JP3711313B2 - Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル及びそれらの使用 - Google Patents
Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル及びそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3711313B2 JP3711313B2 JP07309198A JP7309198A JP3711313B2 JP 3711313 B2 JP3711313 B2 JP 3711313B2 JP 07309198 A JP07309198 A JP 07309198A JP 7309198 A JP7309198 A JP 7309198A JP 3711313 B2 JP3711313 B2 JP 3711313B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acyl
- amino acid
- formula
- defined above
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 *N(CCO)C(CC(N(*)CCO)=O)=O Chemical compound *N(CCO)C(CC(N(*)CCO)=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル、それらの製造方法、これらのＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルを製造するための中間体として使用し得るヒドロキシアミノ酸エステル及びそれらの塩、皮膚の手入れ用製品の調製のためのＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの使用、並びにＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルを含有する皮膚の手入れ用製品、に関する。本発明の目的のための、皮膚の手入れ用製品は、皮膚及び毛髪の保護及び手入れのための美容製品である。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの皮膚の一番外側の層、角質層は脂質により結合されている死んだ角質細胞からできている。これらの脂質は、セラミド約５０重量％、コレステロール約１５重量％、コレステリルエステル５重量％及び遊離脂肪酸３３重量％からなる（K. De Paepe et al., SOEFW-Journal 1996, 122(4), 199-200, 202-204）。セラミドは、概括的にスフィンゴシン又はフィトスフィンゴシンから採取される長鎖の脂肪酸の親油性アミドである。この脂質層及びなかでもセラミドが、皮膚の保水性障壁として重要な役割を果し、そしてそれにより、角質層中の水分保留に大きく寄与している。この機能は、それらの間に水分を保留する、二重の膜層を形成するセラミドの作用により説明される。セラミドの表面への使用は脂質の障壁の回復を導き、それは脂質の障壁の破壊により引き起こされる皮膚の損傷を回復させ得ることを意味する（R.D. Peterson, Cosm. Toil. 1992, 107(2), 45ー49）。
【０００３】
セラミドは合成によっても天然資源からも容易には入手できないので、それらの利便性は制約される。従って、セラミド様の構造物又は合成による障壁性脂質を合成し、そしてそれらを皮膚の手入れ用に使用する試みはすでに実施されてきた（G. Imokawa et al., J. Soc. Cosmet. Chem. 1989, 40, 273-285;S. Watkins et al., SOEFW-Journal 1995, 121(4), 228-238）。
【０００４】
従って、ドイツ特許第４４ ０３ ２５８号明細書は例えば、構造
【０００５】
【化５】
【０００６】
［式中、
Ｒ1は、１２ないし５０個の炭素原子をもつ、分枝状アルキル及び／又はアルケニル基を表し、
Ｒ2は、水素又は、場合によっては、１ないし３０個の炭素原子をもつ、ヒドロキシ置換アルキル基を表し、
Ｒ3は、２ないし１２個の炭素原子及び１ないし１０個のヒドロキシル基をもつヒドロキシアルキル基、又はグリコシル基を表し、そして
Ｘは、１ないし６個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキレン基を表す］の、アルキルアミドを提案している。
【０００７】
国際公開第９４／０７ ８４４号パンフレットは、構造
【０００８】
【化６】
【０００９】
［式中、Ｒ1及びＲ2は炭化水素基を表す］
のアミドにつき公表している。
【００１０】
ドイツ特許第４４ ２０ ７３６号明細書は、皮膚の手入れのための、式
【００１１】
【化７】
【００１２】
［式中、
Ｒ1ＣＯは、３ないし８個の炭素原子及び２ないし７個のヒドロキシル基をもつ、ヒドロキシアシル基を表し、そして
Ｒ2及びＲ3は同一でも異なってもよく、そして、水素、１ないし５０個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル基を表すか、あるいは一緒になって、式
−Ｒ4−ＣＯＯ−Ｒ5
（ここで、
Ｒ4は１ないし１８個の炭素原子をもつアルキレン基を表し、それは更にエステル基ＣＯＯ−Ｒ6（ここで、Ｒ6は、１ないし５０個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル基である）を含んでなることができ、そして
Ｒ5は、６ないし５０個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル基である）の基であり、
ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6の基のうち少なくとも２個は、６ないし５０個の炭素原子をもつ長鎖の基であるか、あるいはＲ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6の基のうち少なくとも１個が、その分枝が少なくとも６個の炭素原子をもつ、分枝状アルキル基である］
の、糖酸誘導体及びアミノ酸誘導体につき公表している。
【００１３】
これらの試みにもかかわらず、これらの物質により得ることができる成果は満足すべきものではない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、簡単にそして天然の原料から調製することができる、セラミド様の作用をもつ新規の疑似生体化合物を開発することであった。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式
【００１６】
【化８】
【００１７】
［式中、
Ｒ1は、５ないし５０個の炭素原子及び、場合によっては１個以上のヒドロキル基をもつ、直鎖状、分枝状又は環状アルキル又はアルケニル基、好ましくは、５ないし２４個の炭素原子及び、場合によっては１ないし６個のヒドロキシル基をもつ、直鎖状、分枝状又は環状アルキル又はアルケニル基であり、
Ｒ2は１ないし４９個の炭素原子及び場合によっては、１個以上のヒドロキシル基をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基、好ましくは、２ないし２３個の炭素原子及び、場合によっては１ないし６個のヒドロキシル基をもつ直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基、特には、２ないし２３個の炭素原子及び、場合によっては１から３個のヒドロキシル基をもつ直鎖状又は分枝状アルキル又 はアルケニル基であり、
Ｙ1及びＹ2は互いに独立して、水素又はヒドロキシルであり、そして好ましくは、Ｙ1及びＹ2の２個の基の一方がヒドロキシル基でありそして他方が水素原子であり、
Ｒ3及びＲ4は互いに独立して、水素又は、１ないし１０個の炭素原子をもつ直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基、好ましくは水素又は、１ないし４個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基、なかでも、水素、メチルもしくはエチル、特には水素、であるか、あるいは
Ｒ3及びＲ4は一緒になって、１ないし３個の炭素原子をもつアルキレン基であり、そして、Ｒ3とＲ4の間の鎖とともに５−から７ー員複素環を形成し、その際このアルキレン基がその一部を１ないし３個の直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基により、あるいは１ないし３個のヒドロキシル基により置換することができ、そして好ましくは、Ｒ3及びＲ4が一緒になって、アルキレン基−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−である］
の、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルを提供する。
【００１８】
特に好ましいものは、その式中、
Ｒ1及びＲ2が前記に定義されたものであり、そして
Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、そして同時にＹ1及びＹ2が互いに独立して、水素原子又はヒドロキシル基であり、そして特には、Ｙ1がヒドロキシル基でありそしてＹ2が水素原子である（Ｎ−アシル−スレオニンアルキルエステル）か又は、
Ｒ3及びＲ4が一緒になって、−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＯＨ）−基であり、そしてＲ3とＲ4の間の鎖とともに５−員複素環を形成し、そして同時に、Ｙ1及びＹ2が水素原子又はヒドロキシル基であり、しかし特には Ｒ3及びＲ4が一緒になって−ＣＨ2−基であり、そしてＲ3とＲ4の間の鎖とともに５−員複素環を形成し、そしてＹ1及びＹ2の２個の基の一方がヒドロキシル基である（Ｎ−アシル−ヒドロキシプロリンエステル）、
のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル（Ｉ）である。
【００１９】
本発明の目的のために使用されるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルは皮膚の天然の障壁機能を強化させ、そして驚くべきほど強力な皮膚の平滑化及び美化効果を与える。
【００２０】
本発明によるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルは、美容製品の油相中に均質に取り込むことができる、無色又は僅かにアイボリー色の、無臭の物質である。
【００２１】
その式中で、Ｒ1が、５ないし２４個の炭素原子をもつ、非分枝状アルキル又はアルケニル基であり、そしてＲ2が、２ないし２３個の炭素原子をもつ、非分枝状アルキル又はアルケニル基であり、その結果として両親媒性の化合物が容易に脂質障壁の二重膜中に取り込まれることができ、それにより皮膚の性状を改善させる、Ｎ−アシル−スレオニンエステル及びＮ−アシル−ヒドロキシプロリンエステルが特に好ましい。
【００２２】
本発明はまた、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル（Ｉ）の製造方法を提供するものであり、その方法によると、
ａ） 式
【００２３】
【化９】
【００２４】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記に定義されたとおりである］
のヒドロキシアミノ酸、又はそれらのカチオン性もしくはアニオン性塩を、式
Ｒ1−ＯＨ （III）
（ここで、Ｒ1は前記に定義されたとおりである）
の、分枝状又は直鎖状アルコールによりエステル化し、そして
ｂ） 生成された、式
【００２５】
【化１０】
【００２６】
［式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記に定義されたとおりであり、そして
Ａ-は無機又は有機アニオン、例えばハロゲン、硫酸、リン酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸アニオンである］
の中間体を、式
Ｒ2−ＣＯＸ1 （Ｖ）
［式中、
Ｒ2は前記に定義されたとおりであり、そして
Ｘ1はヒドロキシル基、ハロゲン原子、それらの原子のうち３個まではヘテロ原子にすることができる（１個までの硫黄原子、２個までの酸素原子及び３個までの窒素原子）５ないし６個の環原子をもつ複素環式基（場合によっては縮合されたＣ5−Ｃ12−芳香族成分を伴う）、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、−Ｏ−Ｘ2基又は−Ｓ−Ｘ2基（ここで、Ｘ2はＣ1−Ｃ10−アルキル又はＣ2−Ｃ10−アルケニル基、Ｃ6−Ｃ12−アリール基、複素環基（前記のような）、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、アミノ基 又はＲ2−ＣＯ−基であり）、
好ましくは ヒドロキシル基、ハロゲン原子又は−Ｏ−Ｘ2又は−Ｓ−Ｘ2基（ここで、Ｘ2はニトロ置換Ｃ6−Ｃ12−アリール基、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル又は環状第２級Ｃ4−Ｃ10−アミノ基であり）、
しかし特には、ヒドロキシル基、塩素、臭素、−Ｏ−Ｘ2又は−Ｓ−Ｘ2基（ここで、Ｘ2はｐ−もしくはｏ−ニトロフェニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル又はＮ−スクシンイミジルである）である］
の化合物と縮合させる。
【００２７】
本発明によるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルを製造するために適宜な出発物質は、ヒドロキシアミノ酸（II）、好ましくは自然界に存在するか、又は合成のスレオニン及びヒドロキシプロリン（Ｌ−、Ｄ−又はＤ，Ｌ−のすべてのジアステレオマーの形態）である。なかでも、自然界に広く存在するＬ−スレオニン及び、自然界のコラーゲン中及び植物中にもに存在するトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンが使用される。
【００２８】
特に適宜なアルコール（III）は直鎖状の第１級、分枝状の第１級、及び第２級脂環式アルコールである。直線状アルコールの例は、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、エライジルアルコール、リチノレイルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール及びそれらの工業等級の混合物のような、天然の植物脂肪アルコールである。第２級の脂環式アルコールの例は、自然界に存在するか、又は合成のアルコール類の（−）−メントール又は（＋）−メントールである。
【００２９】
中間体（IV）及び（IVa）は、縮合促進化合物の添加により、溶媒を用いて又は用いずに、アルコール（III）中で、それ自体既知の方法で、前記のヒドロキシアミノ酸（II）を前記のアルコール（III）によりエステル化させることにより合成することができる。反応は好ましくは、好ましくは１０ないし１５０℃において、無水塩化水素ガス又は塩化チオニルの添加により、アルコール（III）中において実施される。具体的な反応時間は０．５と２４時間の間である。別法として、反応は、酸の添加により、水と共沸混合物を形成する有機溶媒中で実施することができる。好ましくは、芳香族溶媒、なかでもベンゼン、トルエン又はキシレンを強酸、なかでも硫酸及び芳香族スルホン酸の添加により、沸騰加熱下において使用し、そして反応水を共沸的方法により除去する。
【００３０】
特に新規な点は、５個以上の炭素原子をもつ第１級アルコールによるヒドロキシプロリン及びスレオニンのエステル化、並びに、結晶化、例えば低級ケトンからの再結晶化、又は液体クロマトグラフィーによる化合物（IV）及び（IVa）の単離及び精製である。
【００３１】
驚くべきことには、中間生成物（IV）及び（IVa）、特にヒドロキシプロリンエステル及びそれらのアンモニウム塩は、皮膚に定住するバクテリアに対して、なかでもコリネバクテリウム（Corynebacterium）、アスペルギルス（Aspergillus）、プソイドモナス（Pseudomonas）及びブドウ球菌（Staphylococcus）種に対して、なかでも乾燥症菌（Corynebacterium xerosis）、黒色アスペルギルス（Aspergillus niger）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）及び黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）に対して、抗微生物作用を示すことが見いだされた。
【００３２】
特に適宜なアシル化剤（Ｖ）は、直鎖状及び分枝状の第１級活性カルボン酸誘導体である。それらのすべてをハロゲン化又はエステル化によりカルボン酸から、既知の方法により製造することができる、ハロゲン化脂肪酸又は脂肪酸の活性エステル、なかでもｏ−もしくはｐ−ニトロフェニルエステル又はＮ−スクシンイミジルエステルを使用することが好ましい。線状の第１級カルボン酸の例は、天然の脂肪酸の、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、エルカ酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ペトロセリン酸、エライジン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸及びアラキドン酸及びそれらの工業等級の混合物、並びに天然のヒドロキシ脂肪酸の、セレブロン酸（２−ヒドロキシテトラコサン酸）、α−ヒドロキシネルボン酸（２−ヒドロキシ−１５−Ｚ−テトラコセン酸）及びリチノール酸である。
【００３３】
本発明によるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル（Ｉ）は中間体（IV）及び（IVa）をアシル化剤（Ｖ）と反応させることにより製造することができる。反応は好ましくは、酸スカベンジャーの添加により溶媒中で実施される。なかでも、アシル化は酸スカベンジャー又は塩基の存在下で、ハロゲン化脂肪酸又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドの脂肪酸エステルとともに、水中又は水／溶媒混合物中で実施される。使用される酸スカベンジャー又は塩基は、例えば炭酸水素ナトリウムのような、典型元素に属する１ないし３個の、金属炭酸化物又は金属炭酸水素化物、例えばトリエチルアミンのような第３級アミン、あるいは、例えばピリジンのような複素環にすることができる。次いで生成物を蒸留、例えば低級アルコールからの再結晶、又は液体クロマトグラフィーにより精製することができる。
【００３４】
Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル（Ｉ）を、調製物の総重量の０．１ないし５０重量％、好ましくは０．１ないし１０重量％、特には０．１ないし５重量％の量で皮膚の手入れ用製品中に含有することができ、そして「油中水」及び「水中油」エマルションの両方の形態にすることができ；その他の通常の補助剤及び添加剤を、調製物の総重量の５ないし９５重量％、好ましくは１０ないし９５重量％含有することができる。更に、該調製物は調製物の総重量の９９重量％までの、好ましくは５ないし９０重量％の量の水を含有することができる。
【００３５】
本発明の好ましい態様において、本発明によるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルは、恐らくリポソームの形成を伴って、セラミド、その他の脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロール脂肪酸エステル、脂肪酸、トリグリセリド、セレブロシド、リン脂質及び同様な物質と混合することができる。
【００３６】
最後に、もう１つの態様において，本発明によるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルはまたスクアレン又はスクアランに溶解させることができ、そして場合によっては、無水系又はほとんど無水系として、揮発性もしくは非揮発性シリコーン化合物と共に、その他の成分と共に調製することができる。
【００３７】
本発明による、合成障壁脂質として使用することができるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルは、環境の影響及び外部からの刺激に対する皮膚の自然の障壁機能を強化させる補助の働きをする。それらは皮膚及び毛髪の柔軟性及び弾性を改善し、水分含量を増加させる補助をし、そして皮膚及び毛髪の乾燥を予防する。
【００３８】
従って、本発明は更に、それらが、皮膚の手入れ用製品の総重量の０．１ないし５０重量％、好ましくは０．１ないし１０重量％、特には０．１ないし５重量％の量で存在することができる、より狭い意味における、皮膚の手入れ用製品を調製するため、そして、毛髪手入れ用製品の総重量の０．１ないし１５重量％、好ましくは０．１ないし５重量％、特には０．１ないし２重量％量で存在することができる毛髪手入れ用製品を調製するため、の合成障壁脂質としての、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル（Ｉ）の使用を提供する。具体的な例は、皮膚用クリーム、軟質クリーム、栄養クリーム、日焼け止め剤、夜間用クリーム、皮膚用油、美顔ローション、身体用エアゾール、毛髪シャンプー剤、毛髪リンス剤、毛髪トリートメント剤、毛髪用スプレー及び毛髪ローションである。
【００３９】
【実施例】
（実施例１）
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ドデシルエステル塩化水素塩
２５から３０℃において、塩化チオニル（１５．５g、１３０mmol）を１−ドデカノール（１９０g、１．０２mol）に撹拌しながら添加した。トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１５g、１１４．４mol）を添加後、懸濁物を１００℃で５時間撹拌した。１−ドデカノールを透明になった反応溶液から減圧蒸留させ、そして冷却した結晶残渣をメタノールに溶解させて濾去した。溶媒を減圧蒸留し、結晶化が開始した時に蒸留を中止した。残渣をジエチルエーテルから沈殿させ、次いで沈殿物を濾取しそしてジエチルエーテルで洗浄した。収量：３５．３g（１０５．１mmol、理論値の９２％）の白色の結晶粉末。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）δ＝０．８６（３Ｈ、ｔ）、１．２５（１８Ｈ、ｍ）、１．６１（２Ｈ、ｍ）、２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｍ）、３．０６から３．３（一部Ｈ2Ｏシグナル下、ｍ）、４．１６（２Ｈ、ｍ）４．４５（２Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｍ）、９．５から１０ｐｐｍ（２Ｈ、ブロード）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）δ＝１６８．８（ｓ）、６８．４（ｄ）、６５．８（ｔ）、５７．４（ｄ）、５３．２（ｄ）、３７．０（ｔ）、３１．２（ｔ）、２８．９４（ｔ）、２８．９０（ｔ）、２８．８６（ｔ）、２８．８１（ｔ）、２８．６０（ｔ）、２８．５１（ｔ）、２７．８（ｔ）、２５．０８（ｔ）、２２．０（ｔ）、１３．９ｐｐｍ（ｑ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３００．１（カチオンのＭ+）。
【００４０】
下記の化合物が同様な方法で、白色又は琥珀色の結晶粉末として得られた：
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ヘキシルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ヘプチルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−オクチルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ノニルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−デシルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−テトラデシルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ヘキサデシルエステル塩化水素塩。
【００４１】
（実施例２）
Ｌ−スレオニンドデシルエステル
Ｌ−スレオニン（２．６g、２１．８mmol）、１−ドデカノール（５．１８g、２７．２３mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．１０g、２２mmol）を１６時間ディーンスターク水分離器中でベンゼン（８０ml）中で還流した。次いで混合物をトルエン１００mlで希釈し、そして有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濾過し、濾液を減圧下蒸発により濃縮させた。無色の油を０．２mbarで１時間乾燥させた。収量：８g。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝０．８７（３Ｈ、ｔ）、１．２４（３Ｈ，ｄ）、１．２４から１．４０（１８Ｈ、ｍ）、１．６０から１．７０（２Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｄ）、３．８４（１Ｈ、ｍ）、４．１３ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１７４．２（ｓ）、６８．３（ｄ）、６５．５（ｔ）、６０．０（ｄ）、３１．９（ｔ）、２９．７（２Ｃ、ｔ）、２９．６（ｔ）、２９．５（ｔ）、２９．４（ｔ）、２９．２（ｔ）、２８．６（ｔ）、２５．９（ｔ）、２２．７（ｔ）、１９．８（ｑ）、１４．１ｐｐｍ（ｑ）。
【００４２】
下記の化合物が、同様な方法で、無色の油として得られた：
Ｌ−スレオニンデシルエステル。
【００４３】
（実施例３）
Ｎ−（１−ヘキサデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ドデシルエステル
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン ドデシルエステル塩酸塩（１０g、２９．８mmol）を、１，４−ジオキサン（１２５ml）及び水（１２５ml）に溶解させ；最初に、炭酸水素ナトリウム（１０．４g、１２３．８mmol）を撹拌しながら添加し、次いで塩化１−ヘキサデカノイル（９ml、８．１９g、２９．８mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。懸濁物をｐＨ１から１．５に調整し次いで濾過した。残渣を中性になるまで水で洗浄し、減圧乾燥させて融成物をもたらした。収量：１５．１g（２８mmol、理論値の９４％、純度［ＨＰＬＣ］９７から１００％）の白色の蝋状の結晶塊、ｍ．ｐ．：３９から４４℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝０．８９（６Ｈ、ｔ）、１．２から１．４（４０Ｈ、ｍ）、１．５から１．７（６Ｈ、ｍ）、２．０５から２．４０（４Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｄｍ）、３．７９（１Ｈ、ｄｄ）、４．１２（２Ｈ、ｍ）、４．５から４．６ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１７２．５０（ｓ）、１７２．４８（ｓ）、７０．４（ｄ）、６５．４（ｔ）、５７．６（ｄ）、５５．１（ｔ）、３７．９（ｔ）、３４．６（ｔ）、３２．０、２９．７２（２Ｃ）、２９．７０（２Ｃ）、２９．６８（４Ｃ）、２９．６６、２９．６２、２９．５６（２Ｃ）、２９．４８、２９．４０、２９．３８（２Ｃ）、２９．２８、２８．５６、２５．８５、２４．６８、２２．７０（２Ｃ）、１４．１（２Ｃ、ｑ、ｑ）。元素分析値：計算値：Ｃ７３．７％、Ｈ１１．８％、Ｎ２．６％、Ｏ１１．９％；測定値Ｃ７３．５％、Ｈ１１．８％、Ｎ２．５％、Ｏ１２．２％。
【００４４】
下記の化合物が、同様な方法により、無色の油又は無色の蝋状物質の形態で得られた：
Ｎ−（１−デカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ドデシルエステル：ｍ．ｐ．＜２０℃
Ｎ−（１−ドデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ドデシルエステル：ｍ．ｐ．＜２０〜２５℃
Ｎ−（１−テトラデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ドデシルエステル：ｍ．ｐ．＜３２〜３９℃
Ｎ−（１−テトラデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−テトラデシルエステル：ｍ．ｐ．＜４０〜４５℃
Ｎ−（１−ドデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−テトラデシルエステル：ｍ．ｐ．＜３５〜４０℃
Ｎ−（１−オクタデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ヘキサデシルエステル：ｍ．ｐ．＜４０〜５０℃。
【００４５】
（実施例４）
Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−スレオニンドデシルエステル
Ｌ−スレオニンドデシルエステル（８．８g）を１，４−ジオキサン（６０ml）及び水（５０ml）に溶解させ、そして炭酸水素ナトリウム（３g、３５．７mmol）及びラウリン酸Ｎ−スクシンイミジル（６．４８g、２１．８mmol）を添加した。濁った混合物を約９０℃で１時間還流し、次いで放置冷却した。５０℃において、１０％ＨＣｌを使用して、混合物をｐＨ２〜３に調整し、そして氷浴上で１５から２０℃に冷却した。約４０℃において生成物が沈殿し始める。粗製生成物を濾取し、水で洗浄しそしてメタノールから再結晶させる。収量：７．７５g（１６．５mmol、２段階にわたり７８％）の無色の結晶針（ＨＰＬＣ＞９９％）。ｍ．ｐ．：９７〜９８℃、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝０．８６から０．９０（６Ｈ、ｍ）、１．２３（３Ｈ、ｄ、６．４Ｈｚ）、１．２４から１．３４（３４Ｈ、ｍ）、１．６０から１．７０（４Ｈ、ｍ）、２．００（１Ｈ、ｄ、５．８Ｈｚ）、２．４３（２Ｈ、ｄｄ、２*７．４Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ、ｔ、６．８Ｈｚ）、４．３０から４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ、８．８Ｈｚ、２．６Ｈｚ）、６．１５ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ、８．８Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１７３．７（ｓ）、１７１．３（ｓ）、６８．３（ｄ）、６５．９（ｔ）、５７．０（ｄ）、３６．７（ｔ）、３１．９（２Ｃ、ｔ）、２９．７（２Ｃ、ｔ）、２９．６（５Ｃ、ｔ）、２９．５（ｔ）、２９．４（２Ｃ、ｔ）、２９．３（ｔ）、２９．２（ｔ）、２８．５（ｔ）、２５．８（ｔ）、２５．７（ｔ）、２２．７（２Ｃ、ｔ）、２０．０（ｑ）、１４．１ｐｐｍ（２Ｃ、ｑ）；元素分析値：計算値：Ｃ７１．６％、Ｈ１１．８％、Ｎ３．０％、Ｏ１３．６％；測定値Ｃ７１．８％、Ｈ１１．２％、Ｎ２．９％、Ｏ１３．５％。
【００４６】
下記の化合物が、同様な方法により無色の蝋状結晶の形態で得られた：
Ｎ−（１−デカノイル）−Ｌ−スレオニン １−デシルエステル。
【００４７】
パートＡを９０℃に加熱する。パートＢを９０℃に加熱し、パートＡに添加する。パートＣ：カーボポールを水中で膨潤化させて中和させる。パートＣを、約６０℃でパートＡ／Ｂに添加する。パートＤを室温でパートＡ／Ｂ／Ｃに添加する。
【００４８】
本発明の特徴と態様を以下に示す。
【００４９】
１． 式
【００５０】
【化１１】
【００５１】
［式中、
Ｒ1は、５ないし５０個の炭素原子及び、場合によっては１個以上のヒドロキシル基をもつ、直鎖状、分枝状又は環状アルキル又はアルケニル基であり、
Ｒ2は、１ないし４９個の炭素原子及び、場合によっては１個以上のヒドロキシル基をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基であり、
Ｙ1及びＹ2は、互いに独立して、水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素又は、１ないし１０個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基であるか、あるいは
Ｒ3及びＲ4は、一緒になって、１ないし３個の炭素原子をもつアルキレン基であり、そしてＲ3及びＲ4の間の鎖とともに５−から７−員の複素環を形成し、その場合このアルキレン基が、その一部を１ないし３個の直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基、あるいは１ないし３個のヒドロキシル基により置換することができる］
の、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル。
【００５２】
２． Ｒ1及びＲ2が前記に定義されたとおりであり、そして
Ｒ3及びＲ4が水素であり、そして同時にＹ1及びＹ2が互いに独立して、水素又はヒドロキシル基であるか、あるいは
Ｒ3及びＲ4が一緒になって−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＯＨ）−基であり、そしてＲ3及びＲ4の間の鎖とともに５−員の複素環を形成し、そして同時にＹ1及びＹ2が水素又はヒドロキシルである、
第１項記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル。
【００５３】
３． Ｒ1が５ないし２４個の炭素原子をもつ、非分枝状アルキル又はアルケニル基であり、そしてＲ2が２ないし２３個の炭素原子をもつ、非分枝状アルキル又はアルケニル基である、第１項及び第２項記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル。
【００５４】
４． ａ） 式
【００５５】
【化１２】
【００５６】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記に定義されたとおりである］
のヒドロキシアミノ酸、又はそれらのカチオン性又はアニオン性塩を、式
Ｒ1−ＯＨ （III）
（ここでＲ1は前記に定義されたとおりである）
の、分枝状又は直鎖状アルコールによりエステル化し、そして
ｂ） 生成された、式
【００５７】
【化１３】
【００５８】
［式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記に定義されたとおりであり、そしてＡ-は無機もしくは有機アニオンである］
の中間体を、式
Ｒ2−ＣＯＸ1 （Ｖ）
［式中、
Ｒ2は前記に定義されたとおりであり、そして
Ｘ1はヒドロキシル基、ハロゲン原子、３個まではヘテロ原子（１個までの硫黄原子、２個までの酸素原子及び３個までの窒素原子）であることができる５ないし６個の環原子をもつ複素環式基（場合によっては縮合されたＣ5−Ｃ12−芳香族構成部分を伴う）、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、−Ｏ−Ｘ2基又は−Ｓ−Ｘ2基（ここで、Ｘ2はＣ1−Ｃ10−アルキル又はＣ2−Ｃ10−アルケニル基、Ｃ6−Ｃ12−アリール基、複素環式基（前記のようなもの）、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、アミノ基又はＲ2−ＣＯ−基である）である］
の化合物と縮合させる、
第１項ないし第３項に記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの製造方法。
【００５９】
５． 使用されるアミノ酸が自然界に存在するか又は合成のスレオニンであることを特徴とする、第４項記載の方法。
【００６０】
６． 使用されるアミノ酸が、自然界に存在するか又は合成のヒドロキシプロリンであることを特徴とする、第４項記載の方法。
【００６１】
７． 使用されるアルコールが直鎖状の第１級、分枝状の第１級、又は第２級環状アルコールであることを特徴とする、第４項ないし第６項に記載の方法。
【００６２】
８． 使用される活性酸誘導体が、直鎖状又は分枝状第１級ハロゲン化カルボン酸であることを特徴とする、第４項ないし第６項に記載の方法。
【００６３】
９． 使用される活性酸誘導体が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はｏ−もしくはｐ−ニトロフェノールの、直鎖状又は分枝状第１級カルボン酸エステルであることを特徴とする、第４項ないし第６項に記載の方法。
【００６４】
１０． 式
【００６５】
【化１４】
【００６６】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記に定義されたとおりであり、そしてＡ-は無機もしくは有機アニオンである］
の化合物。
【００６７】
１１． Ｒ1が第１０項に定義されたとおりであり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、そして同時にＹ1及びＹ2が互いに独立して、水素又はヒドロキシルであることを特徴とする、第１０項記載の化合物。
【００６８】
１２． Ｒ1が第１０項に定義されたとおりであり、そしてＲ3及びＲ4が一緒になって−ＣＨ2−基又は−ＣＨ（ＯＨ）−基であり、そしてＲ3及びＲ4の間の鎖とともに５−員複素環を形成し、そして同時にＹ1及びＹ2が水素又はヒドロキシルであることを特徴とする、第１０項記載の化合物。
【００６９】
１３． Ｒ1が５ないし２４個の炭素原子をもつ非分枝状アルキル又はアルケニル基であることを特徴とする、第１０項ないし第１２項に記載の化合物。
【００７０】
１４． 皮膚及び毛髪の保護及び手入れのための美容製品を調製するための、第１項から第３項に記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの使用。
【００７１】
１５． 第１項ないし第３項に記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルを含有する美容製品。
【００７２】
１６． 皮膚上に定住するバクテリア又はカビに対する活性成分としての、第１０項ないし第１３項に記載の化合物の使用。
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル、それらの製造方法、これらのＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルを製造するための中間体として使用し得るヒドロキシアミノ酸エステル及びそれらの塩、皮膚の手入れ用製品の調製のためのＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの使用、並びにＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルを含有する皮膚の手入れ用製品、に関する。本発明の目的のための、皮膚の手入れ用製品は、皮膚及び毛髪の保護及び手入れのための美容製品である。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトの皮膚の一番外側の層、角質層は脂質により結合されている死んだ角質細胞からできている。これらの脂質は、セラミド約５０重量％、コレステロール約１５重量％、コレステリルエステル５重量％及び遊離脂肪酸３３重量％からなる（K. De Paepe et al., SOEFW-Journal 1996, 122(4), 199-200, 202-204）。セラミドは、概括的にスフィンゴシン又はフィトスフィンゴシンから採取される長鎖の脂肪酸の親油性アミドである。この脂質層及びなかでもセラミドが、皮膚の保水性障壁として重要な役割を果し、そしてそれにより、角質層中の水分保留に大きく寄与している。この機能は、それらの間に水分を保留する、二重の膜層を形成するセラミドの作用により説明される。セラミドの表面への使用は脂質の障壁の回復を導き、それは脂質の障壁の破壊により引き起こされる皮膚の損傷を回復させ得ることを意味する（R.D. Peterson, Cosm. Toil. 1992, 107(2), 45ー49）。
【０００３】
セラミドは合成によっても天然資源からも容易には入手できないので、それらの利便性は制約される。従って、セラミド様の構造物又は合成による障壁性脂質を合成し、そしてそれらを皮膚の手入れ用に使用する試みはすでに実施されてきた（G. Imokawa et al., J. Soc. Cosmet. Chem. 1989, 40, 273-285;S. Watkins et al., SOEFW-Journal 1995, 121(4), 228-238）。
【０００４】
従って、ドイツ特許第４４ ０３ ２５８号明細書は例えば、構造
【０００５】
【化５】
［式中、
Ｒ1は、１２ないし５０個の炭素原子をもつ、分枝状アルキル及び／又はアルケニル基を表し、
Ｒ2は、水素又は、場合によっては、１ないし３０個の炭素原子をもつ、ヒドロキシ置換アルキル基を表し、
Ｒ3は、２ないし１２個の炭素原子及び１ないし１０個のヒドロキシル基をもつヒドロキシアルキル基、又はグリコシル基を表し、そして
Ｘは、１ないし６個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキレン基を表す］の、アルキルアミドを提案している。
【０００７】
国際公開第９４／０７ ８４４号パンフレットは、構造
【０００８】
【化６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は炭化水素基を表す］
のアミドにつき公表している。
【００１０】
ドイツ特許第４４ ２０ ７３６号明細書は、皮膚の手入れのための、式
【００１１】
【化７】
［式中、
Ｒ1ＣＯは、３ないし８個の炭素原子及び２ないし７個のヒドロキシル基をもつ、ヒドロキシアシル基を表し、そして
Ｒ2及びＲ3は同一でも異なってもよく、そして、水素、１ないし５０個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル基を表すか、あるいは一緒になって、式
−Ｒ4−ＣＯＯ−Ｒ5
（ここで、
Ｒ4は１ないし１８個の炭素原子をもつアルキレン基を表し、それは更にエステル基ＣＯＯ−Ｒ6（ここで、Ｒ6は、１ないし５０個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル基である）を含んでなることができ、そして
Ｒ5は、６ないし５０個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル基である）の基であり、
ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6の基のうち少なくとも２個は、６ないし５０個の炭素原子をもつ長鎖の基であるか、あるいはＲ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6の基のうち少なくとも１個が、その分枝が少なくとも６個の炭素原子をもつ、分枝状アルキル基である］
の、糖酸誘導体及びアミノ酸誘導体につき公表している。
【００１３】
これらの試みにもかかわらず、これらの物質により得ることができる成果は満足すべきものではない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、簡単にそして天然の原料から調製することができる、セラミド様の作用をもつ新規の疑似生体化合物を開発することであった。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式
【００１６】
【化８】
［式中、
Ｒ1は、５ないし５０個の炭素原子及び、場合によっては１個以上のヒドロキル基をもつ、直鎖状、分枝状又は環状アルキル又はアルケニル基、好ましくは、５ないし２４個の炭素原子及び、場合によっては１ないし６個のヒドロキシル基をもつ、直鎖状、分枝状又は環状アルキル又はアルケニル基であり、
Ｒ2は１ないし４９個の炭素原子及び場合によっては、１個以上のヒドロキシル基をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基、好ましくは、２ないし２３個の炭素原子及び、場合によっては１ないし６個のヒドロキシル基をもつ直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基、特には、２ないし２３個の炭素原子及び、場合によっては１から３個のヒドロキシル基をもつ直鎖状又は分枝状アルキル又 はアルケニル基であり、
Ｙ1及びＹ2は互いに独立して、水素又はヒドロキシルであり、そして好ましくは、Ｙ1及びＹ2の２個の基の一方がヒドロキシル基でありそして他方が水素原子であり、
Ｒ3及びＲ4は互いに独立して、水素又は、１ないし１０個の炭素原子をもつ直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基、好ましくは水素又は、１ないし４個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基、なかでも、水素、メチルもしくはエチル、特には水素、であるか、あるいは
Ｒ3及びＲ4は一緒になって、１ないし３個の炭素原子をもつアルキレン基であり、そして、Ｒ3とＲ4の間の鎖とともに５−から７ー員複素環を形成し、その際このアルキレン基がその一部を１ないし３個の直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基により、あるいは１ないし３個のヒドロキシル基により置換することができ、そして好ましくは、Ｒ3及びＲ4が一緒になって、アルキレン基−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−である］
の、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルを提供する。
【００１８】
特に好ましいものは、その式中、
Ｒ1及びＲ2が前記に定義されたものであり、そして
Ｒ3及びＲ4が水素原子であり、そして同時にＹ1及びＹ2が互いに独立して、水素原子又はヒドロキシル基であり、そして特には、Ｙ1がヒドロキシル基でありそしてＹ2が水素原子である（Ｎ−アシル−スレオニンアルキルエステル）か又は、
Ｒ3及びＲ4が一緒になって、−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＯＨ）−基であり、そしてＲ3とＲ4の間の鎖とともに５−員複素環を形成し、そして同時に、Ｙ1及びＹ2が水素原子又はヒドロキシル基であり、しかし特には Ｒ3及びＲ4が一緒になって−ＣＨ2−基であり、そしてＲ3とＲ4の間の鎖とともに５−員複素環を形成し、そしてＹ1及びＹ2の２個の基の一方がヒドロキシル基である（Ｎ−アシル−ヒドロキシプロリンエステル）、
のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル（Ｉ）である。
【００１９】
本発明の目的のために使用されるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルは皮膚の天然の障壁機能を強化させ、そして驚くべきほど強力な皮膚の平滑化及び美化効果を与える。
【００２０】
本発明によるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルは、美容製品の油相中に均質に取り込むことができる、無色又は僅かにアイボリー色の、無臭の物質である。
【００２１】
その式中で、Ｒ1が、５ないし２４個の炭素原子をもつ、非分枝状アルキル又はアルケニル基であり、そしてＲ2が、２ないし２３個の炭素原子をもつ、非分枝状アルキル又はアルケニル基であり、その結果として両親媒性の化合物が容易に脂質障壁の二重膜中に取り込まれることができ、それにより皮膚の性状を改善させる、Ｎ−アシル−スレオニンエステル及びＮ−アシル−ヒドロキシプロリンエステルが特に好ましい。
【００２２】
本発明はまた、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル（Ｉ）の製造方法を提供するものであり、その方法によると、
ａ） 式
【００２３】
【化９】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記に定義されたとおりである］
のヒドロキシアミノ酸、又はそれらのカチオン性もしくはアニオン性塩を、式
Ｒ1−ＯＨ （III）
（ここで、Ｒ1は前記に定義されたとおりである）
の、分枝状又は直鎖状アルコールによりエステル化し、そして
ｂ） 生成された、式
【００２５】
【化１０】
［式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記に定義されたとおりであり、そして
Ａ-は無機又は有機アニオン、例えばハロゲン、硫酸、リン酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸アニオンである］
の中間体を、式
Ｒ2−ＣＯＸ1 （Ｖ）
［式中、
Ｒ2は前記に定義されたとおりであり、そして
Ｘ1はヒドロキシル基、ハロゲン原子、それらの原子のうち３個まではヘテロ原子にすることができる（１個までの硫黄原子、２個までの酸素原子及び３個までの窒素原子）５ないし６個の環原子をもつ複素環式基（場合によっては縮合されたＣ5−Ｃ12−芳香族成分を伴う）、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、−Ｏ−Ｘ2基又は−Ｓ−Ｘ2基（ここで、Ｘ2はＣ1−Ｃ10−アルキル又はＣ2−Ｃ10−アルケニル基、Ｃ6−Ｃ12−アリール基、複素環基（前記のような）、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、アミノ基 又はＲ2−ＣＯ−基であり）、
好ましくは ヒドロキシル基、ハロゲン原子又は−Ｏ−Ｘ2又は−Ｓ−Ｘ2基（ここで、Ｘ2はニトロ置換Ｃ6−Ｃ12−アリール基、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル又は環状第２級Ｃ4−Ｃ10−アミノ基であり）、
しかし特には、ヒドロキシル基、塩素、臭素、−Ｏ−Ｘ2又は−Ｓ−Ｘ2基（ここで、Ｘ2はｐ−もしくはｏ−ニトロフェニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル又はＮ−スクシンイミジルである）である］
の化合物と縮合させる。
【００２７】
本発明によるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルを製造するために適宜な出発物質は、ヒドロキシアミノ酸（II）、好ましくは自然界に存在するか、又は合成のスレオニン及びヒドロキシプロリン（Ｌ−、Ｄ−又はＤ，Ｌ−のすべてのジアステレオマーの形態）である。なかでも、自然界に広く存在するＬ−スレオニン及び、自然界のコラーゲン中及び植物中にもに存在するトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンが使用される。
【００２８】
特に適宜なアルコール（III）は直鎖状の第１級、分枝状の第１級、及び第２級脂環式アルコールである。直線状アルコールの例は、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、エライジルアルコール、リチノレイルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール及びそれらの工業等級の混合物のような、天然の植物脂肪アルコールである。第２級の脂環式アルコールの例は、自然界に存在するか、又は合成のアルコール類の（−）−メントール又は（＋）−メントールである。
【００２９】
中間体（IV）及び（IVa）は、縮合促進化合物の添加により、溶媒を用いて又は用いずに、アルコール（III）中で、それ自体既知の方法で、前記のヒドロキシアミノ酸（II）を前記のアルコール（III）によりエステル化させることにより合成することができる。反応は好ましくは、好ましくは１０ないし１５０℃において、無水塩化水素ガス又は塩化チオニルの添加により、アルコール（III）中において実施される。具体的な反応時間は０．５と２４時間の間である。別法として、反応は、酸の添加により、水と共沸混合物を形成する有機溶媒中で実施することができる。好ましくは、芳香族溶媒、なかでもベンゼン、トルエン又はキシレンを強酸、なかでも硫酸及び芳香族スルホン酸の添加により、沸騰加熱下において使用し、そして反応水を共沸的方法により除去する。
【００３０】
特に新規な点は、５個以上の炭素原子をもつ第１級アルコールによるヒドロキシプロリン及びスレオニンのエステル化、並びに、結晶化、例えば低級ケトンからの再結晶化、又は液体クロマトグラフィーによる化合物（IV）及び（IVa）の単離及び精製である。
【００３１】
驚くべきことには、中間生成物（IV）及び（IVa）、特にヒドロキシプロリンエステル及びそれらのアンモニウム塩は、皮膚に定住するバクテリアに対して、なかでもコリネバクテリウム（Corynebacterium）、アスペルギルス（Aspergillus）、プソイドモナス（Pseudomonas）及びブドウ球菌（Staphylococcus）種に対して、なかでも乾燥症菌（Corynebacterium xerosis）、黒色アスペルギルス（Aspergillus niger）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）及び黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）に対して、抗微生物作用を示すことが見いだされた。
【００３２】
特に適宜なアシル化剤（Ｖ）は、直鎖状及び分枝状の第１級活性カルボン酸誘導体である。それらのすべてをハロゲン化又はエステル化によりカルボン酸から、既知の方法により製造することができる、ハロゲン化脂肪酸又は脂肪酸の活性エステル、なかでもｏ−もしくはｐ−ニトロフェニルエステル又はＮ−スクシンイミジルエステルを使用することが好ましい。線状の第１級カルボン酸の例は、天然の脂肪酸の、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、エルカ酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ペトロセリン酸、エライジン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸及びアラキドン酸及びそれらの工業等級の混合物、並びに天然のヒドロキシ脂肪酸の、セレブロン酸（２−ヒドロキシテトラコサン酸）、α−ヒドロキシネルボン酸（２−ヒドロキシ−１５−Ｚ−テトラコセン酸）及びリチノール酸である。
【００３３】
本発明によるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル（Ｉ）は中間体（IV）及び（IVa）をアシル化剤（Ｖ）と反応させることにより製造することができる。反応は好ましくは、酸スカベンジャーの添加により溶媒中で実施される。なかでも、アシル化は酸スカベンジャー又は塩基の存在下で、ハロゲン化脂肪酸又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドの脂肪酸エステルとともに、水中又は水／溶媒混合物中で実施される。使用される酸スカベンジャー又は塩基は、例えば炭酸水素ナトリウムのような、典型元素に属する１ないし３個の、金属炭酸化物又は金属炭酸水素化物、例えばトリエチルアミンのような第３級アミン、あるいは、例えばピリジンのような複素環にすることができる。次いで生成物を蒸留、例えば低級アルコールからの再結晶、又は液体クロマトグラフィーにより精製することができる。
【００３４】
Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル（Ｉ）を、調製物の総重量の０．１ないし５０重量％、好ましくは０．１ないし１０重量％、特には０．１ないし５重量％の量で皮膚の手入れ用製品中に含有することができ、そして「油中水」及び「水中油」エマルションの両方の形態にすることができ；その他の通常の補助剤及び添加剤を、調製物の総重量の５ないし９５重量％、好ましくは１０ないし９５重量％含有することができる。更に、該調製物は調製物の総重量の９９重量％までの、好ましくは５ないし９０重量％の量の水を含有することができる。
【００３５】
本発明の好ましい態様において、本発明によるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルは、恐らくリポソームの形成を伴って、セラミド、その他の脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロール脂肪酸エステル、脂肪酸、トリグリセリド、セレブロシド、リン脂質及び同様な物質と混合することができる。
【００３６】
最後に、もう１つの態様において，本発明によるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルはまたスクアレン又はスクアランに溶解させることができ、そして場合によっては、無水系又はほとんど無水系として、揮発性もしくは非揮発性シリコーン化合物と共に、その他の成分と共に調製することができる。
【００３７】
本発明による、合成障壁脂質として使用することができるＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルは、環境の影響及び外部からの刺激に対する皮膚の自然の障壁機能を強化させる補助の働きをする。それらは皮膚及び毛髪の柔軟性及び弾性を改善し、水分含量を増加させる補助をし、そして皮膚及び毛髪の乾燥を予防する。
【００３８】
従って、本発明は更に、それらが、皮膚の手入れ用製品の総重量の０．１ないし５０重量％、好ましくは０．１ないし１０重量％、特には０．１ないし５重量％の量で存在することができる、より狭い意味における、皮膚の手入れ用製品を調製するため、そして、毛髪手入れ用製品の総重量の０．１ないし１５重量％、好ましくは０．１ないし５重量％、特には０．１ないし２重量％量で存在することができる毛髪手入れ用製品を調製するため、の合成障壁脂質としての、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル（Ｉ）の使用を提供する。具体的な例は、皮膚用クリーム、軟質クリーム、栄養クリーム、日焼け止め剤、夜間用クリーム、皮膚用油、美顔ローション、身体用エアゾール、毛髪シャンプー剤、毛髪リンス剤、毛髪トリートメント剤、毛髪用スプレー及び毛髪ローションである。
【００３９】
【実施例】
（実施例１）
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ドデシルエステル塩化水素塩
２５から３０℃において、塩化チオニル（１５．５g、１３０mmol）を１−ドデカノール（１９０g、１．０２mol）に撹拌しながら添加した。トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１５g、１１４．４mol）を添加後、懸濁物を１００℃で５時間撹拌した。１−ドデカノールを透明になった反応溶液から減圧蒸留させ、そして冷却した結晶残渣をメタノールに溶解させて濾去した。溶媒を減圧蒸留し、結晶化が開始した時に蒸留を中止した。残渣をジエチルエーテルから沈殿させ、次いで沈殿物を濾取しそしてジエチルエーテルで洗浄した。収量：３５．３g（１０５．１mmol、理論値の９２％）の白色の結晶粉末。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）δ＝０．８６（３Ｈ、ｔ）、１．２５（１８Ｈ、ｍ）、１．６１（２Ｈ、ｍ）、２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｍ）、３．０６から３．３（一部Ｈ2Ｏシグナル下、ｍ）、４．１６（２Ｈ、ｍ）４．４５（２Ｈ、ｍ）、５．５３（１Ｈ、ｍ）、９．５から１０ｐｐｍ（２Ｈ、ブロード）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）δ＝１６８．８（ｓ）、６８．４（ｄ）、６５．８（ｔ）、５７．４（ｄ）、５３．２（ｄ）、３７．０（ｔ）、３１．２（ｔ）、２８．９４（ｔ）、２８．９０（ｔ）、２８．８６（ｔ）、２８．８１（ｔ）、２８．６０（ｔ）、２８．５１（ｔ）、２７．８（ｔ）、２５．０８（ｔ）、２２．０（ｔ）、１３．９ｐｐｍ（ｑ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３００．１（カチオンのＭ+）。
【００４０】
下記の化合物が同様な方法で、白色又は琥珀色の結晶粉末として得られた：
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ヘキシルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ヘプチルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−オクチルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ノニルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−デシルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−テトラデシルエステル塩化水素塩
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ヘキサデシルエステル塩化水素塩。
【００４１】
（実施例２）
Ｌ−スレオニンドデシルエステル
Ｌ−スレオニン（２．６g、２１．８mmol）、１−ドデカノール（５．１８g、２７．２３mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．１０g、２２mmol）を１６時間ディーンスターク水分離器中でベンゼン（８０ml）中で還流した。次いで混合物をトルエン１００mlで希釈し、そして有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして濾過し、濾液を減圧下蒸発により濃縮させた。無色の油を０．２mbarで１時間乾燥させた。収量：８g。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝０．８７（３Ｈ、ｔ）、１．２４（３Ｈ，ｄ）、１．２４から１．４０（１８Ｈ、ｍ）、１．６０から１．７０（２Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｄ）、３．８４（１Ｈ、ｍ）、４．１３ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１７４．２（ｓ）、６８．３（ｄ）、６５．５（ｔ）、６０．０（ｄ）、３１．９（ｔ）、２９．７（２Ｃ、ｔ）、２９．６（ｔ）、２９．５（ｔ）、２９．４（ｔ）、２９．２（ｔ）、２８．６（ｔ）、２５．９（ｔ）、２２．７（ｔ）、１９．８（ｑ）、１４．１ｐｐｍ（ｑ）。
【００４２】
下記の化合物が、同様な方法で、無色の油として得られた：
Ｌ−スレオニンデシルエステル。
【００４３】
（実施例３）
Ｎ−（１−ヘキサデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ドデシルエステル
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン ドデシルエステル塩酸塩（１０g、２９．８mmol）を、１，４−ジオキサン（１２５ml）及び水（１２５ml）に溶解させ；最初に、炭酸水素ナトリウム（１０．４g、１２３．８mmol）を撹拌しながら添加し、次いで塩化１−ヘキサデカノイル（９ml、８．１９g、２９．８mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。懸濁物をｐＨ１から１．５に調整し次いで濾過した。残渣を中性になるまで水で洗浄し、減圧乾燥させて融成物をもたらした。収量：１５．１g（２８mmol、理論値の９４％、純度［ＨＰＬＣ］９７から１００％）の白色の蝋状の結晶塊、ｍ．ｐ．：３９から４４℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝０．８９（６Ｈ、ｔ）、１．２から１．４（４０Ｈ、ｍ）、１．５から１．７（６Ｈ、ｍ）、２．０５から２．４０（４Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｄｍ）、３．７９（１Ｈ、ｄｄ）、４．１２（２Ｈ、ｍ）、４．５から４．６ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１７２．５０（ｓ）、１７２．４８（ｓ）、７０．４（ｄ）、６５．４（ｔ）、５７．６（ｄ）、５５．１（ｔ）、３７．９（ｔ）、３４．６（ｔ）、３２．０、２９．７２（２Ｃ）、２９．７０（２Ｃ）、２９．６８（４Ｃ）、２９．６６、２９．６２、２９．５６（２Ｃ）、２９．４８、２９．４０、２９．３８（２Ｃ）、２９．２８、２８．５６、２５．８５、２４．６８、２２．７０（２Ｃ）、１４．１（２Ｃ、ｑ、ｑ）。元素分析値：計算値：Ｃ７３．７％、Ｈ１１．８％、Ｎ２．６％、Ｏ１１．９％；測定値Ｃ７３．５％、Ｈ１１．８％、Ｎ２．５％、Ｏ１２．２％。
【００４４】
下記の化合物が、同様な方法により、無色の油又は無色の蝋状物質の形態で得られた：
Ｎ−（１−デカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ドデシルエステル：ｍ．ｐ．＜２０℃
Ｎ−（１−ドデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ドデシルエステル：ｍ．ｐ．＜２０〜２５℃
Ｎ−（１−テトラデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ドデシルエステル：ｍ．ｐ．＜３２〜３９℃
Ｎ−（１−テトラデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−テトラデシルエステル：ｍ．ｐ．＜４０〜４５℃
Ｎ−（１−ドデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−テトラデシルエステル：ｍ．ｐ．＜３５〜４０℃
Ｎ−（１−オクタデカノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン １−ヘキサデシルエステル：ｍ．ｐ．＜４０〜５０℃。
【００４５】
（実施例４）
Ｎ−ドデカノイル−Ｌ−スレオニンドデシルエステル
Ｌ−スレオニンドデシルエステル（８．８g）を１，４−ジオキサン（６０ml）及び水（５０ml）に溶解させ、そして炭酸水素ナトリウム（３g、３５．７mmol）及びラウリン酸Ｎ−スクシンイミジル（６．４８g、２１．８mmol）を添加した。濁った混合物を約９０℃で１時間還流し、次いで放置冷却した。５０℃において、１０％ＨＣｌを使用して、混合物をｐＨ２〜３に調整し、そして氷浴上で１５から２０℃に冷却した。約４０℃において生成物が沈殿し始める。粗製生成物を濾取し、水で洗浄しそしてメタノールから再結晶させる。収量：７．７５g（１６．５mmol、２段階にわたり７８％）の無色の結晶針（ＨＰＬＣ＞９９％）。ｍ．ｐ．：９７〜９８℃、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝０．８６から０．９０（６Ｈ、ｍ）、１．２３（３Ｈ、ｄ、６．４Ｈｚ）、１．２４から１．３４（３４Ｈ、ｍ）、１．６０から１．７０（４Ｈ、ｍ）、２．００（１Ｈ、ｄ、５．８Ｈｚ）、２．４３（２Ｈ、ｄｄ、２*７．４Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ、ｔ、６．８Ｈｚ）、４．３０から４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ、８．８Ｈｚ、２．６Ｈｚ）、６．１５ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ、８．８Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１７３．７（ｓ）、１７１．３（ｓ）、６８．３（ｄ）、６５．９（ｔ）、５７．０（ｄ）、３６．７（ｔ）、３１．９（２Ｃ、ｔ）、２９．７（２Ｃ、ｔ）、２９．６（５Ｃ、ｔ）、２９．５（ｔ）、２９．４（２Ｃ、ｔ）、２９．３（ｔ）、２９．２（ｔ）、２８．５（ｔ）、２５．８（ｔ）、２５．７（ｔ）、２２．７（２Ｃ、ｔ）、２０．０（ｑ）、１４．１ｐｐｍ（２Ｃ、ｑ）；元素分析値：計算値：Ｃ７１．６％、Ｈ１１．８％、Ｎ３．０％、Ｏ１３．６％；測定値Ｃ７１．８％、Ｈ１１．２％、Ｎ２．９％、Ｏ１３．５％。
【００４６】
下記の化合物が、同様な方法により無色の蝋状結晶の形態で得られた：
Ｎ−（１−デカノイル）−Ｌ−スレオニン １−デシルエステル。
【００４７】
【００４８】
本発明の特徴と態様を以下に示す。
【００４９】
１． 式
【００５０】
【化１１】
［式中、
Ｒ1は、５ないし５０個の炭素原子及び、場合によっては１個以上のヒドロキシル基をもつ、直鎖状、分枝状又は環状アルキル又はアルケニル基であり、
Ｒ2は、１ないし４９個の炭素原子及び、場合によっては１個以上のヒドロキシル基をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基であり、
Ｙ1及びＹ2は、互いに独立して、水素又はヒドロキシルであり、
Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、水素又は、１ないし１０個の炭素原子をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基であるか、あるいは
Ｒ3及びＲ4は、一緒になって、１ないし３個の炭素原子をもつアルキレン基であり、そしてＲ3及びＲ4の間の鎖とともに５−から７−員の複素環を形成し、その場合このアルキレン基が、その一部を１ないし３個の直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基、あるいは１ないし３個のヒドロキシル基により置換することができる］
の、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル。
【００５２】
２． Ｒ1及びＲ2が前記に定義されたとおりであり、そして
Ｒ3及びＲ4が水素であり、そして同時にＹ1及びＹ2が互いに独立して、水素又はヒドロキシル基であるか、あるいは
Ｒ3及びＲ4が一緒になって−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＯＨ）−基であり、そしてＲ3及びＲ4の間の鎖とともに５−員の複素環を形成し、そして同時にＹ1及びＹ2が水素又はヒドロキシルである、
第１項記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル。
【００５３】
３． Ｒ1が５ないし２４個の炭素原子をもつ、非分枝状アルキル又はアルケニル基であり、そしてＲ2が２ないし２３個の炭素原子をもつ、非分枝状アルキル又はアルケニル基である、第１項及び第２項記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル。
【００５４】
４． ａ） 式
【００５５】
【化１２】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記に定義されたとおりである］
のヒドロキシアミノ酸、又はそれらのカチオン性又はアニオン性塩を、式
Ｒ1−ＯＨ （III）
（ここでＲ1は前記に定義されたとおりである）
の、分枝状又は直鎖状アルコールによりエステル化し、そして
ｂ） 生成された、式
【００５７】
【化１３】
［式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記に定義されたとおりであり、そしてＡ-は無機もしくは有機アニオンである］
の中間体を、式
Ｒ2−ＣＯＸ1 （Ｖ）
［式中、
Ｒ2は前記に定義されたとおりであり、そして
Ｘ1はヒドロキシル基、ハロゲン原子、３個まではヘテロ原子（１個までの硫黄原子、２個までの酸素原子及び３個までの窒素原子）であることができる５ないし６個の環原子をもつ複素環式基（場合によっては縮合されたＣ5−Ｃ12−芳香族構成部分を伴う）、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、−Ｏ−Ｘ2基又は−Ｓ−Ｘ2基（ここで、Ｘ2はＣ1−Ｃ10−アルキル又はＣ2−Ｃ10−アルケニル基、Ｃ6−Ｃ12−アリール基、複素環式基（前記のようなもの）、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、アミノ基又はＲ2−ＣＯ−基である）である］
の化合物と縮合させる、
第１項ないし第３項に記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの製造方法。
【００５９】
５． 使用されるアミノ酸が自然界に存在するか又は合成のスレオニンであることを特徴とする、第４項記載の方法。
【００６０】
６． 使用されるアミノ酸が、自然界に存在するか又は合成のヒドロキシプロリンであることを特徴とする、第４項記載の方法。
【００６１】
７． 使用されるアルコールが直鎖状の第１級、分枝状の第１級、又は第２級環状アルコールであることを特徴とする、第４項ないし第６項に記載の方法。
【００６２】
８． 使用される活性酸誘導体が、直鎖状又は分枝状第１級ハロゲン化カルボン酸であることを特徴とする、第４項ないし第６項に記載の方法。
【００６３】
９． 使用される活性酸誘導体が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はｏ−もしくはｐ−ニトロフェノールの、直鎖状又は分枝状第１級カルボン酸エステルであることを特徴とする、第４項ないし第６項に記載の方法。
【００６４】
１０． 式
【００６５】
【化１４】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記に定義されたとおりであり、そしてＡ-は無機もしくは有機アニオンである］
の化合物。
【００６７】
１１． Ｒ1が第１０項に定義されたとおりであり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、そして同時にＹ1及びＹ2が互いに独立して、水素又はヒドロキシルであることを特徴とする、第１０項記載の化合物。
【００６８】
１２． Ｒ1が第１０項に定義されたとおりであり、そしてＲ3及びＲ4が一緒になって−ＣＨ2−基又は−ＣＨ（ＯＨ）−基であり、そしてＲ3及びＲ4の間の鎖とともに５−員複素環を形成し、そして同時にＹ1及びＹ2が水素又はヒドロキシルであることを特徴とする、第１０項記載の化合物。
【００６９】
１３． Ｒ1が５ないし２４個の炭素原子をもつ非分枝状アルキル又はアルケニル基であることを特徴とする、第１０項ないし第１２項に記載の化合物。
【００７０】
１４． 皮膚及び毛髪の保護及び手入れのための美容製品を調製するための、第１項から第３項に記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの使用。
【００７１】
１５． 第１項ないし第３項に記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルを含有する美容製品。
【００７２】
１６． 皮膚上に定住するバクテリア又はカビに対する活性成分としての、第１０項ないし第１３項に記載の化合物の使用。
Claims (5)
- 式
Ｒ1は、５ないし５０個の炭素原子及び、場合によっては１個以上のヒドロキシル基をもつ、直鎖状、分枝状又は環状アルキル又はアルケニル基であり、
Ｒ2は、１ないし４９個の炭素原子及び、場合によっては１個以上のヒドロキシル基をもつ、直鎖状又は分枝状アルキル又はアルケニル基であり、
Ｙ1及びＹ2は、水素又はヒドロキシルであり、ここで、Ｙ 1 及びＹ 2 のうち一方はヒドロキシルをあらわし、他の一方は水素をあらわし、
Ｒ 3 及びＲ 4 は、一緒になって、−ＣＨ 2 −、−ＣＨ 2 −ＣＨ 2 −、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ 2 −もしくは−ＣＨ 2 −ＣＨ（ＯＨ）−のアルキレン基をあらわし、そしてＲ 3 とＲ 4 の間の鎖と一緒になって、５−もしくは６−員の複素環を形成する］
の、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルであるが、ただし、Ｎ−アセチル−ヒドロキシプロリン−ｎ−アミル−エステルを除く、Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル。 - ａ） 式
のヒドロキシアミノ酸、又はそれらのカチオン性又はアニオン性塩を、式
Ｒ1−ＯＨ （ＩＩＩ）
（ここでＲ1は前記に定義されたとおりである）
の、分枝状又は直鎖状アルコールによりエステル化し、そして
ｂ） 生成された、式
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1及びＹ2は前記に定義されたとおりであり、そしてＡ-は無機もしくは有機アニオンである］
の中間体を、式
Ｒ2−ＣＯＸ1 （Ｖ）
［式中、
Ｒ2は前記に定義されたとおりであり、そして
Ｘ1はヒドロキシル基、ハロゲン原子、３個まではヘテロ原子（１個までの硫黄原子、２個までの酸素原子及び３個までの窒素原子）であることができる５ないし６個の環原子をもつ複素環式基（場合によっては縮合されたＣ5−Ｃ12−芳香族構成部分を伴う）、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、−Ｏ−Ｘ2基又は−Ｓ−Ｘ2基（ここで、Ｘ2はＣ1−Ｃ10−アルキル又はＣ2−Ｃ10−アルケニル基、Ｃ6−Ｃ12−アリール基、複素環式基（前記のようなもの）、Ｃ6−Ｃ12−アリールスルホニル、アミノ基又はＲ2−ＣＯ−基である）である］
の化合物と縮合させる、
ことを特徴とする請求項１に記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの製造方法。 - 式
の化合物。 - 皮膚及び毛髪の保護及び手入れのための美容製品を調製するための、請求項１に記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルの使用方法。
- 請求項１に記載のＮ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステルを含有する美容製品。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19710612A DE19710612A1 (de) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | N-Acyl-hydroxyaminosäureester und ihre Verwendung |
| DE19710612.9 | 1997-03-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10259175A JPH10259175A (ja) | 1998-09-29 |
| JP3711313B2 true JP3711313B2 (ja) | 2005-11-02 |
Family
ID=7823386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07309198A Expired - Lifetime JP3711313B2 (ja) | 1997-03-14 | 1998-03-09 | Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル及びそれらの使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6039939A (ja) |
| EP (1) | EP0864563B1 (ja) |
| JP (1) | JP3711313B2 (ja) |
| AU (1) | AU733419B2 (ja) |
| DE (2) | DE19710612A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000051561A1 (fr) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Produits cosmetiques |
| FR2790756B1 (fr) | 1999-03-11 | 2001-04-13 | Oreal | Nouveaux composes de la famille des benzylaminodiacetamides, compositions les comprenant, procede de preparation et utilisations |
| WO2002006699A1 (fr) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Peugeot Citroen Automobiles S.A. | Dispositif de limitation de course pour amortisseur de vehicule automobile, et procede de fabrication d'un tel dispositif |
| US20030185864A1 (en) * | 2000-07-19 | 2003-10-02 | Asako Kobayashi | Preventives or remedies for atopic dermatitis |
| US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| WO2006040349A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Process for strengthening the barrier function of undamaged skin |
| WO2006053912A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Formulations comprising ceramides and/or pseudoceramides and (alpha-)bisabolol for combating skin damage |
| JP2006248940A (ja) * | 2005-03-09 | 2006-09-21 | Eikodo Honten:Kk | 皮膚若しくは毛髪用化粧料 |
| CZ298319B6 (cs) * | 2006-06-23 | 2007-08-22 | Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakultav Hradci Králové | Pseudoceramidy a farmaceutické a/nebo kosmetické prípravky urcené k aplikaci na kuži je obsahující |
| US9875013B2 (en) * | 2009-03-16 | 2018-01-23 | Apple Inc. | Methods and graphical user interfaces for editing on a multifunction device with a touch screen display |
| JP6510177B2 (ja) | 2014-04-01 | 2019-05-08 | ロレアル | ナノ又はマイクロエマルションの形態の組成物 |
| JP6537788B2 (ja) | 2014-06-25 | 2019-07-03 | ロレアル | ナノエマルション若しくはマイクロエマルションの形態の又はラメラ構造を有する組成物 |
| WO2021008678A1 (de) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Symrise Ag | Verwendung von n-acylhydroxyaminosäureester zur induktion der expression von superoxid-dismutase und/oder hämoxygenase |
| WO2022053140A1 (en) | 2020-09-10 | 2022-03-17 | Symrise Ag | Surfactant containing formulation of pseudo-ceramides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7639M (ja) * | 1967-09-14 | 1970-02-02 | ||
| US4016287A (en) * | 1972-07-17 | 1977-04-05 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dermatological compositions containing an acylamino-carboxylic acid or an alkyl ester thereof |
| AU688737B2 (en) * | 1992-10-07 | 1998-03-19 | Quest International B.V. | Hydroxy alkyl amides of dicarboxylic acids and their use in cosmetic compositions |
| DE4420736C1 (de) * | 1994-06-15 | 1995-08-10 | Henkel Kgaa | Pseudoceramide |
-
1997
- 1997-03-14 DE DE19710612A patent/DE19710612A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-03-03 EP EP98103683A patent/EP0864563B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 DE DE59805753T patent/DE59805753D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-09 JP JP07309198A patent/JP3711313B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 AU AU58364/98A patent/AU733419B2/en not_active Ceased
- 1998-03-13 US US09/039,055 patent/US6039939A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10259175A (ja) | 1998-09-29 |
| DE59805753D1 (de) | 2002-11-07 |
| AU733419B2 (en) | 2001-05-17 |
| EP0864563A1 (de) | 1998-09-16 |
| AU5836498A (en) | 1998-09-17 |
| EP0864563B1 (de) | 2002-10-02 |
| US6039939A (en) | 2000-03-21 |
| DE19710612A1 (de) | 1998-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3711313B2 (ja) | Ｎ−アシル−ヒドロキシアミノ酸エステル及びそれらの使用 | |
| US6685953B1 (en) | External preparation compositions | |
| RU2125984C1 (ru) | Смесь изомеров соединений типа керамидов, способ их получения, композиция косметического или дерматологического назначения и способ косметической обработки | |
| EP0291245B1 (en) | Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives | |
| US5723133A (en) | Cosmetics containing guanidine derivatives | |
| JP3844866B2 (ja) | セラミド類似化合物及びその製造方法並びにこれを含有する化粧料組成物 | |
| EP2974713B1 (en) | Ceramide-like function imparting agent | |
| JP2562475B2 (ja) | 新規化合物、医療組成物、及び炎症及び痛みの治療方法 | |
| US4670469A (en) | Hydroxamic acid and pharmaceutical preparations containing the same | |
| JPH11279040A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| FR2492372A1 (fr) | Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique | |
| AU8105594A (en) | Phytosphingosine-based ceramide i analogs | |
| US4720494A (en) | Anticholinergic eucatropine esters and antiperspirant use thereof | |
| JP4070357B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPH0157083B2 (ja) | ||
| EP0294937B1 (en) | Novel cinnamoylamide derivatives | |
| JP4083688B2 (ja) | 新規な擬似セラミド及びこれを含む化粧料組成物 | |
| JP2851788B2 (ja) | 新規グリシン誘導体、その製造法及びその中間体、並びにグリシン誘導体を含有する洗浄剤組成物 | |
| JPH08512060A (ja) | 短鎖２−ヒドロキシカルボン酸をベースにしたセラミド誘導体 | |
| EP0291247A2 (en) | Novel cinnamoylamide derivatives | |
| JP5313435B2 (ja) | 結晶性ａｃａｔ阻害剤 | |
| KR100320721B1 (ko) | 농도전이형 액정형성화합물 및 이의 제조방법 | |
| JP2002047261A (ja) | 外用剤組成物 | |
| RU2043762C1 (ru) | Стимулятор роста волос | |
| KR100678862B1 (ko) | 신규한 유사 세라마이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040720 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20041019 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20041025 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050120 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050809 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050815 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080819 Year of fee payment: 3 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080819 Year of fee payment: 3 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080819 Year of fee payment: 3 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080819 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080819 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090819 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100819 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110819 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110819 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120819 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120819 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130819 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130819 Year of fee payment: 8 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130819 Year of fee payment: 8 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |