JP3887185B2

JP3887185B2 - Pore shrinkage

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Publication number: JP3887185B2
Application number: JP2001199039A
Authority: JP
Inventors: 貴史西島; 菜穂子遠藤; 新哉天野
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2007-02-28
Anticipated expiration: 2021-06-29
Also published as: JP2002187817A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚の表皮細胞に作用し、毛穴を目立たなくさせることのできる毛穴収縮剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
女性の肌の悩みで毛穴の目立ちは上位を占める。毛穴が目立つ原因としては、毛穴に形成された角栓、色素沈着、毛孔開口部の形状等がある。このうち、角栓については種々の角栓除去剤が開発され、広く用いられている。しかし、角栓を除去しても、毛穴が小さくならなければ、逆に毛穴が目立つという欠点がある。従って、毛穴自体を収縮させて目立たなくさせ、また角栓除去後の毛穴を収縮させて角栓の生成を予防できる毛穴収縮剤が望まれていた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、表皮細胞の収縮と皮膚との関係について検討してきたところ、全く意外にもケラチノサイトを強く収縮させる成分を適用すると毛穴が収縮し、毛穴を目立たなくすることができることを見出した。また、アルキル基を有する多価アルコールや糖類の硫酸又はリン酸エステルがケラチノサイトを強く収縮させ、かつ毛穴収縮作用も優れていることを見出した。
【０００５】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）：
Ｒ¹−ＯＧ（１）
【０００６】
〔式中、Ｒ¹は炭素数８〜３２のアルキル基又はアルケニル基を示し、ＯＧは、多価アルコール、単糖又はオリゴ糖の水酸基から水素を除いた残基であって、少なくとも一つの水酸基が硫酸化又はリン酸化されたものを示す〕
で表される化合物であって、以下の（ａ）〜（ｘ）から選ばれるもの又はその塩を有効成分とする毛穴収縮剤を提供するものである。
（ａ）１−オクタデシルグリセロール−３−リン酸
（ｂ）１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸
（ｃ）１−β−Ｏ−ドデシルグルコピラノシド−６−硫酸
（ｄ）オクチルグルコピラノシド硫酸
（ｅ）１−α−Ｏ−テトラデシルガラクトピラノシド−６−硫酸
（ｆ）１−β−Ｏ−テトラデシルガラクトピラノシド−６−硫酸
（ｇ）１−ドデシルプロパンジオール−３−硫酸
（ｈ）１−ドデシルプロパンジオール−３−リン酸
（ｉ）ドデシルグルコピラノシドリン酸
（ｊ）１−（２−ヘプチルウンデシル）グリセロール−３−リン酸
（ｋ）１−イソステアリルマンニトール−５−リン酸
（ｌ）１−イソステアリルマンニトール−５−硫酸
（ｍ）１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸
（ｎ）１−（２−ヘプチルウンデシル）グリセロール−３−リン酸
（ｏ）１−（２−ヘキシルデシル）グリセロール−３−リン酸
（ｐ）１−（２−オクチルドデシル）グリセロール−３−リン酸
（ｑ）１−［２−（１，３，３−トリメチルブチル）−５，７，７−トリメチルオクチル］グリセロール−３−リン酸）
（ｒ）１−ドデシルグリセロール−３−リン酸
（ｓ）１−テトラデシルグリセロール−３−リン酸
（ｔ）１−ヘキサデシルグリセロール−３−リン酸
（ｕ）１−オクタデシルグリセロール−３−リン酸
（ｖ）１−オレイルグリセロール−３−リン酸
（ｗ）１−（２−デシルテトラデシル）グリセロール−３−リン酸
（ｘ）１−（２−ドデシルヘキサデシル）グリセロール−３−リン酸
【０００７】
更に本発明は、次の一般式（３）
【化２】

【０００８】
〔式中、Ｒ²は２−ヘキシルデシル、２−ヘプチルウンデシル、２−オクチルドデシル、２−デシルテトラデシル、２−ドデシルヘキサデシル又は２−（１，３，３−トリメチルブチル）−５，７，７−トリメチルオクチルを示す。〕
で表されるリン酸化グリセリルエーテル誘導体又はその塩を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の毛穴収縮剤に用いられるケラチノサイト収縮剤は、ケラチノサイトを収縮させる成分であればよく、例えばヒト表皮ケラチノサイト接着させたコラーゲンゲルに対して収縮作用を示す成分が挙げられる。具体例としては、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩が挙げられる。
【００１０】
一般式（１）中、Ｒ¹で示されるアルキル基としては炭素数８〜３２のアルキル基が好ましく、特に炭素数１０〜２２のものが好ましく、更に１６〜２０のものがより好ましい。また、当該アルキル基は直鎖又は分岐のいずれでもよいが、効果の点から分岐が好ましい。具体的にはｎ−デシル、トリメチルデシル、ｎ−ウンデシル、２−ヘプチルウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、メチルヘプタデシル（イソステアリル）、２−ヘプチルウンデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−イコシル、ｎ−ドコシル等が挙げられ、中でもイソトリデシル、イソパルミチル、メチルヘプタデシル（イソステアリル）、２−ヘプチルウンデシル等の炭素数１０〜２２の分岐状のアルキル基が特に好ましい。
なお、イソステアリル基は、牛脂や大豆油等からダイマー酸を製造する際、副生物であるイソステアリン酸を還元して得られるイソステアリルアルコールを原料に使用しているため、主に主鎖上の様々な位置にメチル分岐を有する混合物である。
【００１１】
Ｒ¹で示されるアルケニル基としては、炭素数８〜３２の直鎖又は分岐状のアルケニル基が好ましく、更に炭素数１０〜２２のものが好ましい。具体的には１０−ウンデセニル、９−オクタデセニル（オレイル）、９，１２−オクタジエニル、１３−ドコセニル等が挙げられる。
【００１２】
一般式（１）中、ＯＧは多価アルコール、単糖又はオリゴ糖の水酸基から水素を除いた残基であって、少なくとも一つの水酸基が硫酸化又はリン酸化されたものを示す。すなわち硫酸化又はリン酸化プロパンジオール基、硫酸化又はリン酸化グリセリル基、硫酸化又はリン酸化マンニトール基等の硫酸化又はリン酸化多価アルコール残基、硫酸化又はリン酸化単糖残基、硫酸化又はリン酸化オリゴ糖残基を示す。
【００１３】
多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、グリセリン、マンニトール、ペンタエリスリトール、ソルビトール等が挙げられ、特にグリセリンが好ましい。
【００１４】
また単糖としては、例えばキシロース、アラビノース、リボース、グルコース、ガラクトース、マンノース、タロース、イドース、アルトロース、アロース、グロース等のアルドペントース類及びアルドヘキソース類が挙げられ、オリゴ糖としては、効果等の点から構成単糖数が５以下のものが好ましく、特に２〜３が好ましい。また、単糖間のグリコシド結合は、特に限定されないが、（１→２）、（１→４）、（１→６）であるものが好ましい。また結合様式はα−形、β−形のいずれであっても構わない。
【００１５】
オリゴ糖としては、グルコオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンノオリゴ糖、フルクトオリゴ糖等のホモオリゴ糖類やペントースとヘキソースから構成されるオリゴ糖類、異種のヘキソースからなるオリゴ糖類が挙げられ、特に好ましいものとして、グルコースの繰り返しからなるオリゴ糖が挙げられる。
【００１６】
これら単糖又はオリゴ糖の残基とＲ¹との結合にはα−形とβ−形の立体異性があり、本発明にはいずれも含まれるが、糖残基がガラクトースの場合はβ−形が好ましい。
【００１７】
ＯＧが硫酸化又はリン酸化多価アルコール残基、例えば硫酸化又はリン酸化グリセリル基の場合、一般式（１）の化合物はモノ若しくはジ硫酸エステル又はモノ若しくはジリン酸エステルであり、これらを単独で用いても、混合しても良い。また、ＯＧが硫酸化又はリン酸化単糖又はオリゴ糖残基の場合、一般式（１）の化合物は単糖又はオリゴ糖部分の１位を除く水酸基の一部又は全部が硫酸化又はリン酸化され、硫酸エステル又はリン酸エステルとなっているものを意味するが、効果の点から全水酸基に対して１０〜３０％程度硫酸化又はリン酸化されたものが好ましい。
【００１８】
また、一般式（１）及び（３）の化合物の塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩や１級、２級、３級アミン塩及び４級アンモニウム塩、アルギニン、リジン等のアミノ酸塩が挙げられ、このうち効果の点から、ナトリウム塩、カリウム塩、４級アンモニウム塩、アルギニン塩が好ましく、特にナトリウム塩及びアルギニン塩が好ましい。
【００１９】
斯かるＯＧのうち、特に硫酸化又はリン酸化グリセリル基である場合が好ましく、この場合の一般式（１）の化合物は、以下の一般式（２）で示されるグリセリルエーテル誘導体となる。
【００２０】
【化３】

【００２１】
〔式中、Ｒ¹は前記と同じものを示し、Ｘ¹及びＸ²はそれぞれ水素原子、−ＳＯ₃ＯＨ又は−ＰＯ(ＯＨ)₂を示す（但し、Ｘ¹及びＸ²は同時に水素原子ではない）。〕
【００２２】
このうち、Ｘ¹及びＸ²のいずれかが−ＰＯ(ＯＨ)₂であり、Ｒ¹がイソステアリル、２−ヘキシルデシル、２−ヘプチルウンデシル、２−オクチルドデシル、２−デシルテトラデシル、２−ドデシルヘキサデシル、２−テトラデシルオクタデシル、２−ヘキサデシルエイコシル又は２−（１，３，３−トリメチルブチル）−５，７，７−トリメチルオクチルであるリン酸化グリセリルエーテル誘導体は文献未記載の新規化合物である。
【００２３】
斯かる一般式（２）で示されるグリセリルエーテル誘導体のうち、好ましい例として、１−ドデシルグリセロール−３−硫酸、１−オクタデシルグリセロール−３−硫酸、１−イソステアリルグリセロール−３−硫酸、１−ドデシルグリセロール−２，３−ジ硫酸等の硫酸化グリセリルエーテル誘導体又はこれらの塩、１−デシルグリセロール−３−リン酸、１−ドデシルグリセロール−３−リン酸、１−テトラデシルグリセロール−３−リン酸、１−ヘキサデシルグリセロール−３−リン酸、１−オクタデシルグリセロール−３−リン酸、１−（２−ヘプチルウンデシル）グリセロール−３−リン酸、１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸、１−オレイルグリセロール−３−リン酸、１−ドデシルグリセロール−２，３−ジリン酸等のリン酸化グリセリルエーテル誘導体又はこれらの塩が挙げられ、特に１−（２−ヘプチルウンデシル）グリセロール−３−リン酸及び１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸のアルギニン塩は、後記実施例で示すように、極めて優れた毛穴収縮作用を示すと共に皮膚弾力性改善効果を併せ持ち、且つ生産性も優れることから有用性が高い。
【００２４】
また、グリコシド化合物の好ましい例としては、１−α−Ｏ−ドデシルグルコピラノシド−６−硫酸、１−β−Ｏ−ドデシルグルコピラノシド−６−硫酸、１−α−Ｏ−（２−ヘプチルウンデシル）グルコピラノシド−６−硫酸、１−β−Ｏ−（２−ヘプチルウンデシル）グルコピラノシド−６−硫酸、オクタデシルグルコピラノシド硫酸、１−α−Ｏ−テトラデシルガラクトピラノシド−６−硫酸、１−β−Ｏ−テトラデシルガラクトピラノシド−６−硫酸等が挙げられる。
【００２５】
また、ジオール化合物の好ましい例としては、１−ドデシルプロパンジオール−３−硫酸、１−ドデシルプロパンジオール−３−リン酸等が挙げられる。
【００２６】
また、多価アルコール化合物の好ましい例としては、１−イソステアリルマンニトール−５−硫酸、１−イソステアリルマンニトール−５−リン酸等が挙げられる。
【００２７】
本発明におけるグリセリル化合物は、例えば、ジオールエーテルやグリセリルエーテルを硫酸化又はリン酸化し、必要に応じて適宜アルカリで中和することにより得ることができる。
硫酸化反応は、公知の硫酸化剤、例えば発煙硫酸、濃硫酸、スルファミン酸、クロルスルホン酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄のジオキサンやピリジン錯体等を用いることができる（実験化学講座１９有機化合物の合成ＩＰ２０１〜２０３）。また、リン酸化反応にはオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、ポリリン酸、水と無水リン酸、リン酸と無水リン酸等を用いることができる（実験化学講座有機化合物の合成ＩＰ２０６〜２１０）。
【００２８】
本発明におけるグリコシド化合物は、公知の合成法に基づいて製造することができるが（Carbohydro. Res., 230(1992),245等）、中でも糖のパーアセテートを酸性条件下でアルコールと反応させる方法が簡便で好ましい。即ち、予め全ての水酸基をアセチル化した還元糖とアルコール類とを酸触媒存在下でグリコシデーションさせ、次いで加水分解して脱アセチル化した後、硫酸化又はリン酸化することにより製造できる。
【００２９】
かくして得られる一般式（１）の化合物又はその塩は、後記実施例に示すように優れたケラチノサイト収縮作用を有し、ケラチノサイト収縮剤として有用である。
そしてまた、ケラチノサイト収縮剤を皮膚に適用すれば優れた毛穴収縮作用が得られる。従って、ケラチノサイト収縮剤は毛穴収縮剤として有用である。
本発明のケラチノサイト収縮剤及び毛穴収縮剤は、皮膚に適用して毛穴を目立たなくするための化粧料とするのが好ましい。
【００３０】
本発明のケラチノサイト収縮剤又は毛穴収縮剤は、軟膏等の薬用皮膚外用剤や化粧用皮膚外用剤の形態、具体的には、乳化化粧料、クリーム、乳液、ローション、ジェル等の種々の形態で用いることがとりわけ好ましい。この場合前記一般式（１）の化合物の他に、かかる形態に一般的に用いられる植物油、動物油等の油性基剤、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、ビタミン類、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を本発明の効果を妨害しない範囲で適宜配合することができる。
一般式（１）の化合物又はその塩の上記の皮膚外用剤への配合量は、０．００１〜２０重量％、特に０．０１〜５重量％が好ましい。
【００３１】
【実施例】
製造例１
１−イソステアリルグリセロール−３−硫酸ナトリウム塩（化合物３）の製造イソステアリルグリセリルエーテル１０ｇ（０．０２９mol）を無水ピリジンに溶解し、氷冷後、三酸化硫黄・ピリジン錯体４．６ｇ（０．０２９mol）を加え、氷冷下、１時間攪拌した。その後、室温中で１２時間攪拌し、ピリジン留去後、精製水、水酸化ナトリウム１．１６ｇ（０．０２９mol）を加え、凍結乾燥して１−イソステアリルグリセロール−３−硫酸ナトリウム塩１３．８ｇを得た。
【００３２】
製造例１と同様にして、１−ドデシルグリセロール−３−硫酸ナトリウム塩（化合物１）、１−オクタデシルグリセロール−３−硫酸ナトリウム塩（化合物２）、１−α−Ｏ−ドデシルグルコピラノシド−６−硫酸ナトリウム塩（化合物１３）、１−β−Ｏ−ドデシルグルコピラノシド−６−硫酸ナトリウム塩（化合物１４）、１−α−Ｏ−（２−ヘプチルウンデシル）グルコピラノシド−６−硫酸ナトリウム塩（化合物１５）、１−β−Ｏ−（２−ヘプチルウンデシル）グルコピラノシド−６−硫酸ナトリウム塩（化合物１６）、ドデシルグルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物（化合物１７）、オクチルグルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物（化合物１８）、テトラデシルグルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物（化合物１９）、オクタデシルグルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物（化合物２０）、（２−ヘプチルウンデシル）グルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物（化合物２１）、メチルヘプタデシルグルコピラノシド硫酸ナトリウム塩混合物（化合物２２）、１−α−Ｏ−テトラデシルガラクトピラノシド−６−硫酸ナトリウム塩（化合物２３）、１−β−Ｏ−テトラデシルガラクトピラノシド−６−硫酸ナトリウム塩（化合物２４）及び１−イソステアリルマンニトール−５−硫酸ナトリウム塩（化合物３０）を得た。
【００３３】
製造例２
１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物９）の製造
イソステアリルグリセリルエーテル５ｇ（０．０１５mol）をヘキサンに溶解し、５０℃で１０５％ポリリン酸６．８ｇ（０．０７５mol）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。その後、蒸留水１０ｇを加え、更に３時間攪拌し、放冷後、エタノールを加え水層を分離した。有機層を濃縮後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩７．１ｇを得た。
【００３４】
製造例３
１−（２−ヘプチルウンデシル）グリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物２８）の製造
製造例２と同様にして２−ヘプチルウンデシルグリセリルエーテルを用いて製造を行い、１−（２−ヘプチルウンデシル）グリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩を得た。
【００３５】
製造例２及び３と同様にして、１−デシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物４）、１−ドデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物５）、１−テトラデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物６）、１−ヘキサデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物７）、１−オクタデシルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物８）、１−オレイルグリセロール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物１０）及び１−イソステアリルマンニトール−５−リン酸ジナトリウム塩（化合物２９）を得た。
【００３６】
製造例４
１−ドデシルグリセロール−２，３−ジ硫酸ナトリウム塩（化合物１１）の製造
ドデシルグリセリルエーテル１０ｇ（０．０３９mol）を無水ピリジンに溶解し、室温下、三酸化硫黄・ピリジン錯体３１ｇ（０．１９５mol）を加え、７０℃で１時間攪拌した。ピリジン留去後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して１−ドデシルグリセロール−２，３−ジ硫酸ナトリウム塩１１．５ｇを得た。
【００３７】
製造例５
１−ドデシルグリセロール−２，３−ジリン酸ジナトリウム塩（化合物１２）の製造
ドデシルグリセリルエーテル２ｇ（７．７mmol）を無水ピリジンに溶解し、−２０℃でジフェニルリン酸クロリド１０．４ｇ（０．０３８７mol）を１時間かけて滴下した。同温度で４８時間攪拌した後、イオン交換水０．７５ｇを加え、ピリジンを減圧留去した。残渣をエーテルで抽出し、希塩酸、水で順次洗浄し、エーテルを留去後、カラムクロマトグラフィーに付し、反応中間体２．６３ｇを得た。
次に、反応中間体０．５ｇ（０．６９mmol）を酢酸に溶解し、酸化白金０．２ｇを添加し、水素を吹き込みながら室温下で３時間攪拌した。酸化白金を濾別し、酢酸を留去後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥後、メタノール洗浄して１−ドデシルグリセロール−２，３−ジリン酸ジナトリウム塩０．３３ｇを得た。
【００３８】
製造例６
１−ドデシルプロパンジオール−３−硫酸ナトリウム塩（化合物２５）の製造１−ドデシルプロパンジオール０．５ｇ（１．８mmol）を無水ピリジンに溶解し、氷冷後、三酸化硫黄・ピリジン錯体０．５８ｇ（３．６mmol）を加え、氷冷下、１時間攪拌した。その後、室温中で１２時間攪拌し、ビリジン留去後、精製水、水酸化ナトリウム０．０７２ｇ（１．８mmol）を加え、凍結乾燥して１−ドデシルプロパンジオール−３−硫酸ナトリウム塩０．６ｇを得た。
【００３９】
製造例７
１−ドデシルプロパンジオール−３−リン酸ジナトリウム塩（化合物２６）の製造
１−ドデシルプロパンジオール０．５ｇ（１．８mmol）をヘキサンに溶解し、５０℃で１０５％ポリリン酸０．８５ｇ（９mmol）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。その後、蒸留水１０ｇを加え、更に３時間攪拌し、放冷後、エタノールを加え水層を分離した有機層を濃縮後、精製水、水酸化ナトリウムを加え、凍結乾燥して１−ドデシルプロパンジオール−３−リン酸ジナトリウム塩０．６６ｇを得た。
【００４０】
製造例８
ドデシルグルコピラノシドリン酸ジナトリウム塩混合物（化合物２７）の製造ドデシルグルコピラノシド混合物１．０ｇ（２．９mmol）をクロロホルムに溶解し、無水ピリジン０．５４ｇ（６．８mmol）を加え、−２０℃に冷却後、オキシ塩化リン０．８８ｇ（５．７mmol）を加え、４時間攪拌した。その後、大量の氷水中に注ぎ、エタノールを加えて均一にした後、水酸化ナトリウムでpH＝８．５まで中和し、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールに溶解後、不溶物を除去し、再び溶媒を留去してドデシルグルコピラノシドリン酸ジナトリウム塩混合物１．２０ｇ（２．５４mmol）を得た。
【００４１】
製造例９
１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物３１−Ａ、３１−Ｂ）の製造
トルエン150mlに95%リン酸47.4g（0.459mol）を混合し、窒素雰囲気下、室温下で牛脂由来のイソステアリルアルコールを原料として製造したイソステアリルグリシジルエーテル50g（0.153mol）30分間かけて滴下した。その後、更に2時間攪拌し、蒸留水50g、イソプロピルアルコール25gを加え、水層を分離した。有機層を2.5%硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を濃縮し、粗１−イソステアイリルグリセロール−３−リン酸を得た。得られた粗１−イソステアイリルグリセロール−３−リン酸をエタノール−ヘキサン混合溶媒に溶解し、50℃でL-アルギニン26.65g（0.153mol）を徐々に加え、70℃で2時間攪拌した。ろ過により不溶物を除去し、ろ液を10℃以下に冷却したアセトンに徐々に加え、析出した白色粉末をアセトンで洗浄し、乾燥して１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩66.0g（収率72%）を得た。同様に、大豆由来のイソステアリルアルコールを原料として製造したイソステアリルグリシジルエーテルを用いて１−イソステアリルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物３１−Ｂ）を得た。
【００４２】
製造例１０
１−（２−ヘプチルウンデシル）−グリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物３２）の製造
製造例９と同様にして２−ヘプチルウンデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、１−（２−ヘプチルウンデシル）グリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩を得た。
【００４３】
製造例１１
１−（２−ヘキシルデシル）−グリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物３３）の製造
製造例９と同様にして２−ヘキシルデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、１−（２−ヘキシルデシル）グリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩を得た。
【００４４】
製造例１２
１−（２−オクチルドデシル）−グリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物３４）の製造
製造例９と同様にして２−オクチルドデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、１−（２−オクチルドデシル）グリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩を得た。
【００４５】
製造例１３
１−［２−（１，３，３−トリメチルブチル）−５，７，７−トリメチルオクチル］−グリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物３５）の製造
製造例９と同様にして２−（１，３，３−トリメチルブチル）−５，７，７−トリメチルオクチルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、１−［２−（１，３，３−トリメチルブチル）−５，５，７−トリメチルオクチル］−グリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩を得た。
【００４６】
製造例１４
１−ドデシルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物３６）の製造
製造例９と同様にしてドデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、１−ドデシルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩を得た。
【００４７】
製造例１５
１−テトラデシルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物３７）の製造
製造例９と同様にしてテトラデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、１−テトラデシルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩を得た。
【００４８】
製造例１６
１−ヘキサデシルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物３８）の製造
製造例９と同様にしてヘキサデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、１−ヘキサデシルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩を得た。
【００４９】
製造例１７
１−オクタデシルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物３９）の製造
製造例９と同様にしてオクタデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、１−オクタデシルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩を得た。
【００５０】
製造例１８
１−オレイルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物４０）の製造
製造例９と同様にしてオレイルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、１−オレイルグリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩を得た。
【００５１】
製造例１９
１−（２−デシルテトラデシル）−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物４１）の製造
製造例９と同様にして２−デシルテトラデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、１−（２−デシルテトラデシル）グリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩を得た。
【００５２】
製造例２０
１−（２−ドデシルヘキサデシル）−グリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩（化合物４２）の製造
製造例９と同様にして２−ドデシルヘキサデシルグリシジルエーテルを用いて製造を行い、１−（２−ドデシルヘキサデシル）グリセロール−３−リン酸モノアルギニン塩を得た。
【００５３】
化合物１〜４２のうちの新規化合物についてのスペクトルデータを表１に示す。
【００５４】
【表１】

【００５５】
実施例１
１）Ｉ型コラーゲン（セルマトリックスＴｙｐｅＩ−Ａ、新田ゼラチン）、ＭＣＤＢ１５３培地（シグマ社）５倍濃縮液、２０mM ＨＥＰＥＳ（和光純薬工業）及び精製水を氷冷しながらよく混合した後、２４穴プレート（ファルコン）に各ウェル５００μLずつ注入し、インキュベーターで３７℃に加温しゲル化させた。得られたコラーゲンゲルにＭＣＤＢ１５３培地を用いてケラチノサイト（ＮＨＥＫ６３０６、クロネティクス）を２×１０⁴cells／cm²で１mLずつ播き、２４時間培養した後、ピペットチップを用いてコラーゲンゲルを培養皿から剥離した。その直後最終濃度の１００倍に調整した被験物質を１０μLずつ添加した。添加１時間後にミノルタα７０７−siカメラ、５０Macroレンズを用い、収縮の様子を撮影した。写真現像後、収縮環をＯＨＰ用紙に写し取り、画像解析ソフトImage-Pro PLUS(Media Cybanetics社）により収縮環内の面積を求め、コントロール（ゲル剥離のみ）を１００として収縮率（％）を求めた。結果を表２に示す。
【００５６】
【表２】

【００５７】
表２から明らかなように一般式（１）の化合物は優れたケラチノサイト収縮作用を有する。
【００５８】
実施例２
ニュージーランドホワイトウサギ（オス、約２．５kg）の中から耳の毛穴の目立つ個体を入手し、それを３匹使用した。左耳に２％化合物９（溶媒エタノール）を、右耳を対照部位として溶媒を、耳翼内側に週５日、一日二回、一回１５０μLを塗布した。
塗布開始から８週間後、皮膚を採取し毛穴の大きさを画像解析で測定した。ウサギを屠殺後、耳を得る。サンプル塗布部周囲にメスを入れ、軟骨の上で皮膚を剥離（軟骨はとらない）する。このとき皮膚の伸展が生じないように注意する。これをコルク板上に広げ、直径６mmのパンチでバイオプシーし、片耳６ケ所から皮膚を採取する。採取は左右で同じ部位からとるようにした。パンチバイオプシーで採取した皮膚は乾燥に注意し、ビデオマイクロスコープ（Hirox製）で４０倍に拡大して、画像を取り込んだ。取り込んだ画像からの毛穴の測定は、画像解析ソフト：Image-Pro PLUS(Media Cybanetics社）にておこなった。取り込んだ画像を８ビットグレイスケールに変換し、閾値１００で二値化する。この処理後に残った成分から、毛穴以外の成分を除去した。画像上で毛穴一つずつの面積を測定し、パンチ毎の毛穴の面積を算出した。パンチ６個の各毛穴面積の平均値を、各ウサギにおける各サンプル毎の毛穴の大きさとした。
【００５９】
各サンプル塗布部位の毛穴の面積を計算したところ、対照部位、０．０２２mm²に対し化合物９塗布部位は０．０１５mm²と、約３０％化合物９を塗布した方が、毛穴の面積が小さくなっていた。一対検定により有意差検定したところ、危険率５％以下で有意であった。また前記製造例で得られた化合物も、化合物９と同様に毛穴収縮作用を示した。
【００６０】
実施例３コラーゲンゲル引き締め促進能の測定
真皮モデルである線維芽細胞包埋コラーゲンゲルの引き締め促進能の測定を行った。コラーゲンゲルは文献「J. Cell Science, 102, 315(1992) 」又は「J. Invest. Dermatol, 93, 792(1989)」に準じた方法で作製した。すなわち、氷冷下コラーゲンゲル溶液（新田ゼラチン社製、tapel-A（３．０mg／mL，pH＝３））にＨＥＰＥＳ、（２５０mM）の０．０５Ｎの水酸化ナトリウム溶液、ＤＭＥＭ（GIBCO DMEM, Iow glucose ）５倍濃縮溶液、ＦＣＳ（２％、Fatal Calf Serum）、精製水を加え、最後にヒト皮膚線維芽細胞（ヒト包皮由来）の懸濁液を加え、十分に攪拌し気泡を取り除いた後、２４穴ディッシュに各ウェル６００μLずつ注入し、ただちにインキュベーターで３７℃に加温しゲル化させた。３，４時間後、各ウェル１mLの無血清ＤＭＥＭ培地を添加し、周囲をディッシュから剥離しfloatingの状態にした。その１８時間後、１００〜１０μMの被験物質を含有する無血清ＤＭＥＭ培地に培地を交換し、さらに４８時間インキュベートした。
ゲル体積測定は、文献（J. Cell Science, 102, 315(1992)）に準じた重量測定方法で行った。すなわち１０％ホルマリン固定（４℃，２４時間）後、水の表面張力をTriton X100（和光純薬社製）（１％）を加えることで減じたのち、重量を測定した。
【００６１】
コントロールの体積を１００％としたときの、各化合物の相対体積の測定結果を表３に示す。
【００６２】
【表３】

【００６３】
表３より明らかなように、化合物３１−Ａ及び化合物３２の作用により、コラーゲンゲルの体積が小さくなり、コラーゲンゲルの引き締めが促進されていることがわかる。
【００６４】
処方例１化粧水
下記に示す処方の化粧水を常法により調製した。
（成分）（重量％）
化合物１２．０
化合物６０．５
グリセリン５．０
ジプロピレングリコール４．０
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル（２０ＥＯ）１．０
チョウジエキス１．０
トウヒエキス１．０
アスナロエキス０．５
エタノール８．０
防腐剤適量
香料適量
緩衝剤適量
精製水バランス
【００６５】
処方例２クリーム（Ｗ／Ｏ）
下記に示す処方のクリームを常法により調製した。
（成分）（重量％）
化合物９２．０
化合物７１．０
マイクロクリスタリンワックス３．０
ラノリン３．０
ワセリン５．０
スクワラン９．０
オリーブ油１２．０
セスキオレイン酸ソルビタン３．０
トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(20EO) ３．０
オオムギエキス２．０
プラセンタエキス１．０
アルブチン１．０
コウジ酸１．０
ホスファチジルコリン１．０
香料適量
緩衝剤適量
精製水バランス
【００６６】
処方例３化粧水
下記に示す処方の化粧水を常法により調製した。
（成分）（重量％）
化合物３１−Ａ２．０
グリセリン５．０
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル（２０ＥＯ）０．１
Ｌ−アルギニン０．６
チューベロースポリサッカライド液１０．０
エタノール１０．０
防腐剤適量
香料適量
緩衝剤適量
精製水バランス
【００６７】
処方例４化粧水
下記に示す処方の化粧水を常法により調製した。
（成分）（重量％）
化合物３２２．０
グリセリン５．０
ポリオキシエチレンイソセチルエーテル（２０ＥＯ）０．１
Ｌ−アルギニン０．６
チューベロースポリサッカライド液１０．０
エタノール１０．０
防腐剤適量
香料適量
緩衝剤適量
精製水バランス
【００６８】
【発明の効果】
本発明の毛穴収縮剤は、毛穴を収縮し、毛穴を目立たなくする効果に優れており、通常の化粧料として、また脱毛処理後の化粧料として、さらには角栓除去後の化粧料として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a pore shrinkage agent that acts on epidermal cells of the skin and can make pores inconspicuous.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
The conspicuity of pores occupies the top due to women's skin problems. Causes of conspicuous pores include square plugs formed in the pores, pigmentation, and the shape of pore openings. Among these, for horn plugs, various horn plug removers have been developed and widely used. However, there is a drawback that the pores are conspicuous if the pores are not reduced even if the square plugs are removed. Therefore, there has been a demand for a pore-contracting agent that can shrink the pores themselves to make them inconspicuous, and can shrink the pores after removal of the square plugs to prevent the formation of square plugs.
[0003]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have examined the relationship between the contraction of epidermal cells and the skin, and surprisingly found that applying a component that strongly contracts keratinocytes causes the pores to contract and makes the pores inconspicuous. . Moreover, it discovered that the polyhydric alcohol which has an alkyl group, the sulfuric acid or phosphate of saccharides contracted keratinocyte strongly, and was excellent also in the pore shrinkage | contraction effect | action.
[0005]
That is, the present invention provides the following general formula (1):
R ¹ -OG (1)
[0006]
[In the formula, R ¹ Represents an alkyl group or alkenyl group having 8 to 32 carbon atoms, and OG is a residue obtained by removing hydrogen from the hydroxyl group of a polyhydric alcohol, monosaccharide or oligosaccharide, and at least one hydroxyl group is sulfated or phosphorylated. Shows what was done)
A compound selected from the following (a) to (x) or a salt thereof: Hair A hole shrinking agent is provided.
(A) 1-octadecylglycerol-3-phosphate
(B) 1-isostearylglycerol-3-phosphate
(C) 1-β-O-dodecylglucopyranoside-6-sulfate
(D) Octyl glucopyranoside sulfate
(E) 1-α-O-tetradecylgalactopyranoside-6-sulfate
(F) 1-β-O-tetradecylgalactopyranoside-6-sulfate
(G) 1-dodecylpropanediol-3-sulfuric acid
(H) 1-dodecylpropanediol-3-phosphate
(I) Dodecyl glucopyranoside phosphate
(J) 1- (2-Heptylundecyl) glycerol-3-phosphate
(K) 1-isostearylmannitol-5-phosphate
(L) 1-isostearylmannitol-5-sulfuric acid
(M) 1-isostearylglycerol-3-phosphate
(N) 1- (2-Heptylundecyl) glycerol-3-phosphate
(O) 1- (2-hexyldecyl) glycerol-3-phosphate
(P) 1- (2-octyldodecyl) glycerol-3-phosphate
(Q) 1- [2- (1,3,3-trimethylbutyl) -5,7,7-trimethyloctyl] glycerol-3-phosphate)
(R) 1-dodecylglycerol-3-phosphate
(S) 1-tetradecylglycerol-3-phosphate
(T) 1-hexadecylglycerol-3-phosphate
(U) 1-octadecylglycerol-3-phosphate
(V) 1-oleylglycerol-3-phosphate
(W) 1- (2-decyltetradecyl) glycerol-3-phosphate
(X) 1- (2-dodecylhexadecyl) glycerol-3-phosphate
[0007]
Furthermore, the present invention provides the following general formula (3)
[Chemical 2]

[0008]
[In the formula, R ² Is 2-hexyldecyl, 2-heptylundecyl, 2-octyldodecyl, 2-decyltetradecyl, 2-dodecylhexadecyl or 2- (1,3,3-trimethylbutyl) -5,7,7-trimethyloctyl Indicates. ]
The phosphorylated glyceryl ether derivative represented by these, or its salt is provided.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The keratinocyte shrinkage agent used in the pore shrinkage agent of the present invention may be any component that shrinks keratinocytes, and examples thereof include a component that exhibits a shrinkage action on a collagen gel adhered with human epidermal keratinocytes. Specific examples include the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof.
[0010]
In general formula (1), R ¹ Is preferably an alkyl group having 8 to 32 carbon atoms, particularly preferably having 10 to 22 carbon atoms, and more preferably having 16 to 20 carbon atoms. The alkyl group may be linear or branched, but is preferably branched from the viewpoint of effects. Specifically, n-decyl, trimethyldecyl, n-undecyl, 2-heptylundecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, methyl Heptadecyl (isostearyl), 2-heptylundecyl, n-nonadecyl, n-icosyl, n-docosyl, etc. are mentioned, among others, carbon such as isotridecyl, isopalmityl, methylheptadecyl (isostearyl), 2-heptylundecyl A branched alkyl group of several 10 to 22 is particularly preferable.
In addition, isostearyl group is mainly used on the main chain because isostearyl alcohol obtained by reducing isostearic acid, which is a by-product, is used as a raw material when producing dimer acid from beef tallow or soybean oil. A mixture with methyl branches at various positions.
[0011]
R ¹ As the alkenyl group represented by the formula, a linear or branched alkenyl group having 8 to 32 carbon atoms is preferable, and one having 10 to 22 carbon atoms is more preferable. Specific examples include 10-undecenyl, 9-octadecenyl (oleyl), 9,12-octadienyl, 13-docosenyl and the like.
[0012]
In the general formula (1), OG is a residue obtained by removing hydrogen from a hydroxyl group of a polyhydric alcohol, monosaccharide or oligosaccharide, and represents one in which at least one hydroxyl group is sulfated or phosphorylated. That is, sulfated or phosphorylated polyhydric alcohol residues such as sulfated or phosphorylated propanediol group, sulfated or phosphorylated glyceryl group, sulfated or phosphorylated mannitol group, sulfated or phosphorylated monosaccharide residue, sulfated Or a phosphorylated oligosaccharide residue is shown.
[0013]
Examples of the polyhydric alcohol include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, glycerin, mannitol, pentaerythritol, sorbitol and the like, and glycerin is particularly preferable.
[0014]
Examples of monosaccharides include aldopentoses and aldohexoses such as xylose, arabinose, ribose, glucose, galactose, mannose, talose, idose, altrose, allose, and gulose. From the standpoint, those having 5 or less monosaccharides are preferred, with 2 to 3 being particularly preferred. Moreover, the glycosidic bond between monosaccharides is not particularly limited, but those that are (1 → 2), (1 → 4), (1 → 6) are preferable. The binding mode may be either α-form or β-form.
[0015]
Examples of oligosaccharides include homo-oligosaccharides such as gluco-oligosaccharide, galactooligosaccharide, manno-oligosaccharide, and fructooligosaccharide, oligosaccharides composed of pentose and hexose, and oligosaccharides composed of different hexoses. An oligosaccharide consisting of
[0016]
These monosaccharide or oligosaccharide residues and R ¹ There is a stereoisomerism of α-form and β-form in the bond to, and both are included in the present invention, but β-form is preferred when the sugar residue is galactose.
[0017]
When OG is a sulfated or phosphorylated polyhydric alcohol residue, such as a sulfated or phosphorylated glyceryl group, the compound of general formula (1) is a mono or disulfate ester or a mono or diphosphate ester, It may be used or mixed. In addition, when OG is a sulfated or phosphorylated monosaccharide or oligosaccharide residue, the compound of the general formula (1) is sulfated or phosphorylated in part or all of the hydroxyl group excluding the 1-position of the monosaccharide or oligosaccharide moiety. This means that it is a sulfate ester or phosphate ester, but from the viewpoint of the effect, those that are sulfated or phosphorylated by about 10 to 30% with respect to the total hydroxyl groups are preferred.
[0018]
The salts of the compounds represented by the general formulas (1) and (3) include alkali metals such as lithium, sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as beryllium, magnesium and calcium, and primary, secondary, tertiary, etc. Amino acid salts such as amine salts and quaternary ammonium salts, arginine, and lysine are mentioned. Of these, sodium salts, potassium salts, quaternary ammonium salts, and arginine salts are preferable, and sodium salts and arginine salts are particularly preferable. .
[0019]
Among such OGs, particularly preferred is a sulfated or phosphorylated glyceryl group, and the compound of the general formula (1) in this case is a glyceryl ether derivative represented by the following general formula (2).
[0020]
[Chemical 3]

[0021]
[In the formula, R ¹ Indicates the same as above, X ¹ And X ² Are hydrogen atom and -SO, respectively. _Three OH or -PO (OH) ₂ (However, X ¹ And X ² Are not hydrogen atoms at the same time). ]
[0022]
Of these, X ¹ And X ² Any of -PO (OH) ₂ And R ¹ Is isostearyl, 2-hexyldecyl, 2-heptylundecyl, 2-octyldodecyl, 2-decyltetradecyl, 2-dodecylhexadecyl, 2-tetradecyloctadecyl, 2-hexadecyleicosyl or 2- (1, The phosphorylated glyceryl ether derivative which is 3,3-trimethylbutyl) -5,7,7-trimethyloctyl is a novel compound not described in any literature.
[0023]
Among the glyceryl ether derivatives represented by the general formula (2), preferable examples include 1-dodecylglycerol-3-sulfate, 1-octadecylglycerol-3-sulfate, 1-isostearylglycerol-3-sulfate, 1- Sulfated glyceryl ether derivatives such as dodecylglycerol-2,3-disulfate or their salts, 1-decylglycerol-3-phosphate, 1-dodecylglycerol-3-phosphate, 1-tetradecylglycerol-3-phosphorus Acid, 1-hexadecylglycerol-3-phosphate, 1-octadecylglycerol-3-phosphate, 1- (2-heptylundecyl) glycerol-3-phosphate, 1-isostearylglycerol-3-phosphate, 1-oleylglycerol-3-phosphate, 1-dodecylglycerol-2,3-diphosphate Examples of phosphorylated glyceryl ether derivatives or salts thereof include 1- (2-heptylundecyl) glycerol-3-phosphate and 1-isostearylglycerol-3-phosphate arginine salts in the examples described later. As shown, it has a very excellent pore contraction action, has an effect of improving skin elasticity, and is also highly useful because it has excellent productivity.
[0024]
Preferred examples of glycoside compounds include 1-α-O-dodecylglucopyranoside-6-sulfate, 1-β-O-dodecylglucopyranoside-6-sulfate, 1-α-O- (2-heptylundecyl) glucopyranoside. -6-sulfate, 1-β-O- (2-heptylundecyl) glucopyranoside-6-sulfate, octadecylglucopyranoside sulfate, 1-α-O-tetradecylgalactopyranoside-6-sulfate, 1-β-O -Tetradecyl galactopyranoside-6-sulfuric acid etc. are mentioned.
[0025]
In addition, preferable examples of the diol compound include 1-dodecylpropanediol-3-sulfuric acid, 1-dodecylpropanediol-3-phosphoric acid, and the like.
[0026]
Moreover, as a preferable example of a polyhydric alcohol compound, 1-isostearyl mannitol-5-sulfuric acid, 1-isostearyl mannitol-5-phosphoric acid, etc. are mentioned.
[0027]
The glyceryl compound in the present invention can be obtained, for example, by sulfating or phosphorylating diol ether or glyceryl ether and neutralizing with an alkali as necessary.
For the sulfation reaction, a known sulfating agent such as fuming sulfuric acid, concentrated sulfuric acid, sulfamic acid, chlorosulfonic acid, sulfur trioxide, sulfur trioxide dioxane or pyridine complex can be used (Experimental Chemistry Course 19 Organic Compounds). Synthesis of P201-203). In addition, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, polyphosphoric acid, water and phosphoric anhydride, phosphoric acid and anhydrous phosphoric acid, etc. can be used for the phosphorylation reaction (Experimental Chemistry Course, Synthesis of Organic Compounds, IP206- 210).
[0028]
The glycoside compound in the present invention can be produced based on a known synthesis method (Carbohydro. Res., 230 (1992), 245, etc.). Among them, a method of reacting a sugar peracetate with an alcohol under acidic conditions. Is convenient and preferred. That is, it can be produced by glycosylation of reducing sugars and alcohols in which all hydroxyl groups have been previously acetylated in the presence of an acid catalyst, followed by hydrolysis and deacetylation, followed by sulfation or phosphorylation.
[0029]
The compound of the general formula (1) thus obtained or a salt thereof has an excellent keratinocyte contracting action as shown in the examples below, and is useful as a keratinocyte contracting agent.
Moreover, if a keratinocyte contracting agent is applied to the skin, an excellent pore contracting action can be obtained. Therefore, keratinocyte contractors are useful as pore contractors.
The keratinocyte shrinkage agent and pore shrinkage agent of the present invention are preferably applied as cosmetics for applying to the skin to make pores inconspicuous.
[0030]
The keratinocyte shrinkage agent or pore shrinkage agent of the present invention is in the form of a medicinal skin external preparation such as an ointment or a cosmetic skin external preparation, specifically in various forms such as emulsified cosmetics, creams, emulsions, lotions, gels, etc. It is particularly preferred to use it. In this case, in addition to the compound of the general formula (1), oily bases such as vegetable oils and animal oils commonly used in such forms, analgesic anti-inflammatory agents, analgesics, bactericidal disinfectants, astringents, emollients, hormones Agents, vitamins, humectants, ultraviolet absorbers, alcohols, chelating agents, pH adjusters, preservatives, thickeners, pigments, fragrances, and the like can be appropriately blended within a range that does not interfere with the effects of the present invention.
The compounding amount of the compound of the general formula (1) or a salt thereof in the above-mentioned external preparation for skin is preferably 0.001 to 20% by weight, particularly preferably 0.01 to 5% by weight.
[0031]
【Example】
Production Example 1
Preparation of 1-isostearylglycerol-3-sulfate sodium salt (compound 3) 10 g (0.029 mol) of isostearyl glyceryl ether was dissolved in anhydrous pyridine, and after ice cooling, 4.6 g (0. 029 mol) was added and stirred for 1 hour under ice cooling. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours, pyridine was distilled off, purified water and 1.16 g (0.029 mol) of sodium hydroxide were added, and lyophilized to obtain 13.8 g of 1-isostearylglycerol-3-sulfate sodium salt. Got.
[0032]
In the same manner as in Production Example 1, 1-dodecylglycerol-3-sulfate sodium salt (Compound 1), 1-octadecylglycerol-3-sulfate sodium salt (Compound 2), 1-α-O-dodecylglucopyranoside-6-sulfate Sodium salt (Compound 13), 1-β-O-dodecylglucopyranoside-6-sulfate sodium salt (Compound 14), 1-α-O- (2-heptylundecyl) glucopyranoside-6-sulfate sodium salt (Compound 15) 1-β-O- (2-heptylundecyl) glucopyranoside-6-sulfate sodium salt (compound 16), dodecylglucopyranoside sulfate sodium salt mixture (compound 17), octylglucopyranoside sulfate sodium salt mixture (compound 18), tetradecyl Glucopyranoside sulfate sodium salt mixture (compound 19), Kutadecyl glucopyranoside sulfate sodium salt mixture (compound 20), (2-heptylundecyl) glucopyranoside sulfate sodium salt mixture (compound 21), methylheptadecyl glucopyranoside sulfate sodium salt mixture (compound 22), 1-α-O-tetradecyl Galactopyranoside-6-sulfate sodium salt (Compound 23), 1-β-O-tetradecylgalactopyranoside-6-sulfate sodium salt (Compound 24) and 1-isostearylmannitol-5-sulfate sodium salt ( Compound 30) was obtained.
[0033]
Production Example 2
Production of 1-isostearylglycerol-3-phosphate disodium salt (compound 9)
Isostearyl glyceryl ether 5 g (0.015 mol) was dissolved in hexane, 105% polyphosphoric acid 6.8 g (0.075 mol) was added at 50 ° C., and the mixture was stirred at 70 ° C. for 12 hours. Thereafter, 10 g of distilled water was added, and the mixture was further stirred for 3 hours. After cooling, ethanol was added to separate the aqueous layer. The organic layer was concentrated, purified water and sodium hydroxide were added, and lyophilized to obtain 7.1 g of 1-isostearylglycerol-3-phosphate disodium salt.
[0034]
Production Example 3
Production of 1- (2-heptylundecyl) glycerol-3-phosphate disodium salt (compound 28)
In the same manner as in Production Example 2, production was carried out using 2-heptylundecyl glyceryl ether to obtain 1- (2-heptylundecyl) glycerol-3-phosphate disodium salt.
[0035]
In the same manner as in Production Examples 2 and 3, 1-decylglycerol-3-phosphate disodium salt (Compound 4), 1-dodecylglycerol-3-phosphate disodium salt (Compound 5), 1-tetradecylglycerol- 3-phosphate disodium salt (compound 6), 1-hexadecylglycerol-3-phosphate disodium salt (compound 7), 1-octadecylglycerol-3-phosphate disodium salt (compound 8), 1-oleyl Glycerol-3-phosphate disodium salt (Compound 10) and 1-isostearylmannitol-5-phosphate disodium salt (Compound 29) were obtained.
[0036]
Production Example 4
Production of 1-dodecylglycerol-2,3-disulfate sodium salt (Compound 11)
10 g (0.039 mol) of dodecylglyceryl ether was dissolved in anhydrous pyridine, 31 g (0.195 mol) of sulfur trioxide / pyridine complex was added at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. After the pyridine was distilled off, purified water and sodium hydroxide were added and freeze-dried to obtain 11.5 g of 1-dodecylglycerol-2,3-disulfate sodium salt.
[0037]
Production Example 5
Production of 1-dodecylglycerol-2,3-diphosphate disodium salt (compound 12)
2 g (7.7 mmol) of dodecyl glyceryl ether was dissolved in anhydrous pyridine, and 10.4 g (0.0387 mol) of diphenyl phosphate chloride was added dropwise at −20 ° C. over 1 hour. After stirring at the same temperature for 48 hours, 0.75 g of ion exchange water was added, and pyridine was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ether, washed successively with dilute hydrochloric acid and water, and the ether was distilled off and subjected to column chromatography to obtain 2.63 g of a reaction intermediate.
Next, 0.5 g (0.69 mmol) of the reaction intermediate was dissolved in acetic acid, 0.2 g of platinum oxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours while blowing hydrogen. Platinum oxide was filtered off, acetic acid was distilled off, purified water and sodium hydroxide were added, freeze-dried, and washed with methanol to obtain 0.33 g of 1-dodecylglycerol-2,3-diphosphate disodium salt. .
[0038]
Production Example 6
Preparation of 1-dodecylpropanediol-3-sulfate sodium salt (Compound 25) 0.5 g (1.8 mmol) of 1-dodecylpropanediol was dissolved in anhydrous pyridine, and after ice cooling, 0.58 g of sulfur trioxide / pyridine complex was obtained. (3.6 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours, and after distilling off viridine, purified water and 0.072 g (1.8 mmol) of sodium hydroxide were added and lyophilized to give 0.6 g of sodium 1-dodecylpropanediol-3-sulfate. Got.
[0039]
Production Example 7
Preparation of 1-dodecylpropanediol-3-phosphate disodium salt (Compound 26)
0.5 g (1.8 mmol) of 1-dodecylpropanediol was dissolved in hexane, 0.85 g (9 mmol) of 105% polyphosphoric acid was added at 50 ° C., and the mixture was stirred at 70 ° C. for 12 hours. Thereafter, 10 g of distilled water was added, and the mixture was further stirred for 3 hours. After standing to cool, the organic layer obtained by adding ethanol and separating the aqueous layer was concentrated, purified water and sodium hydroxide were added, and lyophilized to give 1-dodecylpropanediol. 0.66 g of -3-phosphate disodium salt was obtained.
[0040]
Production Example 8
Preparation of dodecyl glucopyranoside phosphate disodium salt mixture (compound 27) 1.0 g (2.9 mmol) of dodecyl glucopyranoside mixture was dissolved in chloroform, added with 0.54 g (6.8 mmol) of anhydrous pyridine, and cooled to -20 ° C. Then, 0.88 g (5.7 mmol) of phosphorus oxychloride was added and stirred for 4 hours. Thereafter, the mixture was poured into a large amount of ice water, and ethanol was added to make it uniform. Then, the solution was neutralized with sodium hydroxide to pH = 8.5, and the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in ethanol, insoluble matters were removed, and the solvent was evaporated again to obtain 1.20 g (2.54 mmol) of a dodecylglucopyranoside phosphate disodium salt mixture.
[0041]
Production Example 9
Production of 1-isostearylglycerol-3-phosphate monoarginine salt (compounds 31-A and 31-B)
Mixing 47.4 g (0.459 mol) of 95% phosphoric acid with 150 ml of toluene, and adding dropwise over 30 minutes isostearyl glycidyl ether produced from beef tallow-derived isostearyl alcohol under nitrogen atmosphere at room temperature . Thereafter, the mixture was further stirred for 2 hours, 50 g of distilled water and 25 g of isopropyl alcohol were added, and the aqueous layer was separated. The organic layer was washed with 2.5% aqueous sodium sulfate solution, and the organic layer was concentrated to obtain crude 1-isostearyl glycerol-3-phosphate. The obtained crude 1-isosteairylglycerol-3-phosphate was dissolved in an ethanol-hexane mixed solvent, and 26.65 g (0.153 mol) of L-arginine was gradually added at 50 ° C., followed by stirring at 70 ° C. for 2 hours. Insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was gradually added to acetone cooled to 10 ° C. or lower. The precipitated white powder was washed with acetone and dried to give 1-isostearylglycerol-3-phosphate monoarginine salt 66.0. g (yield 72%) was obtained. Similarly, 1-isostearylglycerol-3-phosphate monoarginine salt (Compound 31-B) was obtained using isostearyl glycidyl ether produced using soybean-derived isostearyl alcohol as a raw material.
[0042]
Production Example 10
Production of 1- (2-heptylundecyl) -glycerol-3-phosphate monoarginine salt (Compound 32)
In the same manner as in Production Example 9, production was carried out using 2-heptylundecylglycidyl ether to obtain 1- (2-heptylundecyl) glycerol-3-phosphate monoarginine salt.
[0043]
Production Example 11
Production of 1- (2-hexyldecyl) -glycerol-3-phosphate monoarginine salt (compound 33)
In the same manner as in Production Example 9, production was performed using 2-hexyldecylglycidyl ether to obtain 1- (2-hexyldecyl) glycerol-3-phosphate monoarginine salt.
[0044]
Production Example 12
Production of 1- (2-octyldodecyl) -glycerol-3-phosphate monoarginine salt (compound 34)
In the same manner as in Production Example 9, production was carried out using 2-octyldodecylglycidyl ether to obtain 1- (2-octyldodecyl) glycerol-3-phosphate monoarginine salt.
[0045]
Production Example 13
Preparation of 1- [2- (1,3,3-trimethylbutyl) -5,7,7-trimethyloctyl] -glycerol-3-phosphate monoarginine salt (Compound 35)
In the same manner as in Production Example 9, production was carried out using 2- (1,3,3-trimethylbutyl) -5,7,7-trimethyloctylglycidyl ether, and 1- [2- (1,3,3-trimethyl) was produced. Butyl) -5,5,7-trimethyloctyl] -glycerol-3-phosphate monoarginine salt was obtained.
[0046]
Production Example 14
Production of 1-dodecylglycerol-3-phosphate monoarginine salt (compound 36)
Production was carried out using dodecylglycidyl ether in the same manner as in Production Example 9 to obtain 1-dodecylglycerol-3-phosphate monoarginine salt.
[0047]
Production Example 15
Production of 1-tetradecylglycerol-3-phosphate monoarginine salt (compound 37)
Production was carried out using tetradecylglycidyl ether in the same manner as in Production Example 9 to obtain 1-tetradecylglycerol-3-phosphate monoarginine salt.
[0048]
Production Example 16
Production of 1-hexadecylglycerol-3-phosphate monoarginine salt (Compound 38)
Production was carried out using hexadecyl glycidyl ether in the same manner as in Production Example 9 to obtain 1-hexadecylglycerol-3-phosphate monoarginine salt.
[0049]
Production Example 17
Production of 1-octadecylglycerol-3-phosphate monoarginine salt (Compound 39)
Production was carried out using octadecyl glycidyl ether in the same manner as in Production Example 9 to obtain 1-octadecylglycerol-3-phosphate monoarginine salt.
[0050]
Production Example 18
Production of 1-oleylglycerol-3-phosphate monoarginine salt (compound 40)
Production was carried out using oleyl glycidyl ether in the same manner as in Production Example 9 to obtain 1-oleylglycerol-3-phosphate monoarginine salt.
[0051]
Production Example 19
Production of 1- (2-decyltetradecyl) -3-phosphate monoarginine salt (Compound 41)
In the same manner as in Production Example 9, production was performed using 2-decyltetradecylglycidyl ether to obtain 1- (2-decyltetradecyl) glycerol-3-phosphate monoarginine salt.
[0052]
Production Example 20
Production of 1- (2-dodecylhexadecyl) -glycerol-3-phosphate monoarginine salt (Compound 42)
In the same manner as in Production Example 9, production was performed using 2-dodecylhexadecylglycidyl ether to obtain 1- (2-dodecylhexadecyl) glycerol-3-phosphate monoarginine salt.
[0053]
Table 1 shows the spectral data for the novel compounds of Compounds 1-42.
[0054]
[Table 1]

[0055]
Example 1
1) Type I collagen (Cell Matrix Type IA, Nitta Gelatin), MCDB153 medium (Sigma) 5-fold concentrated solution, 20 mM HEPES (Wako Pure Chemical Industries) and purified water were mixed well with ice cooling, 500 μL of each well was injected into a 24-well plate (Falcon) and heated to 37 ° C. in an incubator to cause gelation. 2 × 10 keratinocytes (NHEK6306, chronotics) were added to the obtained collagen gel using MCDB153 medium. ^Four cells / cm ² 1 ml each, and cultured for 24 hours, and then the collagen gel was peeled from the culture dish using a pipette tip. Immediately thereafter, 10 μL of a test substance adjusted to 100 times the final concentration was added. One hour after the addition, the state of contraction was photographed using a Minolta α707-si camera and a 50 Macro lens. After photo-development, copy the shrink ring onto OHP paper, determine the area inside the shrink ring using image analysis software Image-Pro PLUS (Media Cybanetics), and obtain the shrinkage rate (%) with control (only gel peeling) as 100. It was. The results are shown in Table 2.
[0056]
[Table 2]

[0057]
As is clear from Table 2, the compound of the general formula (1) has an excellent keratinocyte contracting action.
[0058]
Example 2
From New Zealand white rabbits (male, about 2.5 kg), individuals with conspicuous ear pores were obtained, and three of them were used. 2% Compound 9 (solvent ethanol) was applied to the left ear, solvent was applied to the right ear as a control site, and 150 μL was applied to the inner side of the ear wing twice a day for 5 days a week.
Eight weeks after the start of application, the skin was collected and the pore size was measured by image analysis. Ears are obtained after slaughtering the rabbits. Place a scalpel around the sample application area and peel the skin on the cartilage (do not remove the cartilage). At this time, care should be taken not to cause skin extension. This is spread on a cork board, biopsied with a punch with a diameter of 6 mm, and the skin is collected from six locations on one ear. Sampling was done from the same site on both sides. The skin collected with a punch biopsy was carefully dried and magnified 40 times with a video microscope (manufactured by Hirox) to capture an image. Measurement of pores from the captured image was performed with image analysis software: Image-Pro PLUS (Media Cybanetics). The captured image is converted to 8-bit gray scale and binarized with a threshold value of 100. Components other than pores were removed from the components remaining after this treatment. The area of each pore was measured on the image, and the area of the pore for each punch was calculated. The average value of the pore areas of the six punches was taken as the pore size for each sample in each rabbit.
[0059]
When the area of the pores at each sample application site was calculated, the control site, 0.022 mm ² In contrast, the area where Compound 9 is applied is 0.015 mm ² When the compound 9 was applied with about 30%, the pore area was smaller. When a significant difference test was performed by a paired test, it was significant at a risk rate of 5% or less. Moreover, the compound obtained by the said manufacture example showed the pore shrinkage | contraction effect | action similarly to the compound 9. FIG.
[0060]
Example 3 Measurement of collagen gel tightening promoting ability
The tightening promoting ability of fibroblast-embedded collagen gel as a dermis model was measured. The collagen gel was prepared by a method according to the literature “J. Cell Science, 102, 315 (1992)” or “J. Invest. Dermatol, 93, 792 (1989)”. That is, a collagen gel solution (manufactured by Nitta Gelatin, tapel-A (3.0 mg / mL, pH = 3)) with HEPES, (250 mM) in 0.05N sodium hydroxide solution, DMEM (GIBCO DMEM) , Iow glucose) 5 times concentrated solution, FCS (2%, Fatal Calf Serum) and purified water are added, and finally a suspension of human dermal fibroblasts (derived from human foreskin) is added and thoroughly stirred to remove bubbles. Thereafter, 600 μL of each well was poured into a 24-well dish, and immediately heated to 37 ° C. in an incubator to cause gelation. After 3 or 4 hours, 1 mL of serum-free DMEM medium was added to each well, and the surroundings were detached from the dish and allowed to float. After 18 hours, the medium was changed to serum-free DMEM medium containing 100 to 10 μM of the test substance, and the mixture was further incubated for 48 hours.
The gel volume was measured by a gravimetric method according to the literature (J. Cell Science, 102, 315 (1992)). That is, after fixing with 10% formalin (4 ° C., 24 hours), the surface tension of water was reduced by adding Triton X100 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (1%), and the weight was measured.
[0061]
Table 3 shows the measurement results of the relative volume of each compound when the control volume is 100%.
[0062]
[Table 3]

[0063]
As can be seen from Table 3, the volume of the collagen gel is reduced by the action of the compound 31-A and the compound 32, and the tightening of the collagen gel is promoted.
[0064]
Formulation Example 1 Lotion
A lotion having the formulation shown below was prepared by a conventional method.
(Ingredient) (wt%)
Compound 1 2.0
Compound 6 0.5
Glycerin 5.0
Dipropylene glycol 4.0
Polyoxyethylene isocetyl ether (20EO) 1.0
Clove extract 1.0
Spruce extract 1.0
Asunaro extract 0.5
Ethanol 8.0
Preservative appropriate amount
Perfume
Buffering agent appropriate amount
Purified water balance
[0065]
Formulation Example 2 Cream (W / O)
A cream having the following formulation was prepared by a conventional method.
(Ingredient) (wt%)
Compound 9 2.0
Compound 7 1.0
Microcrystalline wax 3.0
Lanolin 3.0
Vaseline 5.0
Squalane 9.0
Olive oil 12.0
Sorbitan sesquioleate 3.0
Polyoxyethylene sorbitan trioleate (20EO) 3.0
Barley extract 2.0
Placenta extract 1.0
Arbutin 1.0
Kojic acid 1.0
Phosphatidylcholine 1.0
Perfume
Buffering agent appropriate amount
Purified water balance
[0066]
Formulation Example 3 Lotion
A lotion having the formulation shown below was prepared by a conventional method.
(Ingredient) (wt%)
Compound 31-A 2.0
Glycerin 5.0
Polyoxyethylene isocetyl ether (20EO) 0.1
L-Arginine 0.6
Tuberose polysaccharide solution 10.0
Ethanol 10.0
Preservative appropriate amount
Perfume
Buffering agent appropriate amount
Purified water balance
[0067]
Formulation Example 4 Lotion
A lotion having the formulation shown below was prepared by a conventional method.
(Ingredient) (wt%)
Compound 32 2.0
Glycerin 5.0
Polyoxyethylene isocetyl ether (20EO) 0.1
L-Arginine 0.6
Tuberose polysaccharide solution 10.0
Ethanol 10.0
Preservative appropriate amount
Perfume
Buffering agent appropriate amount
Purified water balance
[0068]
【The invention's effect】
The pore shrinkage agent of the present invention is excellent in the effect of shrinking pores and making the pores inconspicuous, and is useful as a normal cosmetic, as a cosmetic after depilation, and as a cosmetic after removal of square plugs It is.

Claims

The following general formula (1):
R ¹ -OG (1)
[Wherein R ¹ represents an alkyl group or alkenyl group having 8 to 32 carbon atoms, and OG is a residue obtained by removing hydrogen from a hydroxyl group of a polyhydric alcohol, monosaccharide or oligosaccharide, and at least one hydroxyl group Is sulfated or phosphorylated)
A pore shrinkage agent comprising a compound represented by the formula (a) to (x) below or a salt thereof as an active ingredient.
(A) 1-octadecylglycerol-3-phosphate (b) 1-isostearylglycerol-3-phosphate (c) 1-β-O-dodecylglucopyranoside-6-sulfate (d) octylglucopyranoside sulfate (e) 1 -Α-O-tetradecylgalactopyranoside-6-sulfate (f) 1-β-O-tetradecylgalactopyranoside-6-sulfate (g) 1-dodecylpropanediol-3-sulfate (h) 1 -Dodecylpropanediol-3-phosphate (i) dodecylglucopyranoside phosphate (j) 1- (2-heptylundecyl) glycerol-3-phosphate (k) 1-isostearylmannitol-5-phosphate (l) 1-isostearylmannitol-5-sulfate (m) 1-isostearylglycerol-3-phosphate (n) 1- (2-heptylundecyl) Glycerol-3-phosphate (o) 1- (2-hexyldecyl) glycerol-3-phosphate (p) 1- (2-octyldodecyl) glycerol-3-phosphate (q) 1- [2- (1 , 3,3-trimethylbutyl) -5,7,7-trimethyloctyl] glycerol-3-phosphate)
(R) 1-dodecylglycerol-3-phosphate (s) 1-tetradecylglycerol-3-phosphate (t) 1-hexadecylglycerol-3-phosphate (u) 1-octadecylglycerol-3-phosphate (V) 1-oleylglycerol-3-phosphate (w) 1- (2-decyltetradecyl) glycerol-3-phosphate (x) 1- (2-dodecylhexadecyl) glycerol-3-phosphate

The following general formula (3)

[Wherein R ² represents 2-hexyldecyl, 2-heptylundecyl, 2-octyldodecyl, 2-decyltetradecyl, 2-dodecylhexadecyl or 2- (1,3,3-trimethylbutyl) -5, 7,7-trimethyloctyl is shown. ]
The phosphorylated glyceryl ether derivative represented by these, or its salt.