JP3491034B2 - 慢性肺気腫を発症するリスクを予測するデータを収集する方法 - Google Patents
慢性肺気腫を発症するリスクを予測するデータを収集する方法Info
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
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- Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、慢性肺気腫の発症
リスクを予測する方法に関する。
リスクを予測する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】慢性肺気腫は、日本の社会環境の変化、
喫煙習慣及び高齢化と共に増加しており、慢性の呼吸困
難による日常生活の制限や気道感染に伴う呼吸不全をも
たらすため、慢性肺気腫の発症要因と予防法の解明は緊
急を要している。
喫煙習慣及び高齢化と共に増加しており、慢性の呼吸困
難による日常生活の制限や気道感染に伴う呼吸不全をも
たらすため、慢性肺気腫の発症要因と予防法の解明は緊
急を要している。
【０００３】喫煙は慢性肺気腫の主要なリスクファクタ
ーとされているが、喫煙者の慢性肺気腫への罹患率は10
〜15%にすぎないので、慢性肺気腫の発症には、喫煙以
外の環境因子や遺伝因子が関与していると推定される。
ーとされているが、喫煙者の慢性肺気腫への罹患率は10
〜15%にすぎないので、慢性肺気腫の発症には、喫煙以
外の環境因子や遺伝因子が関与していると推定される。
【０００４】慢性肺気腫の病因としては、プロテアーゼ
・アンチプロテアーゼ不均衡説が提唱され、α１-アン
チトリプシン欠損症が報告されている。また、最近で
は、オキシダント・アンチオキシダントの不均衡による
肺胞破壊説も提唱されている。
・アンチプロテアーゼ不均衡説が提唱され、α１-アン
チトリプシン欠損症が報告されている。また、最近で
は、オキシダント・アンチオキシダントの不均衡による
肺胞破壊説も提唱されている。
【０００５】しかし、欧米で数パーセント存在するα１
−アンチトリプシン欠損症も日本では数例の報告がみら
れるにすぎないので、少なくとも日本ではα１−アンチ
トリプシンの欠損が慢性肺気腫の主要な病因であるとは
解し難い。
−アンチトリプシン欠損症も日本では数例の報告がみら
れるにすぎないので、少なくとも日本ではα１−アンチ
トリプシンの欠損が慢性肺気腫の主要な病因であるとは
解し難い。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、慢性肺気腫
の発症要因であるヘムオキシゲナーゼ-1をコードする遺
伝子の上流に位置するGT反復配列の反復回数を測定する
ことによって、被験者が慢性肺気腫を発症するリスクを
予測する方法に関し、より直接的には、このような予測
に必要なデータを収集する方法に関する。
の発症要因であるヘムオキシゲナーゼ-1をコードする遺
伝子の上流に位置するGT反復配列の反復回数を測定する
ことによって、被験者が慢性肺気腫を発症するリスクを
予測する方法に関し、より直接的には、このような予測
に必要なデータを収集する方法に関する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明は、被験者が慢性肺気腫を発症するリスクを
予測するためのデータを収集する方法であって、 （ａ）前記被験者から採取された生体成分から、ヘムオ
キシゲナーゼ−１遺伝子の上流に位置するＧＴ反復配列
を含有するＤＮＡ試料を調製する工程と、 （ｂ）前記試料中の前記ＧＴ反復配列の反復回数を決定
する工程と、 を具備する方法を提供する。
に、本発明は、被験者が慢性肺気腫を発症するリスクを
予測するためのデータを収集する方法であって、 （ａ）前記被験者から採取された生体成分から、ヘムオ
キシゲナーゼ−１遺伝子の上流に位置するＧＴ反復配列
を含有するＤＮＡ試料を調製する工程と、 （ｂ）前記試料中の前記ＧＴ反復配列の反復回数を決定
する工程と、 を具備する方法を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明は、被験者の慢性肺気腫の
発症リスクを予測するための方法に関する。
発症リスクを予測するための方法に関する。
【０００９】本発明は、ヘム代謝の初発反応を触媒する
ヘムオキシゲナーゼ-1(以下HO-1と略記する)の遺伝子の
上流に位置するGT反復配列の多型が慢性肺気腫の発症に
関与していることを明らかにした本発明者らの疫学的研
究に基づいてなされたものである。
ヘムオキシゲナーゼ-1(以下HO-1と略記する)の遺伝子の
上流に位置するGT反復配列の多型が慢性肺気腫の発症に
関与していることを明らかにした本発明者らの疫学的研
究に基づいてなされたものである。
【００１０】より具体的には、本発明の方法は、HO-1遺
伝子の上流に位置するGT反復配列の反復回数を測定する
ことによって、被験者が慢性肺気腫を発症するリスクを
予測する。
伝子の上流に位置するGT反復配列の反復回数を測定する
ことによって、被験者が慢性肺気腫を発症するリスクを
予測する。
【００１１】ここで、「GT反復配列」とは、グアニン
(G)とチミン(T)からなる反復単位が繰り返し存在する反
復配列をいい、「反復回数」とは、GT反復配列中に存在
する反復単位GTの個数をいう。
(G)とチミン(T)からなる反復単位が繰り返し存在する反
復配列をいい、「反復回数」とは、GT反復配列中に存在
する反復単位GTの個数をいう。
【００１２】本発明の方法では、まず、HO-1遺伝子の上
流域に位置するGT反復配列を含む試料を準備する。この
ような試料は、本発明の方法を適用すべき被験者から採
取した任意の生体成分、例えば血液であり得、核酸の抽
出処理を施すことが好ましい。生体成分から核酸を抽出
する方法は、当業者に周知であり、例えばフェノール抽
出、エタノール沈殿等によって行う。
流域に位置するGT反復配列を含む試料を準備する。この
ような試料は、本発明の方法を適用すべき被験者から採
取した任意の生体成分、例えば血液であり得、核酸の抽
出処理を施すことが好ましい。生体成分から核酸を抽出
する方法は、当業者に周知であり、例えばフェノール抽
出、エタノール沈殿等によって行う。
【００１３】本発明の方法を適用すべき「被験者」はヒ
トを含む哺乳動物が好ましいが、GT配列の多型は哺乳類
以外の多くの種について知られているので、HO-1を備え
ている動物種は全て「被験者」に含まれる。
トを含む哺乳動物が好ましいが、GT配列の多型は哺乳類
以外の多くの種について知られているので、HO-1を備え
ている動物種は全て「被験者」に含まれる。
【００１４】なお、本明細書において、「試料を準備す
る」とは、本方法を実施する者が自ら前記試料の調製を
行う場合のみならず、既に調製された試料を入手する場
合も含む。
る」とは、本方法を実施する者が自ら前記試料の調製を
行う場合のみならず、既に調製された試料を入手する場
合も含む。
【００１５】試料を準備した後には、HO-1遺伝子の上流
に位置するGT反復配列の反復回数を決定するする工程を
実施する。HO-1遺伝子の上流の配列（配列番号１）及び
任意の反復配列の反復回数を測定する方法は周知である
から、当業者であれば、GT反復配列の反復回数は容易に
測定できる。
に位置するGT反復配列の反復回数を決定するする工程を
実施する。HO-1遺伝子の上流の配列（配列番号１）及び
任意の反復配列の反復回数を測定する方法は周知である
から、当業者であれば、GT反復配列の反復回数は容易に
測定できる。
【００１６】反復配列の反復回数を測定する方法として
は、ポリメラーゼ連鎖反応(以下PCRと称する)を利用す
る方法が好ましい。PCRを用いてGT反復配列の反復回数
を測定するには、GT反復配列の上流及び下流に存在する
ユニークな配列からなるプライマー対を用いてGT反復配
列を増幅した後、PCR生成物を電気泳動にかけて移動度
を測定し得る。あるいは、測定する試料の数が多い場合
には、DNAチップによってGT反復配列の反復回数を決定
してもよい。
は、ポリメラーゼ連鎖反応(以下PCRと称する)を利用す
る方法が好ましい。PCRを用いてGT反復配列の反復回数
を測定するには、GT反復配列の上流及び下流に存在する
ユニークな配列からなるプライマー対を用いてGT反復配
列を増幅した後、PCR生成物を電気泳動にかけて移動度
を測定し得る。あるいは、測定する試料の数が多い場合
には、DNAチップによってGT反復配列の反復回数を決定
してもよい。
【００１７】DNAチップを用いる場合には、CAの繰り返
し単位からなるプローブが固相化されたチップにGT反復
配列を含有する試料を注入した後、反復回数の差に応じ
た解離条件（解離温度等）の差を測定して、GT反復配列
の反復回数を決定し得る。
し単位からなるプローブが固相化されたチップにGT反復
配列を含有する試料を注入した後、反復回数の差に応じ
た解離条件（解離温度等）の差を測定して、GT反復配列
の反復回数を決定し得る。
【００１８】さらに、必要であれば、GT反復配列の塩基
配列を決定することにより、反復回数を決定してもよ
い。
配列を決定することにより、反復回数を決定してもよ
い。
【００１９】下記の実施例において詳述されているよう
に、HO-1遺伝子上流のGT反復配列の反復回数が30回以上
である対立遺伝子を有する被験者は、慢性肺気腫に罹患
するリスクが高い。従って、GT反復配列の反復回数を測
定することによって、被験者の慢性肺気腫の発症リスク
を予測することが可能になる。より詳細には、反復回数
30回以上の対立遺伝子の存在と慢性肺気腫の発症との関
連を調べた疫学調査では、オッズ比は2.4であった（す
なわち、反復回数30回以上の対立遺伝子を有する者が慢
性肺気腫に罹患するリスクは、そうでない者の約2.4倍
である）。
に、HO-1遺伝子上流のGT反復配列の反復回数が30回以上
である対立遺伝子を有する被験者は、慢性肺気腫に罹患
するリスクが高い。従って、GT反復配列の反復回数を測
定することによって、被験者の慢性肺気腫の発症リスク
を予測することが可能になる。より詳細には、反復回数
30回以上の対立遺伝子の存在と慢性肺気腫の発症との関
連を調べた疫学調査では、オッズ比は2.4であった（す
なわち、反復回数30回以上の対立遺伝子を有する者が慢
性肺気腫に罹患するリスクは、そうでない者の約2.4倍
である）。
【００２０】さらに、本発明は、被験者が慢性肺気腫を
発症するリスクを予測するためのデータを収集する方法
にも関する。該方法の操作は、被験者の慢性肺気腫発症
リスクを予測する方法の操作と同一である。該方法はデ
ータを収集する方法であるから、該方法を実施する者
は、医療機関に限定されない。
発症するリスクを予測するためのデータを収集する方法
にも関する。該方法の操作は、被験者の慢性肺気腫発症
リスクを予測する方法の操作と同一である。該方法はデ
ータを収集する方法であるから、該方法を実施する者
は、医療機関に限定されない。
【００２１】加えて、本発明は、HO-1遺伝子の上流に位
置するGT反復配列を特異的にPCR増幅するためのDNA増幅
手段、及び増幅された反復配列の反復回数を決定するた
めのDNAサイズ決定手段を具備する装置も提供する。
置するGT反復配列を特異的にPCR増幅するためのDNA増幅
手段、及び増幅された反復配列の反復回数を決定するた
めのDNAサイズ決定手段を具備する装置も提供する。
【００２２】前記DNA増幅手段は、被験者から採取した
試料を収容するための反応セル、該反応セルを加熱する
ための加熱手段、及び前記反応手段の温度を調節するた
めの温度調節手段を具備する。該DNA増幅手段及びその
使用方法は、PCRにおいて通常使用されるサーマルサイ
クラーと同一のものであり、当業者に周知である。
試料を収容するための反応セル、該反応セルを加熱する
ための加熱手段、及び前記反応手段の温度を調節するた
めの温度調節手段を具備する。該DNA増幅手段及びその
使用方法は、PCRにおいて通常使用されるサーマルサイ
クラーと同一のものであり、当業者に周知である。
【００２３】増幅されたGT反復配列のサイズは、DNAサ
イズ決定手段によって決定する。DNAサイズ決定手段
は、電気泳動用のゲル、ゲルろ過、及び自動ヌクレオチ
ド配列決定装置であり得るが、これらに限定されない。
決定されたサイズから、GT反復配列の反復回数を知るこ
とができる。
イズ決定手段によって決定する。DNAサイズ決定手段
は、電気泳動用のゲル、ゲルろ過、及び自動ヌクレオチ
ド配列決定装置であり得るが、これらに限定されない。
決定されたサイズから、GT反復配列の反復回数を知るこ
とができる。
【００２４】以下、実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【００２５】［実施例１］本実施例では、慢性肺気腫の
発症リスクを予測する方法について説明を加える。
発症リスクを予測する方法について説明を加える。
【００２６】被験者（慢性肺気腫患者101名、同様の喫
煙歴をもつ非肺気腫患者100名）から末梢血を採取してD
NAを抽出した後、これを鋳型としてPCRを行った。
煙歴をもつ非肺気腫患者100名）から末梢血を採取してD
NAを抽出した後、これを鋳型としてPCRを行った。
【００２７】HO-1遺伝子の上流に位置するGT反復配列
（配列番号１の285〜344）を増幅するためのプライマー
として、プライマーpl-s（配列番号１の249〜268）とpl
-as（配列番号１の356〜375）、及びプライマーp2-s(GA
CGCGTGCAAGCAGTCAGCAGAGGAT)とプライマーp2-as（配列
番号１の591〜611）を作成した。
（配列番号１の285〜344）を増幅するためのプライマー
として、プライマーpl-s（配列番号１の249〜268）とpl
-as（配列番号１の356〜375）、及びプライマーp2-s(GA
CGCGTGCAAGCAGTCAGCAGAGGAT)とプライマーp2-as（配列
番号１の591〜611）を作成した。
【００２８】PCRによる増幅後、15%ポリアクリルアミド
ゲルの電気泳動を用いてPCR産物を増幅し、GT反復配列
中の反復回数を決定した。
ゲルの電気泳動を用いてPCR産物を増幅し、GT反復配列
中の反復回数を決定した。
【００２９】図１に結果を示す。
【００３０】図１の上段、中断、及び下段は、それぞ
れ、非慢性肺気腫患者、慢性肺気腫患者、及びそれらの
合計におけるGT反復配列の反復回数の分布を示してい
る。
れ、非慢性肺気腫患者、慢性肺気腫患者、及びそれらの
合計におけるGT反復配列の反復回数の分布を示してい
る。
【００３１】図１から明らかなように、該分布は、22、
27、及び30の3ヶ所にピークを持っていた。そこで、GT
反復配列の反復回数を25回未満、25回以上30回未満、30
回以上という3つの群に分類し（以下、それぞれS、M、L
と表記する）、慢性肺気腫との関連を調べた。さらに、
L型対立遺伝子が少なくとも一つ存在する第I群（L/L、L
/M、L/S）と、L型遺伝子が存在しない第II群（M/M、M/
S、S/S）に分類し、慢性肺気腫との関係を調べた。
27、及び30の3ヶ所にピークを持っていた。そこで、GT
反復配列の反復回数を25回未満、25回以上30回未満、30
回以上という3つの群に分類し（以下、それぞれS、M、L
と表記する）、慢性肺気腫との関連を調べた。さらに、
L型対立遺伝子が少なくとも一つ存在する第I群（L/L、L
/M、L/S）と、L型遺伝子が存在しない第II群（M/M、M/
S、S/S）に分類し、慢性肺気腫との関係を調べた。
【００３２】下表１に示されているように、非慢性肺気
腫患者(コントロール)では、L型遺伝子とそれ以外の遺
伝子（すなわちM型遺伝子とS型遺伝子）とのオッズは、
20/(88+92)＝20/180、慢性肺気腫患者（ケース）では、
42/(93+67)=42/160であり、オッズ比は(20/180)/(42/16
0)=2.4であった(p<0.004)。従って、L型遺伝子を有する
者は、そうでない者に比べて、慢性肺気腫に罹患するリ
スクが約2.4倍高い。なお、S型遺伝子に対するオッズ
比、及びM型遺伝子に対するオッズ比は、それぞれ2.9(p
<0.001)、2.0(p<0.03)であった。
腫患者(コントロール)では、L型遺伝子とそれ以外の遺
伝子（すなわちM型遺伝子とS型遺伝子）とのオッズは、
20/(88+92)＝20/180、慢性肺気腫患者（ケース）では、
42/(93+67)=42/160であり、オッズ比は(20/180)/(42/16
0)=2.4であった(p<0.004)。従って、L型遺伝子を有する
者は、そうでない者に比べて、慢性肺気腫に罹患するリ
スクが約2.4倍高い。なお、S型遺伝子に対するオッズ
比、及びM型遺伝子に対するオッズ比は、それぞれ2.9(p
<0.001)、2.0(p<0.03)であった。
【００３３】
【表１】
【００３４】また、表２から明らかなように、L型対立
遺伝子が少なくとも一つ存在する遺伝子型からなる第I
群（L/L、L/M、L/S）と、L型遺伝子が全く存在しない遺
伝子型からなる第II群（M/M、M/S、S/S）のオッズ比も
2.4であった(p<0.008)。
遺伝子が少なくとも一つ存在する遺伝子型からなる第I
群（L/L、L/M、L/S）と、L型遺伝子が全く存在しない遺
伝子型からなる第II群（M/M、M/S、S/S）のオッズ比も
2.4であった(p<0.008)。
【００３５】
【表２】
【００３６】以上の結果から、被験者が、HO-11の上流
に位置するGT反復配列の反復回数が30回以上である対立
遺伝子を少なくとも１つ有していれば、該被験者は慢性
肺気腫を発生するリスクが大きいと予測できる。
に位置するGT反復配列の反復回数が30回以上である対立
遺伝子を少なくとも１つ有していれば、該被験者は慢性
肺気腫を発生するリスクが大きいと予測できる。
【００３７】
【発明の効果】本発明の方法によれば、被験者が慢性肺
気腫を発生するリスクを簡便且つ正確に予測できる。
気腫を発生するリスクを簡便且つ正確に予測できる。
【００３８】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> Tohoku University
<120> Method for evaluating the risk of incidence of chronic pulmonary e
mphysema
<130> Chronic Pulmonary Emphysema
<140>
<141>
<160> 1
<170> PatentIn Ver. 2.0
<210> 1
<211> 658
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> repeat_region
<222> (285)..(344)
<220>
<221> 5'UTR
<222> (1)..(540)
<400> 1
ctaaatgtac atttaaagag ggtgtgagga cgcaagcagt cagcagagga ttccagcagg 60
tgacatttta gggagctgga gacagcagag cctggggttg ctaagttcct gatgttgccc 120
accaggctat tgctctgagc agcgctgcct cccagctttc tggaaccttc tgggacgcct 180
ggggtgcatc aagtcccaag gggacaggga gcagaagggg gggctctgga aggagcaaaa 240
tcacacccag agcctgcagc ttctcagatt tccttaaagg ttttgtgtgt gtgtgtgtgt 300
gtgtgtgtgt gtgtatgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgttttctc taaaagtcct 360
atggccagac tttgtttccc aagggtcata tgactgctcc tctccacccc acactggccc 420
ggggcgggct gggcgcgggc cctgcgggtg ttgcaacgcc cggccagaaa gtgggcatca 480
gctgttccgc ctggcccacg tgacccgccg agcataaatg tgaccggccg cggctccggc 540
agtcaacgcc tgcctcctct cgagcgtcct cagcgcagcc gccgcccgcg gagccagcac 600
gaacgagccc agcaccggcc ggatggagcg tccgcaaccc gacaggcaag cgcggggc 658
【図１】慢性肺気腫患者及び非慢性肺気腫患者における
GT反復配列の反復回数の分布を示す図。
GT反復配列の反復回数の分布を示す図。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 中山 勝敏
宮城県仙台市青葉区柏木二丁目４−16−
605
(56)参考文献 Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏ
ｌ．100，ｐ．145−147 （1997)
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ， Ｖｏｌ．15， ｐ．９−19
（1996)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C12N 15/09
C12M 1/00
C12Q 1/68
G01N 33/50
ＣＡ／ＢＩＯＳＩＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／Ｗ
ＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 被験者が慢性肺気腫を発症するリスクを
予測するためのデータを収集する方法であって、 （ａ）前記被験者から採取された生体成分から、ヘムオ
キシゲナーゼ−１遺伝子の上流に位置するＧＴ反復配列
を含有するＤＮＡ試料を調製する工程と、 （ｂ）前記試料中の前記ＧＴ反復配列の反復回数を決定
する工程と、 を具備する方法。 - 【請求項２】 請求項１に記載の方法において、工程
（ｂ）におけるＧＴ反復配列の反復回数の決定が、ＰＣ
Ｒ増幅した前記ＧＴ反復配列を電気泳動にかけることに
よって行われることを特徴とする方法。 - 【請求項３】 請求項１または２に記載の方法におい
て、前記生体成分が血液であることを特徴とする方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33424899A JP3491034B2 (ja) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | 慢性肺気腫を発症するリスクを予測するデータを収集する方法 |
| EP00125583A EP1104814B1 (en) | 1999-11-25 | 2000-11-22 | Method for collecting data for predicting risk of developing chronic pulmonary emphysema |
| DE60014830T DE60014830T2 (de) | 1999-11-25 | 2000-11-22 | Verfahren zur Sammlung von Daten zur Vorhersage des Risikos, ein chronisches Lungenemphysem zu entwickeln |
| US09/717,041 US6436645B1 (en) | 1999-11-25 | 2000-11-22 | Method for predicting risk of developing chronic pulmonary emphysema |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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