JP3570650B2 - 超音波造影法用診断剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、超音波造影法に用いられる診断剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
今日の医療用の診断においては、造影剤は主にＸ線診断に用いられる。そこでは、例えば、腎臓、輸尿管、消化管、心臓の血管系（血管造影）等の器管の検査において、造影効果の増大が得られる。この造影効果は、造影剤自体が周辺組織に比べてＸ線を透過させず、その結果Ｘ線感板には周辺と異なる黒色感光が得られるという事実に基づく。
【０００３】
Ｘ線照射には放射線障害の危険が伴うが、血管造影の場合、合併症の危険は特に造影剤の使用に伴って起こる。
【０００４】
近年、放射線診断学の分野にたくさんの新しい方法が導入されてきた。その一つがＮＭＲ（核磁気共鳴）診断法で、これは各組織における水分の分布に関する情報（通常の放射線医学は各組織のＸ線透過度についての測定値を与えるだけである）だけでなく、正常組織と病的組織で異なる化学組織についての情報も与えてくれる。
【０００５】
ＮＭＲ診断法に際しては診断すべき組織に強力で均一な磁場をかける。問題の分子、とりわけ水分子の水素原子核の緩和時間を測定し、電子計算機で計算すると、問題の組織の視覚像が得られる。
【０００６】
しかしながら、血管密度の高い組織とそれが低い組織で異った診断を下すことができれば、また利益が生まれる。このような臨床上かなり興味のある状況は、正常細胞と比べて周辺に高密度の血管を有する腫瘍を特定する場合である。
【０００７】
これに対して、考えられる一つの有力な方法は、磁場に応答し、上述の緩和時間に変化を起こさせるようなある種の粒子を血管系に投与することである。
【０００８】
このような磁場に対応する粒子は上述の均一な磁場に介入し、各粒子の回りに緩和時間を変化させる磁場勾配を形成する。
【０００９】
より簡単に言うと、各粒子の回りに“ブラックホール”が形成され、これが視覚化されて目的とする組織の血管密度の像を与えるというわけである。
【００１０】
これ以外の診断法を使う場合は、磁気応答粒子の組織内における運動性を利用する。この方法の基本原理は次のように理解される。もし磁気応答粒子が磁場に導入されると、粒子は磁場の方向に沿って配列する。もし磁場が除去されたり停止されたりすると、磁気応答粒子は組織内の構造に従って自らの位置を変える。しかしながら、この変位の接続時間は、各組織で、また問題の組織内における粒子の位置に従って異なる。
【００１１】
この磁気物質の変位の多様性は診断に利用できる。磁気応答粒子が患者に投与されると、各器管における粒子の分布が、上述の変位を検出できる高感度の磁気計によって測定される（ネイチャー（１９８３年）第３０２巻、３３６頁）。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、超音波造影法に用いられる診断剤を提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明の上記目的は、下記の手段によって達成される。
【００１４】
（１） 超音波造影法に用いられる診断剤であって、該剤は生物適合性が良く、生物分解性であり、かつ非免疫性のポリマー母材からなる１０μｍ以下の粒径を有する粒子又は球状粒子からなり、該粒子は音波を反射する造影剤を包含し、該母材は炭水化物、炭水化物の誘導体及び合成樹脂ポリマーから選択される上記診断剤。
【００１５】
（２） 該母材がアクリル酸エステル樹脂及びポリスチレンから選択された合成樹脂ポリマーからなる上記（１）記載の診断剤。
【００１６】
（３） 該母材が架橋により安定化された合成樹脂ポリマーからなる上記（１）記載の診断剤。
【００１７】
（４） 該母材がデキストランであり、該造影剤が磁鉄鉱である上記（１）記載の診断剤。
【００１８】
（５） 該粒子又は球状粒子が少なくとも１０ｎｍの粒径を有する上記（１）記載の診断剤。
【００１９】
（６） 該粒子又は球状粒子が１μｍ以下の粒径を有する上記（１）記載の診断剤。
【００２０】
【実施の態様】
超音波法は音波が各組織の音響インピーダンスに従って、異った反射をすることを利用した視覚化技術である。これに関しては、特定組織について増幅を得るため、造影剤を用いることができるかという点に関心が集っている。ある種の粒子は、反響効果とその解像力に変化をもたらすことがわかった（米国音響学会ジャーナル（１９８３年）第７４巻、１００６頁）。
【００２１】
約４２℃にキューリー点をもつ磁気応答物質を高体温症に使うことも可能である。この場合、磁気応答物質は高体温症の診断中磁場に留め置かれる。しかし、組織の温度がキューリー点を超えると、粒子はその磁気応答性がこの温度で消失するため、視覚化できなくなる。
【００２２】
粒子をγ線放射核（例えば、テクネチウム９９ｍ）で標識すると、γ線カメラによって粒子の位置が特定でき、また上述の他の技術と組み合せて使うこともできる。
【００２３】
上述の方法に粒子を使う場合、最適な条件をつくるには、磁気あるいは他のものに対応する物質の量をその薬物動態学的および循環的特性に影響を与えることなく変化させることが望ましい。このためには応答粒子を母材、好ましくは球形の母材で包みこみ技法を用いねばならない。そして、この母材は次の要件を満たさねばならない。
−生体に適合し得る
−生物学的に分解可能
−抗原性がない
この型の母材は通常化学結合したある種のポリマーから成る。他の種類のポリマーを用いてもよいが、上述の要件が満たされなければならないとすれば、選択の範囲は限られてくる。
【００２４】
これに適しているとわかったポリマーは、炭水化物、とりわけ、人体の構成物質であるようなものである。
【００２５】
体内の炭水化物はデンプン、グリコーゲンで代表されるが、デキストランも医療上、代用血漿として幅広く用いられているため、このグループに含めてよい。
【００２６】
これらの要件を満たす炭水化物母材の製法はＰＣＴ／ＳＥ８２／００３８１，ＰＣＴ／ＳＥ８３／００１０６及びＰＣＴ／ＳＥ８３／００２６８に記載されている。
【００２７】
他に上述の要件を満たすことがわかっているポリマーとしてアルブミン型のタンパク質のようなポリアミノ酸がある。ポリアミノ酸母材の製法は米国特許第４，２４７，４０６号に開示されている。
【００２８】
更に使用可能なポリマーに、アクリル酸エステル樹脂、ポリスチレンなどの合成樹脂ポリマーがある。合成樹脂ポリマーから母材をつくる方法は文献に数多く見られる。
【００２９】
共有結合による架橋構造を有するポリマーの使用はここで述べた母材の製造に際しては避けなければならない。例えば、共有結合の架橋構造をもつ炭水化物母材は、人体に用いられると、肉芽腫形状の形質転換細胞をつくり出すことがわかった（米国外科学（１９５５年）第１４２巻、１０４５頁）。
【００３０】
共有結合の架橋構造をもつタンパク質は、免疫反応を起こす虞れがある。なぜならその結果生じたタンパク質誘導体は当人の人体の免疫系にとって、異物として認識されるからである。しかしながら、特に有効な系を得るために合成樹脂ポリマー又は、他のポリマーと架橋物の組合せを使用している場合は、他に代わるものがないことがある。例えば、架橋したアクリル酸樹脂ポリマーとデンプン、又は架橋したデンプンとアクリル樹脂の組合せ物なら使用可能である。
【００３１】
文献に記載されているなかでもう一つ有用な例は、小さな粒子から大きな粒子をつくる方法である。例えば、０．５μｍの小粒子から、例えば、粒径約１０μｍの塊状大粒子をつくることが可能である。球状粒子を血管系に投与する際に重要なことは、粒子を様々な組織の毛細血管を最初に通過する時、詰まらないような大きさにすることである。このためには粒子の直径は１μｍ以下で（化学薬学ブレティン（１９７５年）第２３巻、１４５２頁）、表面が親水性でなければならない。
【００３２】
粒子は血管系に投与されると、所定時間の後に全ての粒子が肝臓または脾臓に集まる（ＲＥＳ系）。なぜなら、これら臓器の通常の機能は血液を異物から浄化することだからである。現在のところ粒子を上で述べた以外の器管に集める方法は一つしかない。それが磁気応答粒子を用いる方法である。
【００３３】
この磁気応答物質を含有する粒子を用いて外部から磁場をかけると各器管にこの粒子が留まるため、これが本発明の関心となっている。磁気応答物質が目的とする組織に留まれば、この組織はＮＭＲ、超音波又は既述の他の方法を用いて簡単に視覚化できる。
【００３４】
本発明は、応答粒子が母材で包まれるならば、球体粒子を造影剤として用いることができることを示す。応答粒子は、例えば、様々な大きさの離散粒子または錯体イオンの形状をした磁気粒子からなる。
【００３５】
本発明で使用できる母材は結晶化によって安定した炭水化物である。このことは、ポリマー網を形成している化学結合は、共有結合ではなく、主に水素結合、ファン・デル・ワールス力またはイオン結合であることを意味する。
【００３６】
炭水化物であれば、様々な分子量をもったもの、置換されたもの又は誘導体などあらゆる変形物が利用可能である。例えば、炭水化物がデンプン、グリコースやマルトースなどの低分子物、デキストリンや分子量数百万の天然のじゃがいもデンプンに至るものまで、磁気応答炭水化物粒子を製造し、使用することは可能である。デキストランやグリコーゲンなど他の炭水化物類についても同じような分子量範囲のものが使用できる。
【００３７】
本発明で使用できるもう一種の母材は、アルブミンタンパク質のようなポリアミノ酸である。母材は加熱によって安定化され、凝集力は共有結合ではなく、疎水性の相互作用、水素結合、ファン・デル・ワールス力またはイオン結合による。既述のように合成樹脂ポリマー又はその組合せ物も母材として使用可能である。
【００３８】
以下の例は単に本発明の主な特徴を説明するためのもので、発明を限定するものではない。
【００３９】
例
磁気粒子（粒径１０〜２０ｎｍ）を内に包んだ粒径約１μｍのデキストラン球体粒子を人間の血清中に投与した。この溶液の緩和時間をＮＭＲ装置（プラクシスＩＩ、アルノール社、ニケピング）で測定し、磁気応答デキストラン球体粒子を入れない同じ血清の緩和時間と比較した。次のＴ１値とＴ２値がそれぞれ得られた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、超音波造影法に用いられる診断剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
今日の医療用の診断においては、造影剤は主にＸ線診断に用いられる。そこでは、例えば、腎臓、輸尿管、消化管、心臓の血管系（血管造影）等の器管の検査において、造影効果の増大が得られる。この造影効果は、造影剤自体が周辺組織に比べてＸ線を透過させず、その結果Ｘ線感板には周辺と異なる黒色感光が得られるという事実に基づく。
【０００３】
Ｘ線照射には放射線障害の危険が伴うが、血管造影の場合、合併症の危険は特に造影剤の使用に伴って起こる。
【０００４】
近年、放射線診断学の分野にたくさんの新しい方法が導入されてきた。その一つがＮＭＲ（核磁気共鳴）診断法で、これは各組織における水分の分布に関する情報（通常の放射線医学は各組織のＸ線透過度についての測定値を与えるだけである）だけでなく、正常組織と病的組織で異なる化学組織についての情報も与えてくれる。
【０００５】
ＮＭＲ診断法に際しては診断すべき組織に強力で均一な磁場をかける。問題の分子、とりわけ水分子の水素原子核の緩和時間を測定し、電子計算機で計算すると、問題の組織の視覚像が得られる。
【０００６】
しかしながら、血管密度の高い組織とそれが低い組織で異った診断を下すことができれば、また利益が生まれる。このような臨床上かなり興味のある状況は、正常細胞と比べて周辺に高密度の血管を有する腫瘍を特定する場合である。
【０００７】
これに対して、考えられる一つの有力な方法は、磁場に応答し、上述の緩和時間に変化を起こさせるようなある種の粒子を血管系に投与することである。
【０００８】
このような磁場に対応する粒子は上述の均一な磁場に介入し、各粒子の回りに緩和時間を変化させる磁場勾配を形成する。
【０００９】
より簡単に言うと、各粒子の回りに“ブラックホール”が形成され、これが視覚化されて目的とする組織の血管密度の像を与えるというわけである。
【００１０】
これ以外の診断法を使う場合は、磁気応答粒子の組織内における運動性を利用する。この方法の基本原理は次のように理解される。もし磁気応答粒子が磁場に導入されると、粒子は磁場の方向に沿って配列する。もし磁場が除去されたり停止されたりすると、磁気応答粒子は組織内の構造に従って自らの位置を変える。しかしながら、この変位の接続時間は、各組織で、また問題の組織内における粒子の位置に従って異なる。
【００１１】
この磁気物質の変位の多様性は診断に利用できる。磁気応答粒子が患者に投与されると、各器管における粒子の分布が、上述の変位を検出できる高感度の磁気計によって測定される（ネイチャー（１９８３年）第３０２巻、３３６頁）。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、超音波造影法に用いられる診断剤を提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明の上記目的は、下記の手段によって達成される。
【００１４】
（１） 超音波造影法に用いられる診断剤であって、該剤は生物適合性が良く、生物分解性であり、かつ非免疫性のポリマー母材からなる１０μｍ以下の粒径を有する粒子又は球状粒子からなり、該粒子は音波を反射する造影剤を包含し、該母材は炭水化物、炭水化物の誘導体及び合成樹脂ポリマーから選択される上記診断剤。
【００１５】
（２） 該母材がアクリル酸エステル樹脂及びポリスチレンから選択された合成樹脂ポリマーからなる上記（１）記載の診断剤。
【００１６】
（３） 該母材が架橋により安定化された合成樹脂ポリマーからなる上記（１）記載の診断剤。
【００１７】
（４） 該母材がデキストランであり、該造影剤が磁鉄鉱である上記（１）記載の診断剤。
【００１８】
（５） 該粒子又は球状粒子が少なくとも１０ｎｍの粒径を有する上記（１）記載の診断剤。
【００１９】
（６） 該粒子又は球状粒子が１μｍ以下の粒径を有する上記（１）記載の診断剤。
【００２０】
【実施の態様】
超音波法は音波が各組織の音響インピーダンスに従って、異った反射をすることを利用した視覚化技術である。これに関しては、特定組織について増幅を得るため、造影剤を用いることができるかという点に関心が集っている。ある種の粒子は、反響効果とその解像力に変化をもたらすことがわかった（米国音響学会ジャーナル（１９８３年）第７４巻、１００６頁）。
【００２１】
約４２℃にキューリー点をもつ磁気応答物質を高体温症に使うことも可能である。この場合、磁気応答物質は高体温症の診断中磁場に留め置かれる。しかし、組織の温度がキューリー点を超えると、粒子はその磁気応答性がこの温度で消失するため、視覚化できなくなる。
【００２２】
粒子をγ線放射核（例えば、テクネチウム９９ｍ）で標識すると、γ線カメラによって粒子の位置が特定でき、また上述の他の技術と組み合せて使うこともできる。
【００２３】
上述の方法に粒子を使う場合、最適な条件をつくるには、磁気あるいは他のものに対応する物質の量をその薬物動態学的および循環的特性に影響を与えることなく変化させることが望ましい。このためには応答粒子を母材、好ましくは球形の母材で包みこみ技法を用いねばならない。そして、この母材は次の要件を満たさねばならない。
−生体に適合し得る
−生物学的に分解可能
−抗原性がない
この型の母材は通常化学結合したある種のポリマーから成る。他の種類のポリマーを用いてもよいが、上述の要件が満たされなければならないとすれば、選択の範囲は限られてくる。
【００２４】
これに適しているとわかったポリマーは、炭水化物、とりわけ、人体の構成物質であるようなものである。
【００２５】
体内の炭水化物はデンプン、グリコーゲンで代表されるが、デキストランも医療上、代用血漿として幅広く用いられているため、このグループに含めてよい。
【００２６】
これらの要件を満たす炭水化物母材の製法はＰＣＴ／ＳＥ８２／００３８１，ＰＣＴ／ＳＥ８３／００１０６及びＰＣＴ／ＳＥ８３／００２６８に記載されている。
【００２７】
他に上述の要件を満たすことがわかっているポリマーとしてアルブミン型のタンパク質のようなポリアミノ酸がある。ポリアミノ酸母材の製法は米国特許第４，２４７，４０６号に開示されている。
【００２８】
更に使用可能なポリマーに、アクリル酸エステル樹脂、ポリスチレンなどの合成樹脂ポリマーがある。合成樹脂ポリマーから母材をつくる方法は文献に数多く見られる。
【００２９】
共有結合による架橋構造を有するポリマーの使用はここで述べた母材の製造に際しては避けなければならない。例えば、共有結合の架橋構造をもつ炭水化物母材は、人体に用いられると、肉芽腫形状の形質転換細胞をつくり出すことがわかった（米国外科学（１９５５年）第１４２巻、１０４５頁）。
【００３０】
共有結合の架橋構造をもつタンパク質は、免疫反応を起こす虞れがある。なぜならその結果生じたタンパク質誘導体は当人の人体の免疫系にとって、異物として認識されるからである。しかしながら、特に有効な系を得るために合成樹脂ポリマー又は、他のポリマーと架橋物の組合せを使用している場合は、他に代わるものがないことがある。例えば、架橋したアクリル酸樹脂ポリマーとデンプン、又は架橋したデンプンとアクリル樹脂の組合せ物なら使用可能である。
【００３１】
文献に記載されているなかでもう一つ有用な例は、小さな粒子から大きな粒子をつくる方法である。例えば、０．５μｍの小粒子から、例えば、粒径約１０μｍの塊状大粒子をつくることが可能である。球状粒子を血管系に投与する際に重要なことは、粒子を様々な組織の毛細血管を最初に通過する時、詰まらないような大きさにすることである。このためには粒子の直径は１μｍ以下で（化学薬学ブレティン（１９７５年）第２３巻、１４５２頁）、表面が親水性でなければならない。
【００３２】
粒子は血管系に投与されると、所定時間の後に全ての粒子が肝臓または脾臓に集まる（ＲＥＳ系）。なぜなら、これら臓器の通常の機能は血液を異物から浄化することだからである。現在のところ粒子を上で述べた以外の器管に集める方法は一つしかない。それが磁気応答粒子を用いる方法である。
【００３３】
この磁気応答物質を含有する粒子を用いて外部から磁場をかけると各器管にこの粒子が留まるため、これが本発明の関心となっている。磁気応答物質が目的とする組織に留まれば、この組織はＮＭＲ、超音波又は既述の他の方法を用いて簡単に視覚化できる。
【００３４】
本発明は、応答粒子が母材で包まれるならば、球体粒子を造影剤として用いることができることを示す。応答粒子は、例えば、様々な大きさの離散粒子または錯体イオンの形状をした磁気粒子からなる。
【００３５】
本発明で使用できる母材は結晶化によって安定した炭水化物である。このことは、ポリマー網を形成している化学結合は、共有結合ではなく、主に水素結合、ファン・デル・ワールス力またはイオン結合であることを意味する。
【００３６】
炭水化物であれば、様々な分子量をもったもの、置換されたもの又は誘導体などあらゆる変形物が利用可能である。例えば、炭水化物がデンプン、グリコースやマルトースなどの低分子物、デキストリンや分子量数百万の天然のじゃがいもデンプンに至るものまで、磁気応答炭水化物粒子を製造し、使用することは可能である。デキストランやグリコーゲンなど他の炭水化物類についても同じような分子量範囲のものが使用できる。
【００３７】
本発明で使用できるもう一種の母材は、アルブミンタンパク質のようなポリアミノ酸である。母材は加熱によって安定化され、凝集力は共有結合ではなく、疎水性の相互作用、水素結合、ファン・デル・ワールス力またはイオン結合による。既述のように合成樹脂ポリマー又はその組合せ物も母材として使用可能である。
【００３８】
以下の例は単に本発明の主な特徴を説明するためのもので、発明を限定するものではない。
【００３９】
例
磁気粒子（粒径１０〜２０ｎｍ）を内に包んだ粒径約１μｍのデキストラン球体粒子を人間の血清中に投与した。この溶液の緩和時間をＮＭＲ装置（プラクシスＩＩ、アルノール社、ニケピング）で測定し、磁気応答デキストラン球体粒子を入れない同じ血清の緩和時間と比較した。次のＴ１値とＴ２値がそれぞれ得られた。
Claims (3)
- 生物適合性が良く、生物分解性で、かつ非免疫性のポリマー母材からなる１０μｍ以下の粒径を有する粒子又は球状粒子であって、該粒子は音波を反射する造影剤を包含し、かつ該母材は炭水化物、炭水化物の誘導体及び合成樹脂ポリマーから選択された粒子又は球状粒子の超音波造影用診断剤。
- 該粒子又は球状粒子が少なくとも１０ｎｍの粒径を有する特許請求の範囲第１項記載の診断剤。
- 該粒子又は球状粒子が１μｍ以下の粒径を有する特許請求の範囲第２項記載の診断剤。
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