JP3717402B2 - 映像化する方法および組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、１９９７年９月５日出願の米国仮出願番号第６０／０５８，１７１号に対して優先権主張する。この出願は引用によりここに援用する。
【０００２】
連邦政府後援研究または開発に関する記述
適用なし
【０００３】
発明の背景
心筋梗塞または悪性腫瘍罹患患者の予後は、早期診断および介入により異なる。それ故、診療医は、心筋梗塞や腫瘍などの重篤な健康状態を早期に正確に診断することを容易にする、改良された映像化（イメージング）方法を得ることを望む。
【０００４】
以前の報告では、Ｔｃ−９９ｍで標識した様々なグルコース類似体（グルコヘプトネート、グルコネート、グルカレート）は、腫瘍および激しい（アキュートな）組織損傷の検出に有用であり得ることが示唆されている［１−８］。より近年では、Ｔｃ−９９ｍ−標識グルカレート（６炭素ジカロキシレート糖）は、実験的腫瘍および激しい心筋梗塞の両方において蓄積することが判明した［９−１２］。
【０００５】
いくつかの臨床および前臨床調査において、Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートは、近年、優先的に壊死組織により保持されることがことが文書で証明された［１０−１２］。Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートの局在化は、正常対照細胞および虚血生存可能細胞よりも、壊死細胞において有意に多かった［１１］。この薬剤は、胸痛が急発する患者における、壊死心筋の早期検出および虚血心筋からの区別に有用であり得ることが示唆されている。［１０、１２］
【０００６】
Ｔｃ−９９ｍ−グルカレート局在化の正確な機構は現在のところ知られていない。しかし、フルクトースの存在により、低酸素細胞においてはＴｃ−９９ｍ−グルカレート蓄積は減少したが、有酸素細胞においては蓄積には全く効果を及ぼさないことが細胞培養系において示された［３、１３］。推定される取込み機構は、酸素利用性の低下により、無酸素経路を介した腫瘍および虚血組織におけるＴｃ−９９ｍ−グルカレートの引き出しが増加することに基づく［１３］。
【０００７】
バリンガー（Ｂａｌｌｉｎｇｅｒ）らは、低酸素下では、フルクトースの存在により、チャイニーズハムスター卵巣細胞において、Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートの蓄積は３０％およびＴｃ−９９ｍ−グルコネートの蓄積は４０％減少したが、有酸素条件では、これらのＴｃ−９９ｍ−標識炭水化物の蓄積に全く有意な効果は及ぼさなかったことを報告した［１３］。これらの観察と低酸素細胞によるＴｃ−９９ｍ−ＤＴＰＡの排除に基づき、これらの著者は、細胞膜は無傷であり、Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートおよびＴｃ−９９ｍ−グルコネートの細胞内取込みは、フルクトース輸送と関連があることを示唆した。
【０００８】
近年、ペトロフ（Ｐｅｔｒｏｖ）らは、ＢＴ−２０ヒト乳腺腫瘍モデルにおける５時間（１．１３％ＩＤ／ｇ）および８時間（１．２１％ＩＤ／ｇ）でのＴｃ−９９ｍ−グルカレートの取込みは、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＩＢＩおよびＴｃ−９９ｍ−ＤＴＰＡの取込みよりも有意に多いことを報告した［９］。彼らはまた、５０．９％の細胞内Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートが腫瘍細胞の核に、３４．３％が細胞質に、１４．８％がミトコンドリアに蓄積することを示した。
【０００９】
オーランディ（Ｏｒｌａｎｄｉ）らは、実験的心筋梗塞を患うイヌにおいて、壊死心筋へのＴｃ−９９ｍ−グルカレートの高結合親和性を報告した［８］。しかし、彼らは、低酸素ではあるが生存可能な心筋にはＴｃ−９９ｍ−グルカレートは全く蓄積されないことを発見した。同様に、ヤオイタ（Ｙａｏｉｔａ）らは、激しい大脳損傷にはＴｃ−９９ｍ−グルカレートが顕著に取り込まれたが、生存可能組織には全く取込まれなかったことを発見した［７］。Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートは、大脳損傷中心に集中したが、Ｆ−１８−ＦＤＧはこの領域で減少していた。Ｆ−１８−ＦＤＧとＴｃ−９９ｍ−グルカレートの分布の間の不一致は、Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートはグルコース類似体として作用しないことの証明と解釈された。
【００１０】
見込みある映像化剤として有望であるが、Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートおよび当分野で公知の他のＴｃ−９９ｍ−標識グルコース類似体は、Ｔｃ−９９ｍ−標識が不安定という欠点がある。事実、Ｔｃ−９９ｍ−標識グルコネートおよびグルカレートは、抗体およびペプチドを標識するトランスキレート反応におけるＴｃ−９９ｍドナー基質として使用されている［１６、１７］。現在、Ｔｃ−９９ｍ−標識グルコネートまたはグルカレートを含むキットが、ポリペプチドを標識するトランスキレート反応において使用されている。還元Ｔｃ−９９ｍは、様々なリガンド（例えばＴｃ−９９ｍ−標識グルコネートまたはグルカレートからの抗体およびペプチド）に移動する。これはＴｃ−９９ｍはこれらの炭水化物分子に対して結合親和性が比較的低いためである。Ｔｃ−９９ｍが、Ｔｃ−９９ｍ−標識グルコネートまたはグルカレートからポリペプチドにインビボで移動する可能性があることから、組織の映像化におけるＴｃ−９９ｍ−標識グルコネートまたはグルカレートの利用の推奨は疑問である。なぜなら、Ｔｃ−９９ｍによるタンパク質の標識は、正常なタンパク質機能を妨害し得るからである。
【００１１】
腎臓映像化に使用する水溶性メルカプタンを含むテクネチウム標識複合体が、米国特許第４，２０８，３９８号に開示された。
【００１２】
ヒトにおいて腫瘍および激しい虚血組織損傷を映像化する方法および組成物、並びに最近の激しい組織損傷（例えば最近の心臓発作による心組織に生じた損傷）を正常組織および古い損傷から区別できる方法が必要である。
【００１３】
発明の簡単な要約
我々は、患者に５−チオ−Ｄ−グルコースおよびテクネチウム−９９ｍを含む複合体（Ｔｃ−９９ｍ−５−チオグルコース）の有効量を静脈内投与し、次いで高速ガンマカメラまたは類似の機器を使用して患者を走査することを含む方法により、激しい虚血組織損傷と正常組織または古い損傷を区別できることを発見した。より多くの５−チオ−Ｄ−グルコーステクネチウム−９９ｍ複合体が、正常または古い損傷組織により取込まれるよりも、最近損傷した虚血組織により取込まれ得る、それ故、激しい虚血損傷組織を明瞭に同定し見ることが可能である。
【００１４】
本発明の複合体は、好ましくは、１０ｍｇの５−チオ−Ｄ−グルコースを１０ｍｌのバイアル中で低溶存酸素の食塩水１ｍｌ中に溶解し、第一スズイオン源として塩化第一スズ０．０１−２．０ｍｇを添加し、次いで混合物を凍結乾燥して、容易に再構成可能な固体とすることにより製造し得る。所望であれば、ゲンチシン酸などの抗酸化剤を、凍結乾燥する混合物中に含めることができる。使用時に、バイアル中の凍結乾燥固体を、１−３ｍｌの等張食塩水中、３７００ＭＢｑまでの［99mＴｃ］過テクネテートを用いて再構成し、所望の５−チオグルコースおよびＴｃ−９９ｍ複合体を形成する。次いで、３７０−７４０ＭＢｑの複合体を含有する溶液を、患者に静脈内投与し、患者をガンマカメラで走査する。前記したように、存在する任意の激しい虚血組織が、正常または古い損傷組織よりも多くの複合体を取込むことが期待されるため、容易に区別できる。
【００１５】
我々はまた、Ｔｃ−９９ｍ−５−チオ−グルコース複合体は、優先的に腫瘍組織により取込まれることを発見した。それ故、この複合体はまた、腫瘍の同定および位置決定に役立てるために使用できる。
【００１６】
以前の激しい虚血組織および腫瘍を映像化する方法を上回る我々の発明の利点は、当業者には明らかである。
【００１７】
１つの態様において、本発明は、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）−標識５−チオ−Ｄ−グルコース（Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧ）を含む組織を映像化するための組成物質である。
【００１８】
別の本発明の態様は、５−チオ−Ｄ−グルコースおよび第一スズイオンを、Ｔｃ−９９ｍおよび医薬的に許容される溶媒を含む溶液と結合させることを含む、５−チオ−Ｄ−グルコースをＴｃ−９９ｍで標識する方法である。
【００１９】
別の本発明の態様は、被検者に有効量のＴｃ−９９ｍ−ＴＧを送入し、被検者を走査して、被検者におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの分布を決定する段階を含む、哺乳動物被検者において組織を映像化する方法である。
【００２０】
本発明はまた、５−チオ−Ｄ−グルコースおよび第一スズイオンを含むキットである。
【００２１】
本発明の目的は、例えば虚血組織および腫瘍を含む病理学的状態の検出および処理を容易にする、インビボ組織を映像化する方法を提供することである。
【００２２】
本発明の目的は、組織の映像化にインビボで使用するための組成物質を提供することである。
【００２３】
本発明の組成物質は、安定であり、血漿および尿から容易に除去される利点を有する。
【００２４】
本発明の他の目的、特徴および利点は明細書および請求の範囲の概観により明らかである。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は、（ａ）被検者に、Ｔｃ−９９ｍ−標識５−チオ−Ｄ−グルコースを含む複合体の有効量を送入し（デリバーし）、（ｂ）被検者を走査して、被検者における段階ａの複合体の分布を決定する段階を含む、哺乳動物被検者においてインビボで組織を映像化する方法である。
【００２６】
映像化剤の設計および開発には考慮すべき重要な因子がいくつかある。薬剤は、正常細胞および疾病細胞、すなわち疾病状態と関連した細胞の間で異なって分布される。適した映像化剤は、生体に見られる生化学物質と広く反応しないという点で比較的安定であるものである。さらに、適した映像化剤は容易に生体から取り除かれるものである。
【００２７】
Ｔｃ−９９ｍ−標識グルコース類似体の安定性は、チオ置換を介した標識により有意に改良され得る。グルコース類似体の中で、５−チオ−Ｄ−グルコースはＤ−グルコースの最も密接に関連した類似体である［１４］。５−チオ−Ｄ−グルコースは、５−チオ基の存在が分子の生化学に影響を及ぼさないので、親Ｄ−グルコース分子の生化学の研究において有用な手段を何年間も提供してきた。
【００２８】
例は、第一スズイオン還元を使用した、高い標識効率を有するＴｃ−９９ｍ−標識５−チオ−Ｄ−グルコース（Ｔｃ−９９ｍ−５ＴＧ）複合体の製造を詳述する［１５］。かくして製造したＴｃ−９９ｍ−５ＴＧ複合体は、高い安定性を示すことが判明した。安定性は、複合体が製造された時間から２４時間後にＴｃ−９９ｍで標識された５ＴＧの比率により測定する。好ましくは、少なくとも９０％の５ＴＧが２４時間後にＴｃ−９９ｍで標識される。最も好ましくは、少なくとも９５％またはさらには９８％もの５ＴＧが２４時間後にＴｃ−９９ｍで標識される。
【００２９】
本発明の複合体は、低溶存酸素の通常の食塩水（０．８５Ｍ ＮａＣｌ）などの適した溶媒中に５−チオ−Ｄ−グルコースを溶解し、例えば、塩化第一スズまたは第一スズなどの第一スズイオン源を添加し、混合物を凍結乾燥して、簡便に貯蔵でき必要時に容易に再構成できる固体を形成することにより製造する。好ましくは、１０ｍｇの５−チオ−Ｄ−グルコースおよび７４μｇの第一スズイオンが存在する。所望により、ゲンチシン酸などの抗酸化剤を、凍結乾燥する混合物中に含めることができる。
【００３０】
第一スズおよび塩化第一スズが、例中にＴｃ−９９ｍ−５ＴＧの製造に適しているとして示されている。他の第一スズイオン源が本発明の実行に同等に適していると期待される。
【００３１】
使用時に、凍結乾燥固体を、１ｍｇの５−チオ−Ｄ−グルコースあたり、等張食塩水中、１８５ないし３７０ＭＢｑ［99mＴｃ］過テクネテートを用いて再構成し、所望の５−チオグルコースおよびＴｃ−９９ｍ複合体を形成する。複合体が可溶な任意の医薬的に許容される担体を、本発明に使用し得ることが予期される。当業者は、最初に５−ＴＧおよび第一スズイオン溶液を凍結乾燥することなく、５−ＴＧおよび第一スズイオンの溶液をＴｃ−９９ｍ溶液と結合させることにより、Ｔｃ−９９ｍ−標識５ＴＧを製造できることを認識するだろう。
【００３２】
下記の例において、Ｔｃ−９９ｍ−標識５ＴＧの製品は、凍結乾燥した５−ＴＧおよび第一スズイオンをＴｃ−９９ｍ溶液を用いて再構成し、混合物を室温で３０分間クロマトグラフィー分析前にインキュベートすることにより製造した。Ｔｃ−９９ｍ−標識５ＴＧは、より短時間または長時間のインキュベートを使用して製造できることが妥当に期待される。好ましくは、高い標識効率を確約するためにインキュベートは少なくとも１０分間である。
【００３３】
マウスにおける腫瘍を映像化するために、約９−１０ＭＢｑのＴｃ−９９ｍ−ＴＧ／ｋｇ（体重）を送入するに十分な容量のＴｃ−９９ｍ−Ｔ５Ｇ溶液を、マウスに静脈内注射した。ヒトでは、我々は、約３７０−７４０ＭＢｑを含む容量のＴｃ−９９ｍ−５ＴＧ溶液を映像化する患者に注射することが（５−１０ＭＢｑ／ｋｇ体重）、患者における組織の映像化に適していると予期する。好ましくは、走査剤を、製造後３時間以内に静脈内投与する。次いで被検者を走査する。好ましくは、走査は投与後１ないし６時間に実施する。
【００３４】
下記の例は、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧで静脈内注射した正常ウサギおよびマウス腫瘍モデルを使用した、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧの体内分布を記載する。我々は、被検者に、５−チオ−Ｄ−グルコースおよびＴｃ−９９ｍの複合体の有効量を静脈内投与し、次いで、被検者を高速ガンマカメラまたは類似の機器を使用して走査することを含む方法により、激しい虚血組織損傷と正常組織または古い損傷を区別できることを発見した。より多くの５−チオ−Ｄ−グルコース−Ｔｃ−９９ｍ複合体が、正常組織よりも、最近損傷した虚血組織により取込まれ、それ故、激しい虚血損傷組織を明瞭に同定し視覚化することが可能である。Ｔｃ−９９ｍ−５−チオ−グルコース複合体は、優先的に腫瘍組織により取込まれることが判明した。それ故、この複合体はまた、腫瘍の同定および位置決定に役立てるために使用できる。
【００３５】
本発明の方法および組成物質は、ヒトを含む任意の哺乳動物種に効果的に使用できることが妥当に期待される。
【００３６】
以下の非制限的な例は、単に説明するためのものである。
例
Ｔｃ−９９ｍ−５ＴＧの製造
Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧは、最終容量２−４ｍＬ中、７４μｇの第一スズ、１０ｍｇの５−チオ−Ｄ−グルコース（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）および５０−１００ｍＣｉ（１．８５−３．７ＧＢｑ）のＴｃ−９９ｍ過テクネテートを使用して製造した。室温で３０分間インキュベートした後、溶液を、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）中に展開したホワットマン３ＭＭろ紙条片および食塩水中に展開したゲルマン即時薄層シリカゲル（ＩＴＬＣ−ＳＧ）条片を使用してクロマトグラフィーにかけた。
【００３７】
Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧの標識効率は９８．５％±０．８％であり、２４時間におよび安定であった。存在する任意の非反応Ｔｃ−９９ｍ−過テクネテート不純物が、ＭＥＸ中に展開したクロマトグラムの溶媒先端に出現し、不溶性Ｔｃ−９９ｍ種は食塩水クロマトグラムの原点に出現する。
【００３８】
標識反応は、適した比の１０ｍｇの５−チオ−Ｄ−グルコースおよび第一スズイオンを有する、同じ第一スズの還元法およびキット製剤を使用して実施できる。例えば、我々は、キットは、５−チオ−Ｄ−グルコース約１０ｍｇ、および塩化第一スズ二水和物またはフッ化第一スズとして第一スズを約０．０１ｍｇないし２ｍｇ含むことを期待する。
【００３９】
正常ウサギにおけるＴｃ−９９ｍ−５ＴＧの薬物動態研究
薬物動態研究は、雄ニュージーランドウサギを使用して実施した。１５ｍｌ／ｋｇの通常食塩水で水和後、２０μＣｉ／ｋｇ（０．７４Ｍｂｑ／ｋｇ）のＴｃ−９９ｍ−ＴＧを静脈内注射した。動脈血サンプルを、注射２．５、５、７．５、１０、１５、３０、４５および６０分後に得た。血漿サンプルは、ＮａＩシンチレーションカウンターでアッセイし、結果を、サンプル重量差および放射性崩壊について補正した。尿排泄は、６０分の尿サンプルおよび尿容量から決定した。血漿および腎クリアランスは、二指数関数モデルを使用して計算した。血漿タンパク質結合は、限外ろ過（ウルトラフリー−ＰＦＬフィルター単位、ＵＦＰ２ ＬＧＣ２４、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して１５分の血漿サンプルから決定した。
【００４０】
ウサギにおけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの体内分布は、腎臓における早期および持続的蓄積を示した。Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧの血漿および腎クリアランスは、それぞれ、１４．５±２ｍＬ／分および１１．３±３ｍＬ／分であった。この差は少数の腎外（肝胆汁性）分泌により説明される。Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧは急速に腎臓により尿中に分泌された（注射１時間後において５３±５％）。タンパク質結合は３２±０．２％であった。Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧのこれらの好ましい薬物動態パターンにより、重要な標的にバックグラウンド比が与えられ、これは病変検出を高める。
【００４１】
腫瘍を有するマウスにおけるＴｃ−９９ｍ−５ＴＧの薬物動態研究
腫瘍局在化実験は、ＭＣ２６結腸癌を有するＣ５７ＢＬ／６株雄マウス（１８−２０ｇ）を使用して実施した。５μＣｉ（１８５ｋＢｑ）のＴｃ−９９ｍ−ＴＧをマウスの尾静脈に注射した。動物を注射１、２および３時間後に頸部脱臼により殺滅した。組織検体を、各マウスから取り出し、重量測定し、ＮａＩシンチレーションカウンターで計測した。
【００４２】
ＭＣ２６結腸癌を有するマウスにおけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの体内分布を使用して、腫瘍局在化および非腫瘍対腫瘍比を決定した。表１は、腿部にＭＣ２６腫瘍を有するマウスから注射１および３時間後に腿部から採取した腫瘍組織サンプルにおけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの濃度を示す。Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧ濃度は、組織１ｇあたりの注射放射活性の取込み比率として表現する。体側性腿部から採取した正常筋肉のサンプルを、バックグラウンド対照として用いた。腫瘍対バックグラウンドの代表的な比を表１に示す。腫瘍のＴｃ−９９ｍ−ＴＧ取込みは１時間で１．６±０．３％であり、注射２および３時間後にそれぞれ僅かに減少して１．３±０．０３％および１．２±０．３％となった。時間をかけて腫瘍濃度は僅かに減少したが、次第にバックグラウンドが減少したため、注射１時間（２．７：１）および３時間（４：１）後における腫瘍対筋肉の比は連続的に増加した。これらの結果は、標的対バックグラウンドの許容可能な比は、薬剤投与後比較的直ちに得られることを示唆する。甲状腺（０．１７±０．０６％）および胃（０．４６±０．１３％）におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの１時間の取込みは、低かった。甲状腺および胃のＴｃ−９９ｍ−ＴＧの取込みは、時間をかけてそれぞれ０．０５±０．０２％および０．２±０．０５％にさらに減少した。これは、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧはインビボで非常に安定であり、Ｔｃ−９９ｍ過テクネテートへの分解は最小限または全く示さないという我々の仮説を確証する。器官あたりの注射用量の取込み比率で表現した、残りの器官におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの体内分布を表２に示す。腎臓（２．６２±０．２４％）および肝臓（２．５４±０．３７％）に最も多く取込まれた。肝臓におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの取込みは時間をかけて減少し、一方、腎臓では増加し、腎皮質蓄積と擬似している。
【００４３】
非放射活性Ｄ−グルコースをのせたマウスにおいて、ＭＣ２６結腸癌モデルを使用した体内分布データは、血液および生体バックグラウンドにおけるＴｃ−９９ｍ−５−チオグルコース濃度の増加を示し、一方、腫瘍のＴｃ−９９ｍ−５−チオグルコース取込みは２つの因子により減少した。これらの発見は、Ｔｃ−９９ｍ−５−チオグルコース取込みはＤ−グルコース輸送に関連し、血液濃度の変動とは無関係であることを示唆する。
【００４４】
【表１】
【００４５】
ＭＸ−１腫瘍におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧおよびＣ 14 −２−デオキシグルコース（Ｃ 14 −ＤＧ）の局在化
腫瘍におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧ局在化パターンをより解明するために、ＭＸ−１ヒト乳腺腫瘍異種移植片を有するヌードマウス（１８−２０ｇ）において、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧのオートラジオグラフィー体内分布を、Ｃ14−ＤＧと比較した。３ｍＣｉ（１１１ＭＢｑ）のＴｃ−９９ｍ−５ＴＧおよび５μＣｉ（１８５ｋＢｑ）のＣ14−ＤＧを、同時にマウスの尾静脈に注射した。マウスの腫瘍および生命器官を含むオートラジオグラム切片を、注射２０分、１時間、および３時間後に得、および同切片を同時にＴｃ−９９ｍおよびＣ14に曝露することにより発達させた。
【００４６】
ＭＸ−１乳腺におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧのオートラジオグラム体内分布から、Ｃ14−ＤＧと比較して、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧはより多くより持続的に腫瘍に局在化することが示された。同腫瘍におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧおよびＣ14−ＤＧ両方の蓄積は有意に異なるパターンを示した。Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧは、腫瘍の中心（この中心領域ではＣ14−ＤＧの活性は減少している）に集中し、これは壊死中心領域においてＴｃ−９９ｍ−ＴＧ結合活性がより高いことを示唆している。
【００４７】
【表２】
【００４８】
本明細書で報告した発見は、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧは映像化剤として有用であり、映像化におけるその使用は、治療計画および処置に対する腫瘍応答の予測に役立つという証拠を提供する。腫瘍の中心壊死帯におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの蓄積は、オーランディ（Ｏｒｌａｎｄｉ）ら［８］およびヤオイタ（Ｙａｏｉｔａ）ら［７］によりそれぞれ記載のように、心筋梗塞および激しい大脳損傷の中心壊死領域におけるＴｃ−９９ｍ−グルコレート分布に対応する。このデータは、Ｔｃ−９９ｍ−５−チオグルコースと２−デオキシグルコースの腫瘍局在化の間の明瞭な不一致を示し、虚血腫瘍組織の映像化におけるＴｃ−９９ｍ−５−チオグルコースの可能性を示唆している。
【００４９】
腫瘍および虚血損傷におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの局在化機構は、知られていない。腫瘍および虚血組織は酸素圧の低い領域である。酸素利用性の減少により、無酸素経路を介したグルコースの引き出しは増加する。Ｔｃ−９９ｍで標識したいくつかの炭水化物リガンドが、糖輸送系により腫瘍および低酸素細胞に蓄積することが報告されている［１−３、９、１３］。別の者はＴｃ−９９ｍ−炭水化物リガンドは、ミトコンドリアタンパク質であるシトクロムオキシダーゼへの結合により、壊死ではなく生存可能組織に保持されたことを報告した。［７、８、１０−１２］。この後者の仮説的アプローチは、壊死中の細胞膜破壊の存在を必要とする。激しい梗塞は、壊死および虚血組織の混合を示す。それ故、虚血領域における無酸素輸送に関与する、および壊死細胞におけるミトコンドリア結合に関与する両方の仮説的アプローチは、激しい梗塞において炭水化物リガンドを引き出すおよび保持する役割を有し得る。
【００５０】
我々は、凍結乾燥５−チオ−Ｄ−グルコースおよび塩化第一スズ二水和物を含む１段階キットを効率的に製造し、Ｔｃ−９９ｍ−標識５−チオ−Ｄ−グルコース複合体の製造に使用できることを予想する。
【００５１】
本特許出願に引用した全刊行物は、引用によりここに援用する。
【００５２】
本発明は、例示した実施形態に限定されないが、以下の請求の範囲の範囲内の全ての修正および変更を包含すると考える。
【００５３】
参考文献
１． レベイル・Ｊ．、ピソン・Ｃ．、カラカンド・Ｙ．、レミオイクス・Ｒ．、バリエール・Ｂ．、「脳腫瘍検出におけるテクネチウム−９９ｍグルコヘプトネート：放射性トレーサー技術における重要な前進」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１８：９５７−９６１、１９７７。
２． パック・Ｋ．Ｙ．、ネデルマン・Ｍ，Ａ、ダドナ・Ｐ．Ｅ．、「実験的腫瘍モデルの可視化：新規Ｔｃ−９９ｍ標識化合物の適用」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３０：９０６、１９８９。
３． リベラ・Ｊ．、ラビト・Ｃ．Ａ．、「腎および肺腫瘍細胞によるＴｃ−９９ｍグルコヘプトネートの輸送機構」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３０：９１２、１９８９。
４． ウエハラ・Ｔ．、アフマド・Ｍ．、ハウ・Ｂ．Ａ．、フィッシュマン・Ａ．Ｊ．、パック・Ｋ．Ｙ．、ベルガー・Ｈ．、ストラウス・Ｈ．Ｗ．、「Ｔｃ−９９ｍグルカレート：激しい大脳傷害のマーカー」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３０：９０１、１９８９。
５． フォルネット・Ｂ．、ヤスダ・Ｔ．、ウィルキンソン・Ｒ、アフマド・Ｍ．、ムーア・Ｒ．、ハウ・Ｂ．Ａ．、フィッシュマン・Ａ．Ｊ．、ストラウス・Ｈ．Ｗ．、「テクネチウム−９９ｍグルカル酸を用いた激しい心損傷の検出」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３０：１７４３、１９８９。
６． オータニ・Ｈ．、カラハン・Ｒ．Ｊ．、ハウ・Ｂ．Ａ．、フィッシュマン・Ａ．Ｊ．、ウィルキンソン・Ｒ、ストラウス・Ｈ．Ｗ．、「心筋梗塞の同定におけるＴｃ−９９ｍグルカレートおよびタリウム−２０１の比較」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３２：１０２９、１９９１。
７． ヤオイタ・Ｈ．、ウエハラ・Ｔ．、ブロウネル・Ａ．Ｌ．、ラビト・Ｃ．Ａ．、アフマド・Ｍ．、ハウ・Ｂ．Ａ．、フィッシュマン・Ａ．Ｊ．、ストラウス・Ｈ．Ｗ．、「激しい大脳損傷帯におけるテクネチウム−９９ｍ−グルカレートの局在化」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３２：２７２−２７８、１９９１。
８． オーランディ・Ｃ．、クレーン・Ｐ．Ｄ．、エドワーズ・Ｄ．Ｓ．、プラッツ・Ｓ．Ｈ．、バーナード・Ｌ．、ラゼワツキー・Ｊ．、トーレン・Ｍ．、「テクネチウム−９９ｍ−グルカル酸を用いたイヌにおける実験的心筋梗塞の早期シンチグラフィー検出」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３２：２６３−２６８、１９９１。
９． ペトロウ・Ａ．Ｄ．、ナルラ・Ｊ．、ナカザワ・Ａ．、パック・Ｋ．Ｙ．、ハウ・Ｂ．Ａ．、「Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートを用いた異種移植片ＳＣＩＤマウスにおけるヒト乳腺腫瘍の標的化」、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８：２４１−２５１、１９９７。
１０． ビーンランズ・Ｒ．Ｓ．Ｂ．、ルディー・Ｔ．Ｄ．、ビエラワキ・Ｌ．、ヨハンセン・Ｈ．、「テクネチウム９９ｍグルカル酸動態による心筋虚血および壊死の区別」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４：２７４−２８２、１９９７。
１１．ハウ・Ｂ．Ａ．、ナカザワ・Ａ．、オードネル・Ｓ．Ｍ．、パック・Ｋ．Ｙ．、ナルラ・Ｊ．Ｎ．、「壊死心筋におけるテクネチウム９９ｍグルカレートの結合活性：およびインビボ評定」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４：２８３−２９０、１９９７。
１２．マリアニ・Ｇ．、ビラ・Ｇ．、ロゼッティン・Ｐ．Ｆ．、モッタ・Ｃ．、スパラロッサ・Ｐ．、カルカグノ・Ｇ．、ベザンテ・Ｇ．Ｐ．、タッデイ・Ｇ．、ブルネリ・Ｃ．、カポネット・Ｓ．、ストラウス・Ｈ．Ｗ．、「激しい心筋壊死のマーカーとしてのテクネチウム−９９ｍグルカル酸：２４人の患者における初期の映像化実験」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３８：９８Ｐ、１９９７。
１３． バリンガー・Ｊ．Ｒ．、コワン・Ｄ．Ｓ．Ｍ．、ボクセン・Ｉ．、チャン・Ｚ．Ｍ．、Ｒ，Ａ，Ｍ．、「インビトロにおけるチャイニーズハムスター卵巣細胞によるテクネチウム−９９ｍ−グルカレートおよびテクネチウム−９９ｍ−グルコネートの蓄積に対する低酸素症の効果」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３４：２４２−２４５、１９９３。
１４． ホイッスラーＲ．、レイク・Ｃ．Ｗ．、「５−チオ−Ｄ−グルコピラノースによる細胞輸送プロセスの阻害」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１３０：９１９−９２５、１９７２。
１５． オズカー・Ｋ．、コリアー・Ｂ．Ｄ．、リンドナー・Ｄ．Ｊ．、カバサカル・Ｌ．、リウ・Ｙ．、クラスノウ・Ａ．Ｚ．、ヘルマン・Ｂ．Ｓ．、エドワーズ・Ｄ．Ｓ．、ボーク・Ｃ．Ｂ．、クレーン・Ｐ．Ｄ．、「Ｔｃ−９９ｍ−標識５−チオ−Ｄ−グルコース」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３９：２１７Ｐ、１９９８。
１６． エッケルマン・Ｗ．Ｃ．、ステイマン・Ｊ．、「Ｔｃ−９９ｍでの直接標識」、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１８：３−７、１９９１。
１７． パック・Ｋ．Ｙ．、ネデルマン・Ｍ．Ａ．、タム・Ｓ．Ｈ．、ウイルソン・Ｅ．、ダドナ・Ｐ．Ｅ．、「直接的Ｔｃ−９９ｍ−標識法による放射標識抗体フラグメントの標識および安定性」、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９：６６９−６７７、１９９２。
関連出願への相互参照
本出願は、１９９７年９月５日出願の米国仮出願番号第６０／０５８，１７１号に対して優先権主張する。この出願は引用によりここに援用する。
【０００２】
連邦政府後援研究または開発に関する記述
適用なし
【０００３】
発明の背景
心筋梗塞または悪性腫瘍罹患患者の予後は、早期診断および介入により異なる。それ故、診療医は、心筋梗塞や腫瘍などの重篤な健康状態を早期に正確に診断することを容易にする、改良された映像化（イメージング）方法を得ることを望む。
【０００４】
以前の報告では、Ｔｃ−９９ｍで標識した様々なグルコース類似体（グルコヘプトネート、グルコネート、グルカレート）は、腫瘍および激しい（アキュートな）組織損傷の検出に有用であり得ることが示唆されている［１−８］。より近年では、Ｔｃ−９９ｍ−標識グルカレート（６炭素ジカロキシレート糖）は、実験的腫瘍および激しい心筋梗塞の両方において蓄積することが判明した［９−１２］。
【０００５】
いくつかの臨床および前臨床調査において、Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートは、近年、優先的に壊死組織により保持されることがことが文書で証明された［１０−１２］。Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートの局在化は、正常対照細胞および虚血生存可能細胞よりも、壊死細胞において有意に多かった［１１］。この薬剤は、胸痛が急発する患者における、壊死心筋の早期検出および虚血心筋からの区別に有用であり得ることが示唆されている。［１０、１２］
【０００６】
Ｔｃ−９９ｍ−グルカレート局在化の正確な機構は現在のところ知られていない。しかし、フルクトースの存在により、低酸素細胞においてはＴｃ−９９ｍ−グルカレート蓄積は減少したが、有酸素細胞においては蓄積には全く効果を及ぼさないことが細胞培養系において示された［３、１３］。推定される取込み機構は、酸素利用性の低下により、無酸素経路を介した腫瘍および虚血組織におけるＴｃ−９９ｍ−グルカレートの引き出しが増加することに基づく［１３］。
【０００７】
バリンガー（Ｂａｌｌｉｎｇｅｒ）らは、低酸素下では、フルクトースの存在により、チャイニーズハムスター卵巣細胞において、Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートの蓄積は３０％およびＴｃ−９９ｍ−グルコネートの蓄積は４０％減少したが、有酸素条件では、これらのＴｃ−９９ｍ−標識炭水化物の蓄積に全く有意な効果は及ぼさなかったことを報告した［１３］。これらの観察と低酸素細胞によるＴｃ−９９ｍ−ＤＴＰＡの排除に基づき、これらの著者は、細胞膜は無傷であり、Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートおよびＴｃ−９９ｍ−グルコネートの細胞内取込みは、フルクトース輸送と関連があることを示唆した。
【０００８】
近年、ペトロフ（Ｐｅｔｒｏｖ）らは、ＢＴ−２０ヒト乳腺腫瘍モデルにおける５時間（１．１３％ＩＤ／ｇ）および８時間（１．２１％ＩＤ／ｇ）でのＴｃ−９９ｍ−グルカレートの取込みは、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＩＢＩおよびＴｃ−９９ｍ−ＤＴＰＡの取込みよりも有意に多いことを報告した［９］。彼らはまた、５０．９％の細胞内Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートが腫瘍細胞の核に、３４．３％が細胞質に、１４．８％がミトコンドリアに蓄積することを示した。
【０００９】
オーランディ（Ｏｒｌａｎｄｉ）らは、実験的心筋梗塞を患うイヌにおいて、壊死心筋へのＴｃ−９９ｍ−グルカレートの高結合親和性を報告した［８］。しかし、彼らは、低酸素ではあるが生存可能な心筋にはＴｃ−９９ｍ−グルカレートは全く蓄積されないことを発見した。同様に、ヤオイタ（Ｙａｏｉｔａ）らは、激しい大脳損傷にはＴｃ−９９ｍ−グルカレートが顕著に取り込まれたが、生存可能組織には全く取込まれなかったことを発見した［７］。Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートは、大脳損傷中心に集中したが、Ｆ−１８−ＦＤＧはこの領域で減少していた。Ｆ−１８−ＦＤＧとＴｃ−９９ｍ−グルカレートの分布の間の不一致は、Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートはグルコース類似体として作用しないことの証明と解釈された。
【００１０】
見込みある映像化剤として有望であるが、Ｔｃ−９９ｍ−グルカレートおよび当分野で公知の他のＴｃ−９９ｍ−標識グルコース類似体は、Ｔｃ−９９ｍ−標識が不安定という欠点がある。事実、Ｔｃ−９９ｍ−標識グルコネートおよびグルカレートは、抗体およびペプチドを標識するトランスキレート反応におけるＴｃ−９９ｍドナー基質として使用されている［１６、１７］。現在、Ｔｃ−９９ｍ−標識グルコネートまたはグルカレートを含むキットが、ポリペプチドを標識するトランスキレート反応において使用されている。還元Ｔｃ−９９ｍは、様々なリガンド（例えばＴｃ−９９ｍ−標識グルコネートまたはグルカレートからの抗体およびペプチド）に移動する。これはＴｃ−９９ｍはこれらの炭水化物分子に対して結合親和性が比較的低いためである。Ｔｃ−９９ｍが、Ｔｃ−９９ｍ−標識グルコネートまたはグルカレートからポリペプチドにインビボで移動する可能性があることから、組織の映像化におけるＴｃ−９９ｍ−標識グルコネートまたはグルカレートの利用の推奨は疑問である。なぜなら、Ｔｃ−９９ｍによるタンパク質の標識は、正常なタンパク質機能を妨害し得るからである。
【００１１】
腎臓映像化に使用する水溶性メルカプタンを含むテクネチウム標識複合体が、米国特許第４，２０８，３９８号に開示された。
【００１２】
ヒトにおいて腫瘍および激しい虚血組織損傷を映像化する方法および組成物、並びに最近の激しい組織損傷（例えば最近の心臓発作による心組織に生じた損傷）を正常組織および古い損傷から区別できる方法が必要である。
【００１３】
発明の簡単な要約
我々は、患者に５−チオ−Ｄ−グルコースおよびテクネチウム−９９ｍを含む複合体（Ｔｃ−９９ｍ−５−チオグルコース）の有効量を静脈内投与し、次いで高速ガンマカメラまたは類似の機器を使用して患者を走査することを含む方法により、激しい虚血組織損傷と正常組織または古い損傷を区別できることを発見した。より多くの５−チオ−Ｄ−グルコーステクネチウム−９９ｍ複合体が、正常または古い損傷組織により取込まれるよりも、最近損傷した虚血組織により取込まれ得る、それ故、激しい虚血損傷組織を明瞭に同定し見ることが可能である。
【００１４】
本発明の複合体は、好ましくは、１０ｍｇの５−チオ−Ｄ−グルコースを１０ｍｌのバイアル中で低溶存酸素の食塩水１ｍｌ中に溶解し、第一スズイオン源として塩化第一スズ０．０１−２．０ｍｇを添加し、次いで混合物を凍結乾燥して、容易に再構成可能な固体とすることにより製造し得る。所望であれば、ゲンチシン酸などの抗酸化剤を、凍結乾燥する混合物中に含めることができる。使用時に、バイアル中の凍結乾燥固体を、１−３ｍｌの等張食塩水中、３７００ＭＢｑまでの［99mＴｃ］過テクネテートを用いて再構成し、所望の５−チオグルコースおよびＴｃ−９９ｍ複合体を形成する。次いで、３７０−７４０ＭＢｑの複合体を含有する溶液を、患者に静脈内投与し、患者をガンマカメラで走査する。前記したように、存在する任意の激しい虚血組織が、正常または古い損傷組織よりも多くの複合体を取込むことが期待されるため、容易に区別できる。
【００１５】
我々はまた、Ｔｃ−９９ｍ−５−チオ−グルコース複合体は、優先的に腫瘍組織により取込まれることを発見した。それ故、この複合体はまた、腫瘍の同定および位置決定に役立てるために使用できる。
【００１６】
以前の激しい虚血組織および腫瘍を映像化する方法を上回る我々の発明の利点は、当業者には明らかである。
【００１７】
１つの態様において、本発明は、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）−標識５−チオ−Ｄ−グルコース（Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧ）を含む組織を映像化するための組成物質である。
【００１８】
別の本発明の態様は、５−チオ−Ｄ−グルコースおよび第一スズイオンを、Ｔｃ−９９ｍおよび医薬的に許容される溶媒を含む溶液と結合させることを含む、５−チオ−Ｄ−グルコースをＴｃ−９９ｍで標識する方法である。
【００１９】
別の本発明の態様は、被検者に有効量のＴｃ−９９ｍ−ＴＧを送入し、被検者を走査して、被検者におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの分布を決定する段階を含む、哺乳動物被検者において組織を映像化する方法である。
【００２０】
本発明はまた、５−チオ−Ｄ−グルコースおよび第一スズイオンを含むキットである。
【００２１】
本発明の目的は、例えば虚血組織および腫瘍を含む病理学的状態の検出および処理を容易にする、インビボ組織を映像化する方法を提供することである。
【００２２】
本発明の目的は、組織の映像化にインビボで使用するための組成物質を提供することである。
【００２３】
本発明の組成物質は、安定であり、血漿および尿から容易に除去される利点を有する。
【００２４】
本発明の他の目的、特徴および利点は明細書および請求の範囲の概観により明らかである。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は、（ａ）被検者に、Ｔｃ−９９ｍ−標識５−チオ−Ｄ−グルコースを含む複合体の有効量を送入し（デリバーし）、（ｂ）被検者を走査して、被検者における段階ａの複合体の分布を決定する段階を含む、哺乳動物被検者においてインビボで組織を映像化する方法である。
【００２６】
映像化剤の設計および開発には考慮すべき重要な因子がいくつかある。薬剤は、正常細胞および疾病細胞、すなわち疾病状態と関連した細胞の間で異なって分布される。適した映像化剤は、生体に見られる生化学物質と広く反応しないという点で比較的安定であるものである。さらに、適した映像化剤は容易に生体から取り除かれるものである。
【００２７】
Ｔｃ−９９ｍ−標識グルコース類似体の安定性は、チオ置換を介した標識により有意に改良され得る。グルコース類似体の中で、５−チオ−Ｄ−グルコースはＤ−グルコースの最も密接に関連した類似体である［１４］。５−チオ−Ｄ−グルコースは、５−チオ基の存在が分子の生化学に影響を及ぼさないので、親Ｄ−グルコース分子の生化学の研究において有用な手段を何年間も提供してきた。
【００２８】
例は、第一スズイオン還元を使用した、高い標識効率を有するＴｃ−９９ｍ−標識５−チオ−Ｄ−グルコース（Ｔｃ−９９ｍ−５ＴＧ）複合体の製造を詳述する［１５］。かくして製造したＴｃ−９９ｍ−５ＴＧ複合体は、高い安定性を示すことが判明した。安定性は、複合体が製造された時間から２４時間後にＴｃ−９９ｍで標識された５ＴＧの比率により測定する。好ましくは、少なくとも９０％の５ＴＧが２４時間後にＴｃ−９９ｍで標識される。最も好ましくは、少なくとも９５％またはさらには９８％もの５ＴＧが２４時間後にＴｃ−９９ｍで標識される。
【００２９】
本発明の複合体は、低溶存酸素の通常の食塩水（０．８５Ｍ ＮａＣｌ）などの適した溶媒中に５−チオ−Ｄ−グルコースを溶解し、例えば、塩化第一スズまたは第一スズなどの第一スズイオン源を添加し、混合物を凍結乾燥して、簡便に貯蔵でき必要時に容易に再構成できる固体を形成することにより製造する。好ましくは、１０ｍｇの５−チオ−Ｄ−グルコースおよび７４μｇの第一スズイオンが存在する。所望により、ゲンチシン酸などの抗酸化剤を、凍結乾燥する混合物中に含めることができる。
【００３０】
第一スズおよび塩化第一スズが、例中にＴｃ−９９ｍ−５ＴＧの製造に適しているとして示されている。他の第一スズイオン源が本発明の実行に同等に適していると期待される。
【００３１】
使用時に、凍結乾燥固体を、１ｍｇの５−チオ−Ｄ−グルコースあたり、等張食塩水中、１８５ないし３７０ＭＢｑ［99mＴｃ］過テクネテートを用いて再構成し、所望の５−チオグルコースおよびＴｃ−９９ｍ複合体を形成する。複合体が可溶な任意の医薬的に許容される担体を、本発明に使用し得ることが予期される。当業者は、最初に５−ＴＧおよび第一スズイオン溶液を凍結乾燥することなく、５−ＴＧおよび第一スズイオンの溶液をＴｃ−９９ｍ溶液と結合させることにより、Ｔｃ−９９ｍ−標識５ＴＧを製造できることを認識するだろう。
【００３２】
下記の例において、Ｔｃ−９９ｍ−標識５ＴＧの製品は、凍結乾燥した５−ＴＧおよび第一スズイオンをＴｃ−９９ｍ溶液を用いて再構成し、混合物を室温で３０分間クロマトグラフィー分析前にインキュベートすることにより製造した。Ｔｃ−９９ｍ−標識５ＴＧは、より短時間または長時間のインキュベートを使用して製造できることが妥当に期待される。好ましくは、高い標識効率を確約するためにインキュベートは少なくとも１０分間である。
【００３３】
マウスにおける腫瘍を映像化するために、約９−１０ＭＢｑのＴｃ−９９ｍ−ＴＧ／ｋｇ（体重）を送入するに十分な容量のＴｃ−９９ｍ−Ｔ５Ｇ溶液を、マウスに静脈内注射した。ヒトでは、我々は、約３７０−７４０ＭＢｑを含む容量のＴｃ−９９ｍ−５ＴＧ溶液を映像化する患者に注射することが（５−１０ＭＢｑ／ｋｇ体重）、患者における組織の映像化に適していると予期する。好ましくは、走査剤を、製造後３時間以内に静脈内投与する。次いで被検者を走査する。好ましくは、走査は投与後１ないし６時間に実施する。
【００３４】
下記の例は、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧで静脈内注射した正常ウサギおよびマウス腫瘍モデルを使用した、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧの体内分布を記載する。我々は、被検者に、５−チオ−Ｄ−グルコースおよびＴｃ−９９ｍの複合体の有効量を静脈内投与し、次いで、被検者を高速ガンマカメラまたは類似の機器を使用して走査することを含む方法により、激しい虚血組織損傷と正常組織または古い損傷を区別できることを発見した。より多くの５−チオ−Ｄ−グルコース−Ｔｃ−９９ｍ複合体が、正常組織よりも、最近損傷した虚血組織により取込まれ、それ故、激しい虚血損傷組織を明瞭に同定し視覚化することが可能である。Ｔｃ−９９ｍ−５−チオ−グルコース複合体は、優先的に腫瘍組織により取込まれることが判明した。それ故、この複合体はまた、腫瘍の同定および位置決定に役立てるために使用できる。
【００３５】
本発明の方法および組成物質は、ヒトを含む任意の哺乳動物種に効果的に使用できることが妥当に期待される。
【００３６】
以下の非制限的な例は、単に説明するためのものである。
例
Ｔｃ−９９ｍ−５ＴＧの製造
Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧは、最終容量２−４ｍＬ中、７４μｇの第一スズ、１０ｍｇの５−チオ−Ｄ−グルコース（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）および５０−１００ｍＣｉ（１．８５−３．７ＧＢｑ）のＴｃ−９９ｍ過テクネテートを使用して製造した。室温で３０分間インキュベートした後、溶液を、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）中に展開したホワットマン３ＭＭろ紙条片および食塩水中に展開したゲルマン即時薄層シリカゲル（ＩＴＬＣ−ＳＧ）条片を使用してクロマトグラフィーにかけた。
【００３７】
Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧの標識効率は９８．５％±０．８％であり、２４時間におよび安定であった。存在する任意の非反応Ｔｃ−９９ｍ−過テクネテート不純物が、ＭＥＸ中に展開したクロマトグラムの溶媒先端に出現し、不溶性Ｔｃ−９９ｍ種は食塩水クロマトグラムの原点に出現する。
【００３８】
標識反応は、適した比の１０ｍｇの５−チオ−Ｄ−グルコースおよび第一スズイオンを有する、同じ第一スズの還元法およびキット製剤を使用して実施できる。例えば、我々は、キットは、５−チオ−Ｄ−グルコース約１０ｍｇ、および塩化第一スズ二水和物またはフッ化第一スズとして第一スズを約０．０１ｍｇないし２ｍｇ含むことを期待する。
【００３９】
正常ウサギにおけるＴｃ−９９ｍ−５ＴＧの薬物動態研究
薬物動態研究は、雄ニュージーランドウサギを使用して実施した。１５ｍｌ／ｋｇの通常食塩水で水和後、２０μＣｉ／ｋｇ（０．７４Ｍｂｑ／ｋｇ）のＴｃ−９９ｍ−ＴＧを静脈内注射した。動脈血サンプルを、注射２．５、５、７．５、１０、１５、３０、４５および６０分後に得た。血漿サンプルは、ＮａＩシンチレーションカウンターでアッセイし、結果を、サンプル重量差および放射性崩壊について補正した。尿排泄は、６０分の尿サンプルおよび尿容量から決定した。血漿および腎クリアランスは、二指数関数モデルを使用して計算した。血漿タンパク質結合は、限外ろ過（ウルトラフリー−ＰＦＬフィルター単位、ＵＦＰ２ ＬＧＣ２４、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して１５分の血漿サンプルから決定した。
【００４０】
ウサギにおけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの体内分布は、腎臓における早期および持続的蓄積を示した。Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧの血漿および腎クリアランスは、それぞれ、１４．５±２ｍＬ／分および１１．３±３ｍＬ／分であった。この差は少数の腎外（肝胆汁性）分泌により説明される。Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧは急速に腎臓により尿中に分泌された（注射１時間後において５３±５％）。タンパク質結合は３２±０．２％であった。Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧのこれらの好ましい薬物動態パターンにより、重要な標的にバックグラウンド比が与えられ、これは病変検出を高める。
【００４１】
腫瘍を有するマウスにおけるＴｃ−９９ｍ−５ＴＧの薬物動態研究
腫瘍局在化実験は、ＭＣ２６結腸癌を有するＣ５７ＢＬ／６株雄マウス（１８−２０ｇ）を使用して実施した。５μＣｉ（１８５ｋＢｑ）のＴｃ−９９ｍ−ＴＧをマウスの尾静脈に注射した。動物を注射１、２および３時間後に頸部脱臼により殺滅した。組織検体を、各マウスから取り出し、重量測定し、ＮａＩシンチレーションカウンターで計測した。
【００４２】
ＭＣ２６結腸癌を有するマウスにおけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの体内分布を使用して、腫瘍局在化および非腫瘍対腫瘍比を決定した。表１は、腿部にＭＣ２６腫瘍を有するマウスから注射１および３時間後に腿部から採取した腫瘍組織サンプルにおけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの濃度を示す。Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧ濃度は、組織１ｇあたりの注射放射活性の取込み比率として表現する。体側性腿部から採取した正常筋肉のサンプルを、バックグラウンド対照として用いた。腫瘍対バックグラウンドの代表的な比を表１に示す。腫瘍のＴｃ−９９ｍ−ＴＧ取込みは１時間で１．６±０．３％であり、注射２および３時間後にそれぞれ僅かに減少して１．３±０．０３％および１．２±０．３％となった。時間をかけて腫瘍濃度は僅かに減少したが、次第にバックグラウンドが減少したため、注射１時間（２．７：１）および３時間（４：１）後における腫瘍対筋肉の比は連続的に増加した。これらの結果は、標的対バックグラウンドの許容可能な比は、薬剤投与後比較的直ちに得られることを示唆する。甲状腺（０．１７±０．０６％）および胃（０．４６±０．１３％）におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの１時間の取込みは、低かった。甲状腺および胃のＴｃ−９９ｍ−ＴＧの取込みは、時間をかけてそれぞれ０．０５±０．０２％および０．２±０．０５％にさらに減少した。これは、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧはインビボで非常に安定であり、Ｔｃ−９９ｍ過テクネテートへの分解は最小限または全く示さないという我々の仮説を確証する。器官あたりの注射用量の取込み比率で表現した、残りの器官におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの体内分布を表２に示す。腎臓（２．６２±０．２４％）および肝臓（２．５４±０．３７％）に最も多く取込まれた。肝臓におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの取込みは時間をかけて減少し、一方、腎臓では増加し、腎皮質蓄積と擬似している。
【００４３】
非放射活性Ｄ−グルコースをのせたマウスにおいて、ＭＣ２６結腸癌モデルを使用した体内分布データは、血液および生体バックグラウンドにおけるＴｃ−９９ｍ−５−チオグルコース濃度の増加を示し、一方、腫瘍のＴｃ−９９ｍ−５−チオグルコース取込みは２つの因子により減少した。これらの発見は、Ｔｃ−９９ｍ−５−チオグルコース取込みはＤ−グルコース輸送に関連し、血液濃度の変動とは無関係であることを示唆する。
【００４４】
【表１】
ＭＸ−１腫瘍におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧおよびＣ 14 −２−デオキシグルコース（Ｃ 14 −ＤＧ）の局在化
腫瘍におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧ局在化パターンをより解明するために、ＭＸ−１ヒト乳腺腫瘍異種移植片を有するヌードマウス（１８−２０ｇ）において、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧのオートラジオグラフィー体内分布を、Ｃ14−ＤＧと比較した。３ｍＣｉ（１１１ＭＢｑ）のＴｃ−９９ｍ−５ＴＧおよび５μＣｉ（１８５ｋＢｑ）のＣ14−ＤＧを、同時にマウスの尾静脈に注射した。マウスの腫瘍および生命器官を含むオートラジオグラム切片を、注射２０分、１時間、および３時間後に得、および同切片を同時にＴｃ−９９ｍおよびＣ14に曝露することにより発達させた。
【００４６】
ＭＸ−１乳腺におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧのオートラジオグラム体内分布から、Ｃ14−ＤＧと比較して、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧはより多くより持続的に腫瘍に局在化することが示された。同腫瘍におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧおよびＣ14−ＤＧ両方の蓄積は有意に異なるパターンを示した。Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧは、腫瘍の中心（この中心領域ではＣ14−ＤＧの活性は減少している）に集中し、これは壊死中心領域においてＴｃ−９９ｍ−ＴＧ結合活性がより高いことを示唆している。
【００４７】
【表２】
本明細書で報告した発見は、Ｔｃ−９９ｍ−ＴＧは映像化剤として有用であり、映像化におけるその使用は、治療計画および処置に対する腫瘍応答の予測に役立つという証拠を提供する。腫瘍の中心壊死帯におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの蓄積は、オーランディ（Ｏｒｌａｎｄｉ）ら［８］およびヤオイタ（Ｙａｏｉｔａ）ら［７］によりそれぞれ記載のように、心筋梗塞および激しい大脳損傷の中心壊死領域におけるＴｃ−９９ｍ−グルコレート分布に対応する。このデータは、Ｔｃ−９９ｍ−５−チオグルコースと２−デオキシグルコースの腫瘍局在化の間の明瞭な不一致を示し、虚血腫瘍組織の映像化におけるＴｃ−９９ｍ−５−チオグルコースの可能性を示唆している。
【００４９】
腫瘍および虚血損傷におけるＴｃ−９９ｍ−ＴＧの局在化機構は、知られていない。腫瘍および虚血組織は酸素圧の低い領域である。酸素利用性の減少により、無酸素経路を介したグルコースの引き出しは増加する。Ｔｃ−９９ｍで標識したいくつかの炭水化物リガンドが、糖輸送系により腫瘍および低酸素細胞に蓄積することが報告されている［１−３、９、１３］。別の者はＴｃ−９９ｍ−炭水化物リガンドは、ミトコンドリアタンパク質であるシトクロムオキシダーゼへの結合により、壊死ではなく生存可能組織に保持されたことを報告した。［７、８、１０−１２］。この後者の仮説的アプローチは、壊死中の細胞膜破壊の存在を必要とする。激しい梗塞は、壊死および虚血組織の混合を示す。それ故、虚血領域における無酸素輸送に関与する、および壊死細胞におけるミトコンドリア結合に関与する両方の仮説的アプローチは、激しい梗塞において炭水化物リガンドを引き出すおよび保持する役割を有し得る。
【００５０】
我々は、凍結乾燥５−チオ−Ｄ−グルコースおよび塩化第一スズ二水和物を含む１段階キットを効率的に製造し、Ｔｃ−９９ｍ−標識５−チオ−Ｄ−グルコース複合体の製造に使用できることを予想する。
【００５１】
本特許出願に引用した全刊行物は、引用によりここに援用する。
【００５２】
本発明は、例示した実施形態に限定されないが、以下の請求の範囲の範囲内の全ての修正および変更を包含すると考える。
【００５３】
参考文献
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７． ヤオイタ・Ｈ．、ウエハラ・Ｔ．、ブロウネル・Ａ．Ｌ．、ラビト・Ｃ．Ａ．、アフマド・Ｍ．、ハウ・Ｂ．Ａ．、フィッシュマン・Ａ．Ｊ．、ストラウス・Ｈ．Ｗ．、「激しい大脳損傷帯におけるテクネチウム−９９ｍ−グルカレートの局在化」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３２：２７２−２７８、１９９１。
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１２．マリアニ・Ｇ．、ビラ・Ｇ．、ロゼッティン・Ｐ．Ｆ．、モッタ・Ｃ．、スパラロッサ・Ｐ．、カルカグノ・Ｇ．、ベザンテ・Ｇ．Ｐ．、タッデイ・Ｇ．、ブルネリ・Ｃ．、カポネット・Ｓ．、ストラウス・Ｈ．Ｗ．、「激しい心筋壊死のマーカーとしてのテクネチウム−９９ｍグルカル酸：２４人の患者における初期の映像化実験」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３８：９８Ｐ、１９９７。
１３． バリンガー・Ｊ．Ｒ．、コワン・Ｄ．Ｓ．Ｍ．、ボクセン・Ｉ．、チャン・Ｚ．Ｍ．、Ｒ，Ａ，Ｍ．、「インビトロにおけるチャイニーズハムスター卵巣細胞によるテクネチウム−９９ｍ−グルカレートおよびテクネチウム−９９ｍ−グルコネートの蓄積に対する低酸素症の効果」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３４：２４２−２４５、１９９３。
１４． ホイッスラーＲ．、レイク・Ｃ．Ｗ．、「５−チオ−Ｄ−グルコピラノースによる細胞輸送プロセスの阻害」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１３０：９１９−９２５、１９７２。
１５． オズカー・Ｋ．、コリアー・Ｂ．Ｄ．、リンドナー・Ｄ．Ｊ．、カバサカル・Ｌ．、リウ・Ｙ．、クラスノウ・Ａ．Ｚ．、ヘルマン・Ｂ．Ｓ．、エドワーズ・Ｄ．Ｓ．、ボーク・Ｃ．Ｂ．、クレーン・Ｐ．Ｄ．、「Ｔｃ−９９ｍ−標識５−チオ−Ｄ−グルコース」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３９：２１７Ｐ、１９９８。
１６． エッケルマン・Ｗ．Ｃ．、ステイマン・Ｊ．、「Ｔｃ−９９ｍでの直接標識」、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１８：３−７、１９９１。
１７． パック・Ｋ．Ｙ．、ネデルマン・Ｍ．Ａ．、タム・Ｓ．Ｈ．、ウイルソン・Ｅ．、ダドナ・Ｐ．Ｅ．、「直接的Ｔｃ−９９ｍ−標識法による放射標識抗体フラグメントの標識および安定性」、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９：６６９−６７７、１９９２。
Claims (6)
- ５−チオ−Ｄ−グルコースおよびテクネチウム−９９ｍを含む複合体を有効量含んでなる、正常組織または古い損傷組織とは異なる激しい虚血組織を映像化するために用いられる映像化剤。
- 複合体の量が、被検者の体重１ｋｇあたり５ＭＢｑないし１０ＭＢｑである、請求項１の映像化剤。
- 被検者がヒトである、請求項１の映像化剤。
- 複合体が、静脈内送入されるものである、請求項１の映像化剤。
- テクネチウム−９９ｍ−標識５−チオ−Ｄ−グルコース複合体を含む、正常組織または古い損傷組織とは異なる激しい虚血組織の診断用組成物。
- 組成物に存在する５−チオ−Ｄ−グルコースの少なくとも９０％が、テクネチウム−９９ｍで標識されている、請求項５の組成物。
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