JP3611164B2 - Moisturizer, skin remedy, and skin external preparation - Google Patents

Description

（もしくはＲ_１ 〜Ｒ_４ の合計炭素数が２であるアルキル基である。）
で表される化合物を添加して、触媒の存在下、０℃〜１３０℃で撹拌、反応させることにより得られる。〔ロバートらの方法：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３５，２１６９〜２１７２（１９７９）〕。
【００１６】
上記の触媒としては、硫酸、塩酸、リン酸等の酸、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、金属ナトリウム等のアルカリ、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のナトリウムアルコラート、Ｎ−メチルベンジルアミン等のアミン等が挙げられる。
【００１７】
この反応に使用される一般式（２）若しくは一般式（３）で表される化合物のモル比は、本発明において好ましいモノエーテルを主生成物として得ようとする場合には、１：１から３：１が好ましく、２：１〜３：１が更に好ましい。テトリトールと一般式（１）若しくは一般式（２）で示される化合物の比がこの範囲をはずれる場合、すなわち、テトリトールが少ないとトリエーテルなどを生じ易く、テトリトール多すぎるとテトリトールが多量に残って後の精製に支障をきたす。
【００１８】
一般式（２）若しくは一般式（３）で示される化合物がすべて消費された場合、反応系の触媒を中和する目的で、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸等の酸、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ、炭酸水素ナトリウム等の塩を加え、反応溶媒を減圧留去する。若しくは、中和せずに精製をそのまま行っても良い。
【００１９】
このようにして得られた反応生成物には、低級アルキルテトリトールエーテルの他、塩、テトリトールが共存している。そのため、テトリトールと塩を除去する場合、メチルアルコール、エチルアルコール、ブチルアルコール、イソプロピルアルコール等のエリスリトールを溶解しない溶媒で抽出したり、塩を多量に含む水とメチルエチルケトン、ｎ−ブタノールで分配し、有機溶媒層を分取することにより精製できる。また、ハイパーポーラスポリマー（例えば三菱化学株式会社製のハイポーラス樹脂）、オクタデシルシリカなどの逆層分配カラムやシリカゲルカラムなどにより精製することも可能である。
【００２０】
上記のように合成した低級アルキルテトリトールエーテルは、抽出溶媒を留去したり、カラムにより精製した後に用いてもよく、また、特に精製せずにそのまま用いることも出来る。
【００２１】
また、本発明に用いる低級アルキルテトリトールエーテルは、テトリトールに他の化合物により保護基を施したり、誘導体とすることによって、目的のエーテル置換度を有する低級アルキルテトリトールエーテルを得ることができる。
【００２２】
例えば、モノエーテルを得ようとした場合、以下のような合成でも得られる。すなわち、１，３−ブタジエンモノエポシドを、一般式（４）
【化６】
ＺーＯＲ （４）
（Ｒは、一般式１の定義と同様。Ｚは、ナトリウム、カリウム等の金属。）
で表される求核試薬と反応させて、一般式（５）若しくは一般式（６）
【化７】
ＲＯ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２ （５）
【化８】
ＨＯ−ＣＨ_２−ＣＨＯＲ−ＣＨ＝ＣＨ_２ （６）
（Ｒは一般式（１）の定義と同様。）
のような化合物に誘導し、その後、二重結合部をエポキシ化した後に開環ジオール化したり、また、直接ジオール化することにより目的の低級アルキルテトリトールエーテルを得ることができる。また、１，３−ブタジエンモノエポキシドのエポキシ基を開環ジオール化した後に二重結合部をエポキシ化し、一般式（４）で表される求核試薬と反応させることにより目的の化合物を得ることができ、開環ジオール化した化合物をエーテル化した後に二重結合部をジオール化することにより得ることもできる。
【００２３】
また、ｃｉｓ２−ブテン−１，４−ジオールをモノアシル酸エステル化し、更にベンジル化した後に脱アシル化し、得られたモノベンジルブテンジオールを低級アルキルエーテル化し、得られた化合物の二重結合部をジオール化し、脱ベンジル化を行うことにより、本発明に用いる低級アルキルテトリトールエーテルを得ることができる。この場合、保護基はベンジル基に限らず、酸・アルカリ下に耐えうる結合であれば他の化合物でも構わない。
【００２４】
上記低級アルキルテトリトールエーテルは保湿効果及び肌あれ改善効果を有し、これを実質的に有効成分とする保湿剤または肌あれ改善剤が提供でき、その一種または二種以上を配合して、保湿効果又は肌あれ改善効果を有する本発明の皮膚外用剤が提供される。
【００２５】
本発明に係る皮膚外用剤に配合される低級アルキルテトリトールエーテルの配合量は特に限定されないが、一般には、皮膚外用剤全量に対して、０．００１〜２０重量％、好ましくは、０．０１〜１５重量％、特に好ましくは、０．１〜１０重量％配合する。配合量が０．００１重量％未満では皮膚外用剤の肌改善効果乏しくなる傾向にあり、逆に、２０重量％を超えて配合しても効果の増加は実質上望めないし、皮膚外用剤への配合も難しくなる傾向にある。
【００２６】
本発明の皮膚外用剤には、上記した必須成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、油分、湿潤剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、界面活性剤、防腐剤、他の保湿剤、香料、色料、水、アルコール、増粘剤、高分子、粉末、薬剤、キレート剤、植物抽出物等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、溶液系、可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系等、目的とする製品に応じて本発明の必須成分と上記の任意配合成分とを配合して常法により製造することが出来る。
【００２８】
本発明の皮膚外用剤とは、化粧料、医薬品、医薬部外品として、外皮（頭皮を含む）に適用されるものを指し、例えば、化粧水、乳液、クリーム、パック等のフェーシャル化粧料やファンデーション、口紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料やボディー化粧料、芳香化粧料、頭皮頭髪化粧料、洗浄料、軟膏等に用いることができる。
【００２９】
【実施例】
次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。本発明はこれによって限定されるものではない。配合量はすべて重量％である。
【００３０】
先ず、本発明に用いる低級アルキルテトリトールエーテルの合成例について詳述する。
【００３１】
「合成例１：モノメチルエリスリトールエーテルの合成」
（１，２，３−トリヒドロキシ−４−メトキシ−ブタン）
シス２−ブテン−１，４−ジオール７３．４ｇ（０．６ｍｏｌ）を予め乾燥しておいたアセトン２４０ｍｌに溶解し、無水プロピオン酸７８ｍｌ（０．６ｍｏｌ）を加えて加熱還流１５時間行った。室温にて空冷後、減圧濃縮し、酢酸エチル５００ｍｌにて抽出し、精製水にて３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法にて精製し、無色オイル状のモノプロピオン酸シス２−ブテン−１，４−ジオールエステルを３８．１ｇ（収率４３．４％）得た。
得られたモノプロピオン酸シス２−ブテン−１，４−ジオールエステル３８．１ｇ（２６４ｍｍｏｌ）を予め乾燥しておいたジメトキシエタン１５０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２６．４ｇ（３９６ｍｍｏｌ、６０％純度）を予めヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥しておいてから加え、３０分間室温にて撹拌した。臭化ベンジル６７．８５ｇ（２９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。メタノール１００ｍｌを加えて反応を停止し、減圧濃縮した後、酢酸エチル５００ｍｌにて抽出し、精製水にて３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した後、減圧濃縮し、無色オイル状の粗１−ベンジロキシ−シス２−ブテニルプロピオネイトを得た。得られた粗１−ベンジロキシ−シス２−ブテニルプロピオネイトをメタノール３００ｍｌに溶解し、ナトリウムメチラートメタノール溶液（和光純薬製）３０ｍｌを加え、１晩加熱還流した。減圧濃縮した後、酢酸エチル５００ｍｌにて抽出し、精製水にて２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法にて精製し、無色オイル状の１−ベンジロキシ−シス２−ブテン−４−オールを３６．８ｇ（７８．３％；モノプロピオン酸シス２−ブテン−１，４−ジオールエステルからのトータル収率）を得た。
得られた１−ベンジロキシ−シス２−ブテン−４−オールを３０．１ｇ（１６９ｍｍｏｌ）をジメチルスルフォキシド２００ｍｌに溶解し、水酸化カリウム２８．４ｇ（４２２ｍｍｏｌ）を加えた後、撹拌しながら、ヨウ化メチル６７ｇ（４７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。酢酸エチル５００ｍｌにて抽出し、精製水にて１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した後、減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法にて精製し、無色オイル状の１−ベンジロキシ−４−メトキシ−シス２−ブテン３０．７ｇ（収率９４．９％）を得た。
得られた１−ベンジロキシ−４−メトキシ−シス２−ブテン３０．７ｇ（１６０ｍｍｏｌ）をクロロホルム３００ｍｌに溶解し、ｍＣＰＢＡ５５．２ｇ（３２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１晩撹拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル５００ｍｌにて抽出し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液にて１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、精製水にて１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した後、減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法にて精製し、無色シロップ状の１−ベンジロキシ−２−エポキシ−４−メトキシ−ブタン３０．４ｇ（収率９１．２％）を得た。
得られた１−ベンジロキシ−２−エポキシ−４−メトキシ−ブタン３０．４ｇ（１４６ｍｍｏｌ）を１０％含水ジメチルスルフォキシド２００ｍｌに溶解し、予め乳鉢にて粉砕しておいた水酸化カリウム１４ｇ（２４８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて８時間撹拌した。室温にて空冷後、酢酸エチル５００ｍｌにて抽出し、精製水にて１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した後、減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ法にて精製し、無色シロップ状の１−ベンジロキシ２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシブタンを２８．７ｇ（収率８７．０％）得た。
１−ベンジロキシ２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシブタン３１．０ｇ（１３７ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素をスパチュラ２杯、濃塩酸６滴を加え、水素下室温にて撹拌した。水素約３１ｌを消費し、ろ過した。炉液を減圧濃縮し、減圧乾燥して無色シロップ状の粗１−メトキシ−２，３，４−トリヒドロキシ−ブタンを得た。
得られた粗１−メトキシ−２，３，４−トリヒドロキシ−ブタンを定法にてアセチル化し、シロップ状の１，２，３−トリアセトキシ−４−メトキシ−ブタン２８．７ｇ（８７．０％；１−ベンジロキシ−２−エポキシ−４−メトキシ−ブタンのトータル収率）を得た。
得られた１，２，３−トリアセトキシ−４−メトキシ−ブタンの分析値を以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
５．３、５．２、４．３、４．１、３．５、３．３、２．１、２．１、２．０^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ致さんＯＤ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ１７０．５、１７０．１、１７０．０、７０．７、７０．２、７０．０、６２．１、６２．０、５９．２、２１．０、２０．７
得られた１，２，３−トリアセトキシ−４−メトキシ−ブタン２２．７１ｇを定法にて脱アセチル化し、オイル状のエリスリトールモノメチルエーテル（１，２，３−トリヒドロキシ−４−メトキシ−ブタン）を１１．５ｇ（収率９７．５％）を得た。
得られたエリスリトールモノメチルエーテルの分析値を以下に示す。
ＧＣ／ＭＳＤ（ＴＭＳ化処理、ｍ／Ｚ）
３０７、１４７、１０３、７３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
２．０〜１．９８（ｍ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）
δ５６．１、６１．１、６８．０、７０．１、７２．０
【００３２】
「合成例２：メチルエリスリトールエーテルの合成」
エリスリトール１０ｇ（８２ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルフォキシド１００ｍｌに溶解し、粉砕した水酸化ナトリウム３．３ｇ（８２ｍｍｏｌ）を加え、ヨウ化メチル１１．６ｇ（８２ｍｍｏｌ）を撹拌下、順次滴下した。１晩室温にて撹拌した後、塩酸を加え反応系を中和した後、溶媒を減圧留去し、メタノール２００ｍｌで抽出した。得られたメタノール層を減圧濃縮し、メチルエリスリトールエーテル４．５ｇ（平均置換度ｎ；１．３）を得た。
【００３３】
「合成例３：メチルトレオトールエーテルの合成」
トレオトール１０ｇ（８２ｍｏｌ）を無水ジメチルスルフォキシド１００ｍｌに溶解し、粉砕した水酸化ナトリウム３．３ｇ（８２ｍｍｏｌ）を加え、ヨウ化メチル１１．６ｇ（８２ｍｍｏｌ）を撹拌下、順次滴下した。１晩室温にて撹拌した後、塩酸を加え反応系を中和した後、溶媒を減圧留去し、メタノール２００ｍｌで抽出した。得られたメタノール層を減圧濃縮し、メチルトレオトールエーテル４．３ｇ（平均置換度ｎ；１．５）を得た。
【００３４】
「合成例４：エチルエリスリトールエーテルの合成」
エリスリトール１０ｇ（８２ｍｏｌ）を無水ジメチルスルフォキシド９０ｍｌに溶解し、粉砕した水酸化ナトリウム３．３ｇ（８２ｍｍｏｌ）を加え、ヨウ化エチル１２．８ｇ（８２ｍｍｏｌ）を撹拌下、順次滴下した。１晩室温にて撹拌した後、塩酸を加え反応系を中和した後、溶媒を減圧留去し、メタノール２００ｍｌで抽出した。得られたメタノール層を減圧濃縮し、エチルエリスリトールエーテル５．０ｇ（平均置換度ｎ；１．２）を得た。
【００３５】
「合成例５：エチルトレオトールエーテルの合成」
トレオトール１０ｇ（８２ｍｏｌ）にエタノール３０ｍｌ、粉砕した水酸化ナトリウム３．３ｇ（８２ｍｍｏｌ）を加え、加熱した。反応後、メタノールで抽出し、得られたメタノール層を減圧濃縮し、メチルトレオトールエーテル４．８ｇ（平均置換度ｎ；１．３）を得た。
【００３６】
「合成例６：メチルトレオトールエーテル及びメチルエリスリトールエーテル混合物の合成」
１，３−ブタジエンモノエポキシド１０ｇ（１４４ｍｍｏｌ）をジメチルスルフォキシド２０ｍｌに溶解し、ナトリウムメチラート９．３ｇ（１７１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム９．９ｇ（１８６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃閉鎖系にて撹拌した。反応後、酢酸エチル２００ｍｌにて抽出、減圧濃縮し、得られた濃縮物をクロロホルム２００ｍｌに溶解し、ｍＣＰＢＡ４９．７ｇ（２８８ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１晩撹拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル３００ｍｌにて抽出し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液にて１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、精製水にて１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した後、減圧濃縮し、得られた濃縮物を１０％含水ジメチルスルフォキシド２００ｍｌに溶解し、予め乳鉢にて粉砕しておいた水酸化カリウム７ｇ（１２４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて４時間撹拌した。室温にて空冷後、塩酸にて中和し、減圧濃縮し、定法にてアセチル化して、１，２，３−トリアセトキシ−４−メトキシ−ブタン２１．５ｇ（５７．０％；１，３−ブタジエンモノエポキシドのトータル収率）を得た。
得られた１，２，３−トリアセトキシ−４−メトキシ−ブタン２１．５ｇを定法にて脱アセチル化し、メチルトレオトールエーテル及びメチルエリスリトールエーテル混合物（１，２，３−トリヒドロキシ−４−メトキシ−ブタン）を１０．８ｇ（収率９６．５％）を得た。
【００３７】
次に本発明の効果試験方法および評価方法について説明する。以下の方法で、肌に対する保湿効果および肌あれ改善効果を評価した。
【００３８】
「水分蒸発速度による保湿効果の測定」
保湿剤の保湿効果を測定する試験として、表１に示す試料について水分蒸発速度の測定を行った。すなわち、２．０ ×２．０ｃｍ の濾紙上に１０μｌの試験液を滴下後、１分ごとにその重量減少を１０分間測定し、１分あたりに減少する重量を求めた。なお、保湿剤は、乾燥残分を水に溶解し、５％に調整したものを試料溶液とした。対象としては、蒸留水を用いた。以下の判定基準で保湿効果を評価し、その結果を表２に示した。表２より明らかなように、従来の保湿剤の比較例に比べて、本発明の保湿剤である実施例の方が優れた保湿効果を有することが認められた。
（判定基準）
◎：水分蒸発速度 ０．５０μｇ／ｍｉｎ．以下
○：水分蒸発速度 ０．５０〜０．５５μｇ／ｍｉｎ．
△：水分蒸発速度 ０．５５〜０．６０μｇ／ｍｉｎ．
×：水分蒸発速度 ０．６０μｇ／ｍｉｎ．以上
【００３９】
【表１】

【００４０】
【表２】

【００４１】
「肌保湿効果テスト」
男女各２０人のパネルを用いて肌に対する保湿効果を評価した。評価方法は、上腕部を洗浄したのちに試料を塗布し、下記の通り、試験前のＴＷＬ及び肌コンダクタンス値の変化を測定して、肌の保湿効果をテストした。以下の評価基準により評価を行い、その結果を表３に示した。表３より明らかなように、従来の保湿剤の比較例に比べて、本発明の保湿剤である実施例の方が優れた肌の保湿効果を有することが認められた。
コンダクタンス変化率＝コンダクタンスの変化量／使用前のコンダクタンス値
ＴＷＬ変化率＝ＴＷＬ変化量／使用前のＴＷＬ値
（評価基準）
○：コンダクタンス変化率＋１０％以上
△：コンダクタンス変化率＋３％以上＋１０％未満
×：コンダクタンス変化率＋３％以下
○：ＴＷＬ変化率＋１０％以上
△：ＴＷＬ変化率＋３％以上＋１０％未満
×：ＴＷＬ変化率＋３％以下
【００４２】
【表３】

【００４３】
「肌あれ改善効果テスト」
男女各２０人のパネルを用いて肌荒れ改善効果を評価した。評価方法は、上腕内側皮膚を３％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液で処理し、肌荒れを作成する。２時間後、表１の試料を５％水溶液に調整し、４０μｌ開放塗布する。これを５日間繰り返し、６日目に目視で肌あれ改善効果を判定した。判定基準は以下のようであり、評点の低い程、肌荒れがひどく、評点の高いほど、美しい肌であることを示す。
（判定基準）
評点１：広範囲の角層の乾燥、めくれ、強い紅斑を認める。
評点２：角層の乾燥、めくれ、中程度の紅斑を認める。
評点３：角層の乾燥は認められるが、めくれは認められない。弱い紅斑を認める。
評点４：角層の乾燥、めくれは認められないが、若干の紅斑を認める。
評点５：かくそうの乾燥、めくれ、紅斑ともに認められない。
評価は該評点を基に平均値で行い、以下の評価基準で判定し、その結果を表４に示した。表４より明らかなように、従来の保湿剤の比較例に比べて、本発明の保湿剤である実施例の方が優れた肌あれ改善効果を有することが認められた。
（評価基準）
◎：評点の平均が４以上５以下
○：評点の平均が３以上４未満
△：評点の平均が２以上３未満
×：評点の平均が１以上２未満
【００４４】
【表４】

【００４５】
「肌荒れ改善効果実使用テスト」
以下の方法で実使用用テストを行った。女性健常人の顔面の皮膚表面形態をシリコン樹脂によるレプリカを作成し、顕微鏡（１７倍）にて観察した。すなわち、皮紋の状態及び角層の剥離状態から以下に示す基準に基づいて肌荒れ評価１、２と判断された者（肌荒れパネル）１群１０名を用い、顔面左右半々に以下に示す実施例１〜６及び比較例１〜７のローションを１日２回塗布した。２週間後、再びレプリカを採り、肌の状態を前記同様判定した。判定基準は以下の通りであり、評点の低い程、肌荒れがひどく、評点の高いほど、美しい肌であることを示す。
（判定基準）
評点１：皮溝、皮丘の消失。広範囲の角層のめくれ。
評点２：皮溝、皮丘が不鮮明。角層のめくれ。
評点３：皮溝、皮丘が認められるが、平坦。
評点４：皮溝、皮丘が鮮明。
評点５：皮溝、皮丘が鮮明で整っている。
以下の評価基準で判定し、その結果を表５に示した。表５より明らかなように、従来の保湿剤の比較例に比べて、本発明の保湿剤である実施例の方が優れた肌あれ改善効果を有することが認められた。
（評価基準）
◎：評点４及び５と評価されたパネルの割合が９０％以上
○：評点４及び５と評価されたパネルの割合が７５％以上９０％未満
△：評点４及び５と評価されたパネルの割合が２５％以上７５％未満
×：評点４及び５と評価されたパネルの割合が２５％未満
【００４６】
【表５】

【００４７】
「実施例１〜６、比較例１〜６：ローション」
以下のようなローションを常法により製造した。
プロピレングリコール ５．０％
クエン酸 ４．０
薬剤（表１記載） ３．０
９５％エタノール ８．０
ＰＯＥ（２０）ラウリルエーテル ２．０
防腐剤・酸化防止剤 適 量
香料 適 量
イオン交換水 残 余
【００４８】
以下に、本発明の保湿剤及び肌あれ改善剤を用いた皮膚外用剤のその他の実施例を示す。
【００４９】
「実施例７：バニシングクリーム」
ステアリン酸 ５．０
ステアリンアルコール ４．０
ステアリン酸ブチルアルコールエステル ８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０
アスコルビン酸ジステアレート １．０
プロピレングリコール １０．０
モノメチルエリスリトール １．０
防腐剤・酸化防止剤 適 量
香料 適 量
イオン交換水 残 余
（製法）
イオン交換水にモノメチルエリスリトールとプロピレングリコールを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。上記水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応をおこさせる。その後ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却する。
【００５０】

（製法）
イオン交換水にモノエチルエリスリトール、アルブチン及びプロピレングリコールを加え加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却する。
【００５１】
「実施例９：中性クリーム」
ステアリルアルコール ７．０
ステアリン酸 ２．０
水添ラノリン ２．０
スクワラン ５．０
２−オクチルドデシリアルコール ６．０
ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル ３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０
胎盤抽出物 ０．１
プロピレングリコール ５．０
メチルエリスリトール（平均置換度ｎ；１．５） １０．０
香料 適 量
防腐剤・酸化防止剤 適 量
イオン交換水 残 余
（製法）
イオン交換水にメチルエリスリトール（平均置換度ｎ；１．５）、胎盤抽出物及びプロピレングリコールを加え加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却する。
【００５２】

（製法）
イオン交換水にエチルエリスリトールエーテル（平均置換度ｎ；１．３）、コウジ酸、石鹸粉末および硼砂を加え加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々の加え反応を行う。反応終了後ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００５３】

（製法）
イオン交換水とエタノールにモノメチルエリスリトール・メチルトリオトール混合物及びアルブチンを加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、７０℃に保つ（水相）。他の油性成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却する。
【００５４】

（製法）
イオン交換水とエタノールにモノエチルエリスリトール・モノエチルトレオトール混合物を加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、７０℃に保つ（水相）。他の油性成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却する。
【００５５】

（製法）
イオン交換水とエタノールにメチルエリスリトール（平均置換度ｎ；１．８）および胎盤抽出物を加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、７０℃に保つ（水相）。他の油性成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却する。
【００５６】

（製法）
イオン交換水とエタノールにエチルエリスリトール（平均置換度ｎ；１．２）およびコウジ酸を加温溶解し、更にプロピレングリコール以下の水溶性成分を溶解して、７０℃に保つ（水相）。他の油性成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却する。
【００５７】
「実施例１５：乳 液」
ステアリン酸 １．５
セチルアルコール ０．５
蜜ロウ ２．０
ポリオキシエチレン（２０モル）モノオレイン酸エステル １．０
グリセリンモノステアリン酸エステル １．０
クインスシード抽出液（５％水溶液） ２０．０
エチルアルコール １０．０
アルブチン ２０．０
プロピレングリコール ５．０
ブチルエリスリトール（平均置換度ｎ；０．８） ３．０
イオン交換水 残 余
香料 適 量
防腐剤・酸化防止剤 適 量
（製法）
イオン交換水にブチルエリスリトール（平均置換度ｎ；０．８）、アルブチン及びプロピレングリコールを加え加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。エチルアルコールに香料を加えて溶解する（アルコール相）。クインスシード抽出液を除く他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行いホモミキサーで均一に乳化する。これをかきまぜながらアルコール相とクインスシード抽出液を加える。その後かきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００５８】
「実施例１６：乳 液」
マイクロクリスタリンワックス １．０
蜜ロウ ２．０
ラノリン ２．０
流動パラフィン ２０．０
スクワラン １０．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０
ポリオキシエチレン（２０モル） １．０
ソルビタンモノオレイン酸エステル
アルブチン ５．０
コウジ酸 ５，０
プロピレングリコール ７．０
メチルエリスリトール・メチルトレオトール混合物 ２．０
（平均置換度ｎ；１．６）
イオン交換水 残 余
香料 適 量
防腐剤・酸化防止剤 適 量
（製法）
イオン交換水にメチルエリスリトール・メチルトレオトール混合物２．０（平均置換度ｎ；１．６）、アルブチン、コウジ酸及びプロピレングリコールを加え加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱溶解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながら、この油相に水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００５９】
「実施例１７：ゼリー」
９５％エチルアルコール １０．０
ジプロピレングリコール １５．０
ポリオキシエチレン（１５モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
アルブチン ０．５
アスコルビン酸ジステアレ−ト ０．５
カルボキシビニルポリマー（商品名：カーボポール９４１） １．０
苛性カリ ０．１５
Ｌ−アルギニン ０．１
ヒドロキシエチルトレオトール（平均置換度ｎ；１．３） ２．０
メチルエリスリトール（平均置換度ｎ；１．５） １．０
香料 適 量
防腐剤 適 量
イオン交換水 残 余
（製法）
イオン交換水にヒドロキシエチルトレオトール（平均置換度ｎ；１．３）、メチルエリスリトール（平均置換度ｎ；１．５）、アルブチン及びカーボポール９４１を均一に溶解し、一方９５％エタノールにジプロピレングリコール、ポリオキシエチレン（１５モル）オレイルアルコールエーテル、その他の成分を溶解し、水相に添加する。ついで苛性カリ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。
【００６０】
「実施例１８：ピールオフ型パック」
（アルコール相）
９５％エタノール １０．０
ポリオキシエチレン（１５モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
防腐剤 適 量
香 料 適 量
（水相）
モノエチルエリスリトール・モノエチルトレオトール混合物 ４．０
アルブチン １．０
ポリビニルアルコール １２．０
グリセリン ３．０
ポリエチレングリコール１５００ １．０
イオン交換水 残 余
（製法）
８０℃にて水相を調製し、５０℃に冷却する。ついで室温で調製したアルコール相を添加後均一に混合し、放冷する。
【００６１】
「実施例１９：粉末入りパック」
（アルコール相）
９５％エタノール ２．０
防腐剤 適 量
香 料 適 量
色 剤 適 量
アスコルビン酸ジオレ−ト １．０
（水相）
エチルトレオトール（平均置換度ｎ；１．３） ７．０
アルブチン １．０
プロピレングリコール ７．０
亜鉛華 ２５．０
カオリン ２０．０
イオン交換水 残 余
（製法）
室温にて水相を均一に調製する。ついで室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合する。
【００６２】
「実施例２０：吸水軟膏」
ワセリン ４０．０
ステアリルアルコール １８．０
モクロウ ２０．０
ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル ０．２５
ヒドロキシエチルエリスリトール（平均置換度ｎ；１．５） ０．２５
胎盤抽出物 １．０
バリングリセリンエステル・塩酸塩 １０．０
イオン交換水 残 余
（製法）
イオン交換水にヒドロキシエチルエリスリトール（平均置換度ｎ；１．５）、胎盤抽出物を加え、７０℃に保つ（水相）。他の成分を７０℃にて混合溶解する（油相）。上記水相に油相を添加し、ホモミキサーで均一に乳化後、冷却する。
【００６３】
本発明で得られた皮膚外用剤はいずれも実施例１〜６で行った肌荒れ改善効果実使用テストにおいて肌あれ改善効果が認められた。
【００６４】
【発明の効果】
本発明によれば、優れた保湿効果及び肌あれ改善効果を有する新規な保湿剤及び肌あれ改善剤を提供出来る。また、安全性が高く、優れた保湿効果及び肌あれ改善効果を有しかつ使用性に優れた皮膚外用剤を提供出来る。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel moisturizing agent, skin roughness improving agent, and a skin external preparation formulated with the same. More specifically, a moisturizing agent and a skin remedy containing low alkyl tetritol ether, which is highly safe and excellent in a moisturizing effect and a skin remedy, as well as a moisturizing effect and a skin remedy improving effect containing this. The present invention relates to an external preparation for skin.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, external preparations for skin are used for various purposes such as improvement of usability and safety, reduction of irritation to skin, antiseptic, etc., for example, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, 1,3-butylene glycol, xylitol, sorbitol. , Maltitol, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, mucoitin sulfate, caronic acid, atelocollagen, cholesteryl-12-hydroxystearate, sodium lactate, bile salt, dl-pyrrolidone carboxylate, short chain soluble collagen, diglycerin (EO) Moisturizers such as PO adducts, Izayoi rose extract, Yarrow extract, and Merirot extract are blended.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, many of these moisturizers have poor functions, and the expected effects are not always sufficient, and depending on the type of the compound, in order to be used as a skin external preparation in terms of oxidation stability, odor, etc. Was a problem.
[0004]
In view of such circumstances, the present inventors have conducted extensive research to obtain a skin external preparation having a truly excellent moisturizing effect. As a result, the present inventors have developed a lower alkyl tetritol ether that has never been used as a cosmetic raw material. Discovered that it has an excellent moisturizing effect and an improvement effect on skin, and when this is added to an external preparation for skin, it has been found that an external preparation for skin having an excellent moisturizing effect and an excellent skin improving effect can be obtained. It came to complete.
[0005]
An object of the present invention is to provide a novel moisturizing agent, a skin roughness improving agent, and a skin external preparation excellent in a moisturizing effect and a rough skin improving effect containing the same.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides a humectant characterized by containing a lower alkyl tetritol ether represented by the following general formula (1) as an active ingredient.
[Chemical 2]
A-Rn (1)
(A represents a tetritol residue excluding the hydrogen atom n, R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be a linear alkyl group, a branched alkyl group, an unsaturated alkyl group, or a hydroxyalkyl group. Represents the average degree of substitution of R and is a number in the range of 1-4.)
[0007]
In addition, the present invention provides a skin roughness improving agent characterized by comprising the above-mentioned lower alkyl tetritol ether as an active ingredient.
[0008]
Furthermore, this invention provides the skin external preparation characterized by containing said lower alkyl tetritol ether.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the configuration of the present invention will be described in detail.
[0010]
The lower alkyl tetritol ether used in the present invention is characterized by excellent moisturizing effect, skin roughening improving effect, excellent safety and oxidative stability, and low irritation to skin. Therefore, it is a compound that can be used in a skin external preparation as an excellent moisturizing agent and skin irritating agent. Conventionally, a lower alkyl ether of tetriitol has never been incorporated into a skin external preparation such as cosmetics. In this field, it is a novel raw material compound.
[0011]
Tetritol used for producing lower alkyl tetritol ether is a sugar alcohol having 4 carbon atoms, such as erythritol, D-threitol, and L-threitol.
[0012]
The lower alkyl tetritol ether used in the present invention is represented by the following general formula (1). A is a residue obtained by removing n hydrogens from tetritol.
[Chemical 3]
A-Rn (1)
[0013]
In the general formula (1), A is a residue obtained by removing n hydrogen from tetritol, R is an aliphatic chain having 1 to 4 carbon atoms, a linear alkyl group, a branched alkyl group, an unsaturated alkyl group , Cycloalkyl group and hydroxyalkyl group may be used. For example, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, isopropyl group, s-butyl group, t-butyl group, allyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 2, 4-bicyclopropyl group, cyclobutyl group, 2-methylcyclopropyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 2-hydroxy1-methylethyl group, 4-hydroxybutyl group, 3 -Hydroxybutyl group, 2-hydroxybutyl group, 3-hydroxy2-methylpropyl group, 2-hydroxy2-methylpropyl group, 2-hydroxy1,1-dimethylethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, bis ( Hydroxymethyl) methyl group, 2,3-dihydroxybutyl group, 2,4-dihydroxybutyl group, 3,4-di Dorokishibuchiru group, 2,3-dihydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl group, 1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl group, tris (hydroxymethyl) methyl group and the like.
[0014]
The ether bond positions of the four hydroxyl groups and lower alkyl groups of tetritol are arbitrary and may be any positions. The number of ether bonds is preferably monoether from the viewpoint of solubility in water, but may be a mixture of any of diether, triether, and tetraether. Also, any combination of two or more alkyl groups may be used. The average substitution degree n is in the range of 1 to 4, but is preferably in the range of 0.1 to 2.8 in view of its properties.
[0015]
The lower alkyl tetritol ether of the present invention is produced by a general etherification reaction. For example, tetritol is dissolved in a non-aqueous solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dioxane, dimethylacetamide, acetone, N-methylpyrrolidone, N-acetylmorpholine, N-methylsuccinimide, etc. Formula (2)
[Formula 4]
X-R (2)
(R is as defined in the general formula (1), X is a leaving group or a hydroxyl group, and examples of the leaving group include bromine, chlorine, iodine, mesyl group, and tosyl group. )
Or general formula (3)
[Chemical formula 5]

(Or R ₁ ~ R ₄ Is an alkyl group having a total carbon number of 2. )
It can be obtained by adding a compound represented by the following formula, stirring and reacting at 0 ° C. to 130 ° C. in the presence of a catalyst. [Robert et al .: Tetrahedron, 35, 2169-2172 (1979)].
[0016]
Examples of the catalyst include acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and phosphoric acid, alkalis such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and metallic sodium, sodium alcoholates such as sodium methylate and sodium ethylate, N-methylbenzyl Examples include amines such as amines.
[0017]
The molar ratio of the compound represented by the general formula (2) or the general formula (3) used in this reaction is from 1: 1 when it is desired to obtain a preferred monoether as a main product in the present invention. 3: 1 is preferable, and 2: 1 to 3: 1 is more preferable. When the ratio of the tetriitol to the compound represented by the general formula (1) or the general formula (2) is out of this range, that is, if there is too little tetritol, triether is likely to be formed. Interferes with the purification of
[0018]
When all of the compound represented by the general formula (2) or the general formula (3) is consumed, an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lithium hydroxide, water is used for the purpose of neutralizing the reaction system catalyst. An alkali such as sodium oxide or potassium hydroxide, or a salt such as sodium hydrogen carbonate is added, and the reaction solvent is distilled off under reduced pressure. Alternatively, purification may be performed as it is without neutralization.
[0019]
In the reaction product thus obtained, a salt and tetritol coexist in addition to the lower alkyl tetritol ether. Therefore, when removing tetriitol and salt, extraction with a solvent that does not dissolve erythritol such as methyl alcohol, ethyl alcohol, butyl alcohol, isopropyl alcohol, or partition with water containing a large amount of salt, methyl ethyl ketone, and n-butanol It can be purified by separating the solvent layer. Moreover, it is also possible to refine | purify with reverse layer distribution columns, silica gel columns, etc., such as hyperporous polymer (for example, high porous resin by Mitsubishi Chemical Corporation) and octadecyl silica.
[0020]
The lower alkyl tetritol ether synthesized as described above may be used after the extraction solvent is distilled off or purified by a column, or may be used as it is without being particularly purified.
[0021]
Further, the lower alkyl tetritol ether used in the present invention can be obtained by subjecting tetritol to a protective group with another compound or a derivative to obtain a lower alkyl tetritol ether having the desired degree of ether substitution.
[0022]
For example, when monoether is to be obtained, it can also be obtained by the following synthesis. That is, 1,3-butadiene monoeposide is represented by the general formula (4)
[Chemical 6]
Z-OR (4)
(R is the same as defined in formula 1. Z is a metal such as sodium or potassium.)
Is reacted with a nucleophilic reagent represented by the general formula (5) or (6)
[Chemical 7]
RO-CH ₂ -CHOH-CH = CH ₂ (5)
[Chemical 8]
HO-CH ₂ -CHOR-CH = CH ₂ (6)
(R is the same as defined in the general formula (1).)
Then, the target lower alkyl tetritol ether can be obtained by epoxidizing the double bond and then ring-opening diol or directly diol. In addition, after the epoxy group of 1,3-butadiene monoepoxide is converted to a ring-opening diol, the double bond portion is epoxidized and reacted with a nucleophilic reagent represented by the general formula (4) to obtain the target compound. It can also be obtained by etherifying the ring-opened diol-converted compound and then diol-forming the double bond.
[0023]
In addition, cis 2-butene-1,4-diol was converted to a monoacyl ester, further benzylated, then deacylated, the resulting monobenzyl butene diol was converted to a lower alkyl ether, and the double bond portion of the resulting compound was converted to a diol. And lower benzyl tetritol ether used in the present invention can be obtained by debenzylation. In this case, the protecting group is not limited to a benzyl group, and any other compound may be used as long as it is a bond that can withstand acid and alkali.
[0024]
The lower alkyl tetritol ether has a moisturizing effect and a skin roughness improving effect, and can provide a moisturizing agent or a skin roughness improving agent having this as a substantially active ingredient. The skin external preparation of the present invention having an effect or an effect of improving skin roughness is provided.
[0025]
The blending amount of the lower alkyl tetritol ether blended in the skin external preparation according to the present invention is not particularly limited, but is generally 0.001 to 20% by weight, preferably 0.01% based on the total amount of the skin external preparation. -15% by weight, particularly preferably 0.1 to 10% by weight. If the blending amount is less than 0.001% by weight, the skin improvement effect of the external preparation for skin tends to be poor, and conversely, even if it exceeds 20% by weight, an increase in the effect is not substantially expected. Blending also tends to be difficult.
[0026]
In addition to the above-mentioned essential components, the external preparation for skin of the present invention includes other components usually used in external preparations for skin, such as cosmetics and pharmaceuticals, such as oils, wetting agents, ultraviolet absorbers, antioxidants, surfactants. Preservatives, other moisturizing agents, fragrances, colorants, water, alcohol, thickeners, polymers, powders, drugs, chelating agents, plant extracts, and the like can be appropriately blended as necessary.
[0027]
The dosage form of the external preparation for skin of the present invention is arbitrary, and is a solution system, a solubilization system, an emulsification system, an oil liquid system, a gel system, a powder dispersion system, a water-oil two-layer system, a water-oil-powder three-layer system. The essential components of the present invention can be blended with the above-mentioned optional blending components according to the target product, etc., and can be produced by a conventional method.
[0028]
The topical skin preparation of the present invention refers to those applied to the outer skin (including the scalp) as cosmetics, pharmaceuticals, and quasi-drugs, such as facial cosmetics such as lotions, emulsions, creams, packs, etc. It can be used for makeup cosmetics such as foundations, lipsticks and eye shadows, body cosmetics, aromatic cosmetics, scalp hair cosmetics, cleaning agents, ointments and the like.
[0029]
【Example】
Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples. The present invention is not limited thereby. All compounding amounts are in weight percent.
[0030]
First, a synthesis example of the lower alkyl tetritol ether used in the present invention will be described in detail.
[0031]
"Synthesis Example 1: Synthesis of monomethylerythritol ether"
(1,2,3-trihydroxy-4-methoxy-butane)
73.4 g (0.6 mol) of cis 2-butene-1,4-diol was dissolved in 240 ml of previously dried acetone, and 78 ml (0.6 mol) of propionic anhydride was added, followed by heating under reflux for 15 hours. Air-cooled at room temperature, concentrated under reduced pressure, extracted with 500 ml of ethyl acetate, washed with purified water three times, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting concentrate was subjected to silica gel column chromatography. To obtain 38.1 g (yield 43.4%) of colorless oily monopropionic acid cis 2-butene-1,4-diol ester.
The obtained monopropionic acid cis 2-butene-1,4-diol ester 38.1 g (264 mmol) was dissolved in 150 ml of previously dried dimethoxyethane, and 26.4 g of sodium hydride (396 mmol, 60% purity). Was previously washed with hexane, dried under reduced pressure, and then added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. 67.85 g (291 mmol) of benzyl bromide was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was stopped by adding 100 ml of methanol, concentrated under reduced pressure, extracted with 500 ml of ethyl acetate, and washed 3 times with purified water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, filtration, and concentration under reduced pressure, crude oily crude 1-benzyloxy-cis 2-butenylpropionate was obtained. The obtained crude 1-benzyloxy-cis 2-butenylpropionate was dissolved in 300 ml of methanol, 30 ml of sodium methylate methanol solution (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) was added, and the mixture was heated to reflux overnight. After concentration under reduced pressure, the mixture was extracted with 500 ml of ethyl acetate and washed twice with purified water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, filtration and concentration under reduced pressure, the resulting concentrate was purified by silica gel column chromatography to obtain colorless oily 1-benzyloxy-cis 2-buten-4-ol. 0.8 g (78.3%; total yield from cis 2-butene-1,4-diol ester monopropionate) was obtained.
30.1 g (169 mmol) of the obtained 1-benzyloxy-cis 2-buten-4-ol was dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide, and after adding 28.4 g (422 mmol) of potassium hydroxide, the mixture was stirred. 67 g (472 mmol) of methyl iodide was added and stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was extracted with 500 ml of ethyl acetate and washed once with purified water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtering, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting concentrate was purified by silica gel column chromatography, and colorless oily 1-benzyloxy-4-methoxy-cis 2-butene (30.7 g) was obtained. (Yield 94.9%) was obtained.
The obtained 1-benzyloxy-4-methoxy-cis-2-butene (30.7 g, 160 mmol) was dissolved in chloroform (300 ml), mCPBA (55.2 g, 320 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Concentrated under reduced pressure, extracted with 500 ml of ethyl acetate, washed once with 10% aqueous sodium thiosulfate, once with saturated aqueous sodium bicarbonate, and once with purified water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, filtering and concentration under reduced pressure, the resulting concentrate was purified by silica gel column chromatography, and colorless syrup-like 1-benzyloxy-2-epoxy-4-methoxy-butane 30. 4 g (91.2% yield) was obtained.
30.4 g (146 mmol) of the obtained 1-benzyloxy-2-epoxy-4-methoxy-butane was dissolved in 200 ml of 10% water-containing dimethyl sulfoxide, and 14 g (248 mmol) of potassium hydroxide previously ground in a mortar. ) And stirred at 100 ° C. for 8 hours. After air cooling at room temperature, the mixture was extracted with 500 ml of ethyl acetate and washed once with purified water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtering, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting concentrate was purified by silica gel chromatography, and 1-benzyloxy-2,3-dihydroxy-4-methoxybutane in the form of colorless syrup was obtained as 28. 7 g (yield 87.0%) was obtained.
11.0-benzyloxy 2,3-dihydroxy-4-methoxybutane (31.0 g, 137 mmol) was dissolved in ethanol (200 ml), 2 cups of 10% palladium carbon and 6 drops of concentrated hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred at room temperature under hydrogen. About 31 l of hydrogen was consumed and filtered. The furnace liquid was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain colorless 1-methoxy-2,3,4-trihydroxy-butane as a colorless syrup.
The obtained crude 1-methoxy-2,3,4-trihydroxy-butane was acetylated by a conventional method to give 28.7 g (87.0%) of syrupy 1,2,3-triacetoxy-4-methoxy-butane. A total yield of 1-benzyloxy-2-epoxy-4-methoxy-butane).
Analytical values of the obtained 1,2,3-triacetoxy-4-methoxy-butane are shown below.
¹ H-NMR (CD ₃ (OD, TMS, ppm)
5.3, 5.2, 4.3, 4.1, 3.5, 3.3, 2.1, 2.1, 2.0 ¹³ C-NMR (CD OD OD, TMS, ppm)
δ 170.5, 170.1, 170.0, 70.7, 70.2, 70.0, 62.1, 62.0, 59.2, 21.0, 20.7
The obtained 1,2,3-triacetoxy-4-methoxy-butane (22.71 g) was deacetylated by a conventional method to obtain oily erythritol monomethyl ether (1,2,3-trihydroxy-4-methoxy-butane). 11.5 g (97.5% yield) was obtained.
Analytical values of the obtained erythritol monomethyl ether are shown below.
GC / MSD (TMS processing, m / Z)
307, 147, 103, 73
¹ H-NMR (CD3 OD, TMS, ppm)
2.0 to 1.98 (m)
¹³ C-NMR (CD3 OD, TMS, ppm)
δ 56.1, 61.1, 68.0, 70.1, 72.0
[0032]
"Synthesis Example 2: Synthesis of methyl erythritol ether"
10 g (82 mmol) of erythritol was dissolved in 100 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide, 3.3 g (82 mmol) of pulverized sodium hydroxide was added, and 11.6 g (82 mmol) of methyl iodide was successively added dropwise with stirring. After stirring at room temperature overnight, hydrochloric acid was added to neutralize the reaction system, and then the solvent was distilled off under reduced pressure and extracted with 200 ml of methanol. The obtained methanol layer was concentrated under reduced pressure to obtain 4.5 g of methyl erythritol ether (average substitution degree n: 1.3).
[0033]
“Synthesis Example 3: Synthesis of methylthreatol ether”
Threitol 10 g (82 mol) was dissolved in anhydrous dimethyl sulfoxide 100 ml, pulverized sodium hydroxide 3.3 g (82 mmol) was added, and methyl iodide 11.6 g (82 mmol) was added dropwise with stirring. After stirring at room temperature overnight, hydrochloric acid was added to neutralize the reaction system, and then the solvent was distilled off under reduced pressure and extracted with 200 ml of methanol. The obtained methanol layer was concentrated under reduced pressure to obtain 4.3 g of methyl thritol ether (average substitution degree n: 1.5).
[0034]
“Synthesis Example 4: Synthesis of ethyl erythritol ether”
10 g (82 mol) of erythritol was dissolved in 90 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide, 3.3 g (82 mmol) of pulverized sodium hydroxide was added, and 12.8 g (82 mmol) of ethyl iodide was successively added dropwise with stirring. After stirring at room temperature overnight, hydrochloric acid was added to neutralize the reaction system, and then the solvent was distilled off under reduced pressure and extracted with 200 ml of methanol. The obtained methanol layer was concentrated under reduced pressure to obtain 5.0 g of ethyl erythritol ether (average substitution degree n; 1.2).
[0035]
"Synthesis Example 5: Synthesis of ethyl threonitol ether"
30 ml of ethanol and 3.3 g (82 mmol) of pulverized sodium hydroxide were added to 10 g (82 mol) of threatol and heated. After the reaction, extraction with methanol was performed, and the resulting methanol layer was concentrated under reduced pressure to obtain 4.8 g of methyl thritol ether (average substitution degree n: 1.3).
[0036]
"Synthesis Example 6: Synthesis of a mixture of methyl threonitol ether and methyl erythritol ether"
10 g (144 mmol) of 1,3-butadiene monoepoxide was dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide, 9.3 g (171 mmol) of sodium methylate and 9.9 g (186 mmol) of ammonium chloride were added and stirred in a 90 ° C. closed system. . After the reaction, the reaction mixture was extracted with 200 ml of ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. The resulting concentrate was dissolved in 200 ml of chloroform, 49.7 g (288 mmol) of mCPBA was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Concentrated under reduced pressure, extracted with 300 ml of ethyl acetate, washed once with 10% aqueous sodium thiosulfate, once with saturated aqueous sodium bicarbonate, and once with purified water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and filtering, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was dissolved in 200 ml of 10% aqueous dimethyl sulfoxide, and 7 g (124 mmol) of potassium hydroxide previously ground in a mortar was added. In addition, the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours. Air-cooled at room temperature, neutralized with hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, acetylated by a conventional method, and 21.5 g (57.0%; 1, 3) of 1,2,3-triacetoxy-4-methoxy-butane. -Total yield of butadiene monoepoxide).
21.5 g of the obtained 1,2,3-triacetoxy-4-methoxy-butane was deacetylated by a conventional method, and a mixture of methyl thritol ether and methyl erythritol ether (1,2,3-trihydroxy-4-methoxy -Butane) was obtained in an amount of 10.8 g (yield 96.5%).
[0037]
Next, the effect test method and evaluation method of the present invention will be described. The following method evaluated the moisturizing effect on the skin and the effect of improving skin roughness.
[0038]
"Measurement of moisturizing effect by moisture evaporation rate"
As a test for measuring the moisturizing effect of the humectant, the moisture evaporation rate was measured for the samples shown in Table 1. That is, after dropping 10 μl of the test solution onto a 2.0 × 2.0 cm 2 filter paper, the weight loss was measured every minute for 10 minutes, and the weight decreased per minute was determined. The humectant was prepared by dissolving the dry residue in water and adjusting it to 5% as a sample solution. Distilled water was used as the object. The moisturizing effect was evaluated according to the following criteria, and the results are shown in Table 2. As is clear from Table 2, it was recognized that the example of the moisturizing agent of the present invention had a better moisturizing effect than the comparative example of the conventional moisturizing agent.
(Criteria)
A: Water evaporation rate 0.50 μg / min. Less than
○: Water evaporation rate 0.50 to 0.55 μg / min.
Δ: moisture evaporation rate 0.55 to 0.60 μg / min.
X: Moisture evaporation rate 0.60 μg / min. that's all
[0039]
[Table 1]

[0040]
[Table 2]

[0041]
"Skin moisturizing effect test"
Moisturizing effect on the skin was evaluated using a panel of 20 men and women. In the evaluation method, after washing the upper arm, a sample was applied, and as described below, changes in TWL and skin conductance value before the test were measured to test the skin moisturizing effect. Evaluation was performed according to the following evaluation criteria, and the results are shown in Table 3. As is apparent from Table 3, it was confirmed that the example of the moisturizing agent of the present invention had a better skin moisturizing effect than the comparative example of the conventional moisturizing agent.
Conductance change rate = conductance change / conductance value before use
TWL change rate = TWL change / TWL value before use
(Evaluation criteria)
○: Conductance change rate + 10% or more
Δ: Conductance change rate + 3% to + 10%
×: Conductance change rate + 3% or less
○: TWL change rate + 10% or more
Δ: TWL change rate + 3% to less than + 10%
X: TWL change rate + 3% or less
[0042]
[Table 3]

[0043]
"Skin improvement test"
The effect of improving rough skin was evaluated using a panel of 20 men and women. In the evaluation method, the inner skin of the upper arm is treated with a 3% aqueous solution of sodium dodecyl sulfate to create rough skin. After 2 hours, the sample in Table 1 is adjusted to a 5% aqueous solution and 40 μl is applied openly. This was repeated for 5 days, and on the sixth day, the effect of improving skin roughness was judged visually. The judgment criteria are as follows. The lower the score, the worse the rough skin, and the higher the score, the more beautiful the skin.
(Criteria)
Score 1: A wide range of stratum corneum is dry, turned, and strong erythema is observed.
Score 2: The stratum corneum is dry, turned over, and moderate erythema is observed.
Rating 3: Dryness of the stratum corneum is observed, but no turning is observed. A weak erythema is observed.
Score 4: The stratum corneum is not dried or turned up, but some erythema is observed.
Score 5: Neither dryness, turning, nor erythema is observed.
The evaluation was carried out with an average value based on the score, and judged according to the following evaluation criteria. The results are shown in Table 4. As is apparent from Table 4, it was confirmed that the example of the moisturizing agent of the present invention had an excellent skin roughness improving effect as compared with the comparative example of the conventional moisturizing agent.
(Evaluation criteria)
A: Average score is 4 or more and 5 or less
○: Average score is 3 or more and less than 4
Δ: Average score of 2 or more and less than 3
×: The average score is 1 or more and less than 2
[0044]
[Table 4]

[0045]
"Test for effective use of rough skin"
A test for actual use was conducted by the following method. A replica of the skin surface of the face of a healthy female person was made with a silicone resin and observed with a microscope (17 times). That is, the following examples are used for the left and right halves of the face using a group of 10 persons (skin roughness panel) determined as skin roughness evaluations 1 and 2 based on the criteria shown below from the state of the crest and the peeled state of the stratum corneum Lotions 1-6 and Comparative Examples 1-7 were applied twice a day. Two weeks later, a replica was taken again, and the skin condition was determined in the same manner as described above. The criteria are as follows. The lower the score, the worse the rough skin, and the higher the score, the more beautiful the skin.
(Criteria)
Score 1: disappearance of skin grooves and hides. Turn over a wide range of stratum corneum.
Score 2: The skin groove and skin are unclear. Turn over the stratum corneum.
Score 3: Skin grooves and skin hills are observed, but flat.
Grade 4: The skin groove and skin mound are clear.
Score 5: The crevice and hill are clear and well-equipped.
Determination was made according to the following evaluation criteria, and the results are shown in Table 5. As is apparent from Table 5, it was confirmed that the example of the moisturizing agent of the present invention had an excellent skin roughness improving effect as compared with the comparative example of the conventional moisturizing agent.
(Evaluation criteria)
A: Ratio of panels rated as 4 and 5 is 90% or more
○: Ratio of panels evaluated as grades 4 and 5 is 75% or more and less than 90%
Δ: Ratio of panels rated as 4 and 5 is 25% or more and less than 75%
X: Ratio of panel evaluated as grades 4 and 5 is less than 25%
[0046]
[Table 5]

[0047]
"Examples 1-6, Comparative Examples 1-6: Lotion"
The following lotions were produced by a conventional method.
Propylene glycol 5.0%
Citric acid 4.0
Drug (Table 1 listed) 3.0
95% ethanol 8.0
POE (20) lauryl ether 2.0
Preservative / Antioxidant
Perfume appropriate amount
Ion exchange water
[0048]
Hereinafter, other examples of the external preparation for skin using the moisturizing agent and the skin roughness improving agent of the present invention will be shown.
[0049]
"Example 7: Vanishing cream"
Stearic acid 5.0
Stearic alcohol 4.0
Stearic acid butyl alcohol ester 8.0
Glycerin monostearate ester 2.0
Ascorbic acid distearate 1.0
Propylene glycol 10.0
Monomethylerythritol 1.0
Preservative / Antioxidant
Perfume appropriate amount
Ion exchange water
(Manufacturing method)
Monomethylerythritol and propylene glycol are added to ion-exchanged water, dissolved, heated and maintained at 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is gradually added to the aqueous phase, and after the addition is completed, the temperature is maintained for a while to cause the reaction. Thereafter, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well.
[0050]

(Manufacturing method)
Monoethylerythritol, arbutin and propylene glycol are added to ion-exchanged water and heated to 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer, and then cooled to 30 ° C. while stirring well.
[0051]
"Example 9: Neutral cream"
Stearyl alcohol 7.0
Stearic acid 2.0
Hydrogenated Lanolin 2.0
Squalane 5.0
2-Octilde Deserial Call 6.0
Polyoxyethylene (25 mol) cetyl alcohol ether 3.0
Glycerin monostearate ester 2.0
Placenta extract 0.1
Propylene glycol 5.0
Methyl erythritol (average substitution degree n; 1.5) 10.0
Perfume appropriate amount
Preservative / Antioxidant
Ion exchange water
(Manufacturing method)
Methyl erythritol (average substitution degree n; 1.5), placental extract and propylene glycol are added to ion-exchanged water and heated to keep at 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer, and then cooled to 30 ° C. while stirring well.
[0052]

(Manufacturing method)
Ethyl erythritol ether (average substitution degree n; 1.3), kojic acid, soap powder and borax are added to ion-exchanged water, dissolved by heating and kept at 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The reaction is gradually added while stirring the oil phase in the aqueous phase. After completion of the reaction, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well after emulsification.
[0053]

(Manufacturing method)
A monomethylerythritol / methyltriitol mixture and arbutin are dissolved by heating in ion-exchanged water and ethanol, and further water-soluble components below propylene glycol are dissolved and kept at 70 ° C. (aqueous phase). The other oily components are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer. After emulsification, the mixture is cooled to 30 ° C. while stirring well.
[0054]

(Manufacturing method)
A mixture of monoethyl erythritol and monoethyl threatol is heated and dissolved in ion-exchanged water and ethanol, and water-soluble components below propylene glycol are dissolved and kept at 70 ° C. (aqueous phase). The other oily components are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer. After emulsification, the mixture is cooled to 30 ° C. while stirring well.
[0055]

(Manufacturing method)
Methyl erythritol (average substitution degree n; 1.8) and placenta extract are dissolved by heating in ion-exchanged water and ethanol, and water-soluble components below propylene glycol are dissolved and kept at 70 ° C. (aqueous phase). The other oily components are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer. After emulsification, the mixture is cooled to 30 ° C. while stirring well.
[0056]

(Manufacturing method)
Ethyl erythritol (average substitution degree n; 1.2) and kojic acid are dissolved by heating in ion-exchanged water and ethanol, and further water-soluble components below propylene glycol are dissolved and kept at 70 ° C. (aqueous phase). The other oily components are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer. After emulsification, the mixture is cooled to 30 ° C. while stirring well.
[0057]
"Example 15: Milky lotion"
Stearic acid 1.5
Cetyl alcohol 0.5
Honey wax 2.0
Polyoxyethylene (20 mol) monooleate 1.0
Glycerin monostearate ester 1.0
Quince seed extract (5% aqueous solution) 20.0
Ethyl alcohol 10.0
Arbutin 20.0
Propylene glycol 5.0
Butylerythritol (average substitution degree n; 0.8) 3.0
Ion exchange water
Perfume appropriate amount
Preservative / Antioxidant
(Manufacturing method)
Butyl erythritol (average substitution degree n; 0.8), arbutin and propylene glycol are added to ion-exchanged water, dissolved by heating and kept at 70 ° C. (aqueous phase). Add fragrance to ethyl alcohol and dissolve (alcohol phase). The other components except the quince seed extract are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). Add the oil phase to the water phase, pre-emulsify, and uniformly emulsify with a homomixer. While stirring this, add the alcohol phase and the quince seed extract. Then, it is cooled to 30 ° C. while stirring.
[0058]
"Example 16: emulsion"
Microcrystalline wax 1.0
Honey wax 2.0
Lanolin 2.0
Liquid paraffin 20.0
Squalane 10.0
Sorbitan sesquioleate ester 4.0
Polyoxyethylene (20 mol) 1.0
Sorbitan monooleate
Arbutin 5.0
Kojic acid 5,0
Propylene glycol 7.0
Methyl erythritol / methyl threatol mixture 2.0
(Average substitution degree n; 1.6)
Ion exchange water
Perfume appropriate amount
Preservative / Antioxidant
(Manufacturing method)
Methylerythritol / methylthreonitol mixture 2.0 (average substitution degree n; 1.6), arbutin, kojic acid and propylene glycol are added to ion-exchanged water and heated to 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, dissolved by heating and kept at 70 ° C. (oil phase). While stirring the oil phase, the water phase is gradually added to this oil phase and uniformly emulsified with a homomixer. Cool to 30 ° C. while stirring well after emulsification.
[0059]
"Example 17: Jelly"
95% ethyl alcohol 10.0
Dipropylene glycol 15.0
Polyoxyethylene (15 mol) oleyl alcohol ether 2.0
Arbutin 0.5
Ascorbic acid distearate 0.5
Carboxyvinyl polymer (trade name: Carbopol 941) 1.0
Caustic potash 0.15
L-Arginine 0.1
Hydroxyethylthreatol (average substitution degree n; 1.3) 2.0
Methyl erythritol (average substitution degree n; 1.5) 1.0
Perfume appropriate amount
Preservative appropriate amount
Ion exchange water
(Manufacturing method)
Hydroxyethyl thritol (average degree of substitution n; 1.3), methylerythritol (average degree of substitution n; 1.5), arbutin and carbopol 941 are uniformly dissolved in ion-exchanged water, while dipropylene is dissolved in 95% ethanol. Glycol, polyoxyethylene (15 mol) oleyl alcohol ether, and other ingredients are dissolved and added to the aqueous phase. Then neutralize with caustic potash and L-arginine to increase the viscosity.
[0060]
"Example 18: Peel-off type pack"
(Alcohol phase)
95% ethanol 10.0
Polyoxyethylene (15 mol) oleyl alcohol ether 2.0
Preservative appropriate amount
Perfume appropriate amount
(Water phase)
Monoethyl erythritol / monoethyl thritol mixture 4.0
Arbutin 1.0
Polyvinyl alcohol 12.0
Glycerin 3.0
Polyethylene glycol 1500 1.0
Ion exchange water
(Manufacturing method)
Prepare an aqueous phase at 80 ° C and cool to 50 ° C. Then, the alcohol phase prepared at room temperature is added, mixed uniformly and allowed to cool.
[0061]
"Example 19: Pack with powder"
(Alcohol phase)
95% ethanol 2.0
Preservative appropriate amount
Perfume appropriate amount
Appropriate amount of colorant
Ascorbic acid diolate 1.0
(Water phase)
Ethylthreatol (average substitution degree n; 1.3) 7.0
Arbutin 1.0
Propylene glycol 7.0
Zinc flower 25.0
Kaolin 20.0
Ion exchange water
(Manufacturing method)
Prepare the aqueous phase uniformly at room temperature. Next, the alcohol phase prepared at room temperature is added and mixed uniformly.
[0062]
“Example 20: Water-absorbing ointment”
Vaseline 40.0
Stearyl alcohol 18.0
Owl 20.0
Polyoxyethylene (10 mol) monooleate 0.25
Hydroxyethyl erythritol (average substitution degree n; 1.5) 0.25
Placenta extract 1.0
Baring glycerin ester / hydrochloride 10.0
Ion exchange water
(Manufacturing method)
Hydroxyethyl erythritol (average substitution degree n; 1.5) and placenta extract are added to ion-exchanged water and kept at 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed and dissolved at 70 ° C. (oil phase). Add the oil phase to the aqueous phase, uniformly emulsify with a homomixer and cool.
[0063]
All the external preparations for skin obtained in the present invention were found to have an effect of improving skin roughness in the actual use test for improving the roughness of skin conducted in Examples 1 to 6.
[0064]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the novel moisturizing agent and rough skin improving agent which have the outstanding moisturizing effect and the rough skin improving effect can be provided. In addition, it is possible to provide a skin external preparation that is highly safe, has an excellent moisturizing effect and an improvement effect on skin roughness, and is excellent in usability.

Claims (3)

A humectant comprising a lower alkyl tetritol ether represented by the following general formula (1) as an active ingredient.

(A represents a tetritol residue excluding the hydrogen atom n, R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be a linear alkyl group, a branched alkyl group, an unsaturated alkyl group, or a hydroxyalkyl group. Represents the average degree of substitution of R and is a number in the range of 1-4.) A skin roughness improving agent comprising the lower alkyl tetritol ether according to claim 1 as an active ingredient. An external preparation for skin comprising the lower alkyl tetritol ether according to claim 1.