカーボネートが良い。外膜56は、通膜する酸素の物質輸送率に干渉することなく通膜するグルコースの物質輸送率を減少させる。したがって、外膜56は、グルコースの制限的制御を提供する。また、外膜56は、カタラーゼ、過酸化水素を破壊する酵素、他の巨大分子が膜を通過するのを妨げる。外膜の孔径と厚さは、外膜を通過するグルコースの移動が酸素の移動に比べて十分に妨げられるように選択される。一般に、膜が厚いほど、孔径が小さいほど、グルコースの移動が妨げられる。埋め込み可能なグルコースセンサーにおいては、外膜56は適切な生体適合材で製造されなければならない。
外膜56として有用で、市販されている膜の一例としては、カリフォルニア、リバーモアのポレティクス社製のポリカーボネート膜がある。この膜は、孔径0.01〜0.1ミクロン、孔密度約4×108〜6×108の範囲のものが利用できる。
酵素含有膜58は、繊維化されたポリテトラフルオロエチレン(PTFE)およびシリコン化合物で作られた半透過高分子網で構成されている。この膜は、市販されており、この膜の製造方法は、米国特許第4,945,125号、米国特許第4,832,009号、Dillon, Silicone and Poly(tetrafluorolthylene)Interpenetrating Networks, 1994, p. 393に具体的に記載されている。膜の厚さは、約5〜50ミクロンの範囲とすることができる。膜には、一般に、体積比で約10〜40%のシリコン化合物やエラストマーが含有されている。酵素含有膜の多孔度は、約25〜55%である。
ここで使用している半透過高分子網とは、Dillonによる前記特許に記載された方法またはそれと機能的に同等の方法により調製された膜を意味する。米国特許第4,945,125号に記載された半透過高分子網の製造方法は、次の工程により構成されている。
(1)大量の非焼結、非繊維化のポリテトラフルオロエチレン微粒子分散樹脂(デュポン社製の商品名:TEFLON 6、6C、インペリアル化学工業社製の商品名:FLUON CD1、CD123、CD525)と、少量の(A)炭化水素溶液および(B)アルケニル不飽和を有するポリジオルガノシロキサン、オルガノハイドロジェンポリシロキサン架橋剤、ポリシロキサンの架橋促進剤、触媒反応阻害剤を実質的に含有する付加硬化可能なシリコン組成物とを混合する。
(2)混合物を押し出し可能な形に固める。
(3)ランダムに繊維化された構造を有する押し出し成形物を成形型から2軸性に押し出す。
(4)炭化水素溶液を蒸発させ、繊維化成形構造を備えた硬化シリコンエラストマーおよびポリテトラフルオロエチレン半透過高分子網を生成するように触媒を活性化する。
米国特許第4,832,009号に記載の他の半透過高分子網製造方法は、次の工程で構成されている。
(1)ポリオルガノシロキサン(ダウコーニングケミカル社製、商品名:SILASTIC MDX4−4210)とポリシロキサンの架橋促進触媒を10:1の割合で混合する。
(2)混合物にケロセン(フィッシャー科学製)を混合する。
(3)伸延されたポリテトラフルオロエチレンフィルム(ペンシルバニア、フェスタービルのテトラテック社製)の基材に、混合物をスプレー装置によって塗工する。
半透過高分子網のシリコン化合物は、架橋されたポリオルガノシロキサンが好ましく、さらに好ましくはポリジメチルシロキサンが良い。シリコン化合物は、グルコース酸化部位への酸素輸送を容易にする。繊維化されたPTFEの半透過高分子網は、多孔性膜を具備している。膜の多孔度は、膜中に酵素を浸透し、図4の酵素含有膜58の、図5の模式図により説明される部分を形成可能にしている。図5に示すように、59で示された半透過網は、節57と酵素62を浸透する微細繊維61の網状組織である。酸素との非常に高い親和力を有するこの半透過膜を利用することによって、グルコース酸化部位である酵素への酸素輸送により酵素での酸素濃度をグルコース濃度と同等以上に増加させている。膜厚さをより減少させることが、検出速度と反応速度を改善する。本発明に利用することができる市販品の一例としては、バイオメド科学社製の商品名:White Silon #320がある。
半透過網への酵素の浸透を容易にするためには、半透過高分子膜を界面活性剤と共に取り扱う必要がある。界面活性剤は、膜を親水性にさせる。この界面活性剤は、非イオン性界面活性剤が好ましく、さらに好ましくは末端をメチル化されたポリ(ジメチルシロキサン−b−エチレンオキサイド)が良い。しかしながら、他の界面活性剤も使用でき、特に、半シリコン化、半親水化した界面活性剤を使うことが可能であると期待される。
酵素は、グルコースセンサーの効果を最大限に引き出すために、カタラーゼ活性が無く、比較的長寿命を有し、非常に活性化され、高純度であることが望ましい。酵素は、オキシダーゼが好ましく、より好ましくはグルコースオキシダーゼ(E. C. 1.1.3.4)が良い。他の有用な酵素としては、すでに述べた。また、本発明の範囲以内であれば、複数の酵素を組み合わせたさらに複雑なシステムを用いても良い。例えば、まず、中間体を生成するために第1酵素を分析物と反応させ、次いで、電極で検出される化学種を生成するために第2酵素をこの中間体と反応させるような酵素システムが知られている。
バリアを通過する酸素拡散速度は、バリアの厚さと、バリアの単位厚さに溶解する酸素量とによって制御される。つまり、例えば流動物中の分析物がより近接するようにバリアをより薄くするか、またはバリアに溶解する酸素をより多くすることによって、酸素拡散率を増大させる。したがって、酵素含有膜58は、グルコースセンサー54への酸素移動率を最大にするために、実行し得る限り薄くすべきである。
この酵素は、多くの技法を用いて透過網に固定することができる。後述するように、この酵素を他の蛋白質と混合し、酵素ゲルを形成するように架橋させることが好ましい。しかしながら、他の固定法によっても有用であろう。例えば、シリコン化合物は、酵素が共有結合で透過網に連結されように機能することができる。また、この酵素は、高分子、フィルム形成体、バインダーのようなマトリックス形成体に混ぜ合わせることもできる。
本発明の一態様において、酵素含有膜は、0.20Mの酢酸ナトリウム緩衝液(pH=5.00)のような適切な緩衝液に溶解した、例えばウシ血清アルブミン(BSA)、ヒトアルブミン等のアルブミンやゼラチンのようなキャリア蛋白質溶液中に酵素を溶解して調製することができる。その酵素濃度は、酵素活性に依存して変化する。グルコースオキシダーゼは、約5〜50重量%で混合物中に溶解される。選択した複数の酵素量は、個々の酵素活性に基づいて経験的に測定することができる。酵素混合物は、膜上に穏やかに広げて先の丸いへらでこすりつけることによって、半透過網に塗布されて均一に浸透され、これにより、酵素含有膜が作製される。酵素が架橋するように塗布された後、半透過膜にグルタルアルデヒド/酢酸緩衝液が塗布される。
安定化ゲルが架橋蛋白質ゲルに基づいたものであるならば、選択した方法は、半透過膜への酵素の浸透に有用であろう。この方法においては、例えばウシ血清アルブミン(BSA)、ヒトアルブミン等のアルブミンやゼラチンのような適切な可溶性キャリア蛋白質が、0.20Mの酢酸ナトリウム緩衝液のような適切な緩衝液に最終濃度約1〜15重量%で溶解され、グルコースオキシダーゼのような酵素が、混合物に最終濃度約1〜5重量%で溶解される。十分に精製されたグルタルアルデヒドの2.5%水溶液は、正確な最終濃度に蛋白質溶液を希釈するために加えられる。希釈後の最終グルタルアルデヒド濃度は、0.1〜1%の範囲が好ましく、より好ましくは約0.6%が良い。この混合物を手短にかき混ぜ、ガラスプレート上に支持された膜上に移し、ガラス棒で広げる。これにより、数時間以内に、酵素ゲルの均一な層が形成される。また、ゲルの脱水を防ぐために、このゲルは、加湿雰囲気下で保存する。
本発明のグルコースセンサー内の新規な酵素含有膜の具体化は、2%という極めて低い酸素環境において正確にグルコースレベルを測定するグルコースセンサーを提供する。また、酵素含有膜は、少なくとも2.5ヶ月間、反応の低下を示さない。実際、酵素含有膜の性能は、年々改良されている。
本発明のグルコースセンサーは、測定のためにグルコース含有溶液のような水性流動物と接触した測定電極、好ましくは白金電極を備えている。電圧源は、測定電極を適切な電位(ここでは、過酸化水素の酸化のための正電位)に保持する。参照電極も、グルコース溶液と接触している。測定電極で過酸化水素から取り除かれた電子は、水溶液に戻されることによって回路を完全なものとするように、伝導体を通して参照電極に流れる。電子は、導電体を通過する時に、電流計で計測され、これにより、過酸化水素を定量できる。
溶液との全ての電気的接触が二つの電極によらなければならないのは明らかなことである。もし、他の導電的経路があれば、漏電が偽の電流を発生させ、不適当な測定となる。電極が単純に水溶液に浸されている場合には、回路の残部を空気が絶縁して漏電を防ぐ。埋め込まれた装置においては、漏電のおそれが非常に大きくなる。下記に詳述するように、本発明では、電気的構成要素は、全て小さな埋め込み可能な容器に密閉されている。この場合、漏電を防ぎ、電子部品の水による損傷を防止するために、水に対する完全な密閉が無条件に必須である。
埋め込まれた電極によるさらなる問題は、参照電極を通る大電流が、銀電極に損害を与える電気化学的副反応を度々引き起こし、装置周辺の生体組織に有害となるおそれがあることである。この問題の解決には、第3のまたは補助的な電極の使用が考えられる。水溶液に電流の大部分を戻す際に、通常、大面積を有した非反応材により製造される第3のまたは補助的な電極が、参照電極の代わりに用いられる。参照電極は、絶えず水溶液に接触しつつも、補助電極が参照電極の代りに作用するように、ポテンショスタットが溶液に対するこの電極の電位を感知し、この電位で補助電極を固定する。この配置で参照電流を通過する電流が極めて小さいために、参照電極や周囲の生体組織を害する副反応は生じない。
患者のグルコースレベルは、患者の体内に設置する本発明のグルコースセンサーを用い、測定電極の反応からグルコースレベルを計算することによって、測定することができる。外部での使用としては、患者の血液試料のグルコースレベルを、本発明のグルコースセンサーを使用し、測定電極の反応からグルコースレベルを計算することによって測定することができる。
長期間のセンサーの埋め込みによる他の重大な障害は、バクテリア、菌類等による微生物汚染である。微生物は、グルコース代謝酵素を直接破壊し、または、電極表面での反応前に過酸化水素を消費してしまうカタラーゼやパーオキシダーゼを生産することによりグルコース測定を混乱させてしまう。しかしながら、この微生物の妨害は、酵素混合物への抗菌剤や幅広い抗生物質の混合によって、大幅に防ぐことができる。例えば、約0.1〜0.8重量%のゲンタマイシンおよび/またはペニシリン、および/または他の幅広い抗生物質を、微生物の妨害を防止するために酵素混合物に混合することができる。
外膜56は、一般に様々なプロテアーゼからグルコースオキシダーゼを保護すると思われている。しかしながら、本発明を導く実験において、安定化したグルコースオキシダーゼは、一般的な蛋白質分解酵素トリプシンによって容易に攻撃されないことが発見された。したがって、微小生物等によって生産される他の蛋白質分解酵素を破壊するために、トリプシンを抗蛋白質分解酵素として外膜に混合しても良い。
本発明の酵素混合物の安定性は、抗酸化物質および/またはフリーラジカル捕獲剤の添加によっても、改良することができる。様々なパラベン類、BHT(ブチル化ハイドロキシトルエン)、それらのアナローグ、および/またはスーパーオキシドジスムターゼのような多くの防腐剤と同様に、酸素溶剤でもあるビタミンEを酵素混合物に混合することができる。
酵素含有膜を用いたグルコースセンサーの他の態様においては、例えば、酵素含有膜を外膜と第3膜の間に挟むように、第3膜が酵素含有膜と電極の間に配置される。第3膜の機能は、分析に干渉するアスコルビン酸やアセトアミノフェンのような化合物を排除するためにある。この第3膜には、酢酸セルロース膜を用いることができる。Newmanによる米国特許第3,979,274号、米国特許第4,073,713号を参照のこと。
当業者は、ここに記載した好適な態様の様々な適用や改良が本発明の範囲や趣旨から逸脱しない範囲において可能であることを理解するであろう。したがって、本発明は、添付された特許請求の範囲内であれば、本明細書に記載したこと以上に実行しても良い。
実施例1
酵素含有膜の調製
White Silon #320(バイオメド科学社製)としても知られている市販のポリテトラフルオロエチレンおよびポリジメチルシロキサンの半透過高分子網を、2”×3”のストリップ膜として剥離ライナーからはずし、脱イオン水とエタノールで洗浄した。これらの膜は、酵素研究に使用されるまで、滅菌した70%エタノール/脱イオン水のボトル中に保存した。
この膜を保存ボトルから移し、4”×4”のガラスプレート上に載置した。この膜のストリップをガラスプレート上に広げ、水気を取った。次いで、約10〜20滴の非イオン性界面活性剤(ジメチルシロキサン−エチレンオキサイド共重合体、20cs.、ユナイテッド化学技術社製)をストリップ膜上に滴下させ、この界面活性剤をなめらかで、先の丸いへらで膜構造に塗り込んだ。膜の外観は、本来の乳白光とは異なった半透明に変化した。ストリップ膜を容器内に配置し、この容器内に非イオン性界面活性剤の5%水溶液を注ぎ入れ、少なくとも24時間、膜を浸漬した。膜を浸漬溶液から取り出し、膜が滑らなくなるまで、脱イオン水で洗浄した。膜を再びガラスプレート上に載置し、水気を取り、実験室環境下において乾燥させた。
膜に浸透させる酵素ゲル溶液は、グルコースオキシダーゼ(Aspergillus Niger由来タイプVII、EC 1.1.3.4、シグマ化学社製)とウシ血清アルブミン(フラクションV粉末、シグマ化学社製)とから構成させた。約0.10gのグルコースオキシダーゼと0.40gのウシ血清アルブミンを、0.20Mの酢酸ナトリウム(pH=5.00、シグマ化学社製)緩衝液7.5mLに、両者とも溶解するまで混合した。分液ビン中で、25%グルタルアルデヒド(グレード1、シグマ化学社製)溶液1.0mLを酢酸緩衝液(pH=5.00)9.0mLと混合し、2.5%グルタルアルデヒド/酢酸緩衝液を調製した。後に修飾したWhite Silon #320膜の孔内で酵素ゲルを架橋するために用いる分として、この2.5%グルタルアルデヒド/酢酸緩衝液の2.5mLを取り分けて保存した。グルコースオキシダーゼ/ウシ血清アルブミン溶液の約2.5mLをピペットにより修飾されたWhite Silon #320膜(ガラスプレート上の2”×3”のストリップ膜の1枚)上に滴下させた。この溶液を膜に浸透させ、膜に先のなめらかなへらを穏やかに擦り付けることにより、膜中へ溶液を均一に分散させた。グルコースオキシダーゼ/ウシ血清アルブミン(GOD/BSA)を約30分乾燥した後に、膜の視覚的判断を行った。GOD/BSA溶液が膜の孔に浸透し、孔内に一様に分散している場合には、膜は半透明な黄色に見える。空白や浸透不足がある場合には、膜中に黄色にならないまだらが生じる。この視覚的検査の後、2.5%のグルタルアルデヒド/酢酸緩衝液の約0.8mLを膜に滴下させ、架橋および固定化試薬:グルタルアルデヒドの分布を均一にするために、この溶液を膜全体に広げた。GOD/BSAを浸透させたWhite Silon #320膜を支持するガラスプレートを、開口ビン内の少量の2.5%グルタルアルデヒド溶液と共にプラスチックジップロックバッグ(グラッド製)内に移し、プラスチックバッグを密閉して60時間放置した。十分に架橋され、固定した酵素ゲル膜をプラスチックバッグから取り出し、綿ガーゼに浸透させたゴモリ緩衝液を含む他のバッグに移し替え、バッグの上部のチャックを閉めた。緩衝液を浸透させたガーゼによって、閉じたプラスチックバッグ内における酵素ゲル膜の湿度を維持させ、閉じたバックに適切な日付と実験記録を記入して、冷蔵庫で保存した。
上記のように調製した膜は、湿っていれば、非常に弾性的で、柔軟であった。膜が乾ききっている場合、非常に明るい色になる。しかしながら、水(緩衝液)を加えれば、膜は再び弾性的になる。この乾燥と再水和のサイクルは、酵素活性に失活が示されないことから、完全に可逆的と考えられる。この酵素浸透膜の物理的特性の低下も観測されない。上記工程により作製された膜の厚さは、約50〜65ミクロンの範囲であった。
実施例2
グルコースセンサーの調製
本発明によるグルコースセンサーは、上記実施例1で調製した酵素含有膜の小ディスク(#16針、約0.1mm)を打ち抜くことによって調製された。このディスクをゴモリ緩衝液1mLと共に小ビンに入れた。溶剤(メチレンクロライド)によって、ポリカーボネートで作られた外膜を電極のカラーに接着した。外膜を底にするようにしてこの組立部品を乾燥させた。約30分後、ゴモリ緩衝液の小滴を電極のカラーのくぼみに滴らせた。酵素含有膜の小ディスクは、くぼみに配置され、くぼみの底に沈められた。この作業は、忍耐を要する。つまり、酵素含有膜のディスクは、電極のカラーのくぼみ内で緩衝液の滴のメニスカスの下に押し付けられる必要があるからである。プラチナ/セラミック電極をチタン電極ポートに接着した。この組立部品をくぼみの頂部に配置し、プラチナ/セラミック電極を電極のカラーに押し込んだ。プラチナ/セラミック電極は、チタン電極ポートの頂部と同じ高さに設置されるまで、電極のカラーに押し込む。酵素含有膜ディスクは、黄色いディスクとして外膜の下で明確に確認された。
詳細な発明の記載および好適な実施の形態を参照することによって、添付された請求の範囲に定義された発明の趣旨から逸脱しない範囲での改良または変更が可能であることは明らかであろう。
Claims (11)
- 補助電極として機能する生体適合導電性ケースと、電圧源と、測定電極と、参照電極とを具備し、
上記ケース、電圧源、測定電極および参照電極は、ケース内の電気回路に結合していることを特徴とする患者の体内に埋め込むセンサー。 - 前記測定電極は、白金陽極であることを特徴とする請求項1に記載のセンサー。
- 前記参照電極は、銀電極であることを特徴とする請求項2に記載のセンサー。
- 前記参照電極は、銀/塩化銀電極であることを特徴とする請求項2に記載のセンサー。
- 前記ケースは、チタン製であることを特徴とする請求項2に記載のセンサー。
- 前記電気回路は、前記参照電極および前記測定電極間の電位差を検出するポテンショスタットを備えることを特徴とする請求項5に記載のセンサー。
- 前記ケースには、前記参照電極を備える第1ポートおよび測定電極を備える第2ポートが設けられていることを特徴とする請求項5に記載のセンサー。
- 前記電気回路は、体外に位置する受信機に信号を伝達する手段を具備することを特徴とする請求項5に記載のセンサー。
- 前記ケースには、前記参照電極および前記測定電極を備えるポートが設けられていることを特徴とする請求項5に記載のセンサー。
- 前記測定電極は、繊維化されたポリテトラフルオロエチレンおよびシリコン化合物からなる半透過高分子網を有する酵素含有膜を備え、上記網状組織は、酵素を浸透することを特徴とする請求項5に記載のセンサー。
- 前記測定電極、参照電極およびケースは、イオン性の導電性溶液と接触する際、電気回路を完成することを特徴とする請求項1に記載のセンサー。
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