JP3558223B2 - 造影剤 - Google Patents
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Description
本発明はＸ線造影剤に関する。
肝臓や脾臓の内に蓄積する造影剤の使用によりこれらの臓器の病変の検出を改善することが提案されてきた。M.Sovakの編集になる1984年Springer Verlag Berlin/Heidelberg刊のRadiocontrast Agent（Handbook of Experimental Pharmacology 73巻）の543ページには「Particulate Suspensions as Contrast Media」と題する有用な概観を見ることができる。著者らは無機粒状造影媒体、有機粒状造影媒体および乳化造影媒体の使用について報告している。
無機粒状造影媒体のうち、最も広く知られているのは二酸化トリウムである。この媒体の使用はその慢性毒性のため中止されている。
有機粒状造影媒体には、不透明度を最大化するために化学的安定性のための芳香族環に結合した三つまたはそれ以上の沃素原子を含むのが好ましい種々な沃素化化合物がある。しかしながら、イオジパミドのおよびイオタラメートのエチルエステルのような化合物は、代謝からみて十分に不安定であるとはいえず、ある程度の時間にわたって肝臓内に滞留することが予想されよう（ViolanteらのInvestigative Radiology 16巻,1981年,40〜45ページも参照されたい）。
従来からの有機媒体について遭遇した困難な点を克服するために他の有機粒状造影媒体がWO 89/00938およびWO 90/07491において提案されている。
乳化造影媒体は一般に、沃素化されたけしの実油のような沃素化脂質からなる。大きく不利な点は、沃素が脂肪族基上にあり、従って特に血液の成分に対する化学的反応性が一層高いことである。
別な一つの可能性は、水溶性の沃素化造影剤を含むリポソームを使用することである（Havronら,Radiology,140巻（1981）507ページ）。しかしながら、各リポソームには限られた量の沃素しか含ませられないので、造影を十分に増強するには比較的多量の脂質を投与する必要がある。この場合には、肺の毛細血管での塞栓を惹起する傾向がある。さらに、リポソームは保管中に比較的に不安定であることが判っている（Shulkinら,J,Microencapsul 1巻（1984年）,73ページ）。
脂質に可溶なものとしてコレステリルイオパノエートが提案されている（Longinoら,Investigative Radiology,18巻（1983年）,73ページ）。しかしこの化合物はヒトのために使用するには肝臓での滞留時間が長すぎる。
天然に賦存する脂質トリグリセリド構造をベースとする造影剤は、Counsellらの米国特許第4,873,075号、第4,957,729号および第5,093,042号中で提案されている。しかしながら、この種の化合物は、体内での十分に良好な分解速度および（または）体外への許容可能な排出速度を実現していない。
本発明によると、グリセロールのバックボーンと沃素化された部分との間に酵素によって迅速に分解する基を有するトリグリセリドをベースとする造影剤は、画像形成後に迅速に体内から排出されうる毒性の低い生成物へとよく生分解するという利点を有することが現在見出されている。この生分解性の基は、生体中でエステラーゼ酵素により迅速に分解されるが、このような酵素が存在しない場合には安定している。
従って本発明は、その第一の局面において、式（Ｉ）
｛式中、R1、R2およびR3は、
（ｉ）14〜24個の炭素原子を望ましくは有する飽和または不飽和の脂肪族アシル基であって、一層好ましくは天然のみつかるタイプのもの；
（ii）式
〔式中、R4およびR5は水素原子、C1〜C4アルキル基、およびアリール基、望ましくはC6〜C10のアリール基から独立に選択され、ｎは０または１の整数を表なし、Ａは化学結合または直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキレン鎖のいずれかを表わしそしてR6は
（式中、R7、R8、R9、R10およびR11の少くとも三つは沃素原子であり、またこれらのR7、R8、R9、R10およびR11のうち沃素原子でないものは、水素原子、沃素以外のハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、C1〜C6アルキルチオ基、Ｎ−（C1〜C6アルキル）−アミノ基、Ｎ−（C1〜C6アルカノイル）−アミノ基、Ｎ−（C1〜C6アルキル）−Ｎ−（C1〜C6アルカノイル）−アミノ基、カルバモイル基およびＮ−（C1〜C6アルキル）−カルバモイル基から選択される）の基であり、上記で定義したアルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルチオ、Ｎ−アルキルまたはＮ−アシルの各基は一つまたはそれ以上の、望ましくは一つまたは二つのヒドロキシ基またはC1〜C4アルコキシ基によって置換されていてよい〕の基
から独立に選択されるが、R1、R2およびR3の少くとも一つは脂肪族アシル基であり、またR1、R2およびR3の少くとも一つは上記で定義した沃素化フェニル基を含む基であるものとする｝
の化合物を提供する。
タイプ（ii）の基内にある沃素化フェニル基は2,4,6−トリイオドフェニル基であるのが特に好ましいが、これは、イオン性または非イオン性の造影媒体の双方中でこの基の安全性と効力とが証明されていることによる。
R7、R8、R9、R10およびR11の基であって沃素でないものとして好ましいものは、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、Ｎ−（C1〜C6アルカノイル）−アミノ、Ｎ−（C1〜C6アルキル）−Ｎ−（C1〜C6アルカノイル）−アミノ、カルバモイルおよびＮ−（C1〜C6アルキル）−カルバモイルの各基である。
R7、R8、R9、R10およびR11の基であって沃素原子でないものは式
−Ｎ（Ac）R12
（式中、Acはアセチルまたはヒドロキシ置換アルカノイル基のようなアルカノイル基であり、一方R12は水素またはメチル基もしくはヒドロキシ置換アルキル基のようなアルキル基である）
のアシルアミノ基であるのが特に好ましい。
別に、式
−CONR13R14
（式中、R13およびR14は水素、C1〜C6のアルキル基またはヒドロキシ置換アルキル基である）
のカルバモイル基もまた特に好ましい。
基Ａはメチレンまたはエチレン鎖を表わすのが好ましい。
ｎが整数０を表わしそしてＡがある化学結合を表わす、換言すると
が安息香酸部分である化合物が特に好ましい。
R1、R2またはR3が脂肪族アシル基である場合、この基は、C16〜C18脂肪酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸そして特にオレイン酸から誘導されるのが最も好ましい。
本発明の化合物は本発明の別な局面をなす製造方法つまり
（ａ）式（I a）
（式中、R1、R2およびR3は水素原子または式（Ｉ）に関して前記に規定した基のいずれかを表わすが、ただしR1、R2およびR3の少くとも一つは水素原子である）の化合物のアシル化；
（ｂ）式（I b）
〔式中、R1、R2およびR3は式（II）
（式中、R4およびR5は式（Ｉ）に関して上記で定義したとおりであり、またＸはハロゲン原子（例えば塩素）またはメシルオキシもしくはトシルオキシ基のような離脱基である）の基を表わすか、あるいはR1、R2およびR3は式（Ｉ）に関して前記に規定した脂肪族アシル基を表わす（ただし、R1、R2およびR3の少くとも一つは脂肪族アシル基であり、またR1、R2およびR3の少くとも一つは上記で定義したごとき式（II）の基である）〕の化合物の、基
（式中、ｎ、ＡおよびR6は式（Ｉ）に関して上記で定義したとおりである）を導入するための化合物との反応
によって製造するのが好適である。
式（I b）の化合物はそれ自体が新規であり、本発明の追加的な局面をなす。この化合物は式（Ｉ）の化合物の製造において特に有用であるが、容易に生分解されうるトリグリセリドをベースとする他の医薬品または造影剤の合成におけるように別な効用もまた有するであろう。この化合物は、上記で定義した式（I a）の化合物を、式
（式中、Halはハロゲン原子、例えば塩素原子であり、R4およびR5は上記で定義したごときであり、またＸは上記で定義したとおりである）のハロアルキルハロホーメートと反応させることにより製造できる。
式（Ｉ）の化合物の上記で定義した式（I a）の化合物からの製造においては、アシル化剤は当該技術に携わる者に知られた任意のタイプのアシル化剤、例えば酸ハロゲン化物または酸無水物またはスクシンイミドエステルのような活性化されたエステルであってよい。アシル化はカーボジイミドのようなカップリング剤の存在下で酸を用いて実施できる。
式（Ｉ）の化合物を式（I b）の化合物の反応によって製造すべき場合、基
を導入するのに役立つ共反応体は対応するカルボン酸の塩、例えばカリウム塩またはセシウム塩であるのが好適であり、反応は沃化カリウムまたは沃化セシウムによって接触されるのが好適である。
この化合物は粒子／液滴の寸法が0.01〜10μｍの範囲である懸濁液または乳濁液として処方するのが好都合である。これらは撹拌、超音波処理、均質化およびその他の既知の方法によって調製できる。化合物の粒子は適当な安定化剤を含む媒質中に懸濁されてよく、または融点がより低いまたは疎水性溶媒中の溶解度がより大きい化合物の場合、純粋な化合物のまたは溶媒中に溶解された化合物の液滴が適当な安定化剤を含む媒質中に同様に懸濁されてよい。安定化剤の例は単独にまたは組合わされて使用される陰イオン、陽イオン、双性イオンおよび非イオン界面活性剤であり、脂質分子も含まれる。懸濁液の安定性、表面電荷、粘度、弾性または膜浸透性を改善するために、HLB値が低い脂肪親和性の共界面活性剤を添加することができる。生分解は、界面活性剤を適当に選ぶことにより改善することができ、体内の循環時間が調整でき、そして存在する毒性副作用をいずれも低減することもまた可能である。他のタイプの安定化剤には、直鎖または分枝鎖のポリマー、直鎖または分枝鎖のコポリマー例えばブロックコポリマーおよびグラフトコポリマー、高分子電解質および蛋白質がある。
本化合物の好ましい処方の仕方は、固体の化合物を液相として得るためにまたは、化合物が室温で液体である場合には、粘度または他の物理的特性例えば乳濁安定性を変更するために、液体トリグリセリドまたは弗素化化合物例えばパーフルオロオクチルブロマイドまたはパーフルオロデカリンのような生物学的に許容できる疎水性液体中に、これらを溶解することである。このようにして化合物は、液滴寸法が0.1〜５μｍでありそして必要に応じて上記した安定化剤を含む乳濁液として上記した技術により処方されてよく、またキロミクロン状の乳濁液として投与されてよい。
乳濁化方法を補助するものとして、エーテル、塩素化炭化水素、パーフルオロ炭化水素、脂肪族または環式脂肪族または芳香族の炭化水素、短鎖アルコール、アルデヒド、ケトンまたは他の溶媒例えばジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアルデヒドのような揮発性溶媒を使用できる。乳濁化は前記した技術を用いて実施でき、引続いて蒸発法、凍結乾燥または噴霧乾燥によって疎水性溶媒が除去される。最終的な粒子は水性媒質中に再分散されてよい。
室温で固体である化合物の微細な粒子の懸濁液は、好適な溶媒中に化合物を溶解しそして化合物を噴霧乾燥することにより調製されてよく、純粋な化合物の微細な粉末が得られる。別法として化合物は、前記した技術により乳濁液として処方されそして微細な粒子を得るために噴霧乾燥されてよい。粒子は、必要に応じて安定化剤が添加されている水性媒質中に溶解されてよく、好ましい寸法範囲が0.1〜５μｍである微細な懸濁液が得られる。
好ましい安定化剤は界面活性剤および脂質、例えば、鎖中に６〜30個の炭素原子を含み、飽和度および炭素鎖の分枝の度合いその他が様々である脂肪酸の塩；この脂肪酸の硫酸塩および硫酸エステル；鎖長が炭素原子４〜30個でありそして飽和および分枝の度合いが様々である一つまたは二つの炭化水素を有する第４級アンモニウム塩のような陽イオン界面活性剤；脂肪酸のまたは脂肪アルコールのポリオキシエチレン化合物とのエステルまたはエーテルのような界面活性剤；脂肪酸のポリオキシアルキル化されたソルビタンまたはグリコールとのエステル；ポリエトキシル化されたそれぞれ大豆油およびひまし油；および炭水化物の脂肪酸とのまたは脂肪アルコールとのエステルまたはエーテル例えば飽和または不飽和脂肪酸、大豆油のグリセリドおよび蔗糖のポリオキシアルキル化されたモノ−、ジ−およびトリグリセリドである。例えば卵または大豆レシチンまたはアルキルホスファチジルコリン、アルキルホスファチジルエタノールアミン、アルキルホスホグリセロールなどのような合成レシチンのごとき燐脂質もまた好ましい。好ましい共界面活性剤は例えば脂肪酸、脂肪アルコールまたは脂肪族アミンであって、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を有し、そして飽和度が様々であり、鎖中の炭素原子が４〜30個であるもの、あるいはコレステロールなどのようなコレステロールのような物質であってよい。ポリマーまたは高分子電解質例えばヘパリン、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、ポリアクチド、ポリグリコリドまたは他の多糖類およびこれらのグラフトコポリマーまたはブロックコポリマー例えばポロキサマーも使用できる。アルブミン、ゼラチン、コラーゲンおよびグロブリンのような蛋白質もまた使用できる。生体内でのアレルギー反応を避けるために合成蛋白質の使用が好ましいであろう。
特に好ましい処方物では、室温で液状である本発明の化合物が使用され、その場合、疎水性の液状添加剤を何ら用いずに前記した方法によってキロミクロン状の乳濁液を処方でき、従って放射線不透過性の活性沃素基が高密度で留保される。粒子の体積または境界面面積によって測定される低い投与量で投与できる微細な乳濁液を得ることができる。
比較的低い融点を有する本発明の化合物を用いる処方物はやはり特に好ましく、安定化剤以外の添加剤は何ら用いずに、水中で物質を融点まで加熱することにより、また必要なら加圧することによりキロミクロン状の水中油乳濁液を調製できる。得られる微細な乳濁液は続いて冷却されてよく、放射線不透過性の活性沃素基が高密度である、安定化剤でコートされた粒子が得られる。比較的低い投与量で投与できる微細な乳濁液を得ることができる。
特に好ましい安定化剤は、卵および大豆レシチンのような生物系において天然にみとめられる成分または合成ホスファチジルコリン；または低毒性の他の界面活性剤例えば脂肪酸または脂肪アルコールのポリオキシエチレン化合物とのエステルまたはエーテル；脂肪酸のポリオキシアルキル化されたそれぞれソルビタンまたはグリコールとのエーテル；ポリエトキシル化されたそれぞれ大豆油およびひまし油；炭水化物の脂肪酸または脂肪族アルコールとのエステルまたはエーテル、例えば飽和または不飽和脂肪酸、大豆油のグリセリドおよび蔗糖のポリオキシアルキル化モノ−、ジ−およびトリグリセリドである。飽和度が様々であり炭化水素鎖中の炭素原子が５〜20個である脂肪酸または脂肪アルコール、またはコレステロールのような共界面活性剤もまた使用できる。特に好ましいポリマーまたは高分子電解質は多糖類、ヒアルロン酸およびポリオキサマーである。ヒト血漿アルブミン、ゼラチンのような蛋白質に属する安定化剤もまた特に好ましい。合成蛋白質は、免疫原性のある反応が弱いため使用が好ましい。
前述したように懸濁または乳濁された本発明の化合物を含む造影媒体は、これを製造する方法と同じく本発明の別な局面をなす。
本発明の造影媒体は、ヒトの身体のすべての部分例えば脈管系またはリンパ系のＸ線画像を増強する方法において使用するのに好適であり、そしてこのような方法は本発明のさらに別な局面をなす。懸濁液または乳濁液は、脈管内経路、好ましくは静脈内経路で投与されてよい。しかしながら、これらは、その細網内皮組織系内に把捉される能力のため、肝臓および脾臓を画像形成するのに特に有用である。
細網内皮組織系内への把捉および食作用に続いて、本発明の化合物は、一方では脂肪酸特に天然の脂肪酸、そして他方、上記に定義したタイプ（ii）の基中にある基
によって表わされる周知のイオン性または非イオン性の沃素化造影媒体からなる生成物へと分解される。
以下の実施例は本発明を例解する。
実施例 １
２−〔１−（3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリイオドベンゾイルオキシ）−エトキシカルボニル〕−1,3−ジパルミトイルグリセロール
（ａ）1,3−ジパルミトイル−1,3−ジヒドロキシアセトン
題記の化合物をJ.Org.Chem.35巻（1970年）、2082ページにBentlyらによって記載のごとく調製した。
収率:48％、融点80〜81℃
（ｂ）1,3−ジパルミトイルグリセロール
題記の化合物をJ.Org.Chem.35巻（1970）、2082ページにBentlyらによって記載のごとく調製した。
収率:69％、融点71〜73℃
（ｃ）２−（１−クロロエトキシカルボニル）−1,3−ジパルミトイルグリセロール
1,3−ジパルミトイルグリセロール（2.5g,4.39ミリモル）および１−クロロエチルクロロホーメート（1.26g,8.76ミリモル）をクロロホルム（50ml）中に溶解した。これに無水のピリジンを滴状に添加した。反応混合物を環境温度で５日間撹拌しジクロロメタンで希釈しそして0.5NのHCl溶液で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、再度水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮乾固させた。このロウ状の残留物を減圧下で乾燥しそしてさらに精製せずに使用した。
収率:103％、融点40〜43℃
分析値（C38H71ClO3として）
計算値:C 67.62％ H 10.40％ Cl 4.97％
実験値:C 67.57％ H 10.59％ Cl 5.25％
1H NMR（CDCl3）δ:6.42（m,CHCl）;5.18（m,CHCH2）;4.40−4.11（m,CH2OCO）;1.85（d,CH3CH）
13C NMR（CDCl3）δ:173.2,173.1,152.3（3C,CO）;74.2（CHCH2）;61.8,61.8（CH2OCO）;34.0（CH2CO）
MS（CI,CH4）674,552,551,548,420,418,356,312,239,237
（ｄ）カリウム3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリイオドベンゾエート
水（5ml）中の3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリイオド安息香酸（0.5g,0.81ミリモル）の懸濁液を60℃に加熱しそして水（2ml）中にKOH（46mg,0.81ミリモル）を溶解することによって調製したKOHの水溶液を添加した。懸濁液をpH7に調整するために0.5NのKOH溶液を懸濁液に滴状に添加した。減圧下で水を除去し残留物を得、これをエタノールで２回洗浄しそして減圧下で乾燥させた。
収率:94％、融点262℃
（ｅ）２−〔１−（3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリイオドベンゾイルオキシ）−エトキシカルボニル〕−1,3−ジパルミトイルグリセロール
２−（１−クロロエトキシカルボニル）−1,3−ジパルミトイルグリセロール（1.00g,1.43ミリモル）と沃化ナトリウムとを、DMF（10ml）中のカリムウ3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリイオドベンゾエート（0.88g,1.35ミリモル）の溶液中に溶解した。50℃で５日間撹拌の後、18−Crown−６（40mg,0.15ミリモル）を混合物に添加し、次にこれを50℃でさらに３日間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で４回洗浄し、２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。溶出剤としてヘプタン−エチルアセテート（1:2）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
1H NMR（CDCl3）δ:8.58,8.54（s,NH）;5.11（m,CHCH2）;4.42−4.15（m,CH2OCO）;1.71（d,CH3CH）;0.88（t,CH3CH2）
13C NMR（CDCl3）δ:173.8,（CH2OCO）;152.3（OCOO）;73.9（CHCH2）;61.8（CH2OCO）;34.0（CH2CO）
FAB−MS:1253〔Ｍ＋Ｈ〕+,1209,1083,769
実施例 ２
1,3−ジ〔１−（３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）−2,4,6−トリイオドベンゾイルオキシ）−エトキシカルボニル〕−２−ステアロイルグリセロール
（ａ）1,3−ベンジリデン−２−ステアロイルグリセロール
題記の化合物をニューヨークのAcademic Pressにより1976年刊行のAdvances in lipid research（R.Paoletti）の213ページにJensenらによって記載のごとく調製した。
収率:76％、融点73〜75℃
（ｂ）２−ステアロイルグリセロール
題記の化合物を、J.Lip.Res.7巻（1966年）,277ページにSerdarevichらによって記載の方法を用いて1,3−ベンジリデン−２−ステアロイルグリセロールを加水分解することによって調製した。
収率:76％、融点73〜75℃
（ｃ）1,3−ジ（１−クロロエトキシカルボニル）−２−ステアロイルグリセロール
２−ステアロイルグリセロール（0.1g,0.28ミリモル）をジクロロメタン（5ml）中に溶解した。これに無水のピリジン（49mg,0.62ミリモル）を添加し、次いで１−クロロエチルクロロホーメート（89mg,0.62ミリモル）を添加した。反応混合物を環境温度下に１晩放置し、そして２−（１−クロロエトキシカルボニル）−1,3−ジパルミトイルグリセロール（実施例1c）について述べたように仕上げた。エタノールからの再結晶により生成物を精製した。
収率:85％
1H NMR（CDCl3）δ:6.40（m,CHCl）;5.30（m,CHCH2）;4.50−4.25（m,CH2OCO）;1.83（d,CH3CH）
13C NMR（CDCl3）δ:171.6,151.7（CO）;68.1（CHCH2）;66.1（CH2OCO）;34.5（CH2CO）
（ｄ）セシウム３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）−2,4,6−トリイオドベンゾエート
水（170ml）中の３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）−2,4,6−トリイオド安息香酸（50.0g,79.62ミリモル）の懸濁液を撹拌して50℃に加熱した。pHが７になるまで水（20ml）中の炭酸セシウム（12.8g,39.81ミリモル）を懸濁液に滴状に添加した。減圧下で水を除去し残留物を得、これをエタノールで２回洗浄しそして60℃で７日間乾燥させた。
収率:95％、融点247℃（分解した）
（ｅ）1,3−ジ〔１−（３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）−2,4,6−トリイオドベンゾイルオキシ）−エトキシカルボニル〕−２−ステアロイルグリセロール
トルエン（10ml）およびDMF（20ml）中にセシウム３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）−2,4,6−トリイオドベンゾエート（0.20g,0.26ミリモル）を懸濁した。真空下で50℃においてトルエンを蒸発した。この溶液に1,3−ジ（１−クロロエトキシカルボニル）−２−ステアロイルグリセロール（70mg,0.12ミリモル）を添加し、次いで接触量の沃化カリウム（5mg）を添加した。50℃で12時間撹拌の後、実施例1eに述べたように混合物を仕上げた。溶出剤としてエチルアセテートを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって生成物を分離した。
収率:55％、融点123〜128℃
1H NMR（CDCl3）δ:8.02,（s,NH）;5.28（m,CHCH2）;4.42−4.27（m,CH2OCO）;1.74（d,CH3CH）,0.86（t,CH3CH2）
13C NMR（CDCl3）δ:173.8（CH2OCO）;152.5（OCOO）;168.3（ArCO）;170.0（NCOCH3）;93.3（CHCH3）;68.1（CHCH2）;65.9（CH2OCO）;34.1（CH2CO）;19.2（CHCH3）
FAB−MS 1755〔Ｍ＋Ｈ〕+,1629,1501,1375
肝臓や脾臓の内に蓄積する造影剤の使用によりこれらの臓器の病変の検出を改善することが提案されてきた。M.Sovakの編集になる1984年Springer Verlag Berlin/Heidelberg刊のRadiocontrast Agent（Handbook of Experimental Pharmacology 73巻）の543ページには「Particulate Suspensions as Contrast Media」と題する有用な概観を見ることができる。著者らは無機粒状造影媒体、有機粒状造影媒体および乳化造影媒体の使用について報告している。
無機粒状造影媒体のうち、最も広く知られているのは二酸化トリウムである。この媒体の使用はその慢性毒性のため中止されている。
有機粒状造影媒体には、不透明度を最大化するために化学的安定性のための芳香族環に結合した三つまたはそれ以上の沃素原子を含むのが好ましい種々な沃素化化合物がある。しかしながら、イオジパミドのおよびイオタラメートのエチルエステルのような化合物は、代謝からみて十分に不安定であるとはいえず、ある程度の時間にわたって肝臓内に滞留することが予想されよう（ViolanteらのInvestigative Radiology 16巻,1981年,40〜45ページも参照されたい）。
従来からの有機媒体について遭遇した困難な点を克服するために他の有機粒状造影媒体がWO 89/00938およびWO 90/07491において提案されている。
乳化造影媒体は一般に、沃素化されたけしの実油のような沃素化脂質からなる。大きく不利な点は、沃素が脂肪族基上にあり、従って特に血液の成分に対する化学的反応性が一層高いことである。
別な一つの可能性は、水溶性の沃素化造影剤を含むリポソームを使用することである（Havronら,Radiology,140巻（1981）507ページ）。しかしながら、各リポソームには限られた量の沃素しか含ませられないので、造影を十分に増強するには比較的多量の脂質を投与する必要がある。この場合には、肺の毛細血管での塞栓を惹起する傾向がある。さらに、リポソームは保管中に比較的に不安定であることが判っている（Shulkinら,J,Microencapsul 1巻（1984年）,73ページ）。
脂質に可溶なものとしてコレステリルイオパノエートが提案されている（Longinoら,Investigative Radiology,18巻（1983年）,73ページ）。しかしこの化合物はヒトのために使用するには肝臓での滞留時間が長すぎる。
天然に賦存する脂質トリグリセリド構造をベースとする造影剤は、Counsellらの米国特許第4,873,075号、第4,957,729号および第5,093,042号中で提案されている。しかしながら、この種の化合物は、体内での十分に良好な分解速度および（または）体外への許容可能な排出速度を実現していない。
本発明によると、グリセロールのバックボーンと沃素化された部分との間に酵素によって迅速に分解する基を有するトリグリセリドをベースとする造影剤は、画像形成後に迅速に体内から排出されうる毒性の低い生成物へとよく生分解するという利点を有することが現在見出されている。この生分解性の基は、生体中でエステラーゼ酵素により迅速に分解されるが、このような酵素が存在しない場合には安定している。
従って本発明は、その第一の局面において、式（Ｉ）
（ｉ）14〜24個の炭素原子を望ましくは有する飽和または不飽和の脂肪族アシル基であって、一層好ましくは天然のみつかるタイプのもの；
（ii）式
から独立に選択されるが、R1、R2およびR3の少くとも一つは脂肪族アシル基であり、またR1、R2およびR3の少くとも一つは上記で定義した沃素化フェニル基を含む基であるものとする｝
の化合物を提供する。
タイプ（ii）の基内にある沃素化フェニル基は2,4,6−トリイオドフェニル基であるのが特に好ましいが、これは、イオン性または非イオン性の造影媒体の双方中でこの基の安全性と効力とが証明されていることによる。
R7、R8、R9、R10およびR11の基であって沃素でないものとして好ましいものは、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、Ｎ−（C1〜C6アルカノイル）−アミノ、Ｎ−（C1〜C6アルキル）−Ｎ−（C1〜C6アルカノイル）−アミノ、カルバモイルおよびＮ−（C1〜C6アルキル）−カルバモイルの各基である。
R7、R8、R9、R10およびR11の基であって沃素原子でないものは式
−Ｎ（Ac）R12
（式中、Acはアセチルまたはヒドロキシ置換アルカノイル基のようなアルカノイル基であり、一方R12は水素またはメチル基もしくはヒドロキシ置換アルキル基のようなアルキル基である）
のアシルアミノ基であるのが特に好ましい。
別に、式
−CONR13R14
（式中、R13およびR14は水素、C1〜C6のアルキル基またはヒドロキシ置換アルキル基である）
のカルバモイル基もまた特に好ましい。
基Ａはメチレンまたはエチレン鎖を表わすのが好ましい。
ｎが整数０を表わしそしてＡがある化学結合を表わす、換言すると
R1、R2またはR3が脂肪族アシル基である場合、この基は、C16〜C18脂肪酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸そして特にオレイン酸から誘導されるのが最も好ましい。
本発明の化合物は本発明の別な局面をなす製造方法つまり
（ａ）式（I a）
（ｂ）式（I b）
によって製造するのが好適である。
式（I b）の化合物はそれ自体が新規であり、本発明の追加的な局面をなす。この化合物は式（Ｉ）の化合物の製造において特に有用であるが、容易に生分解されうるトリグリセリドをベースとする他の医薬品または造影剤の合成におけるように別な効用もまた有するであろう。この化合物は、上記で定義した式（I a）の化合物を、式
式（Ｉ）の化合物の上記で定義した式（I a）の化合物からの製造においては、アシル化剤は当該技術に携わる者に知られた任意のタイプのアシル化剤、例えば酸ハロゲン化物または酸無水物またはスクシンイミドエステルのような活性化されたエステルであってよい。アシル化はカーボジイミドのようなカップリング剤の存在下で酸を用いて実施できる。
式（Ｉ）の化合物を式（I b）の化合物の反応によって製造すべき場合、基
この化合物は粒子／液滴の寸法が0.01〜10μｍの範囲である懸濁液または乳濁液として処方するのが好都合である。これらは撹拌、超音波処理、均質化およびその他の既知の方法によって調製できる。化合物の粒子は適当な安定化剤を含む媒質中に懸濁されてよく、または融点がより低いまたは疎水性溶媒中の溶解度がより大きい化合物の場合、純粋な化合物のまたは溶媒中に溶解された化合物の液滴が適当な安定化剤を含む媒質中に同様に懸濁されてよい。安定化剤の例は単独にまたは組合わされて使用される陰イオン、陽イオン、双性イオンおよび非イオン界面活性剤であり、脂質分子も含まれる。懸濁液の安定性、表面電荷、粘度、弾性または膜浸透性を改善するために、HLB値が低い脂肪親和性の共界面活性剤を添加することができる。生分解は、界面活性剤を適当に選ぶことにより改善することができ、体内の循環時間が調整でき、そして存在する毒性副作用をいずれも低減することもまた可能である。他のタイプの安定化剤には、直鎖または分枝鎖のポリマー、直鎖または分枝鎖のコポリマー例えばブロックコポリマーおよびグラフトコポリマー、高分子電解質および蛋白質がある。
本化合物の好ましい処方の仕方は、固体の化合物を液相として得るためにまたは、化合物が室温で液体である場合には、粘度または他の物理的特性例えば乳濁安定性を変更するために、液体トリグリセリドまたは弗素化化合物例えばパーフルオロオクチルブロマイドまたはパーフルオロデカリンのような生物学的に許容できる疎水性液体中に、これらを溶解することである。このようにして化合物は、液滴寸法が0.1〜５μｍでありそして必要に応じて上記した安定化剤を含む乳濁液として上記した技術により処方されてよく、またキロミクロン状の乳濁液として投与されてよい。
乳濁化方法を補助するものとして、エーテル、塩素化炭化水素、パーフルオロ炭化水素、脂肪族または環式脂肪族または芳香族の炭化水素、短鎖アルコール、アルデヒド、ケトンまたは他の溶媒例えばジメチル−スルホキシド、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアルデヒドのような揮発性溶媒を使用できる。乳濁化は前記した技術を用いて実施でき、引続いて蒸発法、凍結乾燥または噴霧乾燥によって疎水性溶媒が除去される。最終的な粒子は水性媒質中に再分散されてよい。
室温で固体である化合物の微細な粒子の懸濁液は、好適な溶媒中に化合物を溶解しそして化合物を噴霧乾燥することにより調製されてよく、純粋な化合物の微細な粉末が得られる。別法として化合物は、前記した技術により乳濁液として処方されそして微細な粒子を得るために噴霧乾燥されてよい。粒子は、必要に応じて安定化剤が添加されている水性媒質中に溶解されてよく、好ましい寸法範囲が0.1〜５μｍである微細な懸濁液が得られる。
好ましい安定化剤は界面活性剤および脂質、例えば、鎖中に６〜30個の炭素原子を含み、飽和度および炭素鎖の分枝の度合いその他が様々である脂肪酸の塩；この脂肪酸の硫酸塩および硫酸エステル；鎖長が炭素原子４〜30個でありそして飽和および分枝の度合いが様々である一つまたは二つの炭化水素を有する第４級アンモニウム塩のような陽イオン界面活性剤；脂肪酸のまたは脂肪アルコールのポリオキシエチレン化合物とのエステルまたはエーテルのような界面活性剤；脂肪酸のポリオキシアルキル化されたソルビタンまたはグリコールとのエステル；ポリエトキシル化されたそれぞれ大豆油およびひまし油；および炭水化物の脂肪酸とのまたは脂肪アルコールとのエステルまたはエーテル例えば飽和または不飽和脂肪酸、大豆油のグリセリドおよび蔗糖のポリオキシアルキル化されたモノ−、ジ−およびトリグリセリドである。例えば卵または大豆レシチンまたはアルキルホスファチジルコリン、アルキルホスファチジルエタノールアミン、アルキルホスホグリセロールなどのような合成レシチンのごとき燐脂質もまた好ましい。好ましい共界面活性剤は例えば脂肪酸、脂肪アルコールまたは脂肪族アミンであって、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を有し、そして飽和度が様々であり、鎖中の炭素原子が４〜30個であるもの、あるいはコレステロールなどのようなコレステロールのような物質であってよい。ポリマーまたは高分子電解質例えばヘパリン、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、ポリアクチド、ポリグリコリドまたは他の多糖類およびこれらのグラフトコポリマーまたはブロックコポリマー例えばポロキサマーも使用できる。アルブミン、ゼラチン、コラーゲンおよびグロブリンのような蛋白質もまた使用できる。生体内でのアレルギー反応を避けるために合成蛋白質の使用が好ましいであろう。
特に好ましい処方物では、室温で液状である本発明の化合物が使用され、その場合、疎水性の液状添加剤を何ら用いずに前記した方法によってキロミクロン状の乳濁液を処方でき、従って放射線不透過性の活性沃素基が高密度で留保される。粒子の体積または境界面面積によって測定される低い投与量で投与できる微細な乳濁液を得ることができる。
比較的低い融点を有する本発明の化合物を用いる処方物はやはり特に好ましく、安定化剤以外の添加剤は何ら用いずに、水中で物質を融点まで加熱することにより、また必要なら加圧することによりキロミクロン状の水中油乳濁液を調製できる。得られる微細な乳濁液は続いて冷却されてよく、放射線不透過性の活性沃素基が高密度である、安定化剤でコートされた粒子が得られる。比較的低い投与量で投与できる微細な乳濁液を得ることができる。
特に好ましい安定化剤は、卵および大豆レシチンのような生物系において天然にみとめられる成分または合成ホスファチジルコリン；または低毒性の他の界面活性剤例えば脂肪酸または脂肪アルコールのポリオキシエチレン化合物とのエステルまたはエーテル；脂肪酸のポリオキシアルキル化されたそれぞれソルビタンまたはグリコールとのエーテル；ポリエトキシル化されたそれぞれ大豆油およびひまし油；炭水化物の脂肪酸または脂肪族アルコールとのエステルまたはエーテル、例えば飽和または不飽和脂肪酸、大豆油のグリセリドおよび蔗糖のポリオキシアルキル化モノ−、ジ−およびトリグリセリドである。飽和度が様々であり炭化水素鎖中の炭素原子が５〜20個である脂肪酸または脂肪アルコール、またはコレステロールのような共界面活性剤もまた使用できる。特に好ましいポリマーまたは高分子電解質は多糖類、ヒアルロン酸およびポリオキサマーである。ヒト血漿アルブミン、ゼラチンのような蛋白質に属する安定化剤もまた特に好ましい。合成蛋白質は、免疫原性のある反応が弱いため使用が好ましい。
前述したように懸濁または乳濁された本発明の化合物を含む造影媒体は、これを製造する方法と同じく本発明の別な局面をなす。
本発明の造影媒体は、ヒトの身体のすべての部分例えば脈管系またはリンパ系のＸ線画像を増強する方法において使用するのに好適であり、そしてこのような方法は本発明のさらに別な局面をなす。懸濁液または乳濁液は、脈管内経路、好ましくは静脈内経路で投与されてよい。しかしながら、これらは、その細網内皮組織系内に把捉される能力のため、肝臓および脾臓を画像形成するのに特に有用である。
細網内皮組織系内への把捉および食作用に続いて、本発明の化合物は、一方では脂肪酸特に天然の脂肪酸、そして他方、上記に定義したタイプ（ii）の基中にある基
以下の実施例は本発明を例解する。
実施例 １
２−〔１−（3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリイオドベンゾイルオキシ）−エトキシカルボニル〕−1,3−ジパルミトイルグリセロール
（ａ）1,3−ジパルミトイル−1,3−ジヒドロキシアセトン
題記の化合物をJ.Org.Chem.35巻（1970年）、2082ページにBentlyらによって記載のごとく調製した。
収率:48％、融点80〜81℃
（ｂ）1,3−ジパルミトイルグリセロール
題記の化合物をJ.Org.Chem.35巻（1970）、2082ページにBentlyらによって記載のごとく調製した。
収率:69％、融点71〜73℃
（ｃ）２−（１−クロロエトキシカルボニル）−1,3−ジパルミトイルグリセロール
1,3−ジパルミトイルグリセロール（2.5g,4.39ミリモル）および１−クロロエチルクロロホーメート（1.26g,8.76ミリモル）をクロロホルム（50ml）中に溶解した。これに無水のピリジンを滴状に添加した。反応混合物を環境温度で５日間撹拌しジクロロメタンで希釈しそして0.5NのHCl溶液で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、再度水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮乾固させた。このロウ状の残留物を減圧下で乾燥しそしてさらに精製せずに使用した。
収率:103％、融点40〜43℃
分析値（C38H71ClO3として）
計算値:C 67.62％ H 10.40％ Cl 4.97％
実験値:C 67.57％ H 10.59％ Cl 5.25％
1H NMR（CDCl3）δ:6.42（m,CHCl）;5.18（m,CHCH2）;4.40−4.11（m,CH2OCO）;1.85（d,CH3CH）
13C NMR（CDCl3）δ:173.2,173.1,152.3（3C,CO）;74.2（CHCH2）;61.8,61.8（CH2OCO）;34.0（CH2CO）
MS（CI,CH4）674,552,551,548,420,418,356,312,239,237
（ｄ）カリウム3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリイオドベンゾエート
水（5ml）中の3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリイオド安息香酸（0.5g,0.81ミリモル）の懸濁液を60℃に加熱しそして水（2ml）中にKOH（46mg,0.81ミリモル）を溶解することによって調製したKOHの水溶液を添加した。懸濁液をpH7に調整するために0.5NのKOH溶液を懸濁液に滴状に添加した。減圧下で水を除去し残留物を得、これをエタノールで２回洗浄しそして減圧下で乾燥させた。
収率:94％、融点262℃
（ｅ）２−〔１−（3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリイオドベンゾイルオキシ）−エトキシカルボニル〕−1,3−ジパルミトイルグリセロール
２−（１−クロロエトキシカルボニル）−1,3−ジパルミトイルグリセロール（1.00g,1.43ミリモル）と沃化ナトリウムとを、DMF（10ml）中のカリムウ3,5−ジアセチルアミノ−2,4,6−トリイオドベンゾエート（0.88g,1.35ミリモル）の溶液中に溶解した。50℃で５日間撹拌の後、18−Crown−６（40mg,0.15ミリモル）を混合物に添加し、次にこれを50℃でさらに３日間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で４回洗浄し、２回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。溶出剤としてヘプタン−エチルアセテート（1:2）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。
1H NMR（CDCl3）δ:8.58,8.54（s,NH）;5.11（m,CHCH2）;4.42−4.15（m,CH2OCO）;1.71（d,CH3CH）;0.88（t,CH3CH2）
13C NMR（CDCl3）δ:173.8,（CH2OCO）;152.3（OCOO）;73.9（CHCH2）;61.8（CH2OCO）;34.0（CH2CO）
FAB−MS:1253〔Ｍ＋Ｈ〕+,1209,1083,769
実施例 ２
1,3−ジ〔１−（３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）−2,4,6−トリイオドベンゾイルオキシ）−エトキシカルボニル〕−２−ステアロイルグリセロール
（ａ）1,3−ベンジリデン−２−ステアロイルグリセロール
題記の化合物をニューヨークのAcademic Pressにより1976年刊行のAdvances in lipid research（R.Paoletti）の213ページにJensenらによって記載のごとく調製した。
収率:76％、融点73〜75℃
（ｂ）２−ステアロイルグリセロール
題記の化合物を、J.Lip.Res.7巻（1966年）,277ページにSerdarevichらによって記載の方法を用いて1,3−ベンジリデン−２−ステアロイルグリセロールを加水分解することによって調製した。
収率:76％、融点73〜75℃
（ｃ）1,3−ジ（１−クロロエトキシカルボニル）−２−ステアロイルグリセロール
２−ステアロイルグリセロール（0.1g,0.28ミリモル）をジクロロメタン（5ml）中に溶解した。これに無水のピリジン（49mg,0.62ミリモル）を添加し、次いで１−クロロエチルクロロホーメート（89mg,0.62ミリモル）を添加した。反応混合物を環境温度下に１晩放置し、そして２−（１−クロロエトキシカルボニル）−1,3−ジパルミトイルグリセロール（実施例1c）について述べたように仕上げた。エタノールからの再結晶により生成物を精製した。
収率:85％
1H NMR（CDCl3）δ:6.40（m,CHCl）;5.30（m,CHCH2）;4.50−4.25（m,CH2OCO）;1.83（d,CH3CH）
13C NMR（CDCl3）δ:171.6,151.7（CO）;68.1（CHCH2）;66.1（CH2OCO）;34.5（CH2CO）
（ｄ）セシウム３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）−2,4,6−トリイオドベンゾエート
水（170ml）中の３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）−2,4,6−トリイオド安息香酸（50.0g,79.62ミリモル）の懸濁液を撹拌して50℃に加熱した。pHが７になるまで水（20ml）中の炭酸セシウム（12.8g,39.81ミリモル）を懸濁液に滴状に添加した。減圧下で水を除去し残留物を得、これをエタノールで２回洗浄しそして60℃で７日間乾燥させた。
収率:95％、融点247℃（分解した）
（ｅ）1,3−ジ〔１−（３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）−2,4,6−トリイオドベンゾイルオキシ）−エトキシカルボニル〕−２−ステアロイルグリセロール
トルエン（10ml）およびDMF（20ml）中にセシウム３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）−2,4,6−トリイオドベンゾエート（0.20g,0.26ミリモル）を懸濁した。真空下で50℃においてトルエンを蒸発した。この溶液に1,3−ジ（１−クロロエトキシカルボニル）−２−ステアロイルグリセロール（70mg,0.12ミリモル）を添加し、次いで接触量の沃化カリウム（5mg）を添加した。50℃で12時間撹拌の後、実施例1eに述べたように混合物を仕上げた。溶出剤としてエチルアセテートを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって生成物を分離した。
収率:55％、融点123〜128℃
1H NMR（CDCl3）δ:8.02,（s,NH）;5.28（m,CHCH2）;4.42−4.27（m,CH2OCO）;1.74（d,CH3CH）,0.86（t,CH3CH2）
13C NMR（CDCl3）δ:173.8（CH2OCO）;152.5（OCOO）;168.3（ArCO）;170.0（NCOCH3）;93.3（CHCH3）;68.1（CHCH2）;65.9（CH2OCO）;34.1（CH2CO）;19.2（CHCH3）
FAB−MS 1755〔Ｍ＋Ｈ〕+,1629,1501,1375
Claims (9)
- 式（Ｉ）
｛式中、R1、R2およびR3は、
（ｉ）飽和または不飽和の脂肪族アシル基；
（ii）式
〔式中、R4およびR5は水素原子、C1〜C4アルキル基、およびアリール基から独立に選択され、ｎは０または１の整数を表わし、Ａは化学結合または直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキレン鎖のいずれかを表わし、そしてR6は
（式中、R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも三つは沃素原子であり、またこれらのR7、R8、R9、R10およびR11のうち沃素原子でないものは、水素原子、沃素以外のハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、C1〜C6アルキルチオ基、Ｎ−（C1〜C6アルキル）−アミノ基、Ｎ−（C1〜C6アルカノイル）−アミノ基、Ｎ−（C1〜C6アルキル）−Ｎ−（C1〜C6アルカノイル）−アミノ基、カルバモイル基およびＮ−（C1〜C6アルキル）−カルバモイル基から選択される）の基であり、上記で定義したアルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルチオ、Ｎ−アルキルまたはＮ−アシルの各基は一つまたはそれ以上のヒドロキシ基またはC1〜C4アルコキシ基によって置換されていてよい〕の基
から独立に選択されるが、R1、R2およびR3の少なくとも一つは脂肪族アシル基であり、またR1、R2およびR3の少なくとも一つは上記で規定する沃素化フェニル基を含む基であるものとする｝
の化号物。 - R6が請求項１で定義した2,4,6−トリイオドフェニル基または置換された2,4,6−トリイオドフェニル基である、請求項１記載の化合物。
- R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも一つが、基
−Ｎ（Ac）R12
（式中AcはC1〜C6アルカノイル基であり、またR12は水素、C1〜C6アルキル基またはヒドロキシ置換C1〜C6アルキル基である）、または基
−CONR13R14
（式中R13およびR14は独立に水素、C1〜C6アルキル基またはヒドロキシ置換C1〜C6アルキル基である）である、請求項１記載の化合物。 - ｎが整数０を表わし、またＡがある化学結合を表わす、請求項１記載の化合物。
- R1、R2およびR3の少なくとも一つがC16〜C18脂肪族アシル基である、請求項１記載の化合物。
- （ａ） 式（I a）
（式中、R1、R2およびR3は水素原子または式（Ｉ）に関して請求項１で定義した基のいずれかを表わすが、ただしR1、R2およびR3の少なくとも一つは水素原子である）の化合物のアシル化；
（ｂ） 式（I b）
〔式中、R1、R2およびR3は式（II）
（式中、Ｘは離脱基であり、またR4およびR5は式（Ｉ）に関して請求項１で定義したごときものである）の基を表わすか、あるいはR1、R2およびR3は式（Ｉ）に関して請求項１で定義した脂肪族アシル基を表わす（ただし、R1、R2およびR3の少なくとも一つは脂肪族アシル基であり、またR1、R2およびR3の少なくとも一つは上記で定義したごとき式（II）の基である）〕の化合物の、基
（式中、ｎ、ＡおよびR6は式（Ｉ）に関して請求項１で定義したとおりである）を導入するための化合物との反応
からなる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 - 式（I b）
〔式中、R1、R2およびR3は式（II）
（式中、Ｘは離脱基であり、またR4およびR5は式（Ｉ）に関して請求項１で定義したごときものである）の基を表わすか、あるいはR1、R2およびR3は式（Ｉ）に関して請求項１で定義した脂肪族アシル基を表わす（ただし、R1、R2およびR3の少なくとも一つは脂肪族アシル基であり、またR1、R2およびR3の少なくとも一つは上記で定義したごとき式（II）の基である）〕
の化合物〔ただし、２−（ブロモアセチル）−1,3−ジデカノイルグリセロール及び1,3−ジパルミトキシ−２−プロピルクロロアセテートは除く〕。 - 請求項６で定義した式（I a）の化合物を式
（式中、Halはハロゲン原子であり、またR4、R5およびＸは式（I b）に関して請求項７で定義したごとくである）のハロアルキルハロホーメートと反応させることからなる、請求項７で定義した式（I b）の化合物を製造する方法。 - 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を生理学的に許容できる液体に懸濁または乳濁させて含み、この懸濁または乳濁された化合物がそれぞれ0.01〜10μｍの粒子寸法または液滴寸法を有するＸ線造影媒体。
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