JP3612558B2 - シスプラチン耐性細胞に効く抗癌性白金錯体 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗癌剤シスプラチン（ＣＤＤＰ）に耐性をもつ癌細胞に対して有効に効く抗癌性白金錯体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗癌剤シスプラチン（ＣＤＤＰ）は、化学構造式
【化２】

で示される化合物であり、抗癌作用を有するので抗癌剤として利用されている。
【０００３】
しかし、抗癌剤シスプラチンを長く投与すると、抗癌剤シスプラチン（ＣＤＤＰ）に耐性をもつ癌細胞が増殖して、シスプラチン（ＣＤＤＰ）の抗癌作用が低下することが報告されている。このようなシスプラチン耐性細胞に効く抗癌剤は少ない。
【０００４】
【発明の解決しようとする課題】
本発明は、シスプラチン誘導体の抗癌作用を研究する過程において、ある種のシスプラチン誘導体の白金錯体が、耐性シスプラチン耐性細胞に効くことを偶然に見いだした。
【０００５】
耐性シスプラチン耐性細胞に効く白金錯体は、一般式
【化３】

で示される公知の白金錯体化合物（１）である。（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ ３４， Ｎｏ．９，１９９５ ｐ３３６）
【０００６】
我々はシスプラチン耐性を持つマウスのガン細胞（ｓａｒｃｏｍａ１８０）に対して、白金錯体化合物（１）が高い抗癌活性があることを見いだし確認した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
白金錯体化合物（１）は、次の方法で合成することができる。
【式４】

【０００８】
【発明の実施の態様】
本発明において、出発原料となる化合物のひとつは、一般式
【化５】

で表されるフェニルピリジン系化合物である。ここにおいて、Ｒは炭素数１〜４低級アルキル基であるが、５以上のアルキル基も利用できる。
なぜ白金錯体化合物（１）が、シスプラチン耐性を持つ癌細胞に対して、有効に効くかについては詳細には解っていない。
この抗癌作用の解明については、今後の研究に待たねばならないが、フェニルピリジン骨格が大きな影響を及ぼしていると考えられる。
【０００９】
実施例
シスプラチン感受性のマウス癌細胞（ｓａｍｏｍａ１８０）及びこれから誘導したシスプラチン耐性のマウス癌細胞を、９６ウェルプラスチックプレートに２０００個／ウェル（１８０μｌ）づつ播いた。
抗癌剤シスプラチンおよび白金錯体化合物（１）を精製水に溶かして濾過滅菌し、培地で希釈してから様々な濃度のもの（０．５〜２０μｇ／ｍｌ）を２０μｌ／ウェルづつ加え、３７℃で５％の二酸化炭素を含む培養器中で３日間培養した。 培地の組成は５％のＦＣＳ（牛胎児血清）と１％の非必須アミノ酸を含むＭＥＭ（ミニマムエッセンシヤルメディウム）からなる。
ＭＴＴ試薬［３−（４，５−ジメチルチアゾルー２−ｙｌ）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド］（２．０ｍｇ／ｍｌ）を２５μｌ／ウェルずつ加え、同上の培養器で４時間培養した後、３０００ｒｐｍ（回転／分）で１０分間遠心し、上清を除き、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を２００μｌ／ウェルずつ加えて５４０ｎｍの吸光度を測定した。
横軸にシスプラチンまたは白金錯体化合物（１）の濃度、縦軸に生細胞数の割合をプロットし、生細胞数が５０％の時の濃度をＩＣ_５０として算出した。ここで、生細胞数の割合は、シスプラチンまたは白金錯体化合物（１）を加えた時の吸光度を、これらの代わりに培地を加えた時の吸光度で割った値から算出した。
結果を表１に示す。
【表１】

表１の結果より、本発明の白金錯体化合物（１）は、レジスタンスファクター（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｆａｃｔｏｒ）＝［ＣＤＤＰ耐性癌細胞のＩＣ_５０］／［ＣＤＤＰ感受性癌細胞のＩＣ_５０］が約２５にも達してしまうが、本発明の白金錯体化合物（１）は、この値が約２．８と遙かに小さくＣＤＤＰ耐性株に効くことが解る。
【００１０】
【発明の効果】
本発明の白金錯体化合物（１）が、シスプラチン耐性を持つ癌細胞に対して有効であることが確認された。

Claims (1)

1. 白金錯体化合物（１）
   

   

   で表される白金錯体抗癌剤。