JP3572352B2 - アリルホスホン酸エステル化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なアリルホスホン酸エステル類及びその簡便な製造方法に関する。
【従来の技術】
【０００２】
アリルホスホン酸エステル類は、その基本骨格が天然に見出され、酵素などと作用することにより、それ自身が生理活性を示すことが知られている。また、同化合物を出発原料として用い、例えば、カルボニル化合物への付加反応により、効率よくＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応が達成されることから、天然物に多く存在するポリエン類の合成手法として広く用いられている。
【０００３】
このようなアリルホスホン酸エステルを炭素−リン結合の生成を伴って合成する方法としては、一般的に、対応するアリルハライド類をトリアルキルホスファイトで置換する方法が知られている。しかし、この方法では、反応に伴って等モル量の別のハライド化合物が発生するだけでなく、このように新たに生成するハライド類もトリアルキルホスファイトと反応することが可能であるため、副生成物が大量に生じるなどの欠点が知られている。また、この方法では得られるアリルホスホン酸エステルは非環式ものであり、塩基が存在する条件下では、異性化などが伴うことが多く、その単離精製には多大な労力が必要であり、また反応活性が低いという問題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、第２級環状ホスホン酸エステルを出発原料に用いることによって、アリルホスホン酸エステル化合物を簡便に製造できる方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、前記した問題点を回避するために、容易に入手可能な第２級環状ホスホン酸エステルとアレン類を好ましくは特定触媒の存在下で反応させると、付加反応が進行し、高収率・高選択率で新規なアリルホスホン酸エステルを与えることを見出し、これらの事実に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、第一に、一般式 (II)
R 1 R 2 C=C=CR 3 R 4 (II)
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）で表されるアレン化合物に、一般式 (III)
HP(O)[OC(R ５ R ６ )C(R ７ R ８ )O)] (III)
（式中、Ｒ ５ ，Ｒ ６ 、Ｒ ７ およびＲ ８ は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。）で表される環状第２級ホスホン酸エステルを反応させることを特徴とする、一般式 (I)
R 1 R 2 C ＝ CHCR 3 R 4 ｛ P(O)[OC(R ５ R ６ )C(R ７ R ８ )O)] ｝ (I)
（Ｒ １ 乃至Ｒ ８ は前記と同じ。）で表されるアリルホスホン酸エステル化合物の製造方法が提供される。
第二に、第一の製造方法において、触媒として、周期律表第１０族から選ばれた少なくとも１種の金属触媒を使用することを特徴とするアリルホスホン酸エステル化合物の製造方法。
第三に、第一又は第二の製造方法において、金属触媒がパラジウム触媒であることを特徴とするアリルホスホン酸エステル化合物の製造方法が提供される。
【０００７】
本発明で得られる前記一般式（ I ）で表されるアリルホスホン酸エステルは環状エステル構造を有する化合物であり、炭素−炭素結合生成試剤例えば医薬・農薬などの生理活性物質の合成中間体として有用である。また、一般的に環状構造を有することにより、類似の非環状化合物に比べ、化合物の反応活性（加水分解によるホスホン酸への変換など）が著しく向上し、同アリル環状ホスホン酸エステルを用いることにより、通常では、進行しにくい若しくは進行しない化学変換を、より温和な条件下で効率よく進行させることができるものと期待される。
【０００８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアリルホスホン酸エステル化合物は、前記一般式（ＩＩ）で表されるアレン化合物に、前記一般式（ＩＩＩ）で表される環状第２級ホスホン酸エステルを反応させることにより簡単に合成することができる。
【０００９】
本発明において反応原料として用いるアレン化合物は、前記一般式（Ｉ）で示されるが、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基から選ばれる１価の基を示す。
【００１０】
前記アルキル基の炭素数は１〜１８、好ましくは１〜１０である。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、デシルなどが例示される。
前記シクロアルキル基の炭素数は５〜１８，好ましくは５〜１０である。その具体例としては、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロドデシルなどが例示される。
【００１１】
前記アリール基の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェニル、ナフチル、それらの置換体（トリル、キリシル、ベンジルフェニルなど）が例示される。
前記アラルキル基の炭素数は７〜１３、好ましくは７〜９である。その具体例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルベンジル、ナフチルメチルなどが例示される。
【００１２】
また、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、さらに反応に不活性な官能基、例えば、メトキシ、メトキシカルボニル、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロなどで置換されてもよい。
【００１３】
本発明で好ましく用いられるアレン化合物を例示すると、メチルアレン、ブチルアレン、シクロヘキシルアレン、フェニルアレン、ジメチルアレン、ジフェニルアレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本発明においてもう一つの反応原料として用いる第２級環状ホスホン酸エステルは、下記一般式（ＩＩ）で表されるものであるが、式中、Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。
【００１５】
前記アルキル基の炭素数は１〜６、好ましくは１〜４である。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ヘキシルなどが例示される。
前記シクロアルキル基の炭素数は３〜１２，好ましくは５〜６である。その具体例としては、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロドデシルなどが例示される。
前記アリール基の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１２である。その具体例としては、フェニル、ナフチル、それらの置換体（トリル、キリシル、ベンジルフェニルなど）が例示される。
【００１６】
本発明の反応を効率よく生起させるには、触媒を使用することが好ましい。このような触媒としては周期律表第１０族から選ばれる少なくとも１種の金属触媒が挙げられ、具体的には、ニッケル、パラジウム、白金などが例示される。本発明において特に好ましく使用される触媒はパラジウム触媒である。
これらの触媒は種々の構造のものを用いることができるが、好適なものは、いわゆる低原子価のものであり、特に３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とするゼロ価錯体が好ましい。また、反応系中で容易に低原子価に変換される適当な前駆体錯体を用いることも好ましい態様である。
【００１７】
さらに、反応系中で、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンやホスファイトを混合し、反応系中で３級ホスフィンまたはホスファイトを配位子とする低原子価錯体を発生する方法も好ましい態様である。これらのいずれかの方法で有利な性能を発揮する配位子としては、種々の３級ホスフィンや３級ホスファイトを挙げられるが、いわゆる電子供与性が極度に強い物は反応速度の面で必ずしも有利ではない。
【００１８】
本発明において、好適に用いることができる配位子を例示すると、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスファイトなどが挙げられる。これに組み合わせて用いられる、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位として含まない錯体としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、好適に用いられるホスフィンまたはホスファイト錯体としては、ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジフェニルメチルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが挙げられる
【００１９】
これらの錯体触媒の使用量はいわゆる触媒量でよく、一般的にアレン化合物に対して２０モル％以下で十分である。アレン化合物と第２置換ホスホン酸エステル化合物の使用率は、一般的にモル比で１：１が好ましいが、これより大きくても小さくても、反応の生起を阻害するものではない。反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて溶媒中で実施することもできる。溶媒としては、炭化水素系もしくはエーテル系の溶媒が一般的に用いられる。反応温度は、あまりに低温では反応が有利な速度で進行せず、あまりに高温では触媒が分解するので、一般的には、室温ないし３００℃の範囲から選ばれ、好ましくは５０ないし１５０℃の範囲で実施される。
【００２０】
本反応で用いられる金属触媒は、酸素に敏感であり、反応の実施は、窒素やアルゴン、メタン等の不活性ガス雰囲気で行うのが好ましい。反応混合物からの生成物の分離は、クロマトグラフィー、蒸留または再結晶によって容易に達成される。
【００２１】
【実施例】
本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
１，４−ジオキサン ８ミリリットルに、ＨＰ（Ｏ）（ＯＣＭｅ２−Ｍｅ２ＣＯ） ２ミリモル、１，２−ヘプタジエン ２ミリモル、触媒として ＰｄＭｅ２（ｄｐｐｆ） （ｄｐｐｆ ＝ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）（５モル％）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、液体クロマトグラフィーにより単離生成すると、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが９８％の収率で得られた（トランス体／シス体の比：９２／８）。
この化合物は文献未収載の新規物質であり、トランス体のスペクトルデータ以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５８ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．７， １５．３ Ｈｚ）， ５．４２ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝７．３， １５．３ Ｈｚ）， ２．６５ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２１．０ Ｈｚ）， １．９８−２．０４ （ｍ， ２Ｈ），１．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３９．６。
ＩＲ （液膜） ２９３２， １４６６， １３７９， １１３５， ９６５ ｃｍ−１。
Ｃ１３Ｈ２５Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２６０．１５４１， 実測値： ２６０．１５６９。
元素分析：計算値Ｃ， Ｃ， ５９．９８； Ｈ， ９．６８． 実測値： Ｃ， ６０．０２； Ｈ， ９．７６。
【００２３ 】
実施例２
実施例１と同様な条件下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが５４％の収率で得られた。
【００２４】
実施例３
実施例１と同様な条件下で、ＰｄＭｅ２［Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）３ＰＰｈ２］を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが６３％の収率で得られた。
【００２５】
実施例４
実施例１と同様な条件下で、ＰｄＭｅ２［Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２］を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが７２％の収率で得られた。
【００２６】
実施例５
実施例１と同様な条件下で、ＰｄＭｅ２（ＰＰｈ３）２を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが６１％の収率で得られた。
【００２７】
実施例６
実施例１と同様な条件下で、ＰｄＭｅ２（ＰＰｈ２Ｍｅ）２を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが７０％の収率で得られた。
【００２８】
実施例７
実施例１と同様な条件下で、ＰｄＭｅ２（ｂｉｎａｐ） ［ｂｉｎａｐ： ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが８１％の収率で得られた。
【００２９】
実施例８
１，４−ジオキサン ３ミリリットルに、ＨＰ（Ｏ）（ＯＣＭｅ２−Ｍｅ２ＣＯ） １ミリモル、１，２−ヘプタジエン １ミリモル、触媒として Ｐｄ２（ｄｂａ）２／Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２の混合物（５モルＰｄ％， Ｐｄ／Ｐ モル比＝ １／２）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、液体クロマトグラフィーにより単離生成すると、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが９２％の収率で得られた（トランス体／シス体の比：９２／８）。
【００３０】
実施例９〜１４
１，２−ヘプタジエンの代わりに、表１に示す種々のアレン化合物を用いて、実施例１と同様に反応させて本発明のアリルホスホン酸エステル化合物を得た。反応生成物及び収率を表１にまとめて示した。
【００３１】
【表１】
【００３２】
これらの生成物は文献未収載の新規物質であり、そのスペクトルデータおよび／または元素分析値は以下の通りである。
【００３３】
［実施例９の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５７ （ｄｔ様， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．５， １５．６．０ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ５．５Ｈｚ）， ５．４２ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３， １５．６ Ｈｚ）， ２．６８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２１．１Ｈｚ）， １．９８−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．０２−１．７１ （ｍ， １１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３９．８。
ＩＲ （ＫＢｒ） ２８５８， １３８０， １２５０， １１２７， １０２５， ９５０，９０５ ｃｍ−１。
Ｃ１５Ｈ２７Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２８６．１６９８， 実測値： ２８６．１６９６。
【００３４】
［実施例１０の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．６１ （ｄｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５， １５．６ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ４．９ Ｈｚ），
５．３２ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３， １５．６ Ｈｚ）， ２．６８ （ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １．２， ７．３ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２１．０ Ｈｚ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．００ （ｓ， ９Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４０．０。
ＩＲ （液膜） ２９６２， １４６２， １３７９， １１３７， １０１７， ９６５， ９３６ ｃｍ−１。
Ｃ１３Ｈ２５Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２６０．１５４１， 実測値： ２６０．１５５９。
元素分析：計算値Ｃ，５９．９８； Ｈ， ９．６８． 実測値： Ｃ， ５９．７２； Ｈ， ９．５１。
【００３５】
［実施例１１の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， ＪＨＰ＝ ５．５ Ｈｚ）， ６．１６ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６， １５．８ Ｈｚ）， ２．９０ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝２１．９ Ｈｚ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ３８．４。
ＩＲ （ＫＢｒ） ２９９０， １３７１， １１６２， ９８０， ７３０ ｃｍ−１。
Ｃ１５Ｈ２１Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２８０．１２２８， 実測値： ２８０．１２１７。
元素分析値、計算値： Ｃ， ６４．２７； Ｈ， ７．５５． 実測値： Ｃ， ６４．５６； Ｈ，７．２２。
【００３６】
［実施例１２の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２０ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．６８ （ｄｄ，２Ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２１．６ Ｈｚ）， １．７３ （ｄ， ３Ｈ， ＪＨＰ ＝ ５．８ Ｈｚ）， １．６５ （ｄ， ３Ｈ， ＪＨＰ ＝ ４．０ Ｈｚ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４０．１。
ＩＲ （液膜）２９８８， １３７９， １１３５， １０１９， ９６１ ｃｍ−１。
Ｃ１１Ｈ２１Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２３２．１２２８， 実測値： ２３２．１２７４。
【００３７】
［実施例１３の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．１０ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ２．６４ （ｄｄ，２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２１．７ Ｈｚ）， ２．０７ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．４９ （ｂｓ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ），１．３０ （ｓ， ６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４０．１。
ＩＲ （液膜）２８５８， １２３０，１１２７， １０２５， ９５０ ｃｍ−１。
Ｃ１４Ｈ２５Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２７２．１５４１， 実測値： ２７２．１５２２。
【００３８】
［実施例１４の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２１−７．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ６．２０ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９２ Ｈｚ， ＪＨＰ＝ ６．７ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２２．２ Ｈｚ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３１ （ｓ，６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３８．５。
ＩＲ （ＫＢｒ）２９８０， ２９１９， １４９７， １４４４，１３９８， １２６５， １１３９， ９２８， ７９９， ７７０ ｃｍ−１。
Ｃ２１Ｈ２５Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ３５６．１５４１， 実測値： ３５６．１５４５。
元素分析、計算値：Ｃ， ７０．７７； Ｈ， ７．０７． 実測値： Ｃ， ７０．６２； Ｈ，７．０９。
【００３９】
【発明の効果】
本発明に係る前記一般式（ I ）で表されるアリルホスホン酸エステル化合物は、環状ホスホン酸エステル構造を有する化合物であり、炭素−炭素結合生成試剤、例えば特に医薬・農薬などの生理活性物質の合成中間体として有用であり、特に環状ホスホン酸エステル構造を有することから、類似の非環状化合物に比べ、化合物の反応活性が向上し、通常では、進行しにくい若しくは進行しない化学変換を、より温和な条件下で効率よく進行させることができるものと期待される。
また、本発明の上記アリルホスホン酸エステル類の合成方法は、アレン類に環状第２級ホスホン酸エステルを反応させるのみで、簡便、安全、かつ効率的に合成することができ、その分離精製も容易である。
従って、本発明は工業的に多大の効果をもたらす。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なアリルホスホン酸エステル類及びその簡便な製造方法に関する。
【従来の技術】
【０００２】
アリルホスホン酸エステル類は、その基本骨格が天然に見出され、酵素などと作用することにより、それ自身が生理活性を示すことが知られている。また、同化合物を出発原料として用い、例えば、カルボニル化合物への付加反応により、効率よくＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応が達成されることから、天然物に多く存在するポリエン類の合成手法として広く用いられている。
【０００３】
このようなアリルホスホン酸エステルを炭素−リン結合の生成を伴って合成する方法としては、一般的に、対応するアリルハライド類をトリアルキルホスファイトで置換する方法が知られている。しかし、この方法では、反応に伴って等モル量の別のハライド化合物が発生するだけでなく、このように新たに生成するハライド類もトリアルキルホスファイトと反応することが可能であるため、副生成物が大量に生じるなどの欠点が知られている。また、この方法では得られるアリルホスホン酸エステルは非環式ものであり、塩基が存在する条件下では、異性化などが伴うことが多く、その単離精製には多大な労力が必要であり、また反応活性が低いという問題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、第２級環状ホスホン酸エステルを出発原料に用いることによって、アリルホスホン酸エステル化合物を簡便に製造できる方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、前記した問題点を回避するために、容易に入手可能な第２級環状ホスホン酸エステルとアレン類を好ましくは特定触媒の存在下で反応させると、付加反応が進行し、高収率・高選択率で新規なアリルホスホン酸エステルを与えることを見出し、これらの事実に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、第一に、一般式 (II)
R 1 R 2 C=C=CR 3 R 4 (II)
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）で表されるアレン化合物に、一般式 (III)
HP(O)[OC(R ５ R ６ )C(R ７ R ８ )O)] (III)
（式中、Ｒ ５ ，Ｒ ６ 、Ｒ ７ およびＲ ８ は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。）で表される環状第２級ホスホン酸エステルを反応させることを特徴とする、一般式 (I)
R 1 R 2 C ＝ CHCR 3 R 4 ｛ P(O)[OC(R ５ R ６ )C(R ７ R ８ )O)] ｝ (I)
（Ｒ １ 乃至Ｒ ８ は前記と同じ。）で表されるアリルホスホン酸エステル化合物の製造方法が提供される。
第二に、第一の製造方法において、触媒として、周期律表第１０族から選ばれた少なくとも１種の金属触媒を使用することを特徴とするアリルホスホン酸エステル化合物の製造方法。
第三に、第一又は第二の製造方法において、金属触媒がパラジウム触媒であることを特徴とするアリルホスホン酸エステル化合物の製造方法が提供される。
【０００７】
本発明で得られる前記一般式（ I ）で表されるアリルホスホン酸エステルは環状エステル構造を有する化合物であり、炭素−炭素結合生成試剤例えば医薬・農薬などの生理活性物質の合成中間体として有用である。また、一般的に環状構造を有することにより、類似の非環状化合物に比べ、化合物の反応活性（加水分解によるホスホン酸への変換など）が著しく向上し、同アリル環状ホスホン酸エステルを用いることにより、通常では、進行しにくい若しくは進行しない化学変換を、より温和な条件下で効率よく進行させることができるものと期待される。
【０００８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアリルホスホン酸エステル化合物は、前記一般式（ＩＩ）で表されるアレン化合物に、前記一般式（ＩＩＩ）で表される環状第２級ホスホン酸エステルを反応させることにより簡単に合成することができる。
【０００９】
本発明において反応原料として用いるアレン化合物は、前記一般式（Ｉ）で示されるが、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基から選ばれる１価の基を示す。
【００１０】
前記アルキル基の炭素数は１〜１８、好ましくは１〜１０である。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、デシルなどが例示される。
前記シクロアルキル基の炭素数は５〜１８，好ましくは５〜１０である。その具体例としては、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロドデシルなどが例示される。
【００１１】
前記アリール基の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェニル、ナフチル、それらの置換体（トリル、キリシル、ベンジルフェニルなど）が例示される。
前記アラルキル基の炭素数は７〜１３、好ましくは７〜９である。その具体例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルベンジル、ナフチルメチルなどが例示される。
【００１２】
また、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、さらに反応に不活性な官能基、例えば、メトキシ、メトキシカルボニル、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロなどで置換されてもよい。
【００１３】
本発明で好ましく用いられるアレン化合物を例示すると、メチルアレン、ブチルアレン、シクロヘキシルアレン、フェニルアレン、ジメチルアレン、ジフェニルアレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本発明においてもう一つの反応原料として用いる第２級環状ホスホン酸エステルは、下記一般式（ＩＩ）で表されるものであるが、式中、Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。
【００１５】
前記アルキル基の炭素数は１〜６、好ましくは１〜４である。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ヘキシルなどが例示される。
前記シクロアルキル基の炭素数は３〜１２，好ましくは５〜６である。その具体例としては、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロドデシルなどが例示される。
前記アリール基の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１２である。その具体例としては、フェニル、ナフチル、それらの置換体（トリル、キリシル、ベンジルフェニルなど）が例示される。
【００１６】
本発明の反応を効率よく生起させるには、触媒を使用することが好ましい。このような触媒としては周期律表第１０族から選ばれる少なくとも１種の金属触媒が挙げられ、具体的には、ニッケル、パラジウム、白金などが例示される。本発明において特に好ましく使用される触媒はパラジウム触媒である。
これらの触媒は種々の構造のものを用いることができるが、好適なものは、いわゆる低原子価のものであり、特に３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とするゼロ価錯体が好ましい。また、反応系中で容易に低原子価に変換される適当な前駆体錯体を用いることも好ましい態様である。
【００１７】
さらに、反応系中で、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンやホスファイトを混合し、反応系中で３級ホスフィンまたはホスファイトを配位子とする低原子価錯体を発生する方法も好ましい態様である。これらのいずれかの方法で有利な性能を発揮する配位子としては、種々の３級ホスフィンや３級ホスファイトを挙げられるが、いわゆる電子供与性が極度に強い物は反応速度の面で必ずしも有利ではない。
【００１８】
本発明において、好適に用いることができる配位子を例示すると、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスファイトなどが挙げられる。これに組み合わせて用いられる、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位として含まない錯体としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、好適に用いられるホスフィンまたはホスファイト錯体としては、ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジフェニルメチルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが挙げられる
【００１９】
これらの錯体触媒の使用量はいわゆる触媒量でよく、一般的にアレン化合物に対して２０モル％以下で十分である。アレン化合物と第２置換ホスホン酸エステル化合物の使用率は、一般的にモル比で１：１が好ましいが、これより大きくても小さくても、反応の生起を阻害するものではない。反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて溶媒中で実施することもできる。溶媒としては、炭化水素系もしくはエーテル系の溶媒が一般的に用いられる。反応温度は、あまりに低温では反応が有利な速度で進行せず、あまりに高温では触媒が分解するので、一般的には、室温ないし３００℃の範囲から選ばれ、好ましくは５０ないし１５０℃の範囲で実施される。
【００２０】
本反応で用いられる金属触媒は、酸素に敏感であり、反応の実施は、窒素やアルゴン、メタン等の不活性ガス雰囲気で行うのが好ましい。反応混合物からの生成物の分離は、クロマトグラフィー、蒸留または再結晶によって容易に達成される。
【００２１】
【実施例】
本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
１，４−ジオキサン ８ミリリットルに、ＨＰ（Ｏ）（ＯＣＭｅ２−Ｍｅ２ＣＯ） ２ミリモル、１，２−ヘプタジエン ２ミリモル、触媒として ＰｄＭｅ２（ｄｐｐｆ） （ｄｐｐｆ ＝ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）（５モル％）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、液体クロマトグラフィーにより単離生成すると、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが９８％の収率で得られた（トランス体／シス体の比：９２／８）。
この化合物は文献未収載の新規物質であり、トランス体のスペクトルデータ以下の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５８ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．７， １５．３ Ｈｚ）， ５．４２ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝７．３， １５．３ Ｈｚ）， ２．６５ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２１．０ Ｈｚ）， １．９８−２．０４ （ｍ， ２Ｈ），１．４７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３９．６。
ＩＲ （液膜） ２９３２， １４６６， １３７９， １１３５， ９６５ ｃｍ−１。
Ｃ１３Ｈ２５Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２６０．１５４１， 実測値： ２６０．１５６９。
元素分析：計算値Ｃ， Ｃ， ５９．９８； Ｈ， ９．６８． 実測値： Ｃ， ６０．０２； Ｈ， ９．７６。
【００２３ 】
実施例２
実施例１と同様な条件下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが５４％の収率で得られた。
【００２４】
実施例３
実施例１と同様な条件下で、ＰｄＭｅ２［Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）３ＰＰｈ２］を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが６３％の収率で得られた。
【００２５】
実施例４
実施例１と同様な条件下で、ＰｄＭｅ２［Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２］を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが７２％の収率で得られた。
【００２６】
実施例５
実施例１と同様な条件下で、ＰｄＭｅ２（ＰＰｈ３）２を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが６１％の収率で得られた。
【００２７】
実施例６
実施例１と同様な条件下で、ＰｄＭｅ２（ＰＰｈ２Ｍｅ）２を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが７０％の収率で得られた。
【００２８】
実施例７
実施例１と同様な条件下で、ＰｄＭｅ２（ｂｉｎａｐ） ［ｂｉｎａｐ： ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］を触媒として用いたところ、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが８１％の収率で得られた。
【００２９】
実施例８
１，４−ジオキサン ３ミリリットルに、ＨＰ（Ｏ）（ＯＣＭｅ２−Ｍｅ２ＣＯ） １ミリモル、１，２−ヘプタジエン １ミリモル、触媒として Ｐｄ２（ｄｂａ）２／Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２の混合物（５モルＰｄ％， Ｐｄ／Ｐ モル比＝ １／２）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、液体クロマトグラフィーにより単離生成すると、２−（２−ヘプテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサホスホラン２−オキシドが９２％の収率で得られた（トランス体／シス体の比：９２／８）。
【００３０】
実施例９〜１４
１，２−ヘプタジエンの代わりに、表１に示す種々のアレン化合物を用いて、実施例１と同様に反応させて本発明のアリルホスホン酸エステル化合物を得た。反応生成物及び収率を表１にまとめて示した。
【００３１】
【表１】
これらの生成物は文献未収載の新規物質であり、そのスペクトルデータおよび／または元素分析値は以下の通りである。
【００３３】
［実施例９の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．５７ （ｄｔ様， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．５， １５．６．０ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ５．５Ｈｚ）， ５．４２ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３， １５．６ Ｈｚ）， ２．６８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２１．１Ｈｚ）， １．９８−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．０２−１．７１ （ｍ， １１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３９．８。
ＩＲ （ＫＢｒ） ２８５８， １３８０， １２５０， １１２７， １０２５， ９５０，９０５ ｃｍ−１。
Ｃ１５Ｈ２７Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２８６．１６９８， 実測値： ２８６．１６９６。
【００３４】
［実施例１０の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．６１ （ｄｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５， １５．６ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ４．９ Ｈｚ），
５．３２ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．３， １５．６ Ｈｚ）， ２．６８ （ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １．２， ７．３ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２１．０ Ｈｚ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， １．００ （ｓ， ９Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４０．０。
ＩＲ （液膜） ２９６２， １４６２， １３７９， １１３７， １０１７， ９６５， ９３６ ｃｍ−１。
Ｃ１３Ｈ２５Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２６０．１５４１， 実測値： ２６０．１５５９。
元素分析：計算値Ｃ，５９．９８； Ｈ， ９．６８． 実測値： Ｃ， ５９．７２； Ｈ， ９．５１。
【００３５】
［実施例１１の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， ＪＨＰ＝ ５．５ Ｈｚ）， ６．１６ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６， １５．８ Ｈｚ）， ２．９０ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝２１．９ Ｈｚ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ３８．４。
ＩＲ （ＫＢｒ） ２９９０， １３７１， １１６２， ９８０， ７３０ ｃｍ−１。
Ｃ１５Ｈ２１Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２８０．１２２８， 実測値： ２８０．１２１７。
元素分析値、計算値： Ｃ， ６４．２７； Ｈ， ７．５５． 実測値： Ｃ， ６４．５６； Ｈ，７．２２。
【００３６】
［実施例１２の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２０ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．６８ （ｄｄ，２Ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２１．６ Ｈｚ）， １．７３ （ｄ， ３Ｈ， ＪＨＰ ＝ ５．８ Ｈｚ）， １．６５ （ｄ， ３Ｈ， ＪＨＰ ＝ ４．０ Ｈｚ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４０．１。
ＩＲ （液膜）２９８８， １３７９， １１３５， １０１９， ９６１ ｃｍ−１。
Ｃ１１Ｈ２１Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２３２．１２２８， 実測値： ２３２．１２７４。
【００３７】
［実施例１３の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．１０ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ２．６４ （ｄｄ，２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２１．７ Ｈｚ）， ２．０７ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．４９ （ｂｓ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ），１．３０ （ｓ， ６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４０．１。
ＩＲ （液膜）２８５８， １２３０，１１２７， １０２５， ９５０ ｃｍ−１。
Ｃ１４Ｈ２５Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ２７２．１５４１， 実測値： ２７２．１５２２。
【００３８】
［実施例１４の生成物］
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２１−７．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ６．２０ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．９２ Ｈｚ， ＪＨＰ＝ ６．７ Ｈｚ）， ２．８０ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ＪＨＰ ＝ ２２．２ Ｈｚ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３１ （ｓ，６Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ （２０１．９ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３８．５。
ＩＲ （ＫＢｒ）２９８０， ２９１９， １４９７， １４４４，１３９８， １２６５， １１３９， ９２８， ７９９， ７７０ ｃｍ−１。
Ｃ２１Ｈ２５Ｏ３ＰとしてのＨＲＭＳ， 計算値： ３５６．１５４１， 実測値： ３５６．１５４５。
元素分析、計算値：Ｃ， ７０．７７； Ｈ， ７．０７． 実測値： Ｃ， ７０．６２； Ｈ，７．０９。
【００３９】
【発明の効果】
本発明に係る前記一般式（ I ）で表されるアリルホスホン酸エステル化合物は、環状ホスホン酸エステル構造を有する化合物であり、炭素−炭素結合生成試剤、例えば特に医薬・農薬などの生理活性物質の合成中間体として有用であり、特に環状ホスホン酸エステル構造を有することから、類似の非環状化合物に比べ、化合物の反応活性が向上し、通常では、進行しにくい若しくは進行しない化学変換を、より温和な条件下で効率よく進行させることができるものと期待される。
また、本発明の上記アリルホスホン酸エステル類の合成方法は、アレン類に環状第２級ホスホン酸エステルを反応させるのみで、簡便、安全、かつ効率的に合成することができ、その分離精製も容易である。
従って、本発明は工業的に多大の効果をもたらす。
Claims (3)
- 一般式 (II)
R 1 R 2 C=C=CR 3 R 4 (II)
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す）で表されるアレン化合物に、一般式 (III)
HP(O)[OC(R ５ R ６ )C(R ７ R ８ )O)] (III)
（式中、Ｒ ５ ，Ｒ ６ 、Ｒ ７ およびＲ ８ は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。）で表される環状第２級ホスホン酸エステルを反応させることを特徴とする、一般式 (I)
R 1 R 2 C ＝ CHCR 3 R 4 ｛ P(O)[OC(R ５ R ６ )C(R ７ R ８ )O)] ｝ (I)
（Ｒ １ 乃至Ｒ ８ は前記と同じ。）で表されるアリルホスホン酸エステル化合物の製造方法。 - 触媒として、周期律表第１０族から選ばれた少なくとも１種の金属触媒を使用することを特徴とする請求項１のアリルホスホン酸エステル化合物の製造方法。
- 金属触媒がパラジウム触媒であることを特徴とする請求項１又はは２のアリルホスホン酸エステル化合物の製造方法。
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