JP3893849B2 - キャピラリアレイ電気泳動装置及び電気泳動方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、複数のキャピラリを一括して構成したキャピラリアレイを用いてDNA,蛋白質などの試料を電気泳動により分離・分析する電気泳動装置に関する。
【0002】
【従来の技術】
DNAの塩基配列および塩基長の決定等を目的して、キャピラリを用いた電気泳動法が用いられている。ガラスキャピラリ中のポリアクリルアミド等のゲルに測定対象であるDNAを含む試料を注入して、キャピラリの両端部に電圧を印加する。試料中のDNA合成物はキャピラリ内を移動し、分子量の大きさ等によって分離されキャピラリ内にDNAバンドを生じる。各DNAバンドには蛍光色素が加えられており、レーザ光の照射によって発色し、これを蛍光計測手段で読み取り、DNAの配列を決定する。蛋白質の分離・分析も同様に行って、蛋白質の構成を調べることができる。
【0003】
レーザ光の照射方式のひとつは以下のようなものである。複数のキャピラリからなるキャピラリアレイにおいて、キャピラリの表面のポリイミドなどの被覆を除去し、検出部とする。検出部の両側あるいは一方の端のキャピラリに、それぞれレーザ光を照射し、前記一方あるいは両側に照射したレーザ光のそれぞれが、複数のキャピラリを横断する構成をとる方式がある。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
前記従来方式のレーザ光照射方式において、キャピラリアレイの一方の端からレーザ光を照射する場合には、キャピラリアレイ表面からの反射光がレーザ発振器に戻り、レーザの発振を不安定にするという問題がある。また、キャピラリアレイの両側の端からレーザ光を照射する場合には、キャピラリアレイ表面からの反射光だけでなく、キャピラリアレイを通過した光がレーザ発振器に戻ってしまいレーザ発振を不安定にするという問題がある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明において、キャピラリアレイからの戻り光及び反射光の問題を解決する方法として、少なくとも下記の3つの方法がある。本明細書において、キャピラリアレイは平面を持っていないが、複数のキャピラリを平行に整列して、キャピラリの中心軸がほぼ平面上に並んでいるため、「キャピラリアレイの平面(アレイ面)」と表現した。
(1)キャピラリアレイの平面に対して平行方向に入射する照射光軸を、キャピラリの長手方向にたいして垂直な方向に傾斜させる。これによってレーザ光軸とキャピラリによる反射光が重ならないので、ノイズを拾わない。
(2)キャピラリアレイの平面に対して平行方向に入射する照射光軸を、アレイの平面にたいして傾斜させる。この場合、照射光をアレイの両端から照射するので、一方の照射光スポットを見ると、アレイを通過した光と入射光とが隣接している。
(3)キャピラリアレイの平面の両端から該平面に対して平行方向に交叉する2つの照射光軸の入射角度がキャピラリの長手方向にたいして互いに異なる。
【0006】
本発明は、上記構成(1)−(3)の少なくとも1つを採用するものである。特に上記2つまたは3つの構成を組み合わせることにより、照射光の戻り光による障害を非常によく解消できる。
【0007】
以上の事から、本発明の一態様においては、上記課題を解決するため、キャピラリアレイ電気泳動装置のうちキャピラリアレイの一方あるいは両側の端のキャピラリにレーザ光を照射し、前記レーザ光が複数のキャピラリを横断する構成をとるキャピラリアレイ電気泳動装置であり、キャピラリとレーザの間の光軸上にあってキャピラリから最も遠い位置にあるレーザ集光手段とレーザの間で、レーザ光が入射するキャピラリ面によるレーザの反射光と入射レーザ光の重なりがないことを特徴とするキャピラリアレイ電気泳動装置を提供する。
【0008】
キャピラリと入射レーザ光の光軸が垂直ではない場合にこの条件が満足される。キャピラリが一本だけの電気泳動装置において、入射光の光軸とキャピラリがほぼ垂直ではないものがある。但し、この構成の目的は、一本のキャピラリ電気泳動装置であり、光軸を傾けることによって、直接の反射光が検出系に入射することを防ぐ場合がある。本発明においてレーザ光軸を傾ける目的は、この従来技術とは根本的に異なる。本実施例においては、直接の反射光が蛍光の集光レンズから外れる程度に大きく傾ける必要がある。例えば、検出系のF値が1.4 の場合には、約20°以上の入射角を持たせる必要がある。しかしながら、本発明の場合には、集光レンズの焦点距離が50mmの場合には、1°から2°程度の傾きで十分である。
【0009】
また、本発明は、キャピラリアレイ電気泳動装置のうちキャピラリアレイの両側の端のキャピラリに、それぞれレーザ光を照射し、前記2つのレーザ光のそれぞれが、複数のキャピラリを横断する構成をとるキャピラリアレイ電気泳動装置において、前記キャピラリアレイが形成する平面と、前記入射レーザ光とが、平行ではないことを特徴とするキャピラリアレイ電気泳動装置を提供する。基本的にレーザ光を分岐し、これらを、同軸に対向するように配置する場合には、レーザの戻り光が問題となる。しかしながら、キャピラリアレイにおいては、キャピラリを通過する光は、前記キャピラリアレイが形成する平面、および、キャピラリ中を進行する光軸と前記の通り傾いて入射する光のなす平面の2つの平面の交わりとして表現される直線を中心とする光軸を持つ。したがって、この点において、本発明による、キャピラリアレイにおいては、キャピラリ中においては同軸であるけれども、キャピラリ外の空間においては対向するレーザ光が同軸ではないという状況を作り出すことが出来る。
【0010】
また、本発明は、キャピラリアレイ電気泳動装置のうちキャピラリアレイの両側の端のキャピラリに、それぞれレーザ光を照射し、前記2つのレーザ光のそれぞれが、複数のキャピラリを横断する構成をとるキャピラリアレイ電気泳動装置において、前記キャピラリアレイが形成する平面に対する前記2つの入射レーザ光の正射影がほぼ平行ではないことを特徴とするキャピラリアレイ電気泳動装置を提供する。
【0011】
ここで前記のとおり、キャピラリアレイが形成する平面に対する前記2つの入射レーザ光の正射影がほぼ平行ではない場合には、以下のことが問題となる場合がある。2つのレーザ光が同軸である場合に比べて、2つのレーザ光を加えた場合のレーザビーム径が大きくなってしまうために、蛍光検出における空間分解能が低下する恐れがある。すなわち、電気泳動において、試料中のDNA合成物はキャピラリ内を移動し、分子量の大きさ等によってキャピラリ内で空間的に分離され、キャピラリ内にDNAバンドを生じるわけであるが、これらのDNAバンドの分解検出能力が低下する可能性がある。このような可能性を回避するために、前記2つのレーザ光の中心どうしがキャピラリアレイの中央付近で重なることが望ましい。このようにすることによって、レーザビーム径の拡大を最小限に食い止めることが出来る。
【0012】
以上に示したレーザ光軸を実現する方法は以下のようなものである。キャピラリにレーザを集光するための、対向する2つのレーザ光に対するそれぞれの集光レンズをまず除去する。そして、前記対向する2つのレーザ光がほぼ平行になり、キャピラリ軸に対してほぼ垂直になるように調整する。その後で、キャピラリにレーザを集光するための集光レンズを2つのレーザ光のそれぞれに対して挿入する。キャピラリの蛍光検出部にレーザ光が入射するように、集光レンズの位置を調整する。
【0013】
上記のレーザ光軸実現法においては、レーザ光をキャピラリの適正な場所に導入するために、レンズの位置を調整する。したがって、前記集光レンズに位置の微調整機能がついていることが望ましい。前記レーザ光軸方向については、例えば、集光レンズの焦点距離が50mmである場合には、この方向について要求されるレンズの位置精度は1mm程度であるため、この方向についての位置調整機能は必ずしも必要ではない。しかしながら、レーザ光軸に直行する2軸については、キャピラリの内径/外径=5μm/300μmの場合には10μm程度の位置調整機能が要求される。この場合には、ピッチ0.5mm程度のネジを集光レンズの位置の調整用のネジとすれば、この要求を満足することができる。
【0014】
また、上記のレーザ光軸実現法において、対向する2つのレーザ光を適正な位置で互いにほぼ平行にするために、2つの互いにほぼ平行なレーザ光が通過するそれぞれの位置に、レーザ光の直径と同程度の大きさの穴を形成した板状の組をレーザ光軸調整治具として用いることによって、この調整を容易に行うことができる。
【0015】
本発明においては、レーザ光軸とキャピラリ軸が直交していないため、キャピラリを水平に設置するようにする場合には、レーザ光軸が鉛直方向ではなくなってしまう。マルチキャピラリの検出手段としては、2次元のCCDカメラを用いることが多い。2次元のうちの一方をキャピラリ配列方向に並べ、それぞれのキャピラリからの信号を検出する軸とし、もう一方の軸をそれぞれのキャピラリから発せられる蛍光の波長分散方向におく。すなわち、回折格子,プリズム等を用いて後者の方向に単一キャピラリからの発光を分散する方向とする。本発明においては、キャピラリとレーザ光軸はほぼ垂直ではないが、蛍光検出手段においてCCD(Charge Coupled Device) カメラを使用する電気泳動装置においては、
CCDの画素格子は、キャピラリにほぼ平行にするのではなく、キャピラリを通過するレーザ光軸とほぼ平行であるほうが、CCDからのデータの取り込み上好都合である。
【0016】
さらに、蛍光検出手段において回折格子あるいはプリズム等の波長分散手段を有する電気泳動装置においては、前記波長分散手段による波長分散方向とキャピラリを通過するレーザ光軸とがほぼ垂直であるほうが、CCDからのデータ取り込み上、好都合である。
【0017】
【発明の実施の形態】
[実施例1]
本発明の電気泳動装置の概観を図2に示す。キャピラリアレイ1の一方の端には、負電圧を印加できるように電極(試料導入端)2が形成されている。DNAを注入する際には、負電極2をDNAサンプルを含む溶液に、また、注入したサンプルの電気泳動を行う際には、負電極をバッファ液3に浸して、電圧を印加する。キャピラリアレイ1のもう一方の端には、泳動媒体であるゲルをキャピラリに注入する手段であるゲルブロック4への接続部5が形成されている。キャピラリ内部の泳動媒体であるゲルをキャピラリ内に充填する際には、バルブ6を閉じ、シリンジ10を押し込むことによって、シリンジ10内のゲルをキャピラリ1内に注入する。電気泳動をする際には、バルブ6を開放し、バッファ3に浸った負電極2とバッファ12に浸ったアース電極7との間に電圧を印加する。気体循環式の恒温槽11によって、キャピラリ1を一定温度に保つ。
【0018】
キャピラリアレイの検出部付近とレーザ光の導入経路の模式図を図3に示す。レーザ用のシャッタ,フィルタ等はこの分野で周知事項であり、本発明の直接の対象ではないので、簡略化のため、表示していない。図3(a)は本発明の電気泳動装置の主要部の概略正面図、図3(b)はキャピラリアレイの検出部の上面図、図3(c)はレーザ本体出射口に取り付けたピンホール板である。16本のキャピラリ21を、アレイ台20上にならべて固定し、キャピラリアレイを形成している。アレイ台20上の16本のキャピラリの中心軸が形成する平面およびその平面を全空間に延長した仮想の平面を、以下、アレイ面22と呼ぶ。また、アレイ面内にあって、16本のキャピラリ軸に垂直であり、検出部の中央を貫く仮想の直線を、以下光軸基本軸28と呼ぶ(図3(a))。キャピラリは石英のガラス管がポリマ薄膜で覆われたものであるが、検出部23においては、ポリマ被膜が除去され、石英がむき出しの状態になっている。石英管の内径/外径は50/320μm、ポリマ薄膜を含めたキャピラリ外径は363μmである。キャピラリのピッチはキャピラリ外径に等しく363μm、アレイの幅は363μm×16=5.8mmである。
【0019】
キャピラリアレイにおける蛍光検出部23に、アレイの片側側面からレーザ光24を照射し、検出部23から発せられる蛍光を観測することにより、DNAを検出する。レーザ光24はレーザ集光レンズ25(f=50mm)によって集光される。アレイの端に位置し、レーザが導入されるキャピラリを以下、第1キャピラリ26とする。レーザ集光レンズ25と第1端キャピラリ26の距離は50mmであり、第1キャピラリ26に導入されたレーザ光は、隣接するキャピラリに次々と伝搬し、16本のキャピラリを横断する。
【0020】
入射レーザの反射が、空気/キャピラリ外壁,キャピラリ内壁/ゲルの界面において発生する。特に前者の界面においては、屈折率が大きいために反射光強度が大きくなる。空気/外壁の界面は、一本のキャピラリについて2つあるので、16本のキャピラリからは32の空気/外壁界面からの反射がある。
【0021】
本発明においては、図3(a)に示すとおり、16本のキャピラリ軸の垂線に対し約2°の角度30をもって第1キャピラリ26に入射する。レーザ光はアレイ面22上にあり、アレイ面22上で第1キャピラリに対し斜めに入射する。この斜め入射の結果、キャピラリアレイからの反射光29は、入射レーザ光24からずれることになる。反射光29は、集光レンズ25を通ると、入射レーザ光24とほぼ平行になる。入射レーザ光24と反射光29の距離は、約4mmであった。レーザ本体31のレーザ光出射口に直径1.4mm のピンホール34を有するピンホール板32を取り付け、ピンホールの中心とレーザ光の中心を合せた。ピンホール板32上の反射光のスポット35は、図3(c)に示した通りであり、反射光29がピンホール板32によって遮られ、レーザ本体31には戻らないことがわかる。以上の方法により、安定したレーザ発振を得ることができた。
[実施例2]
実施例1における16本のキャピラリからの信号強度分布を図18に示す。図18からわかるように、キャピラリアレイの片側側面からのみレーザ光を導入する場合は、16本のキャピラリからの信号強度比が大きくなる。本実施例では、キャピラリアレイの両側側面からレーザ光を導入し、16本のキャピラリからの信号強度のバラツキを小さくする。
【0022】
本発明の実施例2の模式図を図1に示す。キャピラリアレイの検出部付近とレーザ光の導入経路のみ表示し、レーザ用のシャッタ,フィルタ等は表示していない。キャピラリアレイの構成は実施例1と同様である。また、本実施例で特に定義されない部品名,用語に関する定義は、実施例1と同様である。レーザ光40をハーフミラー41によって2等分し、これら2つのレーザ光を、キャピラリアレイ42に対して両側の側面から照射した。ハーフミラー41による反射光をレーザ光43,透過光をレーザ光44とする。レーザ光43の集光レンズを集光レンズ45,レーザ光44の集光レンズを集光レンズ46とする。
【0023】
アレイの端に位置し、レーザ光43が導入されるキャピラリを以下、第1キャピラリ65,レーザ光44が導入されるキャピラリを以下、第16キャピラリ66とする。レーザ光43の光軸構成は実施例1と同様である。また、レーザ光44の光軸構成はキャピラリアレイについてレーザ光43と対称である。レーザ光43と44は同軸になっており、一方のレーザ光のうちキャピラリを通過した光は、もう一方の入射レーザ光と同軸上を通り、レーザ本体に戻るように光軸を調整した。レーザ光43,44のそれぞれのキャピラリからの反射光47,48は、図1に示すように、2つのレーザ光のいずれとも同軸とはならない。実施例1と同様に、レーザ本体49のレーザ光出射口に、直径1.4mm のピンホールを有するピンホール板51を取り付け、反射光がレーザ発振器に戻ることを防いだ。キャピラリの透過光はレーザ本体の出射口に戻るものの、反射光がレーザ本体に戻ることを防いでいるため、比較的安定したレーザ発振を得ることができた。
【0024】
本発明における蛍光検出系の模式図を図4(a)に示す。キャピラリアレイ42における発光53をf=1.4 の発光集光レンズ54によってほぼ平行光とし、これを透過型回折格子55に導入する。回折格子55により分光された光56,57は、結像レンズ58によって、2次元CCD59上に焦点を結ぶ。回折格子55による波長分散方向は、レーザ光軸に対しほぼ垂直である。これにより、2次元CCD59上の直交する二軸のうち、一方の軸は16本のキャピラリの配列方向の空間座標を表し、もう一方の軸は、それぞれのキャピラリからの発光スペクトルを表す。
【0025】
なお、図4(b)の破線60内に、キャピラリアレイ42から回折格子55に向かう方向で見た場合の、キャピラリアレイ42およびレーザ光軸61,回折格子55,CCD59の回転角度を模式的に示す。回折格子の格子、およびCCDの画素の格子が、キャピラリ軸にほぼ垂直ではなくレーザ光軸にほぼ平行になるように、回折格子およびCCDを設置した。これにより、それぞれのキャピラリからの同一波長の信号は、CCD画素の同一縦列62上に並び、単一キャピラリからの発光スペクトルは、CCD画素の同一横列63上に並ぶ。像と画素のこのような関係はCCD画素のビニング処理、あるいは像の解析を行う上で有利である。
【0026】
本発明の光軸を以下に示すように、図5(a)に示したピンホール板の組によって実現することができる。2つのレーザ集光レンズ45,46を電気泳動装置から取り外し、レーザ集光レンズ45,46を設置する場所のそれぞれに、図5(a)に示すようなピンホールを形成したピンホール板67,68を設置する。以下、ピンホール板とアレイ面22の交わりをアレイ基準線64,ピンホール板にほぼ垂直であって第一キャピラリの検出部の中心位置を通る直線と、ピンホール板の交点をピンホール基準点69と呼ぶことにする。
【0027】
ピンホール板67,68におけるピンホールの位置を、設定すべきキャピラリへの入射角度に応じて以下のように決定する。ピンホール板には2つのピンホール(ピンホール板67にはピンホール70,71、ピンホール板68にはピンホール72,73)があり、それらピンホールの中心をアレイ基準線64上におき、2つのピンホールの中点がピンホール基準点69になるようにする。ピンホール基準点69からピンホールの中心までの距離74をX、キャピラリへの入射角度78をT1、[集光レンズ45と第1キャピラリ65までの距離]+[キャピラリアレイの幅]/2をL1とした場合に、
X=L1×tanT1
の関係が成り立つようにする。すなわち、本実施例においては、L1=52.9mm(集光レンズ45と第1キャピラリ65までの距離が50mm、キャピラリアレイの幅が5.8mm)、T1=2.1°として、Xを1.9mmとした。
【0028】
キャピラリアレイ取り付け場所75からキャピラリアレイを取り外し、ピンホール板67,68において、レーザ光43がピンホール70,72を、レーザ光44がピンホール71,73を通過し、2つのレーザ光がほぼ平行になるように図6(a)に示すようにレーザ光軸を調整する。ピンホール板68を取り除き、集光レンズ46、および、泳動媒体を注入したキャピラリアレイ42を各取り付け場所に設置する(図6(b))。このとき、レンズ46の位置を以下のようにして定めた。
【0029】
図6(b)に示すように、X,Y,Z軸を取る。集光レンズ46と第16キャピラリ66までの距離が50mmになるようにZ軸方向を定める。Y軸方向については、レーザ光44がキャピラリアレイを透過した透過光強度が最大になるように集光レンズ46の位置を調整する。集光レンズ46の位置をY軸方向に移動することによって第16キャピラリ66上におけるレーザ光44の照射位置がY軸方向に移動する。
【0030】
本実施例においては、10μm程度のレンズ位置調整機能が要求される。X軸方向については、レーザ光44がキャピラリアレイを透過した透過光77の中心がピンホール板67におけるピンホール70の中心になるようにする。ピンホール板67をはずし、集光レンズ45をセットする(図6(c))。Y,Z軸については、集光レンズ46と同様にして設定する。X軸方向については、第1キャピラリから数えて8番目の第8キャピラリ上において、2つの照射レーザ光が重なり合うようにして位置を決定する。このとき第8キャピラリにおいてスペクトル幅の狭いラマン散乱をCCDにより観測し、レーザ光43による前記ラマンバンドと、レーザ光44による前記ラマンバンドが重なるように調整すればよい。以上の手順により、上記の光軸を実現することができる。
【0031】
なお、本発明においては、入射レーザ光が、キャピラリ表面によって一度だけ反射する反射光が蛍光検出系のレンズに入射する構成になっている。本発明においては、光学フィルタによって、この直接の反射光を除去している。
[実施例3]
本発明の実施例3の模式図を図9に示す。図9(a)は正面図、図9(b)は側面図である。キャピラリアレイの検出部付近とレーザ光の導入経路のみ表示し、レーザ用のシャッタ,フィルタ等は表示していない。アレイ面22上に入射レーザ光はなく、この平面に対して、約2°の角度99を持ってレーザが入射する構成になっている。キャピラリアレイの構成は実施例2と同様である。また、本実施例で特に定義されない部品名、用語に関する定義は、実施例1あるいは2と同様である。
【0032】
このような光軸を実現するために、図7(a)に示すピンホールを利用して光軸調整を以下のように行った。2つのレーザ集光レンズ45,46を電気泳動装置から取り外し、レーザ集光レンズ45,46を設置する場所のそれぞれに、図7(a)に示すピンホールを形成したピンホール板90,91を設置する。
【0033】
ピンホール板におけるピンホールの位置を、設定すべきキャピラリへの入射角度に応じて以下のように決定する。ピンホール板には2つのピンホール(ピンホール板90にはピンホール92,93、ピンホール板91にはピンホール94,95)がある。アレイ基準線64から距離Y97だけ離れたアレイ基準線にほぼ平行な直線(アレイ基準線64に対して検出系の回折格子と反対側)を、以下、仰角線96とする。また、ピンホール基準点69を通るアレイ基準線64の垂線と仰角線96の交点を、以下、仰角線基準点98とする。ピンホール92の中心をピンホール基準点69に、ピンホール93の中心を仰角線基準点98になるようにする。
【0034】
ピンホール92の中心と第1キャピラリ65の中心軸から形成される平面とアレイ面のなす角度をT2,集光レンズと第1キャピラリアレイまでの距離をL2とした場合に、
Y=L2×tanT2
の関係が成り立つようにする。すなわち、本実施例においては、L2=50mm,T2=2.2°として、Yを1.9mmとした。ピンホール板91上のピンホール
94,95についても同様に設定する。
【0035】
2箇所にセットしたピンホール板において、レーザ光43,44ともにピンホール93,95を通過し、2つのレーザ光が同軸になるように図8に示すようにレーザ光を調整する。図8(a)は正面図、図8(b)は側面図である。ピンホール板91を取り除き、集光レンズ46をセットする。このとき、レンズの位置を以下のようにして定めた。図7に示すように、X,Y,Z軸を取る。Y軸,Z軸については実施例2と同様にして最適化する。X軸方向については、レーザ光44がキャピラリアレイを透過した透過光100の中心がピンホール板90におけるピンホール92の中心になるようにする(図7(b))。ピンホール板90をはずし、集光レンズ45をセットする。X,Y,Z軸について、実施例2と同様にしてレンズの位置を最適化する。以上の手順により、ピンホールを用いることによって、XおよびYを適当に設定することによって、キャピラリへの入射角度を任意に設定できる。
【0036】
さらに、実施例1と同様に、レーザ本体のレーザ出射口に直径1.4mm のピンホール34を有するピンホール板32を取り付けた。キャピラリを透過してレーザ本体に戻ってきた光のスポット101が、ピンホール板上で図7(c)に示すように観測された。図7(d)に示した、図7(c)の破線102上の光強度分布からわかるように、本発明により、キャピラリの透過光の強度の最も強い領域が、レーザ本体に戻ることを避けることができる。このようにして、戻り光強度を低減することができ、レーザが不安定になるのを防ぐことができた。
【0037】
本発明において、実施例2と実施例3の組み合わせが提供される。2つのレーザ集光レンズを電気泳動装置から取り外し、レーザ集光レンズを設置する場所のそれぞれに、ピンホール板を設置する。
【0038】
ピンホール板におけるピンホールの位置を、設定すべきキャピラリへの入射角度に応じて以下のように決定する。ピンホール板には4つのピンホールがある。ピンホールの中心をアレイ基準線からある距離だけ離れたアレイ基準線にほぼ平行な直線(アレイ基準線に対して検出系における回折格子と反対側、以下この直線を仰角線とする)上におき、2つのピンホールの中点が、ピンホール基準位置を通るアレイ基準線の垂線と仰角線の交点(以下、この点を仰角線基準点とする)になるようにする。ピンホールのそれぞれを通る仰角線の垂線とアレイ基準線の交点をきめる。仰角線基準点からピンホールの中心までの距離をX、入射レーザ光のアレイ面への正射影とキャピラリのなす角度をT1、仰角基準点と第1キャピラリの中心軸から形成される平面とアレイ面のなす角度をT2、集光レンズと第1キャピラリアレイまでの距離をL2とした場合に、
X=L1×tanT1
Y=L2×tanT2
の関係が成り立つようにする。すなわち、本実施例においては、L1=53mm,L2=50mm,T1=2.1°,T2=2.2°として、Xを1.9mm、Yを1.9mmとした。
[実施例4]
本発明の実施例4の模式図(キャピラリアレイの検出部付近とレーザ光の導入経路のみ表示し、レーザ用のシャッタ,フィルタ等は表示しない)を図10に示す。図13(a)は2枚のピンホール板によりレーザ光軸を調整する方法を示し、図13(b)は一方のピンホール板を集光レンズと交換した場合の、図13(c)は2個の集光レンズを挿入した場合の正面図、図13(d)はその側面図である。実施例2と同様、2つのレーザ光43,44は、ともに、アレイ面22の平面内にある。しかしながら、実施例2とは異なり、これら2つのレーザ光は、同軸ではなく、0.86° ずれている。入射レーザ光43がキャピラリを透過した透過光124,レーザ光44がキャピラリを透過した透過光122,キャピラリによるレーザ光43の反射光125,キャピラリによるレーザ光44の反射光126のいずれの中心軸も入射レーザ光43,44とは同軸ではない構成になっている。キャピラリアレイ42に対して集光レンズ45,46の外側においては、これらの入射レーザ光,透過光,反射光はほぼ平行光となっている。なお、キャピラリアレイの構成は実施例2と同様である。また、本実施例で特に定義されない部品名、用語に関する定義は、実施例1,2,3と同様である。
【0039】
このような光軸を実現するために、図14(a)に示すピンホールを利用して光軸調整を以下のように行った。2つのレーザ集光レンズ45,46を電気泳動装置から取り外し、レーザ集光レンズ45,46を設置する場所のそれぞれに、図14(a)に示すようなピンホールを形成したピンホール板130,131を設置する。
【0040】
ピンホール板におけるピンホールの位置を、設定すべき2つのレーザのずれ角度に応じて以下のように決定する。ピンホール板には2つのピンホール(ピンホール板130にはピンホール132,133、ピンホール板131にはピンホール134,135)があり、それらの中心をアレイ基準線64上におき、2つのピンホールの中点がピンホール基準点69になるようにする。ピンホール基準点69からピンホールの中心までの距離136をdX、2つのレーザのずれ角度137を2×dT1、[集光レンズ45と第1キャピラリ65までの距離]+[キャピラリアレイの幅]/2をL1とした場合に、
dX=L1×tan(dT1)
の関係が成り立つようにする。すなわち、本実施例においては、L1=52.9mm(集光レンズ45と第1キャピラリ65までの距離が50mm、キャピラリアレイの幅が5.8mm),dT1=0.86°として、dXを0.4mmとした。なお、各ピンホールの直径を0.5mmとした。
【0041】
キャピラリアレイ取り付け場所75からキャピラリアレイを取り外し、2箇所にセットしたピンホール板において、レーザ光43,44の両方が、ピンホール133,135を通過し、2つのレーザ光が同軸になるように図13(a)に示すようにレーザ光を調整する。ピンホール板131を取り除き、集光レンズ46、および、泳動媒体を注入したキャピラリアレイ42を各取り付け場所に設置する(図13(b))。このとき、集光レンズ46の位置を以下のようにして定めた。図13に示すように、X,Y,Z軸を取る。Y,Z軸については、実施例2と同様である。
【0042】
X軸方向については、レーザ光44がキャピラリアレイを透過した透過光122の中心がピンホール板130におけるピンホール132の中心になるようにする(図14(b))。ピンホール板130をはずし、集光レンズ45をセットする。X,Y,Z軸について、実施例2と同様にしてレンズの位置を最適化する。以上の手順により、dXを適当に設定したピンホールを用いることによって、2つのレーザのずれ角度を任意に設定できる。
【0043】
図13(c)に示すように、レンズに対してキャピラリと反対側の2箇所に、幅3mmのスリット138,139を取り付けた。スリット138上では図14(c)に示すような透過光122と反射光125のスポットが観測される。スリットは、入射レーザ光43を透過するように、かつ、透過光122と反射光125を遮るように設置する。また、スリット139は、入射レーザ光44を透過するように、かつ、透過光124と反射光126を遮るように設置する。このようにして、戻り光強度を低減することができ、レーザが不安定になるのを防ぐことができた。
【0044】
また、キャピラリアレイに対して、レーザ集光レンズの外側においては、入射レーザ光,透過光,反射光はほぼ平行であるので、スリットは、レーザ集光レンズの外側のどこでも挿入可能である。本実施例においては、レーザの出射口に比べて、レーザ集光レンズ付近の方が、スリット位置の調整が容易であった。そのため容易に戻り光強度を小さくすることができるというメリットがある。
【0045】
なお、本発明においては、2つのレーザ光のずれ角度が0ではないため、つぎのような効果が発現する。回折格子の特性上、回折格子の溝に平行な単色発光光源140のCCD上の結像141は、図12(a)に示すように像の中心(実施例2における蛍光集光レンズ54の中心軸)から離れるにしたがい、長波長側に歪んでしまう。本実施例におけるキャピラリアレイ上の入射光レーザの光強度分布143を模式的に表現すると図12(b)のようになる。
【0046】
別の表現をすると、すべてのキャピラリに屈折率1.41 の濃度8Mのウレア水溶液を注入し、入射レーザ光43を励起光源とするある特定のラマンバンドに着目した場合、回折格子によって分光された像においては、第1キャピラリからの前記ラマンバンドの結像位置が、第16キャピラリからの前記ラマンバンドの結像位置に比べて短波長側になっている、また、入射レーザ光44を励起光源とするある特定のラマンバンドに着目した場合、回折格子によって分光された像においては、第16キャピラリからの前記ラマンバンドの結像位置が、第1キャピラリからの前記ラマンバンドの結像位置に比べて短波長側になっている、ということができる。
【0047】
これは、2つのレーザ光43,44のずれ角度が0ではないこと、および、それぞれのレーザ光は16本のキャピラリを伝搬するにしたがい強度が弱くなることによる。このような発光源のCCD上の像144は、回折格子の歪みとキャンセルして図15(b)のようになる。(像は反転することに注意。)像の歪みが解消されることによってCCDから取り出したデータの解析が容易になるというメリットを得ることができた。
[実施例5]
本発明の実施例6の模式図(キャピラリアレイの検出部付近とレーザ光の導入経路のみ表示、レーザ用のシャッタ,フィルタ等は非表示)を図13(c),図13(d)に示す(図13(a)は正面図、図13(b)は側面図)。本実施例は、実施例2と実施例4の組み合わせといえる。実施例4と同様、2つのレーザ光43,44は、ともに、アレイ面22の平面内にあり、かつ、これら2つのレーザ光は、同軸ではなく、0.86° ずれている。但し、実施例4とは異なり、光軸基本軸28が、2つのレーザ光の二等分線にはなっておらず、蛍光検出系における回折格子およびCCDの回転角度は実施例2と同様である。
【0048】
入射レーザ光43がキャピラリを透過した透過光124,レーザ光44がキャピラリを透過した透過光122,キャピラリによるレーザ光43の反射光125,キャピラリによるレーザ光44の反射光126のいずれの中心軸も入射レーザ光43,44とは同軸ではない構成になっている。キャピラリアレイ42に対して集光レンズ45,46の外側においては、これらの入射レーザ光,透過光,反射光はほぼ平行光となっている。なお、キャピラリアレイの構成、および、本実施例で特に定義されない部品名,用語に関する定義は、実施例1〜4と同様である。
【0049】
このような光軸を実現するために、図14(a)に示すピンホールを利用して光軸調整を以下のように行った。2つのレーザ集光レンズ45,46を電気泳動装置から取り外し、レーザ集光レンズ45,46を設置する場所のそれぞれに、図14(a)に示すようなピンホールを形成したピンホール板160,161を設置する。
【0050】
ピンホール板におけるピンホールの位置を、設定すべきキャピラリへの入射角度に応じて以下のように決定する。ピンホール板には4つのピンホール(ピンホール板160にはピンホール162,163,164,165、ピンホール板161にはピンホール166,167,168,169)と2つのマーク(ピンホール板160にはマーク170,171、ピンホール板161にはマーク172,173)がある。これら4つのピンホール、および、2つのマークは、すべて、アレイ基準線64上にある。2つのマークの中点が、ピンホール基準点69になるようにし、ピンホール基準点から各マークまでの距離174をXとする。
【0051】
ピンホール162,164の中点がマーク170,ピンホール163,165の中点がマーク171となるようにし、ピンホール162,164とマーク170の距離、およびピンホール163,165とマーク171の距離175をdXとする。ピンホール162,166,163,167の直径は0.5mm 、ピンホール164,168,165,169の直径は0.2mm である。レーザ光43と光軸基本軸28のなす角度176を(T1−dT1)、レーザ光44と光軸基本軸28のなす角度を(T1+dT1)177とする。2つのレーザのずれ角度は2dT1となる。[集光レンズ45と第1キャピラリ65までの距離]+[キャピラリアレイの幅]/2をL1とした場合に、
X=L1×tan(T1)
dX=L1×tan(dT1)
の関係が成り立つようにする。すなわち、本実施例においては、L1=52.9mm(集光レンズ45と第1キャピラリ65までの距離が50mm、キャピラリアレイの幅が5.8mm)、T1=2.1°,dT1=0.43°として、Xを1.9mm,dXを0.4mmとした。ピンホール板上のピンホール166,167,168,169についても同様に設定する。
【0052】
キャピラリアレイ取り付け場所75からキャピラリアレイを取り外し、2箇所にセットしたピンホール板において、レーザ光43がピンホール162,166を、レーザ光44がピンホール163,167を通過し、かつ、2つのレーザ光が平行になるように図13(a)に示すようにレーザ光を調整する。ピンホール板161を取り除き、集光レンズ46をセットする。このとき、レンズの位置を以下のようにして定めた。図13に示すように、X,Y,Z軸を取る。Y軸,Z軸については実施例4と同様にして最適化する。
【0053】
X軸方向については、レーザ光44がキャピラリアレイを透過した透過光122の中心がピンホール板160におけるピンホール164の中心になるようにする(図14(b))。ピンホール板160をはずし、集光レンズ45をセットする。X,Y,Z軸について、実施例3と同様にしてレンズの位置を最適化する。以上の手順により、XおよびdXを適当に設定したピンホールを用いることによって、キャピラリへの入射角度を任意に設定できる。
【0054】
さらに実施例5と同様に、スリット138,139を取り付けた。スリット138上では図14(c)に示すような透過光122と反射光125のスポットが観測される。スリットは、入射レーザ光43を透過するように、かつ、透過光122と反射光125を遮るように設置する。また、スリット139は、入射レーザ光44を透過するように、かつ、透過光124と反射光126を遮るように設置する。このようにして、戻り光強度を低減することができ、レーザが不安定になるのを防ぐことができた。
【0055】
なお、本発明によれば、実施例3と実施例4を組み合わせた構成が提案でき、これも本発明の範囲内である。
[実施例6]
本発明の実施例6の光軸を図15に示す。本実施例は、実施例2,3,4を組み合わせたものである。入射レーザ光43がキャピラリを透過した透過光124,レーザ光44がキャピラリを透過した透過光122,キャピラリによるレーザ光43の反射光125,キャピラリによるレーザ光44の反射光126のいずれの中心軸も入射レーザ光43,44とは同軸ではない構成になっている。キャピラリアレイの構成は実施例2と同様である。また、本実施例で特に定義されない、部品名,用語に関する定義は、実施例1〜5と同様である。
【0056】
このような光軸を実現するために、図16(a)に示すピンホールを利用して光軸調整を以下のように行った。2つのレーザ集光レンズ45,46を電気泳動装置から取り外し、レーザ集光レンズ45,46を設置する場所のそれぞれに、図16(a)に示すようなピンホールを形成したピンホール板210,211を設置する。ピンホール板におけるピンホールの位置を、設定すべきキャピラリへの入射角度に応じて以下のように決定する。ピンホール板には4つのピンホール(一方のピンホール板にはピンホール212,213,214,215、他方のピンホール板にはピンホール216,217,218,219)と4つのマーク(ピンホール板210にはマーク220,221,222,223、ピンホール板211にはマーク224,225,226,227)がある。ピンホール212,213、およびマーク220,221の中心は、アレイ基準線64から距離Yだけ離れた仰角線96上にある。ピンホール214,215、およびマーク222,223の中心は、アレイ基準線64上にある。マーク220,221の中点が、仰角線基準点98になるようにし、マーク222,223の中点が、ピンホール基準点69となるようにする。仰角線基準点98からマーク220,221までの距離228と、ピンホール基準点69からマーク222,223までの距離は等しく、これをXとする。ピンホール212とマーク220、ピンホール213とマーク221,ピンホール214とマーク222,ピンホール215とマーク223の距離229は等しくこれをdXとする。
【0057】
入射レーザ光のアレイ面22への正射影と光軸基準線28のなす角度を、レーザ光43について(T1−dT1)、レーザ光44について(T1+dT1)とする。仰角基準点と第1キャピラリの中心軸から形成される平面とアレイ面のなす角度230をT2、[集光レンズ45と第1キャピラリ65までの距離]+[キャピラリアレイの幅]/2をL1、集光レンズ45と第1キャピラリ65までの距離をL2とした場合に、
X=L1×tan(T1)
dX=L1×tan(dT1)
Y=L2×tan(T2)
の関係が成り立つようにする。すなわち、本実施例においては、L1=52.9mm、T1=2.1°,dT1=0.43°として、Xを1.9mm、dXを0.4mm、Yを1.9mmとした。なお、ピンホール212,213の直径を0.5mm、ピンホール214,215の直径を0.2mmとした。ピンホール板上のピンホール216,217,218,219についても同様に設定する。
【0058】
2箇所にセットしたピンホール板において、レーザ光43がピンホール212,216を、レーザ光44がピンホール213,217を通過し、かつ、2つのレーザ光が平行になるように図17(a)に示すようにレーザ光を調整する。ピンホール板211を取り除き、集光レンズ46をセットする。このとき、レンズの位置を以下のようにして定めた。図17に示すように、X,Y,Z軸を取る。Y軸,Z軸については実施例5と同様にして最適化する。X軸方向については、レーザ光44がキャピラリアレイを透過した透過光122の中心がピンホール板210におけるピンホール214の中心になるようにする(図16(b))。
【0059】
ピンホール板210をはずし、集光レンズ45をセットする。X,Y,Z軸について、実施例5と同様にしてレンズの位置を最適化する。以上の手順により、X、dX、および、Yを適当に設定したピンホールを用いることによって、キャピラリへの入射角度を任意に設定できる。
【0060】
さらに実施例5と同様に、スリット138,139を取り付けた。スリット
138上では図16(c)に示すような透過光122と反射光125のスポットが観測される。スリットは、入射レーザ光43を透過するように、かつ、透過光122と反射光125を遮るように設置する。また、スリット139は、入射レーザ光44を透過するように、かつ、透過光124と反射光126を遮るように設置する。
【0061】
【発明の効果】
本発明によれば、マルチキャピラリアレイに対してレーザ照射する場合の反射あるいは戻り光によりレーザ発振が不安定になるのを防ぐことができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の実施例における照射・検出系及び主要部の構成を示す概略図である。
【図2】本発明における電気泳動装置の主要部の概略図である。
【図3】(a)は本発明の他の実施例における電気泳動装置の主要部であり、(b)はキャピラリアレイの照射・検出部の上面図であり、(c)はレーザ本体出射口に取り付けたピンホール板の平面図である。
【図4】(a)は本発明における蛍光検出系の模式図であり、(b)は検出系のキャピラリアレイ,レーザ光軸,回折格子及びCCDの回転角度を示す模式図である。
【図5】(a),(b)は本発明において用いられる1対のピンホール板の平面図である。
【図6】(a)はピンホール板によるレーザ光軸調整方を示し、(b)はピンホール板と集光レンズの組み合わせによる光軸の変化を示し、(c)は2枚のピンホール板を2個の集光レンズに置き換えたときの光軸の変化を示す。
【図7】(a)と(b)はピンホール板の形状を示す平面図であり、(c)はピンホール板上での光強度を示し、(d)は(c)の破線上の光強度分布である。
【図8】(a),(b)は1対のピンホール板を用いてレーザ光軸が同軸になるように調整する方法を示す。
【図9】(a),(b)は1つの集光レンズを用いたレーザ光軸の調整法を説明する図である。
【図10】(a)ないし(d)はレーザ光軸を非同軸に調整する方法を説明する図である。
【図11】(a),(b)はピンホール板の構造を示す平面図であり、(c)はピンホール板上の光強度分布を示す図である。
【図12】(a)は回折格子の溝に平行な方向におけるCCD上の結像を示し、(b)はキャピラリアレイ上の入射光レーザの光強度分布を模式的に示す図である。
【図13】他の実施例におけるレーザ光軸の調整法を示す。
【図14】(a),(b)は他の実施例におけるピンホール板の平面構造を示す図であり、(c)はピンホール板の面上における光強度分布である。
【図15】(a),(b)は他の実施例におけるレーザ光軸の調整法を説明する図である。
【図16】(a),(b)は他の実施例におけるピンホール板の平面構造を示す図であり、(c)はピンホール板の面上における光強度分布である。
【図17】(a),(b)は他の実施例におけるレーザ光軸の調整法を説明する図である。
【図18】本発明の実施例1における信号強度分布を示す。
【符号の説明】
41…ハーフミラー、42…キャピラリアレイ、43,44…レーザ光、45,46…集光レンズ、50…ピンホール板。
Claims (8)
- 平面上に並んだ複数のキャピラリからなるキャピラリアレイの両側の端のキャピラリに、それぞれレーザ光を照射し、前記2つのレーザ光のそれぞれが隣接するキャピラリに次々と伝搬し、キャピラリアレイを横断するキャピラリアレイ電気泳動装置であり、前記入射レーザ光のいずれか一方あるいは両方が、前記キャピラリアレイが形成する平面に対して平行でないことを特徴とするキャピラリアレイ電気泳動装置。
- 平面上に並んだ複数のキャピラリからなるキャピラリアレイの両側の端のキャピラリに、それぞれレーザ光を照射し、前記2つのレーザ光のそれぞれが隣接するキャピラリに次々と伝搬し、キャピラリアレイを横断するキャピラリアレイ電気泳動装置であり、前記キャピラリアレイが形成する平面に対する前記2つの入射レーザ光の正射影が、お互いに平行でないことを特徴とするキャピラリアレイ電気泳動装置。
- 請求項2に記載のキャピラリアレイ電気泳動装置において、前記対向する2つのレーザ光軸どうしが、キャピラリアレイが形成する平面の中央付近で重なることを特徴とするキャピラリアレイ電気泳動装置。
- 請求項3に記載のキャピラリアレイ電気泳動装置であって、蛍光検出手段において回折格子が使用される電気泳動装置において、すべてのキャピラリに屈折率1.41 のある特定の液体を注入した場合に、前記対向する2つの入射レーザ光のそれぞれを励起光源とする前記液体からのある一つの特定のラマンバンドが回折格子によって分光された後の結像において、レーザ入射側のキャピラリからの前記ラマンバンドの結像位置が、出射側のキャピラリからの前記ラマンバンドの結像位置に比べて短波長側であることを特徴とするキ
ャピラリアレイ電気泳動装置。 - 請求項4に記載のキャピラリアレイ電気泳動装置において、前記レーザ光を前記キャピラリに集光するレーザ集光レンズを備え、当該レーザ集光レンズに位置の調節機能がついていることを特徴とするキャピラリアレイ電気泳動装置。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のキャピラリアレイ電気泳動装置であって、蛍光検出手段において回折格子やプリズム等の波長分散手段を有し、前記波長分散手段による波長分散方向とキャピラリを通過するレーザ光軸とがほぼ垂直であることを特徴とするキャピラリアレイ電気泳動装置。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のキャピラリアレイ電気泳動装置であって、蛍光検出手段においてCCD(Charge Coupled Device) カメラを使用し、CCDの画素格子が、キャピラリを通過するレーザ光軸とほぼ平行であることを特徴とするキャピラリアレイ電気泳動装置。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のキャピラリアレイ電気泳動装置であって、キャピラリを透過した光もしくはキャピラリからの反射光を主体に遮光するように設置された遮光板を有するキャピラリアレイ電気泳動装置。
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