JP3737832B2 - イオントフォレシス用マトリックス - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、イオントフォレシス用の新規マトリックスに関する。
【０００２】
【従来の技術】
イオントフォレシス (Iontophoresis) は外的刺激に電気を用いた経皮吸収促進システムで、その原理は主に通電により陰極および陽極間に生じた電界中を正にチャージした分子は陽極から出て陰極へ、負にチャージした分子は陰極から出て陽極へ移動する力に基づいて薬物分子の皮膚バリヤー透過を促進する〔ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（Journal of Controlled Release）１８巻，１９９２年，２１３−２２０頁；アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビユウ（Advanced Drug Delivery Review）９巻，１９９２年，１１９頁；ファルマシウチカル・リサーチ（Pharmaceutical Research）３巻，１９８６年，３１８−３２６頁参照〕。
最近の合成技術、遺伝子工学の進歩により天然に存在するペプチドあるいは蛋白質もしくはこれらのアミノ酸組成を変化させたものや化学的修飾を加えた誘導体が、純粋にかつ大量に生産されるようになり医薬品としての応用が期待されている。しかしその一方で微量で多様な生理活性を有するこれらのペプチドや蛋白質を限定された疾病で薬効を最大限に発揮させ副作用を最小限に抑えるためには厳密な投薬コントロールが要求される。例えば副甲状腺ホルモンやその活性フラグメントは骨に対して造骨作用と破骨作用という相反する作用を有しているが、間欠的に投与することで造骨作用が強く発現して、骨粗鬆症の治療薬に利用されている。
【０００３】
ところが、一般にこのような生理活性ペプチドあるいは蛋白質は胃腸管内で消化液によって分解されたり、消化壁の分解酵素によって加水分解を受け、吸収が悪いことが知られている。従って充分な薬効を期待するためにはこれらの生理活性ペプチドあるいは蛋白質の投与方法は通常、経口投与ではなく注射による投与が行われているが、患者に与える苦痛は大きく、また自己投与が出来ないことも患者には大きな負担である。特に上記の副甲状腺ホルモンの活性フラグメントのような間欠的な連続投与を要求される場合はなおさらである。
製薬分野においてこうした生理活性ペプチドや蛋白質に対応できる新しい薬物送達システム（ドラッグデリバリーシステム）としてイオントフォレシスが精力的に研究されている。
特開平４−２２４７７０号公報には、一対の電極に薬物を配合し、双方の電極間に印加される電圧の正・負を各々交互に切り替えるための電圧調節手段を具備したイオントフォレシス用装置が記載されている。カナダ公開特許２０４９９４号公報には、陰陽両電極に薬物を含有し、陰極を高ｐＨに陽極を低ｐＨに保つことを特徴とするイオントフォレシス用装置が記載されている。米国特許第５０４２９７５号公報には、イオントフォレシスにおける、薬物の等電点と電極のｐＨとが薬物の吸収性に及ぼす影響について記載されている。特開昭６３−１０２７６８号公報には、電極層と薬物含有層との間に水分分離補給層を配置し、さらに電極層の外側に密封内カバーを設けたイオントフォレシス用のプラスターが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来のイオントフォレシスの方法では、薬物の吸収が十分でなかったり、経時的に吸収が低下する欠点を有し、そのまま実用に供するには問題点があった。かかる現状に鑑み、本発明は、薬物の利用効率を著しく高めた実用的なイオントフォレシス用マトリックスを提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような課題を解決するために鋭意研究をすすめたところ、薬物を含有し厚さ０．０５ｍｍ未満の薬物含有層を含んでなるイオントフォレシス用マトリックスを用いてイオントフォレシスを行うと、薬物の経皮吸収性が著しく増大するこを見いだし、さらに鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。即ち本発明は、
（１）薬物を含有し厚さ０．０５ｍｍ未満の薬物含有層を含んでなるイオントフォレシス用マトリックスであって、薬物含有層がさらに水溶性のカルボン酸を含有しており、薬物のモル数とカルボン酸のモル当量数の比が１：２０から１：４００であるイオントフォレシス用マトリックス、
（２）薬物含有層が水溶性の高分子物質よりなる上記（１）記載のマトリックス、
（３）高分子物質がセルロース誘導体である上記（２）記載のマトリックス、
（４）カルボン酸が炭素数２から６の脂肪族カルボン酸である上記（１）記載のマトリックス、
（５）薬物が分子内に少なくとも１個の塩基性官能基を有する生理活性ペプチドである上記（１）記載のマトリッス、
（６）ペプチドの分子量が約７０００以下である上記（５）記載のマトリックス、
（７）ペプチドの等電点が約５．５以上である上記（５）記載のマトリックス、
（８）薬物がカルシウム調節ホルモンである上記（１）記載のマトリックス、
（９）カルシウム調節ホルモンが副甲状腺ホルモン、その誘導体またはそれらの塩である上記（８）記載のマトリックス、
（１０）カルシウム調節ホルモンがカルシトニン、その誘導体またはそれらの塩である上記（８）記載のマトリックス、
（１１）上記（１）記載のイオントフォレシス用マトリックスに通電／非通電のサイクルを繰り返すことを特徴とするイオントフォレシス、
（１２）パルス直流電流を通電することを特徴とする上記（１１）記載のイオントフォレシス、
（１３）連続直流電流を通電することを特徴とする上記（１１）記載のイオントフォレシス、
（１４）直流電流を約０．０１から約４ｍＡ／ｃｍ2の電流値で通電することを特徴とする上記（１２）または（１３）記載のイオントフォレシスに関する。
【０００６】
本発明における薬物は、経皮吸収され得る薬物であればいかなる薬物でも用いることができる。好ましくは経皮吸収性を有し、カチオン化し得る薬物で、カチオン化した状態で水溶性である薬物が用いられる。
該薬物の好ましい具体例として、例えば分子内に少なくとも１個の塩基性官能基（例えばアミノ基等）を有する生理活性ペプチドまたは分子内に少なくとも１個の塩基性官能基を有する非ペプチド薬、より好ましくは分子内に少なくとも１個の塩基性官能基を有する生理活性ペプチドが挙げられる。該ペプチドの等電点は、約５．５以上であることが好ましく、さらに約５．５〜約１３であることが好ましい。さらに約６〜約１２であることが特に好ましい。
薬物の水溶性は、水とｎ−オクタノールとの油水分配率で定義され、ｎ−オクタノール／水溶解度の比が１以下の薬物への適用が好ましく、０．１以下の薬物への適用がより好ましい。
【０００７】
油水分配率の測定は、「物理化学実験法」鮫島実三郎著、裳華房刊、昭和３６年に記載された方法に従えばよい。すなわち、まず試験管中にｎ−オクタノールおよびｐＨ５．５の緩衝液（１対１の等量混合物）を入れる。該緩衝液としては例えばゼーレンゼン（Sφerenzen）緩衝液〔エルジェブニッセ・デア・フィジオロジー(Ergeb. Physiol.) 12, 393(1912)〕、クラークルブス（Clark-Lubs）緩衝液〔ジャーナル・オブ・バクテリオロジー(J. Bact.) 2(1), 109, 191(1917)〕、マクイルベイン（MacIlvaine）緩衝液〔ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.) 49, 183(1921)〕、ミカエリス（Michaelis）緩衝液〔ディ・バッサー−シュトッフイオネンコンツエントラチオン(Die Wasser-stoffionenkonzentration.) p. 186(1914)〕、コルソフ（Kolthoff）緩衝液〔バイオヘミシェ・ツアイトシュリフト(Biochem. Z.) 179, 410(1926)〕などが挙げられる。これらの薬物を適宜量投入し、さらに栓をして恒温槽（２５℃）に浸し、しばしば強く振盪する。そして薬物が両液層間に溶け、平衡に達したと思われる頃、液を静置あるいは遠心分離し、上下各層より別々にピペットにて一定量の液をとり出し、これを分析して各層の中における薬物の濃度を決定し、ｎ−オクタノール層中の薬物の濃度／水層中の薬物の濃度の比をとれば、油水分配率となる。
【０００８】
なお本明細書において、アミノ酸，ペプチド等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ コミッション・オン・バイオケミカル・ノーメンクレーチャー（Commission on Biochemical Nomenclature）による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に光学異性体があり得る場合、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【０００９】
上記生理活性ペプチドの好ましい具体例として、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（以下、ＬＨ−ＲＨと略記）、ＬＨ−ＲＨと同様な作用を有する誘導体、例えば式（I）
(Pyr) Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （I）
〔式中、R1 は His、Tyr、Trp または p-NH2-Phe、R2は Tyr または Phe、R3 は Gly または D型のアミノ酸残基、R4は Leu、Ile または Nle、R5 は Gly-NH-R6（R6 は H または水酸基を有していてもよい低級アルキル基）または NH-R6（R6は前記と同意義）を示す〕で表されるポリペプチドまたはそれらの塩〔米国特許第３８５３８３７号、同第４００８２０９号、同第３９７２８５９号、英国特許第１４２３０８３号、プロシーデイングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス (Proceedings of the National Academy of Science)第７８巻、６５０９〜６５１２頁（１９８１年）参照〕；ＬＨ−ＲＨ拮抗物質、例えば式（II）
〔式中、X1 は D-Ser または D-Trp を示す〕で表されるポリペプチドまたはそれらの塩（米国特許第４０８６２１９号、同第４１２４５７７号、同第４２５３９９７号、同第４３１７８１５号参照）；インスリン；ソマトスタチン，ソマトスタチン誘導体、例えば式（III）
【化１】
〔式中、Y は D-Ala，D-Ser または D-Val、Z は Asn または Ala を示す〕で表されるポリペプチドまたはそれらの塩（米国特許第４０８７３９０号、同第４０９３５７４号、同第４１００１１７号、同第４２５３９９８号参照）；副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（以下、ＴＲＨと略記）、その誘導体、例えば式（IV）
【化２】
〔式中、X' は４，５または６員複素環基を、Y' はイミダゾール−４−イルまたは４−ヒドロキシフェニルを、Z' は CH2 または S を、R1'、R2' は同一または異なって水素もしくは低級アルキル基を、R3' は水素または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す〕で表される化合物またはそれらの塩（特開昭５０−１２１２７３号、特開昭５２−１１６４６５号公報参照）；副甲状腺ホルモン（以下、ＰＴＨと略記）、その誘導体、例えば式（V）
〔式中、R1" は Ser または Aib、R2" は Met または天然型の脂溶性アミノ酸、R3" は Leu、Ser、Lys または芳香族アミノ酸、R4" は Gly またはD-アミノ酸、R5" は Lys または Leu、R6" は Met または天然型の脂溶性アミノ酸、R7" は Glu または塩基性アミノ酸、R8" は Val または塩基性アミノ酸、R9" は Trp または 2-(1,3-ジチオラン-2-イル)Trp、R10" は Arg または His、R11" は Lys または His、R12" は Lys，Gln または Leu、R13" は Phe または Phe-NH2 を示す〕で表されるペプチドまたはそれらの塩（特開平５−３２６９６号、同第４−２４７０３４号、ヨーロッパ特許公開第５１０６６２号、同第４７７８８５号、同第５３９４９１号公報参照）、ヒト型ＰＴＨのＮ末端（１→３４位）のペプチドフラグメント〔以下、ｈＰＴＨ（１→３４）と略記〕など〔G.W.Tregearら、エンドクリノロジー（Endocrinology）、９３、１３４９−１３５３（１９７３）〕；バソプレシン、バソプレシン誘導体｛デスモプレシン〔日本内分泌学会雑誌、第５４巻、第５号、第６７６〜６９１頁（１９７８）〕参照｝；オキシトシン；カルシトニン、カルシトニンと同様な作用を有する誘導体、例えば式（VI）
【化３】
〔式中、X” は２−アミノスベリン酸〕で表される化合物またはそれらの塩〔エンドクリノロジー(Endocrinology)１９９２、１３１／６（２８８５−２８９０）〕；グルカゴン；ガストリン；セクレチン；コレシストキニン；アンジオテンシン（I、II）；エンケファリン、エンケファリン誘導体、例えば式（VII）
【化４】
〔式中、R1'''と R3'''は水素または炭素数１から６のアルキル基、R2''' は水素または D-α-アミノ酸、R4''' は水素または炭素数１から８の置換されていてもよい脂肪族アシル基を示す〕で表されるペプチドまたはそれらの塩（米国特許第４２７７３９４号、ヨーロッパ特許出願公開第３１５６７号公報参照）等のオリゴペプチドおよびエンドルフィン；キョウトルフィン；インターロイキン（IからXI）；タフトシン；サイモポイエチン；胸腺液性因子（ＴＨＦ）；血中胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導体、例えば式（VIII）
〔式中、X'''は L- または D-Ala、Y'''及び Z'''は各々 Gly または炭素数３から９の D-アミノ酸を示す〕で表されるペプチドまたはそれらの塩（米国特許第４２２９４３８号参照）；およびその他の胸腺ホルモン〔サイモシン α1およびβ4、サイミックファクター Ｘ等、医学のあゆみ、第１２５巻、第１０号、８３５−８４３頁（１９８３年）〕；モチリン；デイノルフィン；ボムベシン；ニュウロテンシン；セルレイン；ブラディキニン；ウロキナーゼ；サブスタンスＰ；ポリミキシンＢ；コリスチン；グラミシジン；バシトラシン；タンパク合成刺激ペプチド（英国特許第８２３２０８２号）；胃酸分泌抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）；バソアクティブ・インティスティナル・ポリペプチド〔vasoactive intestinal polypeptide（ＶＩＰ）〕；プレートレット−ディライブド・グロース・ファクター〔platelet-derived growth factor（ＰＤＧＦ）〕；成長ホルモン分泌因子（ＧＲＦ，ソマトクリニン）；インターフェロン（α、β、γ）；スーパーオキシドジスムターゼ；シクロスポリン、その誘導体またはそれらの塩などが好ましい。
【００１０】
これらの生理活性ペプチドはヒト型でも他の動物、たとえばウシ、ブタ、ニワトリ、サケ、ウナギ由来のものでもよく、さらにはヒトとそれら動物由来のもののキメラ体でもよい。さらに一部構造を変化させた活性誘導体でもよい。例えば、ブタ由来のインスリンや、カルシトニンではブタ、ニワトリ、サケ、ウナギ由来のものあるいはヒトとサケのキメラ体であって、例えば式（IX）
で表されるペプチド〔エンドクリノロジー(Endocrinology)１９９２，１３１／６（２８８５−２８９０）〕などが挙げられる。
上記生理活性ペプチドの中では、ＴＲＨ、ＬＨ−ＲＨ、エンケファリン、バソプレシン、インスリン、ｈＰＴＨ（１→３４）、ＰＴＨ、カルシトニンが更に好ましく、ｈＰＴＨ（１→３４）、ＰＴＨ、カルシトニンが特に好ましい。
【００１１】
非ペプチド薬の好ましい具体例として、例えばモルヒネあるいはブプレノルフィンなどの麻薬性鎮痛剤、硝酸イソソルバイトあるいはプロプラノロールなどの狭心症治療薬、フェンタニル、スコポラミン、リドカイン、ピロカルピンなどが挙げられる。
薬物含有層に含有される薬物は薬物含有層に部分あるいは完全溶解していてもよく、また固体状態で分散していてもよい。
薬物の薬物含有層への配合量は、使用する薬物の種類、投与対象動物（例、マウス，ラット，ウシ，ウマ，サル，人等の温血哺乳動物）、投与部位（例、腕，腹部，背部等）により種々異なるが、薬物の有効量であればよい。例えば、ヒト副甲状腺ホルモン，その誘導体またはそれらの塩を成人（体重５０ｋｇ）へ投与するための薬物含有層は、薬物含有層に該薬物を好ましくは約０.０１から約２０重量％、さらに好ましくは約０.０３から約１６重量％、特に好ましくは約０.０５から約１４重量％含有させる。該マトリックスを一回の使用において、好ましくは約０．０２から約１ｇ、特に好ましくは約０．０５から約０．５ｇ用いる。
【００１２】
本発明のイオントフォレシス用マトリックスの薬物含有層の厚さは自己保形性を維持できる程度であれば薄いほど好ましい。具体的には、例えば０．０５ｍｍ未満が好ましい。さらに約０．００５から０．０５ｍｍ未満がより好ましく、約０．０１から約０．０３ｍｍが特に好ましい。
薬物含有層の重量は、好ましくは約０．０２から約２ｇ、特に好ましくは約０．０５から約０．５ｇである。
本発明のイオントフォレシス用マトリックスの薬物含有層の形状は皮膚に適合して期待する吸収が得られる形状であればどのようなものでもよい。例えば円や長円や正方形あるいは長方形のフィルム状ないしシート状の形状などが挙げられる。また好ましい断面積は約０．５ｃｍ2から約１５０ｃｍ2 で、より好ましくは約１ｃｍ2から約５０ｃｍ2である。
【００１３】
本発明のイオントフォレシス用マトリックスの薬物含有層を製造するための好ましい基剤としては、例えば水に対する溶解度が、約２０±５℃で約１０％（ｗ／ｖ）以上のフィルム形成能を有する水溶性の高分子物質が用いられる。該水溶性の高分子物質としては、例えばファーム・テク・ジャパン（Pharm Tech Japan）、７巻、第５１〜７９頁（１９９１年）に記載された一般に錠剤などのフィルムコーティングに用いられる高分子で水溶性のフィルム基剤が挙げられる。さらに具体的には、例えば水溶性のセルロース誘導体（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、水溶性多糖類（例、デキストリン、プルラン、アルギン酸ナトリウム等）、水溶性のタンパク質（例、ゼラチン等）などが挙げられる。水溶性のセルロース誘導体が特に好ましい。
上記フイルム基剤は単独あるいは複数を適宜の割合で組み合わせてもよい。
【００１４】
また上記薬物含有層用の基剤の他にそれ自身では薬物含有層を形成しないが添加剤として用いれば薬物含有層の特性を改善したり、水分との反応速度や反応後の粘性を変えることにより薬物の放出を調整できる物質を配合してもよい。該物質としては、各種分子量のポリエチレングリコール（例、PEG-6000）、ポリビニールアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニールポリマー、アルブミン、コラーゲン、カンテン、グリセリン、各種アミノ酸、しょ糖、ぶどう糖、マニトールなどの糖類やＴｗｅｅｎ８０やＨＣＯ６０などの界面活性剤などが挙げられる。
またそれぞれの薬物がその皮膚から吸収されるための溶解補助剤（例、αＣＤ、βＣＤ、γＣＤなどのシクロデキストリン類など）、抗酸化剤（例、ビタミンＣおよびビタミンＥなど）、薬物吸収促進剤（例、エイゾンや脂肪酸など）などをさらに添加し得る。さらに薬物が生理活性ペプチドである場合、薬物のマトリックス内での分解を防ぐためのアプロチニン（aprotinin）、カモスタット（camostat mesilate）、キモスタチン（chymostatin）などの酵素阻害剤を配合してもよい。
また皮膚に保水性を持たせることにより高い吸収性を得る目的で、尿素、ヒアルロン酸、レシチン、セラミドまたは合成の脂質などを用いて調製されたリポソームなどを配合することもできる。
【００１５】
また薬物の放出性を制御する目的で、上記添加物以外に、必ずしも水溶性ではないフイルム基剤あるいは特定のｐＨ範囲で溶解するフィルム基剤（ファーム・テク・ジャパン, ７巻: ５１−７９頁，１９９１年）が適当量配合されてもよい。そのようなフィルム基剤としてメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタール酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アルファー化デンプン、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー（オイトラギットＥ、オイトラギットＲＳ）、メタアクリル酸コポリマー（オイトラギットＬ、オイトラギットＳ）、アルギン酸プロピレングリコールエステル（キミロイド）、精製セラック、白色セラックなどが挙げられる。
上記フィルム基剤以外の添加物の配合濃度は、フィルム特性を維持できる範囲内であれば特に規定しない。
【００１６】
本発明のイオントフォレシス用マトリックスの薬物含有層は、さらに水溶性カルボン酸を含有させてもよい。この場合、水溶性カルボン酸の配合量は、具体的には、例えば薬物のモル数とカルボン酸のモル当量数（カルボン酸のモル数×カルボン酸の電荷数）の比が約１：２０から約１：４００、好ましくは約１：４０から約１：４００となるように配合することが好ましい。
上記水溶性カルボン酸の好ましい例として、例えば水溶性脂肪族カルボン酸が挙げられる。より好ましくは、炭素数２から６の水溶性脂肪族カルボン酸が挙げられる。特に好ましくは、１から５個の水酸基を有していてもよい炭素数２から６の脂肪族モノ、ジおよびトリカルボン酸である。該水溶性カルボン酸の具体例としては、例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、マレイン酸等が挙げられる。これらの中で、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸が更に好ましい。特に、クエン酸、酒石酸、コハク酸が好ましい。
これら水溶性カルボン酸は、薬理効果を示さない水溶性カルボン酸が好ましい。
上記水溶性カルボン酸は、その塩として用いてもよく、例えばアルカリ金属（例、ナトリウム，カリウム等），アンモニア，有機アミン類〔例、アルキルアミン類（例、ジエチルアミン，トリエチルアミン等），芳香族アミン類（例、ピリジン，ルチジン等）等〕等の塩基と上記ジまたはトリカルボン酸との塩が挙げられる。具体例を挙げれば、クエン酸モノナトリウム塩，酒石酸モノナトリウム塩，コハク酸モノカリウム塩等である。
【００１７】
水溶性カルボン酸における水溶性は、該カルボン酸１ｇまたは１ｍｌを２０±５℃において溶かすに要する水の量により示される。本発明には該水量が好ましくは約１０ｍｌ未満、さらに好ましくは約５ｍｌ未満、特に好ましくは約１ｍｌ未満のカルボン酸が用いられる。
本発明のイオントフォレシス用マトリックスの薬物含有層は、例えば次のようにして製造される。薬物含有層用の基剤を溶媒に溶解し、この溶液に薬物を溶解あるいは分散させ、必要であれば上記各種添加剤を加え均一とした後、鋳型に流し込み、冷蔵庫内あるいは乾燥剤の入ったデシケーター内あるいは約２０±５℃で自然乾燥させるかあるいは減圧（例、約０．０１〜約０．１気圧）加温（例、約３０〜約６０℃）下で乾燥させるかあるいは凍結乾燥することにより製造する。
上記溶媒としては、水、ケトン類（例、アセトン，エチルメチルケトン等）、アルコール類（例、エタノール，メタノール等）などが用いられる。
その際、柔軟可塑剤として、水，ポリエチレングリコール，プロピレングリコール，グリセリンなどが、また、誘電性を付与するための電解質としては塩化ナトリウム，炭酸ナトリウム，リン酸，クエン酸ナトリウムなどが適宜配合される。
【００１８】
基剤の使用量は、基剤の種類、薬物含有層の形状（例、フイルム状，シート状等）などにより異なるが、薬物含有層の自己保形性を維持し得る程度に用いる。例えば、水溶液とした場合の濃度が、好ましくは約０.１から約３０重量％、より好ましくは約０.５から約２０重量％、特に好ましくは約１から約１５重量％となる量を用いる。
各原料の配合量は、最終製品における各原料の量が、前述の範囲を満たすように適宜選択される。
本発明のイオントフォレシス用マトリックスは、薬物含有層のみからなるマトリックスとしても、または薬物含有層と電極用マトリックスとの組み合わせからなるマトリックスとしても用いられる。
薬物含有層のみからなるマトリックスとして用いる場合、例えば予め湿らせておいた皮膚に接着させて用いることができる。
薬物含有層と電極用マトリックスとの組み合わせからなるマトリックスとして用いる場合、本イオントフォレシス用マトリックスが投与部位に確実に投与できるためには、薬物含有層の投与前の好ましい形態として、例えば薬物含有層の一方の面がそれとは別の支持膜に緩く接着していて、電極用マトリックスに接触させると支持膜から容易に剥離して、その投与面に正確に接着するような形態をとることが好ましい。このような支持膜の材質としては、表面をワックス、シリコン、ラテクッスあるいはフッ素樹脂などで被覆された紙やプラスチック等が挙げられる。
【００１９】
電極用マトリックスの基剤としては、皮膚に悪影響（刺激，腐食等）を及ぼさず、皮膚密着性に富み、且つ導電性を示す基剤であればいかなるものも用いることができる。該基剤の好ましい例としては、例えば親水性樹脂または高分子化合物が用いられる。親水性樹脂としては、たとえばポリアクリルアミド，ポリアクリル酸またはそのアルカリ金属塩またはそのエステル等のアクリル系樹脂，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ポリビニルエチルエーテルおよびそのコーポリマー等のビニル系樹脂，トラガントガム，カラヤガム等の天然多糖類などが、また、高分子化合物としては、メチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒアルロン酸またはそのアルカリ金属塩などが挙げられる。
【００２０】
電極用マトリックスとしては、綿，濾紙，メンブランフィルターなどの素材に導電性を付与したものを用いることもできる。
電極用マトリックスは、自己保形性を維持しうる程度に調製し、フィルム状ないしシート状に展延する。
電極用マトリックスは、例えば上記電極用マトリックスの基剤を水に溶解、成形し製造することができる。
電極用マトリックスは、さらに水溶性カルボン酸を含有させてもよい。該水溶性カルボン酸としては、上記の水溶性カルボン酸が用いられる。
電極用マトリックスは、薬物含有層を支持するだけでなく、水分または上記の水溶性カルボン酸を供給することもできる。
【００２１】
本発明のイオントフォレシス用マトリックスを、自体公知の方法により適当な電源と組み合わせてイオントフォレシスを行うことにより、薬物を例えば温血哺乳動物（例、マウス，ラット，ウシ，ウマ，サル，人等）に安全に経皮投与することができる。該電源としては、本発明のイオントフォレシス用マトリックスより薬物を効率よく生体内に移動させ得るものであれば、いかなる電源でもよい。
本発明のイオントフォレシス用マトリックスは、陽極または陰極のいずれにも用いることができる。陽極に用いることが特に好ましい。
上記電源の好ましい例として、例えば本発明のイオントフォレシス用マトリックスに連続直流電流またはパルス直流電流を印加しうる電源が挙げられる。さらに、パルス直流電流を印加し得る電源が好ましい。特に方形型パルス直流電流を印加し得る電源が好ましい。
【００２２】
連続直流電流の電流値は、約０．０１から約４ｍＡ／ｃｍ2が好ましい。より好ましくは約０．１から約４ｍＡ／ｃｍ2である。
パルス直流電流の周波数は、好ましくは約０．１から約２００ｋＨｚ、より好ましくは約１から約１００ｋＨｚ、特に好ましくは約５から約８０ｋＨｚの範囲より適宜選択される。
パルス直流電流のオン／オフ（on/off）の比は、好ましくは約１／１００から約２０／１、より好ましくは約１／５０から約１５／１、特に好ましくは約１／３０から約１０／１の範囲より適宜選択される。
パルス直流電流の電流値は、好ましくは約０．１から約４ｍＡ／ｃｍ2、より好ましくは約０．３から約３．５ｍＡ／ｃｍ2、特に好ましくは約０．５から約３ｍＡ／ｃｍ2の範囲より適宜選択される。
通電時間は、連続通電で約２４時間以下、さらに約１２時間以下、特に約６時間以下が好ましい。
【００２３】
好ましい通電方法は、例えば約１分から約６時間、より好ましく約１分から約２時間、特に好ましくは約１０分から約１．５時間の連続通電期間とその後に続く約１分から約６時間、より好ましくは約１０分から約４時間、特に好ましくは約３０分から約２時間の非通電期間を合わせて１サイクルとしたとき、少なくとも２回該サイクルを繰り返すことが好ましい。通電／非通電のサイクルは３回以上繰り返すことが特に好ましい。
通電／非通電のサイクルを繰り返す場合において、通電期間の総和は約１０分から約２４時間となることが好ましい。より好ましくは約３０分から約２時間である。
上記の通電／非通電のサイクルを繰り返すイオントフォレシスには、例えばパルス直流電流、連続直流電流、好ましくはパルス直流電流が用いられる。このパルス直流電流の周波数は、約１から約１００ｋＨｚが好ましい、より好ましくは約２０から約６０ｋＨｚである。このパルス直流電流のオン／オフ（ON／OFF）比は、約１０／１から約１／１０が好ましい。より好ましくは約３／１から約１／３である。パルス直流電流の電流値は、約０．０１から約４ｍＡ／ｃｍ2が好ましく、約０．５から約３ｍＡ／ｃｍ2がより好ましい。特に好ましくは約０．８から約１．８ｍＡ／ｃｍ2である。
連続直流電流の電流値は、約０．０１から約４ｍＡ／ｃｍ2が好ましく、約０．０１から約１ｍＡ／ｃｍ2がより好ましい。特に好ましくは約０．０５から約０．３ｍＡ／ｃｍ2である。
本発明のイオントフォレシス用マトリックスは、例えば図１から図４に示すような形態で用いることができる。
【００２４】
【実施例】
以下に、参考例、実施例、実験例により、本発明を具体的に例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特にことわりのない限り、参考例中の％は容量％を、実施例，実験例中の％は重量／容量％を示す。
参考例１ ヒト副甲状腺ホルモン（以下、ｈＰＴＨと略記）のアミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フラグメントの酢酸塩〔以下、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩と略記する〕の合成と精製
ペプチドであるｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩の合成はメリフィールドらにより開発されたペプチドの固相合成法〔アール・ビー・メリフィールド(R. B. Merrifield) アドバンシズ イン エンザイモロジー（Adv. Enzymol.）３２巻、２２１−２９６頁 １９６９年）の変法に準じて行われ、自動ペプチド合成機４３０Ａ（アプライドバイオシステムズ社、米国）を用いた。保護ペプチド−樹脂の合成はアプライドバイオシステムズ社指定のプロトコールを用いた。縮合時に各アミノ酸のα−アミノ基を保護するため、三級ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基を用いた。側官能基保護は次のように行った。セリンとスレオニンのヒドロキシル基はｏ−ベンジルエーテルとして、グルタミン酸及びアスパラギン酸のカルボキシル基はベンジルエステルとして、ヒスチジンのイミダゾール窒素はベンジルオキシメチルによって、リジンの側鎖アミノ基は２−クロルベンジルオキシカルボキシルで、アルギニンのグアニジン官能基はｐ−トルエンスルホニル基で、トリプトファンのインドールイミンはホルミル基で保護した。すべてのアミノ酸は、アプライド・バイオシステムズジャパン社又はバチェム・ケミカルズから入手した。
【００２５】
Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン−ｐ−オキシメチルフェニルアセトアミドメチル樹脂（ポリスチレン−１％ジビニルベンゼン）を出発原料とし、これに逐次保護アミノ酸を縮合させた。樹脂上に全てのアミノ酸を縮合した後、保護ペプチド樹脂を合成機から取り出し、乾燥した。ペプチド樹脂（１g）と、ｐ−クレゾール（１ml）、１，２−エタンジチオール（１ml）及び２−メルカプトピリジン（１００mg）を含んだ無水フッ化水素（８ml）とを０℃で２時間反応させた。反応終了後、フッ化水素を留去、残留物をジエチルエーテルで洗浄して大部分の混合試薬を除去した。生成したペプチドを３％酢酸（１０ml）で抽出し、濾過により樹脂を除いた。濾液をセファデックスＧ−２５（ファルマシア社製，スエーデン）を用いるゲル濾過により精製した。ゲル濾過の条件は、カラムサイズ２．８×６０cm、検出波長２３０もしくは２８０nm；溶媒、３％酢酸；流速４０ml／時間であった。ペプチドを含むフラクションを集めて凍結乾燥し、得られた粉末標品をさらに逆相高速液体クロマトグラフィーで精製した。カラムＹＭＣ−パック、Ａ−３２４ ＯＤＳ（１０×２５０mm）溶出溶媒Ａ，０．１％トリフルオロ酢酸−９９．９％水；溶出溶媒Ｂ，０．１％トリフルオロ酢酸−９９．９％アセトニトリル；溶出濃度勾配プログラム、０分（９０％Ａ＋１０％Ｂ）、３０分（６０％Ａ＋４０％Ｂ）溶出速度１．６ml／分、検出波長２３０または２８０nm。純粋な目的物を含むピーク画分を集めてバイオラッドＡＧＩ×８（酢酸型、１．８×５cm）のカラムに通し、洗液も集めアセトニトリルを留去した後、凍結乾燥した。ｈＰＴＨ（１→３４）の収量１０５mg。４％チオグリコール酸存在下、６規定塩酸で減圧封管中、１１０℃、２４時間加水分解後のアミノ酸分析値は次のとおりであった。カッコ内は理論値。Ａsp 4.00(4); Ｓer 2.54(3); Ｇlu 4.92(5); Ｇly 0.91(1); Ｖal 2.61(3); Ｍet 1.97(2); Ｉle 0.83(1); Ｌen 4.90(5); Ｐhe 0.91(1); Ｌys 2.82(3); Ｈis 2.48(3); Ｔrp 0.76(1); Ａrg 1.74(2)。
【００２６】
実施例１
参考例１で製造したｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液１ｍｌにヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達製）〕の６．２５％エチルアルコール溶液４ｍｌを加え均一溶液とした。この溶液０．５ｇをシリコン・ゴム製の底面積８ｃｍ2、厚み約１ｍｍの円筒状のくぼみの中に流し込み、常温（２５℃）常圧（１気圧）下でアルコールを蒸発させ、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2，重量２７ｍｇ、厚さ０．０２４ｍｍの円筒状薬物含層を製造した。
【００２７】
実施例２
実施例１と同様にして製造したｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩およびＨＰＣ−Ｌの溶液１．０ｇをシリコン・ゴム製の底面積１６ｃｍ2、厚み約１ｍｍの円筒状のくぼみの中に流し込み、常温（２５℃）常圧（１気圧）下でアルコールを蒸発させ、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を２ｍｇ含有する断面積１６ｃｍ2、重量５４ｍｇ、厚さ０．０２４ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００２８】
実施例３
実施例１と同様にして製造したｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩およびＨＰＣ−Ｌの溶液０．２ｇをシリコン・ゴム製の底面積３．２ｃｍ2および厚み約１ｍｍの円筒状のくぼみの中に流し込み、常温（２５℃）常圧（１気圧）下でアルコールを蒸発させ、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を０．４ｍｇ含有する断面積３．２ｃｍ2、重量１０ｍｇ、厚さ０．０２２ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００２９】
実施例４
ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わりにＨＰＣ−Ｌの３．１２５％エチルアルコール溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量１４．５ｍｇ、厚さ０．０１３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３０】
実施例５
ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わりにＨＰＣ−Ｌの１２．５％エチルアルコール溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩１ｍｇを含有する断面積８ｃｍ2、重量５２ｍｇ、厚さ０．０４６ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３１】
実施例６
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を０．２％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を０．２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２６．２ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３２】
実施例７
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を２％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２８ｍｇ、厚さ０．０２５ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３３】
実施例８
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を４％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を４ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量３０ｍｇ、厚さ０．０２７ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３４】
実施例９
ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ＴＣ−５（信越化学社製）〕の６．２５％エチルアルコール分散液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２７ｍｇ、厚さ０．０２４ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。なお、ＴＣ−５は１００％エチルアルコール中ではコロイド分散して存在するが、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸溶液を混和後ＴＣ−５のコロイドは溶解した。
【００３５】
実施例１０
ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わりにＨＰＣ−Ｌを３．１２５％およびメチルセルロース〔メトロースＳＭ（信越化学社製）〕を３．１２５％含有するＨＰＣ−Ｌおよびメチルセルロースのエチルアルコール溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２７ｍｇ、厚さ０．０２４ｍｍの薬物含有層を製造した。
【００３６】
実施例１１
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、サケカルシトニン（以下、ｓＣＴと略する。シグマ社製、米国）を０．２％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｓＣＴを０．２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２６．２ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３７】
実施例１２
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、ｓＣＴを０．０２％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｓＣＴを０．０２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２６ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３８】
実施例１３
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、牛膵臓インスリン（和光純薬製）を１％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いた外、実施例１と同様にして、牛膵臓インスリンを１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２７ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３９】
実施例１４
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、ＴＲＨ〔インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファルマシウチクス(International Journal of Pharmaceutics)第６９巻、第６９〜７５頁（１９９１年）記載の方法により製造したものを用いた〕を１％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ＴＲＨを１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２７ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００４０】
実施例１５
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、リュープロライド（武田薬品工業製）を０．２％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、リュープロライドを０．２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２６．２ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００４１】
実験例１
８％ポリビニールアルコール水溶液をゲル化・成形して得られる断面積８ｃｍ2、厚さ１ｍｍの円筒状の電極用マトリックスの表面に実施例１から１５で作製した薬物含有層を貼付した。該薬物含有層は貼付後１分以内に溶解した。
また実施例１と同様な方法でｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を含有しない薬物含有層を製造し、予め水分で湿らせた上腕部の皮膚に接触させた。該薬物含有層は貼付後１分以内に溶解した。
【００４２】
実験例２
ポリビニルアルコールを８％含有する３３ｍＭクエン酸水溶液（０．８ｍｌ）をゲル化・成形して得られる断面積８ｃｍ2、厚さ１ｍｍの円筒状の電極用マトリックスの表面に、実施例１の薬物含有層を、ピンセットを使ってシリコン製鋳型から剥離した後貼付し、陽極側イオントフォレシス用マトリックスとした。また、ポリビニルアルコールを８％含有する３３ｍＭクエン酸水溶液（０．８ｍｌ）をゲル化・成形して得られる断面積８ｃｍ2、厚さ１ｍｍの円筒状の電極用マトリックスを陰極側イオントフォレシス用マトリックスとした。これらのイオントフォレシス用マトリックスにカーボンコーティングチタン電極を装着して、それらを雄性ＳＤ系ラット（体重約２５０ｇ）のあらかじめ除毛した腹部に接触させた。特に陽極側イオントフォレシス用マトリックスは、実施例１の薬物含有層を貼付した面が腹部に接触するようにした。
ラットへの陽極側および陰極側イオントフォレシス用マトリックスの接触に際しては、ラットをエーテルで麻酔した後、接触直前に実施例１の薬物含有層を貼付した陽極側イオントフォレシス用マトリックスおよび陰極側イオントフォレシス用マトリックスをラット腹部に接触し伸縮性包帯で固定した後、さらにラットをボルマンケージで保定した。
【００４３】
電気供給装置には、ＡＤＩＳ４０３０〔アドバンス（ＡＤＶＡＮＣＥ）社製，日本〕を用いた。通電は、直流パルス電流（４０ｋＨｚ；ＯＮ／ＯＦＦ＝３／７；電流値、１．５ｍＡ／ｃｍ2）を１時間通電した。
血清中ｈＰＴＨ（１→３４）濃度はラジオイムノアッセイ法〔ラット・ピー・ティー・エイチ・キット（Rat PTH Kit）イムトピックス・インコーポレーテッド（Immutopics, Inc）製〕により測定した。
投与後の血清中ｈＰＴＨ（１→３４）濃度は、通電後１時間で最大血中濃度（約８４０ｐｇ／ｍｌ）を示した。この結果は、実施例１の薬物含有層を電極用マトリックスに貼付したイオントフォレシス用マトリックスを用いることにより迅速な吸収および高いバイオアベイラビリーが得られることを示す。
【００４４】
実験例３
実施例１の薬物含有層の代わりに実施例１１の薬物含有層を用いること以外、実験例２と同様にしてｓＣＴの経皮吸収性を評価した。ｓＣＴの経皮吸収性は、血清中カルシュウム濃度を経時的に測定することにより評価した。
血清中カルシュウム濃度は血中カルシュウム測定キット（カルシュウムＥ−テストワコー、和光純薬工業製）により測定した。
血清中カルシュウム濃度の時間推移を〔図５〕に示した。１時間後、２時間後のカルシュウム濃度はｓＣＴ投与前の正常レベルに対し、有意に低下し、迅速なｓＣＴの吸収が示された。
【００４５】
実験例４
イオントフォレシスを下記の通電条件で行うこと以外、実験例２と同様にしてｈＰＴＨ（１→３４）の経皮吸収促進性を評価した。
通電条件：
パルス直流電流（４０ｋＨｚ；ＯＮ／ＯＦＦ＝３／７；電流値、１．５Ａ／ｃｍ2）を用い、通電期間１時間／非通電期間１時間のサイクルを４回繰り返した。
血清中ｈＰＴＨ（１→３４）濃度の時間推移を〔図６〕に示した。通電に応答した３つのピークをもつ高い血中ＰＴＨ（３−３４）濃度パターンが示された。
【００４６】
実験例５
イオントフォレシスを下記の通電条件で行うこと以外、実験例３と同様にしてｓＣＴの経皮吸収性を評価した。
通電条件：
パルス直流電流（４０ｋＨｚ；ＯＮ／ＯＦＦ＝３／７；電流値、１．５Ａ／ｃｍ2）を用い、通電期間１時間／非通電期間１時間のサイクルを４回繰り返した。
血清中カルシュウム濃度の時間推移を〔図７〕に示した。有意な血清中カルシュウム濃度の低下（投与前の正常値の約６０から６５％）が長期に持続することが示された。
【００４７】
実験例６
予め糊（コクヨ社製）を薄く塗っておいた剥離紙（タカラ社製）に、実施例１の薬物含有層を貼付し、緩く接着させた。該薬物含有層に、８％ポリビニルアルコール水溶液をゲル化・成形し得られる断面積８ｃｍ2、厚さ１ｍｍの円筒状電極用マトリックスを接触させ、適度に押さえたのち、剥離紙を剥すと該薬物含有層が円筒状のゲル断面に残存、付着した。
【００４８】
実験例７
実施例１１のｓＣＴを含有する薬物含有層を室温（２５℃）で１週間保存後、薬物含有層中のｓＣＴ含量低下を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で評価した。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＧＬ−ＰＡＣＫ ジー・エルー・サイエンス・リミテッド(GL Sciences Ltd)社製；溶出方法：グラジエント法〔Ａ液：０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル，Ａ液／Ｂ液比を８０／２０（ｖ／ｖ）から５０／５０（ｖ／ｖ）までの直線的グラジエント〕；検出、ＵＶ２８０ｎｍ
その結果、ｓＣＴ含量の低下は０％で、実施例１１の薬物含有層中のｓＣＴは安定に存在することが示された。
【００４９】
【発明の効果】
本発明のイオントフォレシス用マトリックスを用いてイオントフォレシスを行うことにより、薬物放出のコントロールが容易で、薬物が効率よく経皮吸収され、マトリックスに含有させる薬物量を通常の使用量より少なくし得る、しかも皮膚のただれ等の副作用もほとんどない。薬物がペプチドである場合、薄膜とすることで水分による分解を抑制し、安定化することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マトリックス、２は陽極側薬物含有層、３は電源、４は角質層、５は表皮、６は電極を示す。
【図２】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マトリックス、２は陽極側薬物含有層、３は電源、４は角質層、５は表皮、６は電極、７は絶縁層を示す。
【図３】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マトリックス、２は陽極側マトリックス、３は電源、４は角質層、５は表皮、６は薬物含有層、７は電極を示す。
【図４】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マトリックス、２は陽極側マトリックス、３は電源、４は角質層、５は表皮、６は薬物含有層、７は電極、８は絶縁層を示す。
【図５】実験例３におけるカルシウムの血清中濃度の時間推移。
【図６】実験例４におけるｈＰＴＨ（１→３４）の血清中濃度の時間推移。
【図７】実験例５におけるカルシウムの血清中濃度の時間推移。
【符号の説明】
【化５】
【産業上の利用分野】
本発明は、イオントフォレシス用の新規マトリックスに関する。
【０００２】
【従来の技術】
イオントフォレシス (Iontophoresis) は外的刺激に電気を用いた経皮吸収促進システムで、その原理は主に通電により陰極および陽極間に生じた電界中を正にチャージした分子は陽極から出て陰極へ、負にチャージした分子は陰極から出て陽極へ移動する力に基づいて薬物分子の皮膚バリヤー透過を促進する〔ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（Journal of Controlled Release）１８巻，１９９２年，２１３−２２０頁；アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビユウ（Advanced Drug Delivery Review）９巻，１９９２年，１１９頁；ファルマシウチカル・リサーチ（Pharmaceutical Research）３巻，１９８６年，３１８−３２６頁参照〕。
最近の合成技術、遺伝子工学の進歩により天然に存在するペプチドあるいは蛋白質もしくはこれらのアミノ酸組成を変化させたものや化学的修飾を加えた誘導体が、純粋にかつ大量に生産されるようになり医薬品としての応用が期待されている。しかしその一方で微量で多様な生理活性を有するこれらのペプチドや蛋白質を限定された疾病で薬効を最大限に発揮させ副作用を最小限に抑えるためには厳密な投薬コントロールが要求される。例えば副甲状腺ホルモンやその活性フラグメントは骨に対して造骨作用と破骨作用という相反する作用を有しているが、間欠的に投与することで造骨作用が強く発現して、骨粗鬆症の治療薬に利用されている。
【０００３】
ところが、一般にこのような生理活性ペプチドあるいは蛋白質は胃腸管内で消化液によって分解されたり、消化壁の分解酵素によって加水分解を受け、吸収が悪いことが知られている。従って充分な薬効を期待するためにはこれらの生理活性ペプチドあるいは蛋白質の投与方法は通常、経口投与ではなく注射による投与が行われているが、患者に与える苦痛は大きく、また自己投与が出来ないことも患者には大きな負担である。特に上記の副甲状腺ホルモンの活性フラグメントのような間欠的な連続投与を要求される場合はなおさらである。
製薬分野においてこうした生理活性ペプチドや蛋白質に対応できる新しい薬物送達システム（ドラッグデリバリーシステム）としてイオントフォレシスが精力的に研究されている。
特開平４−２２４７７０号公報には、一対の電極に薬物を配合し、双方の電極間に印加される電圧の正・負を各々交互に切り替えるための電圧調節手段を具備したイオントフォレシス用装置が記載されている。カナダ公開特許２０４９９４号公報には、陰陽両電極に薬物を含有し、陰極を高ｐＨに陽極を低ｐＨに保つことを特徴とするイオントフォレシス用装置が記載されている。米国特許第５０４２９７５号公報には、イオントフォレシスにおける、薬物の等電点と電極のｐＨとが薬物の吸収性に及ぼす影響について記載されている。特開昭６３−１０２７６８号公報には、電極層と薬物含有層との間に水分分離補給層を配置し、さらに電極層の外側に密封内カバーを設けたイオントフォレシス用のプラスターが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来のイオントフォレシスの方法では、薬物の吸収が十分でなかったり、経時的に吸収が低下する欠点を有し、そのまま実用に供するには問題点があった。かかる現状に鑑み、本発明は、薬物の利用効率を著しく高めた実用的なイオントフォレシス用マトリックスを提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような課題を解決するために鋭意研究をすすめたところ、薬物を含有し厚さ０．０５ｍｍ未満の薬物含有層を含んでなるイオントフォレシス用マトリックスを用いてイオントフォレシスを行うと、薬物の経皮吸収性が著しく増大するこを見いだし、さらに鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。即ち本発明は、
（１）薬物を含有し厚さ０．０５ｍｍ未満の薬物含有層を含んでなるイオントフォレシス用マトリックスであって、薬物含有層がさらに水溶性のカルボン酸を含有しており、薬物のモル数とカルボン酸のモル当量数の比が１：２０から１：４００であるイオントフォレシス用マトリックス、
（２）薬物含有層が水溶性の高分子物質よりなる上記（１）記載のマトリックス、
（３）高分子物質がセルロース誘導体である上記（２）記載のマトリックス、
（４）カルボン酸が炭素数２から６の脂肪族カルボン酸である上記（１）記載のマトリックス、
（５）薬物が分子内に少なくとも１個の塩基性官能基を有する生理活性ペプチドである上記（１）記載のマトリッス、
（６）ペプチドの分子量が約７０００以下である上記（５）記載のマトリックス、
（７）ペプチドの等電点が約５．５以上である上記（５）記載のマトリックス、
（８）薬物がカルシウム調節ホルモンである上記（１）記載のマトリックス、
（９）カルシウム調節ホルモンが副甲状腺ホルモン、その誘導体またはそれらの塩である上記（８）記載のマトリックス、
（１０）カルシウム調節ホルモンがカルシトニン、その誘導体またはそれらの塩である上記（８）記載のマトリックス、
（１１）上記（１）記載のイオントフォレシス用マトリックスに通電／非通電のサイクルを繰り返すことを特徴とするイオントフォレシス、
（１２）パルス直流電流を通電することを特徴とする上記（１１）記載のイオントフォレシス、
（１３）連続直流電流を通電することを特徴とする上記（１１）記載のイオントフォレシス、
（１４）直流電流を約０．０１から約４ｍＡ／ｃｍ2の電流値で通電することを特徴とする上記（１２）または（１３）記載のイオントフォレシスに関する。
【０００６】
本発明における薬物は、経皮吸収され得る薬物であればいかなる薬物でも用いることができる。好ましくは経皮吸収性を有し、カチオン化し得る薬物で、カチオン化した状態で水溶性である薬物が用いられる。
該薬物の好ましい具体例として、例えば分子内に少なくとも１個の塩基性官能基（例えばアミノ基等）を有する生理活性ペプチドまたは分子内に少なくとも１個の塩基性官能基を有する非ペプチド薬、より好ましくは分子内に少なくとも１個の塩基性官能基を有する生理活性ペプチドが挙げられる。該ペプチドの等電点は、約５．５以上であることが好ましく、さらに約５．５〜約１３であることが好ましい。さらに約６〜約１２であることが特に好ましい。
薬物の水溶性は、水とｎ−オクタノールとの油水分配率で定義され、ｎ−オクタノール／水溶解度の比が１以下の薬物への適用が好ましく、０．１以下の薬物への適用がより好ましい。
【０００７】
油水分配率の測定は、「物理化学実験法」鮫島実三郎著、裳華房刊、昭和３６年に記載された方法に従えばよい。すなわち、まず試験管中にｎ−オクタノールおよびｐＨ５．５の緩衝液（１対１の等量混合物）を入れる。該緩衝液としては例えばゼーレンゼン（Sφerenzen）緩衝液〔エルジェブニッセ・デア・フィジオロジー(Ergeb. Physiol.) 12, 393(1912)〕、クラークルブス（Clark-Lubs）緩衝液〔ジャーナル・オブ・バクテリオロジー(J. Bact.) 2(1), 109, 191(1917)〕、マクイルベイン（MacIlvaine）緩衝液〔ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.) 49, 183(1921)〕、ミカエリス（Michaelis）緩衝液〔ディ・バッサー−シュトッフイオネンコンツエントラチオン(Die Wasser-stoffionenkonzentration.) p. 186(1914)〕、コルソフ（Kolthoff）緩衝液〔バイオヘミシェ・ツアイトシュリフト(Biochem. Z.) 179, 410(1926)〕などが挙げられる。これらの薬物を適宜量投入し、さらに栓をして恒温槽（２５℃）に浸し、しばしば強く振盪する。そして薬物が両液層間に溶け、平衡に達したと思われる頃、液を静置あるいは遠心分離し、上下各層より別々にピペットにて一定量の液をとり出し、これを分析して各層の中における薬物の濃度を決定し、ｎ−オクタノール層中の薬物の濃度／水層中の薬物の濃度の比をとれば、油水分配率となる。
【０００８】
なお本明細書において、アミノ酸，ペプチド等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ コミッション・オン・バイオケミカル・ノーメンクレーチャー（Commission on Biochemical Nomenclature）による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に光学異性体があり得る場合、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【０００９】
上記生理活性ペプチドの好ましい具体例として、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（以下、ＬＨ−ＲＨと略記）、ＬＨ−ＲＨと同様な作用を有する誘導体、例えば式（I）
(Pyr) Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （I）
〔式中、R1 は His、Tyr、Trp または p-NH2-Phe、R2は Tyr または Phe、R3 は Gly または D型のアミノ酸残基、R4は Leu、Ile または Nle、R5 は Gly-NH-R6（R6 は H または水酸基を有していてもよい低級アルキル基）または NH-R6（R6は前記と同意義）を示す〕で表されるポリペプチドまたはそれらの塩〔米国特許第３８５３８３７号、同第４００８２０９号、同第３９７２８５９号、英国特許第１４２３０８３号、プロシーデイングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス (Proceedings of the National Academy of Science)第７８巻、６５０９〜６５１２頁（１９８１年）参照〕；ＬＨ−ＲＨ拮抗物質、例えば式（II）
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【００１０】
これらの生理活性ペプチドはヒト型でも他の動物、たとえばウシ、ブタ、ニワトリ、サケ、ウナギ由来のものでもよく、さらにはヒトとそれら動物由来のもののキメラ体でもよい。さらに一部構造を変化させた活性誘導体でもよい。例えば、ブタ由来のインスリンや、カルシトニンではブタ、ニワトリ、サケ、ウナギ由来のものあるいはヒトとサケのキメラ体であって、例えば式（IX）
上記生理活性ペプチドの中では、ＴＲＨ、ＬＨ−ＲＨ、エンケファリン、バソプレシン、インスリン、ｈＰＴＨ（１→３４）、ＰＴＨ、カルシトニンが更に好ましく、ｈＰＴＨ（１→３４）、ＰＴＨ、カルシトニンが特に好ましい。
【００１１】
非ペプチド薬の好ましい具体例として、例えばモルヒネあるいはブプレノルフィンなどの麻薬性鎮痛剤、硝酸イソソルバイトあるいはプロプラノロールなどの狭心症治療薬、フェンタニル、スコポラミン、リドカイン、ピロカルピンなどが挙げられる。
薬物含有層に含有される薬物は薬物含有層に部分あるいは完全溶解していてもよく、また固体状態で分散していてもよい。
薬物の薬物含有層への配合量は、使用する薬物の種類、投与対象動物（例、マウス，ラット，ウシ，ウマ，サル，人等の温血哺乳動物）、投与部位（例、腕，腹部，背部等）により種々異なるが、薬物の有効量であればよい。例えば、ヒト副甲状腺ホルモン，その誘導体またはそれらの塩を成人（体重５０ｋｇ）へ投与するための薬物含有層は、薬物含有層に該薬物を好ましくは約０.０１から約２０重量％、さらに好ましくは約０.０３から約１６重量％、特に好ましくは約０.０５から約１４重量％含有させる。該マトリックスを一回の使用において、好ましくは約０．０２から約１ｇ、特に好ましくは約０．０５から約０．５ｇ用いる。
【００１２】
本発明のイオントフォレシス用マトリックスの薬物含有層の厚さは自己保形性を維持できる程度であれば薄いほど好ましい。具体的には、例えば０．０５ｍｍ未満が好ましい。さらに約０．００５から０．０５ｍｍ未満がより好ましく、約０．０１から約０．０３ｍｍが特に好ましい。
薬物含有層の重量は、好ましくは約０．０２から約２ｇ、特に好ましくは約０．０５から約０．５ｇである。
本発明のイオントフォレシス用マトリックスの薬物含有層の形状は皮膚に適合して期待する吸収が得られる形状であればどのようなものでもよい。例えば円や長円や正方形あるいは長方形のフィルム状ないしシート状の形状などが挙げられる。また好ましい断面積は約０．５ｃｍ2から約１５０ｃｍ2 で、より好ましくは約１ｃｍ2から約５０ｃｍ2である。
【００１３】
本発明のイオントフォレシス用マトリックスの薬物含有層を製造するための好ましい基剤としては、例えば水に対する溶解度が、約２０±５℃で約１０％（ｗ／ｖ）以上のフィルム形成能を有する水溶性の高分子物質が用いられる。該水溶性の高分子物質としては、例えばファーム・テク・ジャパン（Pharm Tech Japan）、７巻、第５１〜７９頁（１９９１年）に記載された一般に錠剤などのフィルムコーティングに用いられる高分子で水溶性のフィルム基剤が挙げられる。さらに具体的には、例えば水溶性のセルロース誘導体（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、水溶性多糖類（例、デキストリン、プルラン、アルギン酸ナトリウム等）、水溶性のタンパク質（例、ゼラチン等）などが挙げられる。水溶性のセルロース誘導体が特に好ましい。
上記フイルム基剤は単独あるいは複数を適宜の割合で組み合わせてもよい。
【００１４】
また上記薬物含有層用の基剤の他にそれ自身では薬物含有層を形成しないが添加剤として用いれば薬物含有層の特性を改善したり、水分との反応速度や反応後の粘性を変えることにより薬物の放出を調整できる物質を配合してもよい。該物質としては、各種分子量のポリエチレングリコール（例、PEG-6000）、ポリビニールアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニールポリマー、アルブミン、コラーゲン、カンテン、グリセリン、各種アミノ酸、しょ糖、ぶどう糖、マニトールなどの糖類やＴｗｅｅｎ８０やＨＣＯ６０などの界面活性剤などが挙げられる。
またそれぞれの薬物がその皮膚から吸収されるための溶解補助剤（例、αＣＤ、βＣＤ、γＣＤなどのシクロデキストリン類など）、抗酸化剤（例、ビタミンＣおよびビタミンＥなど）、薬物吸収促進剤（例、エイゾンや脂肪酸など）などをさらに添加し得る。さらに薬物が生理活性ペプチドである場合、薬物のマトリックス内での分解を防ぐためのアプロチニン（aprotinin）、カモスタット（camostat mesilate）、キモスタチン（chymostatin）などの酵素阻害剤を配合してもよい。
また皮膚に保水性を持たせることにより高い吸収性を得る目的で、尿素、ヒアルロン酸、レシチン、セラミドまたは合成の脂質などを用いて調製されたリポソームなどを配合することもできる。
【００１５】
また薬物の放出性を制御する目的で、上記添加物以外に、必ずしも水溶性ではないフイルム基剤あるいは特定のｐＨ範囲で溶解するフィルム基剤（ファーム・テク・ジャパン, ７巻: ５１−７９頁，１９９１年）が適当量配合されてもよい。そのようなフィルム基剤としてメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタール酸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アルファー化デンプン、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー（オイトラギットＥ、オイトラギットＲＳ）、メタアクリル酸コポリマー（オイトラギットＬ、オイトラギットＳ）、アルギン酸プロピレングリコールエステル（キミロイド）、精製セラック、白色セラックなどが挙げられる。
上記フィルム基剤以外の添加物の配合濃度は、フィルム特性を維持できる範囲内であれば特に規定しない。
【００１６】
本発明のイオントフォレシス用マトリックスの薬物含有層は、さらに水溶性カルボン酸を含有させてもよい。この場合、水溶性カルボン酸の配合量は、具体的には、例えば薬物のモル数とカルボン酸のモル当量数（カルボン酸のモル数×カルボン酸の電荷数）の比が約１：２０から約１：４００、好ましくは約１：４０から約１：４００となるように配合することが好ましい。
上記水溶性カルボン酸の好ましい例として、例えば水溶性脂肪族カルボン酸が挙げられる。より好ましくは、炭素数２から６の水溶性脂肪族カルボン酸が挙げられる。特に好ましくは、１から５個の水酸基を有していてもよい炭素数２から６の脂肪族モノ、ジおよびトリカルボン酸である。該水溶性カルボン酸の具体例としては、例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、マレイン酸等が挙げられる。これらの中で、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸が更に好ましい。特に、クエン酸、酒石酸、コハク酸が好ましい。
これら水溶性カルボン酸は、薬理効果を示さない水溶性カルボン酸が好ましい。
上記水溶性カルボン酸は、その塩として用いてもよく、例えばアルカリ金属（例、ナトリウム，カリウム等），アンモニア，有機アミン類〔例、アルキルアミン類（例、ジエチルアミン，トリエチルアミン等），芳香族アミン類（例、ピリジン，ルチジン等）等〕等の塩基と上記ジまたはトリカルボン酸との塩が挙げられる。具体例を挙げれば、クエン酸モノナトリウム塩，酒石酸モノナトリウム塩，コハク酸モノカリウム塩等である。
【００１７】
水溶性カルボン酸における水溶性は、該カルボン酸１ｇまたは１ｍｌを２０±５℃において溶かすに要する水の量により示される。本発明には該水量が好ましくは約１０ｍｌ未満、さらに好ましくは約５ｍｌ未満、特に好ましくは約１ｍｌ未満のカルボン酸が用いられる。
本発明のイオントフォレシス用マトリックスの薬物含有層は、例えば次のようにして製造される。薬物含有層用の基剤を溶媒に溶解し、この溶液に薬物を溶解あるいは分散させ、必要であれば上記各種添加剤を加え均一とした後、鋳型に流し込み、冷蔵庫内あるいは乾燥剤の入ったデシケーター内あるいは約２０±５℃で自然乾燥させるかあるいは減圧（例、約０．０１〜約０．１気圧）加温（例、約３０〜約６０℃）下で乾燥させるかあるいは凍結乾燥することにより製造する。
上記溶媒としては、水、ケトン類（例、アセトン，エチルメチルケトン等）、アルコール類（例、エタノール，メタノール等）などが用いられる。
その際、柔軟可塑剤として、水，ポリエチレングリコール，プロピレングリコール，グリセリンなどが、また、誘電性を付与するための電解質としては塩化ナトリウム，炭酸ナトリウム，リン酸，クエン酸ナトリウムなどが適宜配合される。
【００１８】
基剤の使用量は、基剤の種類、薬物含有層の形状（例、フイルム状，シート状等）などにより異なるが、薬物含有層の自己保形性を維持し得る程度に用いる。例えば、水溶液とした場合の濃度が、好ましくは約０.１から約３０重量％、より好ましくは約０.５から約２０重量％、特に好ましくは約１から約１５重量％となる量を用いる。
各原料の配合量は、最終製品における各原料の量が、前述の範囲を満たすように適宜選択される。
本発明のイオントフォレシス用マトリックスは、薬物含有層のみからなるマトリックスとしても、または薬物含有層と電極用マトリックスとの組み合わせからなるマトリックスとしても用いられる。
薬物含有層のみからなるマトリックスとして用いる場合、例えば予め湿らせておいた皮膚に接着させて用いることができる。
薬物含有層と電極用マトリックスとの組み合わせからなるマトリックスとして用いる場合、本イオントフォレシス用マトリックスが投与部位に確実に投与できるためには、薬物含有層の投与前の好ましい形態として、例えば薬物含有層の一方の面がそれとは別の支持膜に緩く接着していて、電極用マトリックスに接触させると支持膜から容易に剥離して、その投与面に正確に接着するような形態をとることが好ましい。このような支持膜の材質としては、表面をワックス、シリコン、ラテクッスあるいはフッ素樹脂などで被覆された紙やプラスチック等が挙げられる。
【００１９】
電極用マトリックスの基剤としては、皮膚に悪影響（刺激，腐食等）を及ぼさず、皮膚密着性に富み、且つ導電性を示す基剤であればいかなるものも用いることができる。該基剤の好ましい例としては、例えば親水性樹脂または高分子化合物が用いられる。親水性樹脂としては、たとえばポリアクリルアミド，ポリアクリル酸またはそのアルカリ金属塩またはそのエステル等のアクリル系樹脂，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，ポリビニルエチルエーテルおよびそのコーポリマー等のビニル系樹脂，トラガントガム，カラヤガム等の天然多糖類などが、また、高分子化合物としては、メチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒアルロン酸またはそのアルカリ金属塩などが挙げられる。
【００２０】
電極用マトリックスとしては、綿，濾紙，メンブランフィルターなどの素材に導電性を付与したものを用いることもできる。
電極用マトリックスは、自己保形性を維持しうる程度に調製し、フィルム状ないしシート状に展延する。
電極用マトリックスは、例えば上記電極用マトリックスの基剤を水に溶解、成形し製造することができる。
電極用マトリックスは、さらに水溶性カルボン酸を含有させてもよい。該水溶性カルボン酸としては、上記の水溶性カルボン酸が用いられる。
電極用マトリックスは、薬物含有層を支持するだけでなく、水分または上記の水溶性カルボン酸を供給することもできる。
【００２１】
本発明のイオントフォレシス用マトリックスを、自体公知の方法により適当な電源と組み合わせてイオントフォレシスを行うことにより、薬物を例えば温血哺乳動物（例、マウス，ラット，ウシ，ウマ，サル，人等）に安全に経皮投与することができる。該電源としては、本発明のイオントフォレシス用マトリックスより薬物を効率よく生体内に移動させ得るものであれば、いかなる電源でもよい。
本発明のイオントフォレシス用マトリックスは、陽極または陰極のいずれにも用いることができる。陽極に用いることが特に好ましい。
上記電源の好ましい例として、例えば本発明のイオントフォレシス用マトリックスに連続直流電流またはパルス直流電流を印加しうる電源が挙げられる。さらに、パルス直流電流を印加し得る電源が好ましい。特に方形型パルス直流電流を印加し得る電源が好ましい。
【００２２】
連続直流電流の電流値は、約０．０１から約４ｍＡ／ｃｍ2が好ましい。より好ましくは約０．１から約４ｍＡ／ｃｍ2である。
パルス直流電流の周波数は、好ましくは約０．１から約２００ｋＨｚ、より好ましくは約１から約１００ｋＨｚ、特に好ましくは約５から約８０ｋＨｚの範囲より適宜選択される。
パルス直流電流のオン／オフ（on/off）の比は、好ましくは約１／１００から約２０／１、より好ましくは約１／５０から約１５／１、特に好ましくは約１／３０から約１０／１の範囲より適宜選択される。
パルス直流電流の電流値は、好ましくは約０．１から約４ｍＡ／ｃｍ2、より好ましくは約０．３から約３．５ｍＡ／ｃｍ2、特に好ましくは約０．５から約３ｍＡ／ｃｍ2の範囲より適宜選択される。
通電時間は、連続通電で約２４時間以下、さらに約１２時間以下、特に約６時間以下が好ましい。
【００２３】
好ましい通電方法は、例えば約１分から約６時間、より好ましく約１分から約２時間、特に好ましくは約１０分から約１．５時間の連続通電期間とその後に続く約１分から約６時間、より好ましくは約１０分から約４時間、特に好ましくは約３０分から約２時間の非通電期間を合わせて１サイクルとしたとき、少なくとも２回該サイクルを繰り返すことが好ましい。通電／非通電のサイクルは３回以上繰り返すことが特に好ましい。
通電／非通電のサイクルを繰り返す場合において、通電期間の総和は約１０分から約２４時間となることが好ましい。より好ましくは約３０分から約２時間である。
上記の通電／非通電のサイクルを繰り返すイオントフォレシスには、例えばパルス直流電流、連続直流電流、好ましくはパルス直流電流が用いられる。このパルス直流電流の周波数は、約１から約１００ｋＨｚが好ましい、より好ましくは約２０から約６０ｋＨｚである。このパルス直流電流のオン／オフ（ON／OFF）比は、約１０／１から約１／１０が好ましい。より好ましくは約３／１から約１／３である。パルス直流電流の電流値は、約０．０１から約４ｍＡ／ｃｍ2が好ましく、約０．５から約３ｍＡ／ｃｍ2がより好ましい。特に好ましくは約０．８から約１．８ｍＡ／ｃｍ2である。
連続直流電流の電流値は、約０．０１から約４ｍＡ／ｃｍ2が好ましく、約０．０１から約１ｍＡ／ｃｍ2がより好ましい。特に好ましくは約０．０５から約０．３ｍＡ／ｃｍ2である。
本発明のイオントフォレシス用マトリックスは、例えば図１から図４に示すような形態で用いることができる。
【００２４】
【実施例】
以下に、参考例、実施例、実験例により、本発明を具体的に例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特にことわりのない限り、参考例中の％は容量％を、実施例，実験例中の％は重量／容量％を示す。
参考例１ ヒト副甲状腺ホルモン（以下、ｈＰＴＨと略記）のアミノ基末端から３４番目までのアミノ酸からなる活性フラグメントの酢酸塩〔以下、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩と略記する〕の合成と精製
ペプチドであるｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩の合成はメリフィールドらにより開発されたペプチドの固相合成法〔アール・ビー・メリフィールド(R. B. Merrifield) アドバンシズ イン エンザイモロジー（Adv. Enzymol.）３２巻、２２１−２９６頁 １９６９年）の変法に準じて行われ、自動ペプチド合成機４３０Ａ（アプライドバイオシステムズ社、米国）を用いた。保護ペプチド−樹脂の合成はアプライドバイオシステムズ社指定のプロトコールを用いた。縮合時に各アミノ酸のα−アミノ基を保護するため、三級ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基を用いた。側官能基保護は次のように行った。セリンとスレオニンのヒドロキシル基はｏ−ベンジルエーテルとして、グルタミン酸及びアスパラギン酸のカルボキシル基はベンジルエステルとして、ヒスチジンのイミダゾール窒素はベンジルオキシメチルによって、リジンの側鎖アミノ基は２−クロルベンジルオキシカルボキシルで、アルギニンのグアニジン官能基はｐ−トルエンスルホニル基で、トリプトファンのインドールイミンはホルミル基で保護した。すべてのアミノ酸は、アプライド・バイオシステムズジャパン社又はバチェム・ケミカルズから入手した。
【００２５】
Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン−ｐ−オキシメチルフェニルアセトアミドメチル樹脂（ポリスチレン−１％ジビニルベンゼン）を出発原料とし、これに逐次保護アミノ酸を縮合させた。樹脂上に全てのアミノ酸を縮合した後、保護ペプチド樹脂を合成機から取り出し、乾燥した。ペプチド樹脂（１g）と、ｐ−クレゾール（１ml）、１，２−エタンジチオール（１ml）及び２−メルカプトピリジン（１００mg）を含んだ無水フッ化水素（８ml）とを０℃で２時間反応させた。反応終了後、フッ化水素を留去、残留物をジエチルエーテルで洗浄して大部分の混合試薬を除去した。生成したペプチドを３％酢酸（１０ml）で抽出し、濾過により樹脂を除いた。濾液をセファデックスＧ−２５（ファルマシア社製，スエーデン）を用いるゲル濾過により精製した。ゲル濾過の条件は、カラムサイズ２．８×６０cm、検出波長２３０もしくは２８０nm；溶媒、３％酢酸；流速４０ml／時間であった。ペプチドを含むフラクションを集めて凍結乾燥し、得られた粉末標品をさらに逆相高速液体クロマトグラフィーで精製した。カラムＹＭＣ−パック、Ａ−３２４ ＯＤＳ（１０×２５０mm）溶出溶媒Ａ，０．１％トリフルオロ酢酸−９９．９％水；溶出溶媒Ｂ，０．１％トリフルオロ酢酸−９９．９％アセトニトリル；溶出濃度勾配プログラム、０分（９０％Ａ＋１０％Ｂ）、３０分（６０％Ａ＋４０％Ｂ）溶出速度１．６ml／分、検出波長２３０または２８０nm。純粋な目的物を含むピーク画分を集めてバイオラッドＡＧＩ×８（酢酸型、１．８×５cm）のカラムに通し、洗液も集めアセトニトリルを留去した後、凍結乾燥した。ｈＰＴＨ（１→３４）の収量１０５mg。４％チオグリコール酸存在下、６規定塩酸で減圧封管中、１１０℃、２４時間加水分解後のアミノ酸分析値は次のとおりであった。カッコ内は理論値。Ａsp 4.00(4); Ｓer 2.54(3); Ｇlu 4.92(5); Ｇly 0.91(1); Ｖal 2.61(3); Ｍet 1.97(2); Ｉle 0.83(1); Ｌen 4.90(5); Ｐhe 0.91(1); Ｌys 2.82(3); Ｈis 2.48(3); Ｔrp 0.76(1); Ａrg 1.74(2)。
【００２６】
実施例１
参考例１で製造したｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液１ｍｌにヒドロキシプロピルセルロース〔ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達製）〕の６．２５％エチルアルコール溶液４ｍｌを加え均一溶液とした。この溶液０．５ｇをシリコン・ゴム製の底面積８ｃｍ2、厚み約１ｍｍの円筒状のくぼみの中に流し込み、常温（２５℃）常圧（１気圧）下でアルコールを蒸発させ、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2，重量２７ｍｇ、厚さ０．０２４ｍｍの円筒状薬物含層を製造した。
【００２７】
実施例２
実施例１と同様にして製造したｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩およびＨＰＣ−Ｌの溶液１．０ｇをシリコン・ゴム製の底面積１６ｃｍ2、厚み約１ｍｍの円筒状のくぼみの中に流し込み、常温（２５℃）常圧（１気圧）下でアルコールを蒸発させ、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を２ｍｇ含有する断面積１６ｃｍ2、重量５４ｍｇ、厚さ０．０２４ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００２８】
実施例３
実施例１と同様にして製造したｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩およびＨＰＣ−Ｌの溶液０．２ｇをシリコン・ゴム製の底面積３．２ｃｍ2および厚み約１ｍｍの円筒状のくぼみの中に流し込み、常温（２５℃）常圧（１気圧）下でアルコールを蒸発させ、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を０．４ｍｇ含有する断面積３．２ｃｍ2、重量１０ｍｇ、厚さ０．０２２ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００２９】
実施例４
ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わりにＨＰＣ−Ｌの３．１２５％エチルアルコール溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量１４．５ｍｇ、厚さ０．０１３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３０】
実施例５
ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わりにＨＰＣ−Ｌの１２．５％エチルアルコール溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩１ｍｇを含有する断面積８ｃｍ2、重量５２ｍｇ、厚さ０．０４６ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３１】
実施例６
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を０．２％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を０．２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２６．２ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３２】
実施例７
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を２％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２８ｍｇ、厚さ０．０２５ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３３】
実施例８
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を４％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を４ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量３０ｍｇ、厚さ０．０２７ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３４】
実施例９
ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ＴＣ−５（信越化学社製）〕の６．２５％エチルアルコール分散液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２７ｍｇ、厚さ０．０２４ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。なお、ＴＣ−５は１００％エチルアルコール中ではコロイド分散して存在するが、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸溶液を混和後ＴＣ−５のコロイドは溶解した。
【００３５】
実施例１０
ＨＰＣ−Ｌの６．２５％エチルアルコール溶液の代わりにＨＰＣ−Ｌを３．１２５％およびメチルセルロース〔メトロースＳＭ（信越化学社製）〕を３．１２５％含有するＨＰＣ−Ｌおよびメチルセルロースのエチルアルコール溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２７ｍｇ、厚さ０．０２４ｍｍの薬物含有層を製造した。
【００３６】
実施例１１
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、サケカルシトニン（以下、ｓＣＴと略する。シグマ社製、米国）を０．２％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｓＣＴを０．２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２６．２ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３７】
実施例１２
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、ｓＣＴを０．０２％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ｓＣＴを０．０２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２６ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３８】
実施例１３
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、牛膵臓インスリン（和光純薬製）を１％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いた外、実施例１と同様にして、牛膵臓インスリンを１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２７ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００３９】
実施例１４
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、ＴＲＨ〔インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファルマシウチクス(International Journal of Pharmaceutics)第６９巻、第６９〜７５頁（１９９１年）記載の方法により製造したものを用いた〕を１％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、ＴＲＨを１ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２７ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００４０】
実施例１５
ｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を１％含有する５０ｍＭクエン酸水溶液の代わりに、リュープロライド（武田薬品工業製）を０．２％を含有する５０ｍＭクエン酸水溶液を用いること以外、実施例１と同様にして、リュープロライドを０．２ｍｇ含有する断面積８ｃｍ2、重量２６．２ｍｇ、厚さ０．０２３ｍｍの円筒状薬物含有層を製造した。
【００４１】
実験例１
８％ポリビニールアルコール水溶液をゲル化・成形して得られる断面積８ｃｍ2、厚さ１ｍｍの円筒状の電極用マトリックスの表面に実施例１から１５で作製した薬物含有層を貼付した。該薬物含有層は貼付後１分以内に溶解した。
また実施例１と同様な方法でｈＰＴＨ（１→３４）酢酸塩を含有しない薬物含有層を製造し、予め水分で湿らせた上腕部の皮膚に接触させた。該薬物含有層は貼付後１分以内に溶解した。
【００４２】
実験例２
ポリビニルアルコールを８％含有する３３ｍＭクエン酸水溶液（０．８ｍｌ）をゲル化・成形して得られる断面積８ｃｍ2、厚さ１ｍｍの円筒状の電極用マトリックスの表面に、実施例１の薬物含有層を、ピンセットを使ってシリコン製鋳型から剥離した後貼付し、陽極側イオントフォレシス用マトリックスとした。また、ポリビニルアルコールを８％含有する３３ｍＭクエン酸水溶液（０．８ｍｌ）をゲル化・成形して得られる断面積８ｃｍ2、厚さ１ｍｍの円筒状の電極用マトリックスを陰極側イオントフォレシス用マトリックスとした。これらのイオントフォレシス用マトリックスにカーボンコーティングチタン電極を装着して、それらを雄性ＳＤ系ラット（体重約２５０ｇ）のあらかじめ除毛した腹部に接触させた。特に陽極側イオントフォレシス用マトリックスは、実施例１の薬物含有層を貼付した面が腹部に接触するようにした。
ラットへの陽極側および陰極側イオントフォレシス用マトリックスの接触に際しては、ラットをエーテルで麻酔した後、接触直前に実施例１の薬物含有層を貼付した陽極側イオントフォレシス用マトリックスおよび陰極側イオントフォレシス用マトリックスをラット腹部に接触し伸縮性包帯で固定した後、さらにラットをボルマンケージで保定した。
【００４３】
電気供給装置には、ＡＤＩＳ４０３０〔アドバンス（ＡＤＶＡＮＣＥ）社製，日本〕を用いた。通電は、直流パルス電流（４０ｋＨｚ；ＯＮ／ＯＦＦ＝３／７；電流値、１．５ｍＡ／ｃｍ2）を１時間通電した。
血清中ｈＰＴＨ（１→３４）濃度はラジオイムノアッセイ法〔ラット・ピー・ティー・エイチ・キット（Rat PTH Kit）イムトピックス・インコーポレーテッド（Immutopics, Inc）製〕により測定した。
投与後の血清中ｈＰＴＨ（１→３４）濃度は、通電後１時間で最大血中濃度（約８４０ｐｇ／ｍｌ）を示した。この結果は、実施例１の薬物含有層を電極用マトリックスに貼付したイオントフォレシス用マトリックスを用いることにより迅速な吸収および高いバイオアベイラビリーが得られることを示す。
【００４４】
実験例３
実施例１の薬物含有層の代わりに実施例１１の薬物含有層を用いること以外、実験例２と同様にしてｓＣＴの経皮吸収性を評価した。ｓＣＴの経皮吸収性は、血清中カルシュウム濃度を経時的に測定することにより評価した。
血清中カルシュウム濃度は血中カルシュウム測定キット（カルシュウムＥ−テストワコー、和光純薬工業製）により測定した。
血清中カルシュウム濃度の時間推移を〔図５〕に示した。１時間後、２時間後のカルシュウム濃度はｓＣＴ投与前の正常レベルに対し、有意に低下し、迅速なｓＣＴの吸収が示された。
【００４５】
実験例４
イオントフォレシスを下記の通電条件で行うこと以外、実験例２と同様にしてｈＰＴＨ（１→３４）の経皮吸収促進性を評価した。
通電条件：
パルス直流電流（４０ｋＨｚ；ＯＮ／ＯＦＦ＝３／７；電流値、１．５Ａ／ｃｍ2）を用い、通電期間１時間／非通電期間１時間のサイクルを４回繰り返した。
血清中ｈＰＴＨ（１→３４）濃度の時間推移を〔図６〕に示した。通電に応答した３つのピークをもつ高い血中ＰＴＨ（３−３４）濃度パターンが示された。
【００４６】
実験例５
イオントフォレシスを下記の通電条件で行うこと以外、実験例３と同様にしてｓＣＴの経皮吸収性を評価した。
通電条件：
パルス直流電流（４０ｋＨｚ；ＯＮ／ＯＦＦ＝３／７；電流値、１．５Ａ／ｃｍ2）を用い、通電期間１時間／非通電期間１時間のサイクルを４回繰り返した。
血清中カルシュウム濃度の時間推移を〔図７〕に示した。有意な血清中カルシュウム濃度の低下（投与前の正常値の約６０から６５％）が長期に持続することが示された。
【００４７】
実験例６
予め糊（コクヨ社製）を薄く塗っておいた剥離紙（タカラ社製）に、実施例１の薬物含有層を貼付し、緩く接着させた。該薬物含有層に、８％ポリビニルアルコール水溶液をゲル化・成形し得られる断面積８ｃｍ2、厚さ１ｍｍの円筒状電極用マトリックスを接触させ、適度に押さえたのち、剥離紙を剥すと該薬物含有層が円筒状のゲル断面に残存、付着した。
【００４８】
実験例７
実施例１１のｓＣＴを含有する薬物含有層を室温（２５℃）で１週間保存後、薬物含有層中のｓＣＴ含量低下を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で評価した。
ＨＰＬＣ条件：カラム：ＧＬ−ＰＡＣＫ ジー・エルー・サイエンス・リミテッド(GL Sciences Ltd)社製；溶出方法：グラジエント法〔Ａ液：０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル，Ａ液／Ｂ液比を８０／２０（ｖ／ｖ）から５０／５０（ｖ／ｖ）までの直線的グラジエント〕；検出、ＵＶ２８０ｎｍ
その結果、ｓＣＴ含量の低下は０％で、実施例１１の薬物含有層中のｓＣＴは安定に存在することが示された。
【００４９】
【発明の効果】
本発明のイオントフォレシス用マトリックスを用いてイオントフォレシスを行うことにより、薬物放出のコントロールが容易で、薬物が効率よく経皮吸収され、マトリックスに含有させる薬物量を通常の使用量より少なくし得る、しかも皮膚のただれ等の副作用もほとんどない。薬物がペプチドである場合、薄膜とすることで水分による分解を抑制し、安定化することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マトリックス、２は陽極側薬物含有層、３は電源、４は角質層、５は表皮、６は電極を示す。
【図２】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マトリックス、２は陽極側薬物含有層、３は電源、４は角質層、５は表皮、６は電極、７は絶縁層を示す。
【図３】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マトリックス、２は陽極側マトリックス、３は電源、４は角質層、５は表皮、６は薬物含有層、７は電極を示す。
【図４】本発明のイオントフォレシス用マトリックスを用いる装置の模式的な例示。なお、図中１は陰極側マトリックス、２は陽極側マトリックス、３は電源、４は角質層、５は表皮、６は薬物含有層、７は電極、８は絶縁層を示す。
【図５】実験例３におけるカルシウムの血清中濃度の時間推移。
【図６】実験例４におけるｈＰＴＨ（１→３４）の血清中濃度の時間推移。
【図７】実験例５におけるカルシウムの血清中濃度の時間推移。
【符号の説明】
【化５】
Claims (14)
- 薬物を含有し厚さ０．０５ｍｍ未満の薬物含有層を含んでなるイオントフォレシス用マトリックスであって、前記薬物含有層が水溶性のカルボン酸を含有しており、薬物のモル数とカルボン酸のモル当量数の比が１：２０から１：４００であるイオントフォレシス用マトリックス。
- 薬物含有層が水溶性の高分子物質よりなる請求項１記載のマトリックス。
- 高分子物質がセルロース誘導体である請求項２記載のマトリックス。
- カルボン酸が炭素数２から６の脂肪族カルボン酸である請求項１記載のマトリックス。
- 薬物が分子内に少なくとも１個の塩基性官能基を有する生理活性ペプチドである請求項１記載のマトリッス。
- ペプチドの分子量が約７０００以下である請求項５記載のマトリックス。
- ペプチドの等電点が約５．５以上である請求項５記載のマトリックス。
- 薬物がカルシウム調節ホルモンである請求項１記載のマトリックス。
- カルシウム調節ホルモンが副甲状腺ホルモン、その誘導体またはそれらの塩である請求項８記載のマトリックス。
- カルシウム調節ホルモンがカルシトニン、その誘導体またはそれらの塩である請求項８記載のマトリックス。
- 請求項１記載のイオントフォレシス用マトリックスに通電／非通電のサイクルを繰り返すことを特徴とするイオントフォレシス。
- パルス直流電流を通電することを特徴とする請求項１１記載のイオントフォレシス。
- 連続直流電流を通電することを特徴とする請求項１１記載のイオントフォレシス。
- 直流電流を約０．０１から約４ｍＡ／ｃｍ2の電流値で通電することを特徴とする請求項１２または１３記載のイオントフォレシス。
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