JP3683286B2 - 結腸領域内の痛覚過敏及び便通異常と関連している下部腸管の機能障害を治療する薬剤組成物 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、イミダゾール−1−イル−化合物を下部腸管領域の胃腸機能障害の治療のために使用すること及びこの治療に好適な医薬品を製造することに関する。
【0002】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、下部腸管領域の機能障害の治療のための新規薬剤組成物を開発することである。
【0003】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、大型哺乳動物及びヒトの結腸領域内の痛覚過敏及び/又は便通異常と関連している下部腸管の機能障害を治療のための薬剤組成物の製造のために、一般式I:
【0004】
【化2】
【0005】
[式中R1は低級アルキル基又は水素を表わし、mは2又は3であり、nは2又は3である]のイミダゾール−1−イル−化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩を使用する。
【0006】
本発明により使用される化合物中で、mは有利に2であり、nは有利に3である。R1は、直鎖又は分枝鎖であってよく、1〜4個殊に1〜2個の炭素原子を有する低級アルキル基を表わし、有利にはメチル基である。
【0007】
式Iの化合物は、テトラサイクリン環骨格イミダゾール−1−イル−メチル−側鎖との結合個所に、それぞれR−又はS−配置でありうるキラール中心を有する。本発明によれば、式Iの化合物の個々の立体異性体形又はその混合物を使用することができる。
【0008】
殊に、5,6,9,10−テトラヒドロ−10−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−メチル]−4H−ピリド[3,2,1−jk]カルバゾール−11(8H)−オン殊に(S)−5,6,9,10−テトラヒドロ−10−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−メチル]−4H−ピリド[3,2,1−jk]カルバゾール−11(8H)オン及びこれらの生理学的に認容性の酸付加塩が好適であると立証された。
【0009】
式Iの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩としては、無機酸例えばハロゲン化水素酸、殊に塩酸又は硫酸又は有機酸例えば低級脂肪族モノ−又はジカルボン酸例えば酢酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸又はクエン酸又は芳香族カルボン酸例えばサリチル酸、ジベンゾイル酒石酸又はジトルオイル酒石酸又はスルホン酸例えば低級アルキルスルホン酸例えばメタンスルホン酸又は場合によりベンゾール環内でハロゲン又は低級アルキルで置換されたベンゾールスルホン酸例えばp−トルォールスルホン酸との塩が好適である。
【0010】
下部腸管の機能障害を治療のための本発明により使用される化合物は、欧州特許第0297651号明細書に記載でこの特許出願から公知の、5−HT−拮抗特性を有する融合インドール骨格を有する化合物の範囲に入る。式Iの化合物は、公知方法で、前記の欧州特許出願明細書で記載の方法又はこの方法に類似の方法で製造することができる。
【0011】
ところで、本発明で使用される群の式Iの化合物は、前記欧州特許出願明細書に記載のような胃及び十二指腸の消化器領域内の疾病の治療のために好適であるだけでなく、下部腸管の疾病及び機能障害の治療のためにも使用することができる。
【0012】
従って、消化不良状態とは関連しない全く異なる疾病の治療のための予想外の可能性が得られる。
【0013】
末梢の小腸の領域内の障害及び結腸の生理学的消化条件の伸張の際の高められる痛覚過敏は、運動障害をもたらし、例えば、いわゆる「過敏腸症候群(irritable bowel syndrom=IBS)」で観察される。ここで現れる症状には下部腸管領域の内蔵痛及び運動障害と共に便通の障害殊に結腸内の便の異常に促進された通過もこれに属する。
【0014】
ところで、式Iの化合物は、内蔵痛覚過敏を低下させ、これにより、結腸伸張への過敏反応に基づく結腸運動の抑制を阻止することができる。付加的にこの化合物は、結腸を通る便通への遅延作用を有し、これにより、異常に促進された結腸通過を正常にすることができる。
【0015】
下部腸管領域内の式Iの化合物の薬物学的作用は、動物の薬物学的標準試験で立証することができる。
【0016】
【作用】
薬物学的実験法
I.ラッテにおける結腸の便通に対する化合物の作用の試験
便排泄をもたらす結腸運動性の尺度として、放射能標識された物質が大便中に排出されるまでの結腸内の平均帯留時間を測定する。
【0017】
この実験のために、雄ウイスターラッテ各8匹の群を使用した。ケタミン麻酔下に、これら動物に、小ポリエチレンカテールを、頚から腹部腔内に挿入し、そこから近位結腸の管腔内に、盲腸の入口から2cm離して、近位結腸内に挿入した。
【0018】
このカテーテルを通して、動物に、51Crで放射能標識されたクロム酸ナトリウム溶液(=10μC/ml)各0.1mlを注入した。次いで排出便から1時間間隔で、放射能が便中に検出できなくなるまで試料を集めた。この便試料中に含有される放射能をガンマ計数器を用いて測定した。この測定から、結腸内の放射能標識物質の平均帯留時間を計算した。この平均帯留時間を、結腸通過速度の尺度として使用することができる。
【0019】
対照動物群では、結腸内の51Cr−標識物質の平均帯留時間は、7.1時間であった。放射能標識クロム酸ナトリウムの適用前15分のmg/kgの適用量での(S)−5,6,9,10−テトラヒドロ−10−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−メチル]−4H−ピリド[3,2,1−jk]カルバゾール−11(8H)−オン−塩酸塩の腹腔内適用は、結腸からの排出の遅延化に作用し、結腸内の放射能標識物質の平均帯留時間を9.8時間まで遅延させた。このことは、試験物質は、便排出をもたらす結腸活性を低下させることを示している。
【0020】
II. ラッテにおける内蔵敏感性に対する化合物の影響の試験
体重250〜350gの雄ウイスターラッテに、筋電図用の外科手術により前処理をし、この際近位腸の壁内にクロム酸ニッケル線製の電極を設置した。結腸運動の筋電図表示を外科手術後5日に開始した。この実験実施のために、動物に伸張可能なフウセンを直腸から結腸まで、フウセン端部が直腸から1cm離れて存在するように挿入し、このフウセンをこの位置で尾に固定した。この実験の間に、動物を中で運動できるが回転又は逃出できないようなトンネル状カゴ内に入れた。
【0021】
フウセンを直径11mmまでふくらますことにより、直腸運動性を低下させた。この際、対照群における5分間当りの連続収縮の数は、当初値の43%まで低下する。実験開始前の1mg/kgの(S)−5,6,9,10−テトラヒドロ−10−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−メチル]−4H−ピリド[3,2,1−jk]カルバゾール−11(8H)−オン−塩酸塩の腹腔内適用の後には、伸張に対する敏感度が低下し、5分間当りの連続収縮の数は当初値の85%まで減少されたにすぎない。
【0022】
前記の薬物学的実験結果は、式Iの化合物は、求心性神経の刺激による結腸運動性の障害を阻止でき、従って、IBSの治療のために好適であることを示している。使用すべき適用量は、個々に異なり、もちろん、処置すべき症状及び使用物質の種類に応じて変わり得る。一般に、ヒト及び大型哺乳動物への適用のためには、単位適用当り0.1〜80殊に1〜10mgの作用物質含量の医薬品が好適である。
【0023】
化合物は、本発明によれば、慣用の製剤学的助剤及び/又は担持剤と共に、固体又は液状の薬剤組成物中に含有していてよい。固体製剤の例としては、経口適用可能な製剤、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル、粉剤又は顆粒又は坐剤も挙げられる。これら製剤は、製薬学的に慣用の無機及び/又は有機の担持物質例えばタルク、乳糖又はデンプンを製薬学的に慣用の助剤例えば滑沢剤又は錠剤崩壊剤を含有していてよい。液状製剤例えば作用物質の懸濁液又は乳濁液は、慣用の稀釈剤例えば、水、油及び/又は懸濁化剤例えばポリエチレングリコール及び類似物を含有していてよい。付加的に他の助剤例えば保存剤、矯味剤及び類似物が添加されうる。
【0024】
作用物質は、製薬学的助剤及び/又は担持剤と、公知方法で混合し、形状化することができる。固体医薬形の製造のために、作用物質を例えば助剤及び/又は担持剤と常法で混合し、湿式又は乾式で造粒することができる。顆粒又は粉末を直接、カプセル中に充填するか又は常法で圧縮して錠剤核にすることができる。これは、所望の場合には、公知方法で施糖衣することができる。
【0025】
【実施例】
次の実施例で式Iの化合物を含有する薬剤組成物の製造を詳述するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【0026】
製造法:
作用物質を、トウモロコシデンプン及び微細粉状乳糖と共にミキサー中で混合する。生じる混合物を、脱塩水中のポリビニルピロリドン(Fa.BASF社のコリドン25)の20%溶液で湿らせる。必要な場合には、更に脱塩水を添加する。湿っている顆粒を2mm−篩に通し、乾燥台上、40℃で乾燥させ、引続き1mm篩(Frewitt−Maschine)を通す。この顆粒とステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合の後に、これから115mgの重量の錠剤にすると、各錠剤は作用物質5mgを含有する。
【0027】
製造法:
作用物質トウモロコシデンプン及び微細粉状乳糖と共にミキサー中で混合する。生じた混合物を脱塩水中のポリビニルピロリドン(Fa.BASF社のコリドン25)の20%溶液で湿らせる。必要な場合には、脱塩水を添加する。湿った顆粒を1.6mm−篩(Frewitt−Maschine)に通し、乾燥台上、40℃で乾燥させ、引続き1mm−篩(Frewitt)に通す。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び高分散性の珪酸(Aerosil 200 Fa.Degussa 社の登録商標)と混合の後に、その都度、その90mgを自動カプセル化装置を用いて、寸法4の硬質ゼラチンカプセル中に充填し、各カプセルに作用物質50mgを含有せしめる。
Claims (4)
- 式中のmが2で、nが3である式Iの化合物を含有する、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 5,6,9,10−テトラヒドロ−10−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−メチル]−4H−ピリド[3,2,1−jk]カルバゾール−11(8H)−オン及びその生理学的に認容性の酸付加塩を含有する、請求項2に記載の薬剤組成物。
- (S)−5,6,9,10−テトラヒドロ−10−[(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−メチル]−4H−ピリド[3,2,1−jk]カルバゾール−11(8H)−オン及びその生理学的に認容性の酸付加塩を含有する、請求項3に記載の薬剤組成物。
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