TW202214672A - Cd166 標的合成胜肽、組合物及造影劑 - Google Patents

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官孝勳
羅彩月
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林昆諒
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行政院原子能委員會核能研究所
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Abstract

在此揭示一種結合至CD166 之合成胜肽、組合物及造影劑。所述合成胜肽能夠結合至表現CD166細胞標記之癌幹細胞，並長時間堆積於腫瘤組織中，因此，所述合成胜肽具有潛力開發成為放射醫學診斷劑。

Description

CD166　標的合成胜肽、組合物及造影劑
本發明關於放射醫學造影及診斷領域，特別是關於一種能夠偵測CD166標的之合成胜肽。
有許多研究認為，腫瘤組織內有一小部分的癌症幹細胞，這類細胞對於放射或化學治療具有抗性，當大部分的腫瘤細胞因治療而死亡時，少部分的癌症幹細胞會隱藏、分化、增生，導致腫瘤再復發的情況產生。若無法正確追蹤或評估腫瘤幹細胞的狀態或位置，將無法早期獲得治療，造成癌症患者病情再度惡化。
CD166是大腸癌幹細胞(colorectal cancer stem cell, CRCSCs)表面的特異性抗原蛋白。早期的結腸直腸癌若能在癌症擴散前早期治療，五年銼活率高達九成，依據研究指出目前僅為三分之一的病人是在未轉移前被發現，若發生淋巴轉移，五年存活率僅存五成左右；一但有其他遠處器官轉移，其五年存活率低於一成。在臨床上，給予化療藥物治療後，普遍仍會發現直腸癌有復發的現象，原因在於腫瘤組織內有癌症幹細胞。在臨床上，目前已有相關治療癌症幹細胞的藥物，然而尚無有效方法能夠精確偵測病灶處或個體內是否存有腫瘤幹細胞，故無法進行有效治療，導致腫瘤再次復發。有鑑於此，本領域亟需一種新穎偵測腫瘤幹細胞的組合物，以改善先前技術的缺陷。
為了讓讀者了解本揭示內容的基本意涵，發明內容係提供本揭示內容的簡要說明。發明內容並非本揭示內容的完整描述，且其用意非界定本發明的技術特徵或權利範圍。
本發明一態樣是關於一種CD166 標的合成胜肽，所述合成胜肽包含一結合胜肽和附加胜肽，其中該合成胜肽係選自於以下所組成之群組中：序列編號1(EGHCNNQICSNQ)、序列編號2 （ETETQGTVCGGC）、序列編號3（KCDNGTVACNQT）、序列編號4 (DNKCSNTAQTNG)、序列編號 5 (HQHGNNTIGGN)、序列編號6(DSEGNSNLCSQS)、序列編號7 (KGRPQSTMPNSQ)和序列編號 8（DNESSTNITQTS）之胺基酸序列，且附加胜肽與結合胜肽相連，其具有序列編號9（G 18C）之胺基酸序列。
依據本發明一具體的實施方式，所述結合胜肽是序列編號6(DSEGNSNLCSQS)之胺基酸序列。
本發明另一態樣是關於一種可結合至CD166 之組合物，其包含上述任一實施方式所示之合成胜肽及一螢光標記標記於該合成胜肽上。
本發明又一態樣是關於一種可結合至CD166 之組合物，在結構上所述組合物包含前述任一實施方式所示之合成胜肽、金屬螯合劑和放射線核種。所述金屬螯合劑與合成胜肽耦接，放射線核種標誌於標誌於該金屬螯合劑上。
在可任選的實施方式中，金屬螯合劑是選自以下物質所組成的群組：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4-diacetic acid，NODA)和二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepenta- acetic acid，DTPA)。
在其他可任選的實施方式中，所述放射性物質是選自以下物質所組成的群組： Ga-66、Ga-67、Ga-68、Zr-89、Lu-177、In-111、I-123。在一具體的實施方式，所述放射性物質是In-111，且結合胜肽是序列編號6(DSEGNSNLCSQS)之胺基酸序列。依據本發明一實施方式所述金屬螯合劑是DTPA。
本發明又一態樣是關於一種造影劑，包含上述任一實施方式所述之組合物；以及一造影賦型劑。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者參閱下文實施方式後，可充分瞭解本發明的中心概念、所採用的技術手段及各種實施態樣。
為使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對本發明實施態樣與具體實施例提出說明性的文字敘述；但本發明的實施態樣及具體實施例並非僅限於此。
除非另有說明，本說明書所用的科學與技術專有名詞之含義與本技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。再者，本說明書所用的名詞均涵蓋該名詞的單數型及複數型，除非另有指明。
在本說明書所述，「約」一詞通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。「約」一詞在本文中代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的範圍、數量、數值與百分比均經過「約」的修飾。因此，除非另有說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值或參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。
在此所揭示的「合成胜肽」除非另有指明，一特定胺基酸序列包含保留性修飾變異，亦即氨基酸經置換或被取代後並不影響合成胜肽的活性，即，能夠結合至表現CD166的癌細胞。
「個體」一詞是指包含人類的動物，適用於本發明合成胜肽、組合物或套組的動物。除非特定指出，否則「個體」一詞同時意指雄性及雌性。
為解決先前技術的問題，本發明創作的目的是提供一種新穎用於偵測癌症幹細胞之合成胜肽，其敏感度、專一性和穩定高，能夠長時間堆積於腫瘤組織中長達至少48小時，具有潛力作為分子核醫診斷藥物。再者，本發明所提出的合成胜肽，能夠改善先前技術的缺陷，在不必使用侵入性治療或診斷手段的情況下，透過核子醫學影像技術，能夠準確診斷處組織中是否有癌症幹細胞，使得個體能夠盡早得到相應的癌症治療。
下文揭示多個實施例以闡述本發明各種不同的實施態樣，以使本發明所屬技術領域中具有通常知識者依據本說明書的揭示能夠實施本發明所揭示技術內容。因此，以下所揭示的各實施例不可用以限制本發明的權利範圍。再者，本說明書所引述的所有文獻，皆視為完全引用成為本說明書的一部分。
實驗例 1 本發明之合成胜肽
本發明合成胜肽是以化學合成法所合成，其具體內容參見如表1：
表1
序列編號 名稱 胺基酸序列
1 CD166eg EGHCNNQICSNQ
2 CD166et ETETQGTVCGGC
3 CD166kc KCDNGTVACNQT
4 CD166dn DNKCSNTAQTNG
5 CD166hq HQHGNNTIGGN
6 CD166tp DSEGNSNLCSQS
7 CD166kg KGRPQSTMPNSQ
8 CD166dne DNESSTNITQTS
9 G 18C GGGGGGGGGGGGGGGGGGC
10 CD166tp-C SEGNSNLCSQSC
11 CD166tp-G 18C DSEGNSNLCSQSGGGGGGGGGGGGGGGGGGC
實驗例 2 本發明合成胜肽能夠結合至表現CD166 之細胞
本實驗例以流式細胞儀分析，合成胜肽是否能夠結合至CD166陽性大腸癌。在此實施例中，係以CD166tp-G 18C進行試驗。具體而言，本發明CD166tp-G 18C是於CD166tp的C端更延長附加序列G 18C，而製得序列編號11之胺基酸序列，所述CD166tp-G 18C於體內循環的期間較長。
再者，為了測試CD166tp-G 18C的結合能力，具體實施方法參見如後。將CD166陽性大腸癌細胞（CD166 ＋HCT15細胞）和CD166陰性大腸癌（CD166 -HCT15細胞）以標誌有螢光物質FITC之CD166tp-G 18C (20 μg/mL)（即，CD166tp-G 18C-FITC）處理1小時。在競爭試驗中，CD166 ＋HCT15細胞以CD166tp-G 18C (20 μg/mL)預處理1小時，再以CD166tp-G 18C-FITC (20 μg/mL)處理1小時，結果示於第1A圖。數據以mean ＋SD 表示(n ≥ 3)。*P ＜ 0.05, vs (CD166 −HCT15) CD166tp-G 18C-FITC; #P ＜ 0.05, vs (CD166+ HCT15) CD166tp-G 18C-FITC。如第1A圖的結果顯示，在CD166 ＋HCT15細胞中，CD166tp-G 18C-FITC螢光強度顯著增加，但並未發現於CD166 −HCT15細胞。在競爭試驗的結果中，以非螢光CD166tp-G 18C預處理的組別， CD166tp-G 18C-FITC 在CD166 +HCT15細胞中結合能力顯著降低。利用免疫螢光分析進一步測定CD166 +和CD166 −HCT15細胞中CD166tp-G 18C-FITC 結合能力。螢光影像的結果顯示相較於CD166 −HCT15的結果，CD166 +HCT15 中CD166tp-G 18C-FITC結合能力增加（第1B圖）。進一步確認CD166tp-G 18C-FITC 標的至CD166 是否在CD166 +HCT15細胞的表面。CD166tp-G 18C 和CD166蛋白交互作用的分析結果，請參見第1C圖。CD166 +HCT15 和CD166 −HCT15細胞以CD166tp-G 18C-FITC (20 μg/mL) 處理1小時。收集上清液，以生物素化CD166多株抗體(2 μg/mL)處理或未處理含streptavidin瓊膠珠 ( 4 °C隔夜) 。以ELISA分析免疫沈澱物的螢光訊號。競爭抑制試驗以CD166tp-G 18C (20 μg/mL)預處理。數據以mean ± SD (n ≥ 3). *P ＜ 0.05表示。結果顯示依照免疫沈澱分析的結果，以CD166抗體進行測定，結果顯示透過與CD166 蛋白的交互作用，CD166tp-G 18C-FITC 能夠結合至CD16 6+HCT15細胞，但不能結合至CD166− HCT15細胞。且CD166tp-G 18C-FITC結合的增加 ，能夠被非螢光CD166tp-G 18C預處理所抑制。
實施例3 製備DTPA-CD166tp-G 18C
為了合成接合DTPA之CD166tp-G 18C (DTPA-CD166tp-G 18C)， CD166tp-G 18C 和maleimide-DTPA (w/w 1:50)溶於碳酸鈉緩衝液(pH 8.0) 8 小時，接著將反應混合物以HPLC (Ultimate 3000; Thermo Dionex, Sunnyvale, CA, USA)純化，其中利用 C18管柱 、線性梯度10至 80% 乙腈/水 (0.1% 三氟乙酸) ，處理 30分鐘，流速0.3毫升/分鐘。 利用基質輔助雷射脫附飛行時間質譜儀 (matrix-assisted laser desorption/ ionization time-of-flight)質譜分析 (ultraflexIII MS TOFTOF; Bruker Daltonics, Billerica, MA, USA)偵測maleimide-DTPA、 CD166tp-G 18C和DTPA-CD166tpG 18C 的分子量。以FlexAnalysis™ 3.0 軟體 (Bruker Daltonics)處理質譜結果。依照分析的結果顯示，maleimide-DTPA之分子量為630.51、CD166tp-G 18C之分子量為2372.09，以及DTPA-CD166tpG1 18C 的分子量為3001.63。
實施例4 製備 111In-DTPA-CD166tp-G 18C
於放射線核種的標示步驟上， 0.1 mg DTPA-CD166tp-G 18C和370 MBq In-111 於PBS緩衝液 (pH 7.4)中反應，在室溫下反應1小時，製得 111In-DTPA-CD166tp-G 18C。接著，以即時薄層色層分析(instant thin-layer chromatography, ITLC)偵測標誌效率。依照即時薄層色層分析的測定結果顯示， 111In-DTPACD166tp-G 18C標誌效率大於98% 。
實施例5 111In-DTPA-CD166tp-G 18C 穩定度分析
將實施例18.5 MBq 111In-DTPA-CD166tp-G 18C分別培養於含人類血清、胎牛血清或小鼠血清的培養盤(6cm)中，於37°C.培養至144小時，。每24小時以ITLC在矽膠浸漬玻璃纖維板上（PALL公司, USA）偵測 111InDTPA-CD166tp-G 18C 放射線標記的產率，利用PBS 緩衝液(pH 7.4)作為移動相，結果以mean ± SD (n = 5)表示（第2圖）。結果顯示， 111InDTPA-CD166tp-G 18C無論在何種血清樣本中，經過144小時的期間，其標誌效率皆大於98%，穩定性佳。
實施例6 111In-DTPA-CD166tp-G 18C 對於大腸癌動物的治療效果
BALB/c 小鼠於右後腿皮下注射CD166 ＋人類大腸癌細胞 (HCT15, 1 ╳ 10 6個)，並使其生長兩週後，靜脈注射 111In-DTPA、 111In-DTPA-G 18C和 111In-DTPA-CD166tp-G 18C（740MBq/kg/小鼠）。於第2、4、24、48小時進行nanoSPECT/CT影像分析。在競爭試驗中，將CD166 ＋HTC15異種移植小鼠先以CD166tp-G 18C(0、10 和50 mg/kg)處理6小時，每隻小鼠接著分別接受靜脈注射 111In-DTPA-CD166tp-G 18C（740MBq/kg/小鼠），並於於第24和48小時進行nanoSPECT/CT影像分析，並以3D分析軟體進行定量分析。結果顯示，在第3A圖中，相較於控制組（如， 111In-DTPA、 111In-DTPA-G 18C和 111In-DTPA-CD166tp-C)）， 111In-DTPA-CD166tp-G 18C堆積於腫瘤的量顯著增加，數據以mean ± SD (n ≥ 3)顯示， *P ＜ 0.05, vs 對照組。競爭試驗的結果，請參見第3B圖，數據以mean ± SD (n = 3)顯示。 *P ＜ 0.05, vs 100mm 3(CD166 −HCT15); #P ＜ 0.05, vs 150mm 3(CD166 −HCT15)。由此可以證實，本發明 111In-DTPA-CD166tp-G 18C能夠專一性的聚積在腫瘤處，腫瘤攝取量佳，並且堆積於腫瘤處的時間長，能夠延長作用期間。
實施例 7 111InDTPA-CD166tp-G 18 C 大腸癌動物生物分佈
BALB/c 小鼠於右後腿皮下注射CD166 ＋人類大腸癌細胞 (HCT15, 1 ╳ 10 6個)，並使腫瘤形成後，靜脈注射 111In-DTPA、 111In-DTPA-G 18C和 111In-DTPA-CD166tp-G 18C（148MBq/kg/小鼠）。動物給藥後第2、4、24、48小時進行動物犧牲取器官 (腦、心、肺、肝、腎、脾、胃、大腸、小腸、腫瘤、肌肉、血液)，量秤組織器官之重量，並於γ計數器 (gamma counter) 計讀放射活度。以每克組織 (g) 的放射性計數占總注入 (Injected Dose, ID) 的放射性計數的百分比 (%)為單位 (%ID/g)，作長條圖表示。數據表示為平均值 +SEM(n=3)。
生物分佈分析的結果示於第4和第5圖。在第4圖中，相較於對照組 （ 111In-DTPA、 111In-DTPA-G 18C和 111In-DTPA-CD166tp-C ）， 111In-DTPA-CD166tp-G 18C在腫瘤組織中放射核種訊號最強。再者，評估以 111In-DTPA、 111In-DTPA-G 18C、 111InDTPA-CD166tp-C-或 111In-DTPA-CD166tp-G 18C處理之CD166 +HCT-15異種移植小鼠的腫瘤/肌肉比(T/M)和腫瘤/血液比(T/B) 。相較於對照組 （ 111In-DTPA、 111In-DTPA-G 18C和 111In-DTPA-CD166tp-C ），經 111In-DTPACD166tp-G 18C處理組中，T/M 和T/B比顯著增加，該些結果顯示 111In-DTPA-CD166tp-G 18C於CD166 +大腸癌腫瘤組織有標的效力。
綜上以上試驗結果能夠證實本發明所提出的合成胜肽能夠偵測大腸癌腫瘤組織中CD166 +癌細胞，具有潛力成為新穎的診斷胜肽及癌症治療藥物。
無
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所述圖式說明如下： 第1A圖至第1C圖為依據本發明一實施方式所示之CD166tp-G 18C標的至表現CD166大腸癌細胞的結果； 第2圖為依據本發明一實施方式所示 111In-DTPA-CD166tp-G 18C穩定試驗的結果； 第3A圖是依據本發明一實施方式所示之 111In-DTPA-CD166tp-G 18C之腫瘤動物模型腫瘤攝取量結果的直線圖； 第3B圖是依據本發明另一實施方式所示之 111In-DTPA-CD166tp-G 18C競爭試驗之之腫瘤動物模型腫瘤攝取量結果的直線圖； 第4圖是依據本發明一實施方式所示之 111In-DTPA-CD166tp-G 18C於腫瘤動物埋模型中組織生物分佈的結果的直線圖； 第5圖為第4圖實施方式所示之 111In-DTPA-CD166tp-G 18C於腫瘤動物模型中腫瘤與肌肉、血液之比值。 
               SEQUENCE LISTING
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          <![CDATA[<400> 8]]>
          Asp Asn Glu Ser Ser Thr Asn Ile Thr Gln Thr Ser 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> synthetic;G18C]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Cys 
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> synthetic;CD166tp-C]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Ser Glu Gly Asn Ser Asn Leu Cys Ser Gln Ser Cys 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 31]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> Artificial Sequence]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> synthetic;CD166tp-G18C]]>
          <![CDATA[<40]]>0> 11]]&gt;
          <br/><![CDATA[Asp Ser Glu Gly Asn Ser Asn Leu Cys Ser Gln Ser Gly Gly Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Cys 
                      20                  25                  30
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004

Claims (10)

  1. 一種結合至CD166 之合成胜肽，包含： 一結合胜肽，其具有一胺基酸序列選自於以下所組成之群組中：序列編號1(EGHCNNQICSNQ)、序列編號2 （ETETQGTVCGGC）、序列編號3（KCDNGTVACNQT）、序列編號４(DNKCSNTAQTNG)、序列編號 5 (HQHGNNTIGGN)、序列編號6(DSEGNSNLCSQS)、序列編號7 (KGRPQSTMPNSQ)和序列編號 8（DNESSTNITQTS）之胺基酸序列；以及 一附加胜肽，與該結合胜肽相連，其具有序列編號9（G 18C）之胺基酸序列。
  2. 如請求項1所述之合成胜肽，其中該結合胜肽是序列編號6(DSEGNSNLCSQS)之胺基酸序列。
  3. 一種結合CD166 之組合物，包含： 如請求項1所述之合成胜肽；以及 一螢光標記，標記於該合成胜肽上。
  4. 一種結合CD166 之組合物，包含： 如請求項1所述之合成胜肽； 一金屬螯合劑，與該合成胜肽耦接；以及 一放射線核種，標誌於該標誌於該金屬螯合劑上。
  5. 如請求項4所述之組合物，其中該金屬螯合劑是選自以下物質所組成的群組：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4-diacetic acid，NODA)和二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepenta- acetic acid，DTPA)。
  6. 如請求項4所述之組合物，其中該放射性物質是選自以下物質所組成的群組： Ga-66、Ga-67、Ga-68、Zr-89、Lu-177、In-111、I-123。
  7. 如請求項6所述之組合物，其中放射性物質是In-111。
  8. 如請求項6所述之組合物，其中該結合胜肽是序列編號6(DSEGNSNLCSQS)之胺基酸序列。
  9. 如請求項6所述之組合物，其中該金屬螯合劑是DTPA。
  10. 一種造影劑，包含： 如請求項4所示之組合物；以及 一造影賦型劑。
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