JP3486137B2 - 成長ホルモン分泌促進物質 - Google Patents

成長ホルモン分泌促進物質

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JP3486137B2 JP23470499A JP23470499A JP3486137B2 JP 3486137 B2 JP3486137 B2 JP 3486137B2 JP 23470499 A JP23470499 A JP 23470499A JP 23470499 A JP23470499 A JP 23470499A JP 3486137 B2 JP3486137 B2 JP 3486137B2
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、オステオポローシ
スを包含する筋骨格の薄弱性の治療および予防に有効で
ある成長ホルモン分泌促進物質である、ジペプチド化合
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】成長ホルモン（ＧＨ）は、下垂体から分
泌され、成長することができる体のすべての組織の成長
を刺激する。さらに、成長ホルモンは体の代謝プロセス
に対して下記の基本的作用を有することが知られてい
る。 １． 体の実質的にすべての細胞におけるタンパク質合
成速度を増加する； ２． 体の細胞における炭水化物の利用速度を減少す
る；そして ３． 遊離脂肪酸の移動化およびエネルギーのための脂
肪酸の使用の増加。
【０００３】成長ホルモンの欠乏は種々の医学的障害を
生ずる。子供において、それは小人症を引き起こす。成
人において、後天性ＨＧ欠乏症の結果は、脂肪なし体の
質量の大きい減少および、特に胴領域における、体の全
総脂肪の付随的増加を包含する。骨格および心筋の質量
および筋強さの減少は、運動能力の有意な減少に導く。
骨密度も減少する。外因性成長ホルモンの投与は、多数
の代謝変化を逆転することが示された。療法の追加の利
益は、ＬＤＬコレステロールの減少および生理学的安寧
の改善を包含する。
【０００４】成長ホルモンのレベルの増加を望む場合に
おいて、この問題は一般に外因性成長ホルモンを供給す
るか、あるいは成長ホルモンの産生および／または放出
を刺激する因子を投与することによって解決された。い
ずれの場合においても、化合物のペプチジル特質のため
に、それを注射により投与することが必要であった。最
初に、成長ホルモン源は死体の下垂体の摘出であった。
これは高価な製品を生じ、そして下垂体源に関連する疾
患が成長ホルモンの受容体に伝達されることがあるとい
う危険を有した（例えば、ヤコブ・クロイツフェルト
病）。最近、組換え成長ホルモンが入手可能となった
が、これはもはや疾患の伝達の危険をもたないが、なお
高価な製品であり、これは注射または鼻スプレーにより
投与しなくてはならない。
【０００５】大部分のＧＨ欠乏症はＧＨ放出の欠陥によ
り引き起こされ、ＧＨの下垂体合成における主要な欠陥
ではない。したがって、血清ＧＨレベルを正常化する別
の戦略は成長ホルモン産生細胞からのＧＨ放出を刺激す
ることによる。脳および視床下部における種々の神経伝
達物質の刺激または阻害により、ＧＨ放出を増加するこ
とができる。その結果、下垂体ＧＨ分泌を刺激するため
の合成成長ホルモン放出因子の開発は追求されてきてお
り、そして高価な、不便なＧＨ置換療法を越えた、いく
つかの利点を有することができる。生理学的調節経路に
沿って作用させることによって、最も望ましい因子は脈
動ＧＨ分泌を刺激し、そして外因性ＧＨ投与の望ましく
ない副作用に関係づけられてきたＧＨの過度のレベル
は、無傷の陰性のフィードバックループにより回避され
るであろう。
【０００６】ＧＨ分泌の生理学的、薬理学的刺激因子
は、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルア
ラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレシン、
およびインスリンを包含し、低血糖症、ならびに睡眠お
よび運動のような活動を誘導し、ある方式で視床下部に
対して作用することによって、間接的に成長ホルモンを
下垂体から放出させ、多分、ソマトスタチン分泌を減少
するか、あるいは既知の分泌促進物質の成長ホルモン放
出因子（ＧＨＲＦ）または未知の内因性成長ホルモン放
出ホルモンまたはこれらのすべての分泌を増加する。
【０００７】肥満症は糖尿病の主要な危険因子であり、
そしてＮＩＤＤＭ患者の大きい比率は肥満である。双方
症状は循環インスリンレベルの増加およびＧＨレベルの
減少により特徴づけられる。ＧＨ欠乏の成人（Jorgense
n 、J. O. L.、et al.、Lancet 1: 1221 (1989))、肥満
の女性（Richelsen 、B.、et al.、Am．J. Physiol.26
6: E211 (1994)) および中年すぎの男性（Rudman、D.、
et al.、Horm. Res. 36 (Suppl 1): 73 (1991)) のＧＨ
治療は、脂肪なしの体重、肝臓および筋肉の質量を増加
すると同時に脂肪の質量を減少することが示された。し
たがって、肥満症のＧＨ療法は、ＧＨの糖尿病発生作用
を除外して、魅力的であるように思われる。
【０００８】外因性ＧＨの投与に対する別法は、内因性
ＧＨの分泌を刺激する療法である。ＧＨの実質的な下垂
体は下垂体が無傷のＧＨ欠乏患者および中年すぎの人に
おいて貯蔵されているので、血清ＧＨの減少は分泌不全
のためであることが示された。いくつかの臨床的設定
（肥満症、加齢、グルココルチコイドの抑制）における
ＧＨの分泌不全は、ＧＨＲＨによる刺激に対して比較的
抵抗性である（Gertz 、B. J. 、et al.、J. Clin. End
ocrinol. Metab. 79: 745 (1994); Arvat, E. 、et a
l.、J. Clin. Endocrinol. Metab. 79: 1440 (1994); M
accario 、M.、et al.、Metabolism、44: 134 (1995))
。
【０００９】対照的に、これらの患者における成長ホル
モン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）の投与または成長ホルモ
ン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の組合わせた投与は、健康
なＧＨ応答を引き出すことができる（Aloi、J. A. 、et
al.、J. Clin. Endocrinol.Metab. 79: 943 (1994))
。ＧＨＲＰの単一投与量の研究は、循環インスリンま
たはグルコースのレベルに対する急性の作用の非存在を
証明した。インスリンおよびグルコースは、好ましくな
い変化の非存在を証明する以外、慢性の研究において一
般にモニターされなかった（Jacks 、T.、et al.、J. E
ndocrinol. 143:399 (1993)) 。
【００１０】本発明以前において、糖血症の抑制を改善
するためにＧＨＲＰまたはＧＨＲＰ模倣物を使用するこ
とは特別に探査されてなかった。本発明の式Ｉの化合物
を投与することからなる、哺乳動物におけるインスリン
抵抗性を治療する方法は、ＧＨＲＰに対してＧＨ分泌の
応答をすることができる、機能的視床下部−下垂体の軸
を有しかつインスリンを分泌することができる膵臓のベ
ータ−細胞を有する患者において、優先的に実施され
る。
【００１１】内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の
化合物、例えば、ＧＨＲＦに関係する類似のペプチジル
化合物または米国特許第４，４１１，８９０号のペプチ
ドが開発された。これらのペプチドは、成長ホルモンよ
りもかなり小さいが、種々のプロテアーゼに対してなお
感受性である。大部分のペプチドを使用するときのよう
に、経口的生物学的利用能に対するそれらの可能性は低
い。国際特許出願公開第ＷＯ９４／１３６９６号明細書
には、成長ホルモンの放出を促進する、ある種のスピロ
ピペリジンおよび同族体が記載されている。その中に記
載されている好ましい組成物は、下に示す一般的構造を
有する：
【００１２】
【化１０】
【００１３】国際特許出願公開ＷＯ９４／１１０１２号
は、成長ホルモンの放出を促進するある種のジペプチド
に関する。これらのジペプチドは下記の一般式を有す
る：
【化１１】
【００１４】式中、Ｌは
【化１２】 である。
【００１５】ＷＯ９４／１１０１２号およびＷＯ９４／
１３６９６号の化合物は、副甲状腺ホルモンまたはビス
ホスホネートと組み合わせてオステオポローシスの治療
において有用であると開示されている。国際特許出願公
開ＷＯ９７／０９０６０号明細書には、哺乳動物におけ
るインスリン抵抗性の治療における成長ホルモン放出性
ホルモンまたはその機能的類似体が開示されている。
【００１６】国際特許出願公開ＷＯ９８／１０６５３号
明細書には、下記式に相当する化合物が開示されてい
る：
【化１３】 式中、変数はその中に定義されている通りである。
【００１７】国際特許出願公開ＷＯ９７／２４３６９号
明細書には、下記式に相当する成長ホルモン分泌促進物
質が開示されている：
【化１４】
【００１８】式中、Ｒ6 は結合または
【化１５】 であり、そして残りの変数はその中に定義されている通
りである。
【００１９】
【発明の要約】本発明は、次の式Ｉ：
【化１６】
【００２０】〔式中、ＨＥＴは
【化１７】 から成る群より選択される複素環式部分であり；
【００２１】ｄは０、１または２であり；ｅは１または
２であり；ｆは０または１であり；ｎおよびｗは０、１
または２であり、ただしｎおよびｗの双方は同時に０で
あることはできず、Ｙ2 は酸素または硫黄であり；Ａは
２価の基であり、ここで下に示す基の左側はＣ”に連結
されており、そして下に示す基の右側はＣ’に連結され
ており、そして次の基：
【００２２】−ＮＲ2 −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2 −，−ＮＲ2
−Ｓ（Ｏ）2 −ＮＲ2 −，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2 −，
−ＮＲ2 −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2 −Ｃ
（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2 −Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−
Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−ＮＲ2 −Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｒ
9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−Ｓ
（Ｏ）2 −Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−Ｃ
（Ｒ9 Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｏ
−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−ＮＲ2 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ
10）−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−Ｃ（Ｒ
9 Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2 −，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2 −
Ｃ（Ｏ）−，
【００２３】−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ2 −Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）
−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）
−，−Ｓ（Ｏ）2 −ＮＲ2 −Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−ＮＲ2
−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−，−ＮＲ2 −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−
Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−ＮＲ2 −Ｓ（Ｏ）2 −Ｃ（Ｒ9 Ｒ
10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ
10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9
Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2 −，
【００２４】−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ
（Ｏ）−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−ＮＲ2 −Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2 −，−Ｃ
（Ｒ9 Ｒ10）−ＮＲ2 −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2 −，−ＮＲ2
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−ＮＲ2 −Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ2 −Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−ＮＲ2 −Ｓ
（Ｏ）2 −ＮＲ2 −Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−ＮＲ2 −Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ
11）−ＮＲ2 −，−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2 −Ｃ（Ｒ11）＝Ｎ
−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−
ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，
【００２５】−ＮＲ12−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ
9 Ｒ10）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ
9 Ｒ10）−，−ＮＲ2 −Ｃ（Ｒ11）＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−，
−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｎ（Ｒ12）−，−
Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−ＮＲ12−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）−ＮＲ2
−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｎ
Ｒ2 −Ｓ（Ｏ）2 −，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ
9 Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2 −ＮＲ2 −，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−
Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−
Ｓ（Ｏ）2 −Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ
（Ｒ9 Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2 −，
【００２６】−Ｏ−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）
−，−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｏ−，−Ｃ
（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−，−Ｃ
（Ｏ）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−Ｃ（Ｒ9 Ｒ10）−、及び−Ｃ
（Ｒ9 Ｒ10）−ＮＲ2 −Ｓ（Ｏ）2 −ＮＲ2 −；から成
る群より選択され；
【００２７】Ｑは共有結合またはＣＨ2 であり；ＷはＣ
ＨまたはＮであり；ＸはＣＲ9 Ｒ10、Ｃ＝ＣＨ2 または
Ｃ＝Ｏであり；ＹはＣＲ9 Ｒ10、ＯまたはＮＲ2 であ
り；ＺはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳ（Ｏ）2 であり；
【００２８】Ｇ1 は水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、シアノ、フェニル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ
2 、（必要に応じて独立して１もしくは２以上のフェニ
ル、１もしくは２以上のハロゲンまたは１もしくは２以
上のヒドロキシ基で置換された）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アル
キル、（必要に応じて独立して１もしくは２以上のフェ
ニル、１もしく２以上のハロゲンまたは１もしくは２以
上のヒドロキシ基で置換された）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アル
コキシ、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルチオ、フェノキシ、
−ＣＯＯ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1
−Ｃ4 ）アルキルアミノ、（必要に応じて独立して１も
しくは２以上のフェニル、１もしくは２以上のハロゲン
または１もしくは２以上のヒドロキシ基で置換された）
−（Ｃ2−Ｃ6 ）アルケニル、（必要に応じて独立して
１もしくは２以上のフェニル、１もしくは２以上のハロ
ゲンまたは１または２以上のヒドロキシ基で置換され
た）−（Ｃ2 −Ｃ6 ）アルキニル、（必要に応じて独立
して１もしくは２以上の（Ｃ 1 −Ｃ4 ）アルキル基、１
もしくは２以上のハロゲンまたは１もしくは２以上のヒ
ドロキシ基で置換された）−（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアル
キル、−（Ｃ1 −Ｃ4）アルキルアミノカルボニルまた
はジ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルアミノカルボニルであ
り；
【００２９】Ｇ2 またはＧ3 の各々は独立して水素、ハ
ロ、ヒドロキシ、（必要に応じて独立して１または３以
上のハロゲンで置換された）−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ
ル、および必要に応じて独立して１もしくは３以上のハ
ロゲンで置換された−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシであ
り；Ｒ1 は、水素、 −ＣＮ， −（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｘ6 ）Ｃ（Ｏ）Ｘ6 ， −（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｘ6 ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t −
Ａ1 ， −（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｘ6 ）Ｓ（Ｏ）2 （ＣＨ2 ）t −Ａ
1 ， −（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｘ6 ）Ｓ（Ｏ）2 Ｘ6 ， −（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｘ6 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6 ）（Ｃ
Ｈ2 ） t−Ａ1 ，
【００３０】−（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｘ6 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ
6 ）（Ｘ6 ）， −（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6 ）（Ｘ6 ）， −（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6 ）（ＣＨ2 ）t −
Ａ1 ， −（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＯＸ6 ， −（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2 ）t −Ａ1 ， −（ＣＨ2 ）q ＯＸ6 ， −（ＣＨ2 ）q ＯＣ（Ｏ）Ｘ6 ， −（ＣＨ2 ）q ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t −Ａ1 ， −（ＣＨ2 ）q ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6 ）（ＣＨ2 ）t −Ａ
1 ， −（ＣＨ2 ）q ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6 ）（Ｘ6 ）， −（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）Ｘ6 ， −（ＣＨ2 ）q Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）t −Ａ1 ， −（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｘ6 ）Ｃ（Ｏ）ＯＸ6 ，
【００３１】−（ＣＨ2 ）q Ｎ（Ｘ6 ）Ｓ（Ｏ）2 Ｎ
（Ｘ6 ）（Ｘ6 ）， −（ＣＨ2 ）q Ｓ（Ｏ）m Ｘ6 ， −（ＣＨ2 ）q Ｓ（Ｏ）m （ＣＨ2 ）t −Ａ1 ， −（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、 −（ＣＨ2 ）t −Ａ1 ， −（ＣＨ2 ）q −（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、 −（ＣＨ2 ）q −Ｙ1 −（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、 −（ＣＨ2 ）q −Ｙ1 −（ＣＨ2 ）t −Ａ1 ｏｒ−（Ｃ
Ｈ2 ）q −Ｙ1 −（ＣＨ2 ）t −（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロ
アルキル； であり；
【００３２】ここでＲ1 の定義におけるアルキルおよび
シクロアルキル基は必要に応じて（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ
ル、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、カルボキ
シル、−ＣＯＮＨ2 、−Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キル、−ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4）アルキルエステル、１Ｈ
−テトラゾル−５−イルまたは１、２もしくは３つのフ
ルオロ基で置換されており；Ｙ1 はＯ、Ｓ（Ｏ）m 、−
Ｃ（Ｏ）ＮＸ6 −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ
（Ｘ6 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ6 −、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6 ）−または−ＯＣ（Ｏ）−
であり、
【００３３】ｑは０、１、２、３または４であり；ｔは
０、１、２または３であり；Ｒ1 の定義における前記
（ＣＨ2 ）q 基および（ＣＨ2 ）t 基は必要に応じて独
立してヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、カルボ
キシル、−ＣＯＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルキル、−ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルエステル、１
Ｈ−テトラゾル−５−イル、１、２もしくは３つのフル
オロ基、または１もしくは２つの（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ
ルで置換されており、
【００３４】Ｒ1Aは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3 ）アルキル、
ピリジル（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル、チアゾリル（Ｃ1 −
Ｃ3）アルキルおよびチエニル（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル
から成る群より選択され、ただしヘテロ原子がＣ”に対
してビシナルであるとき、Ｒ1AはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
Ｉではなく；Ｒ2 は、各存在について、水素、（Ｃ1 −
Ｃ8 ）アルキル、−（Ｃ0 −Ｃ3 ）アルキル−（Ｃ3 −
Ｃ8 ）シクロアルキル、−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルＡ1
またはＡ1 であり；
【００３５】ここでＲ2 の定義におけるアルキル基およ
びシクロアルキル基は必要に応じてヒドロキシ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＸ6 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6 ）（Ｘ6 ）、−Ｎ
（Ｘ6 ）（Ｘ6 ）、Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）Ａ1 、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ6 ）、ＣＦ3 、Ｃ
Ｎまたは１、２もしくは３つの独立して選択されるハロ
ゲンで置換されており；
【００３６】Ｒ3 はＡ1 、（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、−
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル−Ａ1 、−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キル−（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、−（Ｃ1 −
Ｃ5 ）アルキル−Ｘ1 −（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル、−
（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル−Ｘ1 −（Ｃ0 −Ｃ5 ）アルキ
ル−Ａ1 および−（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル−Ｘ1 −（Ｃ
1 −Ｃ5 ）アルキル−（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルか
ら成る群より選択され；ここでＲ3 の定義におけるアル
キル基は必要に応じて−Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 −Ｃ 6 ）アル
キル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3 、１，２，３，４もしくは５つ
の独立して選択されるハロゲンまたは１，２もしくは３
つの独立して選択される−ＯＸ3 基で置換され；
【００３７】Ｘ1 はＯ、Ｓ（Ｏ）m 、−Ｎ（Ｘ2 ）Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2 ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ2 ＝ＣＸ2 −、−Ｎ（Ｘ2 ）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ2 ）、−または−Ｃ≡
Ｃ−であり；Ｒ4 は水素、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルまた
は（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルであるか、あるいはＲ
4 はＲ3 およびそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
て（Ｃ5 −Ｃ7 ）シクロアルキル、（Ｃ5 −Ｃ7 ）シク
ロアルケニル、独立して酸素、硫黄および窒素から成る
群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、部分
的に飽和したまたは完全に飽和した４〜８員環を形成す
るか、あるいは、必要に応じて窒素、硫黄および酸素か
ら成る群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子
を有する、部分的に飽和したまたは完全に飽和した５ま
たは６員環に融合した、部分的に飽和したまたは完全に
飽和した５または６員環から成る二環式環系であり；
【００３８】Ｘ4 は水素または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
であるか、あるいはＸ4 はＲ4 およびＸ4 が結合する窒
素原子およびＲ4 が結合する炭素原子と一緒になって５
〜７員環を形成し；Ｒ6 は−（ＣＲa Ｒb ）a −Ｅ−
（ＣＲa Ｒb ）b −であり、ここで−（ＣＲ a Ｒb ）a
−基は式Ｉの化合物のアミド基のカルボニル炭素に結合
しており、そして−（ＣＲa Ｒb ）b 基は式Ｉの化合物
の末端の窒素原子に結合しており；Ｅは−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＣＨ＝ＣＨ−または
【００３９】
【化１８】
【００４０】から選択される芳香族部分であり；Ｅの定
義における前記芳香族部分は必要に応じて３つまでのハ
ロ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒc ）（Ｒc ）、（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキルまたは（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシで置換
されており；
【００４１】Ｒa およびＲb は、各存在について、独立
して水素、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、トリフルオロメチ
ル、フェニルまたは１置換（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであ
り、ここで置換基はイミダゾリル、ナフチル、フェニ
ル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、−ＯＲc 、
Ｓ（Ｏ）m Ｒc 、Ｃ（Ｏ）ＯＲc 、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シク
ロアルキル、−Ｎ（Ｒc ）（Ｒc ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
c ）（Ｒc ）であるか、あるいはＲa またはＲb は独立
してＲ7 またはＥ（ここでＥはＯ、Ｓまたは−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−以外である）の一方または双方に接合して、Ｒa ま
たはＲb およびＲ 7 またはＥ基の末端窒素原子とアルキ
ル部分との間でアルキレン架橋を形成し、ここで前記架
橋は１〜８個の炭素原子を含有するか、あるいはＲa お
よびＲb は互いに接合して（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキ
ルを形成し、Ｒc は、各存在について、独立して水素ま
たは（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり、ａおよびｂは独立
して０、１、２または３であり、ただしＥが−Ｏ−また
は−Ｓ−である場合、ｙは０または１以外であり、さら
にただしＥが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、ｙは０以外で
あり；
【００４２】Ｒ7 およびＲ8 の各々は独立して水素また
は必要に応じて置換された（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであ
り、ここでＲ7 およびＲ8 の定義における必要に応じて
置換された（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルは必要に応じて独立
してＡ1 、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、−
Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、１〜５つのハロゲ
ン、１〜３つのヒドロキシ基、１〜３つの−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル基または１〜３つの（Ｃ
1 −Ｃ6 ）アルコキシで置換されているか；あるいはＲ
7 およびＲ8 は一緒になって−（ＣＨ2 ）r −Ｌ−（Ｃ
Ｈ2 ）r −を形成し；
【００４３】ここでＬはＣ（Ｘ2 ）（Ｘ2 ）、Ｓ（Ｏ）
m またはＮ（Ｘ2 ）であり；Ｒ9 およびＲ10の各々は独
立して水素、フルオロ、ヒドロキシおよび必要に応じて
１〜５つのハロゲンで置換された（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキ
ルから成る群より選択される選択され；Ｒ11は（Ｃ1 −
Ｃ5 ）アルキルおよび（必要に応じて各々独立して（Ｃ
1 −Ｃ 5 ）アルキル、ハロおよび（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルコ
キシから成る群より選択される１〜３つの置換基で置換
された）フェニルから成る群より選択され；Ｒ12は（Ｃ
1 −Ｃ5 ）アルキルスルホニル、（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルカ
ノイルおよび（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキルから成る群より選
択され、ここでアルキル部分は必要に応じて独立して１
〜５つのハロゲンで置換されており；
【００４４】Ａ1 は、各存在について、（Ｃ5 −Ｃ7 ）
シクロアルケニル；フェニル；（必要に応じて酸素、硫
黄および窒素から成る群から独立して選択される１〜４
個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和の、完全に飽和
の、または完全に不飽和の）４〜８員環；および（必要
に応じて窒素、硫黄および酸素から成る群から独立して
選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）部分的に飽
和の、完全に飽和の、または完全に不飽和の５または６
員環に融合した、（必要に応じて窒素、硫黄および酸素
から成る群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原
子を有する）部分的に飽和の、完全に不飽和の、または
完全に飽和の５または６員環から成る二環式環系であ
り；
【００４５】Ａ1 は、各存在について、Ａ1 が３つまで
の置換基より、一方の環上で又は二環式環系である場合
必要に応じて双方の環上で、必要に応じて独立して置換
されており、各置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ
Ｆ3 、ＯＣＦ2 Ｈ、ＣＦ3 、ＣＨ 3 、ＯＣＨ3 、−ＯＸ
6 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ6 ）（Ｘ6 ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｘ6 、オキソ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、ニトロ、シア
ノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、
１Ｈ−テトラゾル−５−イル、フェニル、フェノキシ、
フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオ
キシ、−Ｎ（Ｘ6 ）（Ｘ 6 ）、−Ｎ（Ｘ6 ）Ｃ（Ｏ）
（Ｘ6 ）、−Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｘ6 ）（Ｘ6 ）、−Ｎ（Ｘ
6 ）Ｓ（Ｏ）2 −フェニル、−Ｎ（Ｘ6 ）Ｓ（Ｏ）2 Ｘ
6 、−ＣＯＮＸ11Ｘ 12、−Ｓ（Ｏ）2 ＮＸ11Ｘ12、−Ｎ
（Ｘ6 ）Ｓ（Ｏ）2 Ｘ12、−ＮＸ6 ＣＯＮＸ 11Ｘ12、−
ＮＸ6 Ｓ（Ｏ）2 ＮＸ11Ｘ12、−ＮＸ6 Ｃ（Ｏ）Ｘ12、
イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルから成る
群より独立して選択され、ただしＡ1が必要に応じてメ
チレンジオキシで置換されている場合、それは１つのメ
チレンジオキシでのみ置換されることができ；
【００４６】ここでＸ11は、各存在について、独立して
水素または必要に応じて置換された（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キルであり；Ｘ11について定義された必要に応じて置換
された（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルは必要に応じて独立して
フェニル、フェノキシ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカル
ボニル、−Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、１〜５
つのハロゲン、１〜３つのヒドロキシ基、１〜３つの
（Ｃ1 −Ｃ10）アルカノイルオキシ基または１〜３つの
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基で置換されており；
【００４７】Ｘ12は、各存在について、独立して水素、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、フリルまたはチエニルであり、ただしＸ12が
水素でないとき、Ｘ12基は必要に応じてＣｌ、Ｆ、ＣＨ
3 、ＯＣＨ3 、ＯＣＦ3 およびＣＦ3 から成る群より独
立して選択される１〜３つの置換基で置換されている
か；あるいはＸ11およびＸ12は一緒になって−（Ｃ
Ｈ2 ）r −Ｌ1 −（ＣＨ2 ）r −を形成し、 Ｌ1 はＣ
（Ｘ2 ）（Ｘ2 ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m またはＮ（Ｘ2 ）で
あり；ｒは、各存在について、独立して１、２または３
であり；
【００４８】Ｘ2 は、各存在について、独立して水素、
必要に応じて置換された（Ｃ1 −Ｃ 6 ）アルキルまたは
必要に応じて置換された（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル
であり、ここでＸ2 の定義における必要に応じて置換さ
れた（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルまたは必要に応じて置換さ
れた（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルは必要に応じて−Ｓ
（Ｏ）m （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ3 、
１〜５つのハロゲンまたは１〜３つのＯＸ3 基で独立し
て置換されており；Ｘ3 は、各存在について、独立して
水素または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり；
【００４９】Ｘ6 は、各存在について、独立して水素、
必要に応じて置換された（Ｃ1 −Ｃ 6 ）アルキル、（Ｃ
2 −Ｃ6 ）ハロゲン化アルキル、必要に応じて置換され
た（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）ハロ
ゲン化シクロアルキルであり、ここでＸ6 の定義におけ
る必要に応じて置換された（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルおよ
び必要に応じて置換された（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキ
ルは必要に応じて独立して（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、ヒ
ドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、カルボキシル、
ＣＯＮＨ2 、−Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、カ
ルボキシレート（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルエステルまたは
１Ｈ−テトラゾル−５−イルで１置換または２置換され
ているか、あるいは１つの原子上に２つのＸ6 が存在し
かつ双方のＸ6 が独立して（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであ
るとき、２つの（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルは必要に応じて
接合することができかつ、２つのＸ6 基が結合している
原子と一緒になって、必要に応じて環員として酸素、硫
黄またはＮＸ7 を有する４〜９員環を形成することがで
き；
【００５０】Ｘ7 は水素または必要に応じてヒドロキシ
で置換された（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり；ｍは、各
存在について、独立して０、１または２であり；ただ
し、Ｘ6 およびＸ12は、形態Ｃ（Ｏ）Ｘ6 、Ｃ（Ｏ）Ｘ
12、Ｓ（Ｏ）2 Ｘ6 またはＳ（Ｏ）2 Ｘ12でＣ（Ｏ）ま
たはＳ（Ｏ）2 に結合しているとき、水素であることは
できない〕により表わされる化合物またはその立体異性
体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮された、ジア
ステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、
または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこのよ
うな化合物のプロドラッグ、それらの混合物または異性
体、あるいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合
物、異性体またはプロドラッグに関する。
【００５１】化合物の好ましいグループ（Ａグループと
表示する）は、Ｘ4 が水素であり、Ｒ4 が水素またはメ
チルであり、Ｒ7 が水素または（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル
であり、そしてＲ8 が水素または必要に応じて２つまで
のヒドロキシル基で置換された（Ｃ1−Ｃ3 ）アルキル
である、上記式Ｉの化合物またはその立体異性体混合
物、そのジアステレオマー的に濃縮された、ジアステレ
オマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または
鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこのような化
合物のプロドラッグ、それらの混合物または異性体、あ
るいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、異性
体またはプロドラッグからなる。
【００５２】Ａグループ内の化合物の好ましいグループ
（Ｂグループと表示する）は、Ｈｅｔが
【化１９】
【００５３】〔Ｒ1 がＡ1 −（ＣＨ2 ）t 、−（Ｃ
Ｈ2 ）q −（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルまたは（Ｃ1
−Ｃ10）アルキルであり；ここでＲ1 の定義におけるＡ
1 は必要に応じて３つまでの置換基で置換されており、
各置換基はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリ
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフル
オロメチルから成る群より独立して選択され；Ｒ1 の定
義におけるシクロアルキルおよびアルキル基は必要に応
じて（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1 −
Ｃ4 ）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ2 、−Ｓ
（Ｏ）m （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、−ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾル−５−イルま
たは３つまでのフルオロで置換されており；
【００５４】Ｙ2 がＯであり、そしてＲ2 が水素、−
（Ｃ0 −Ｃ3 ）アルキル−（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキ
ル、フェニルまたは（Ｃ1 −Ｃ8 ）アルキルであり、こ
こで（Ｃ1 −Ｃ8 ）アルキルは必要に応じてヒドロキ
シ、トリフルオロメチルまたは３つまでのハロゲンで置
換されている〕により表わされる化合物またはその立体
異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮された、
ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮され
た、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこ
のような化合物のプロドラッグ、それらの混合物または
異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される塩、混
合物、異性体またはプロドラッグからなる。
【００５５】Ｂグループ内の化合物の好ましいグループ
（Ｃグループと表示する）は、ｎおよびｗの各々が１で
あり、ｆが０であり、Ｒ2 がＨ、メチル、エチルまたは
トリフルオロエチルであり、そしてＲ1 がフェニル−Ｃ
Ｈ2 −、ピリジル−ＣＨ2 −またはチアゾリル−ＣＨ2
−である、化合物またはその立体異性体混合物、そのジ
アステレオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に
純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体
的に純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロ
ドラッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記
化合物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプ
ロドラッグからなる。
【００５６】Ｃグループ内の化合物好ましいグループ
（Ｄグループと表示する）は、Ｒ7 およびＲ8 の各々が
Ｈであり、そしてＲ3 がフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2
−、フェニル−ＣＨ2 −ＣＨ2 −またはナフチル−ＣＨ
2 であり、前記フェニルが必要に応じて３つまでのフル
オロ、クロロで置換されている、化合物またはその立体
異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮された、
ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮され
た、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこ
のような化合物のプロドラッグ、それらの混合物または
異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される塩、混
合物、異性体またはプロドラッグである。
【００５７】Ｄグループ内の好ましい化合物は、Ｒ1 が
フェニル−ＣＨ2 −であり、Ｒ2 がメチルであり、Ｒ3
がフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −であり、Ｒa および
Ｒbの各々が水素であり、ａが０であり、ｂが１であ
り、そしてＥがビニレンである、化合物またはその立体
異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮された、
ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮され
た、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこ
のような化合物のプロドラッグ、それらの混合物または
異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される塩、混
合物、異性体またはプロドラッグである。
【００５８】Ｄグループ内の他の好ましい化合物は、Ｒ
1 がフェニル−ＣＨ2 −であり、Ｒ 2 がメチルであり、
Ｒ3 がフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −であり、Ｒa が
メチルであり、Ｒb が水素であり、ａが０であり、ｂが
１であり、そしてＥがビニレンである、化合物またはそ
の立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮さ
れた、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃
縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、ある
いはこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物
または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグである。
【００５９】Ｄグループ内の化合物の他の好ましいグル
ープは、Ｒ1 がフェニル−ＣＨ2 −であり、Ｒ2 がメチ
ルであり、Ｒ3 がフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −であ
り、Ｒa およびＲb の各々がメチルであり、ａが０であ
り、ｂが１であり、そしてＥがビニレンである、化合物
またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマー的
に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性
体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性
体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、それら
の混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許
容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグからな
る。
【００６０】Ｄグループ内の化合物の他の好ましいグル
ープは、Ｒ1 がフェニル−ＣＨ2 −であり、Ｒ2 がメチ
ルであり、Ｒ3 がフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −であ
り、Ｒa およびＲb の各々が水素であり、ａが０であ
り、ｂが１であり、そしてＥがメタフェニレンである、
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグからなる。
【００６１】Ｄグループ内の化合物の他の好ましいグル
ープは、Ｒ2 がメチルであり、Ｒ3がフェニル−ＣＨ2
−Ｏ−ＣＨ2 −であり、Ｒa がメチルであり、Ｒb が水
素であり、ａが０であり、ｂが１であり、そしてＥがメ
タフェニレンである、化合物またはその立体異性体混合
物、そのジアステレオマー的に濃縮された、ジアステレ
オマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または
鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこのような化
合物のプロドラッグ、それらの混合物または異性体、あ
るいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、異性
体またはプロドラッグからなる。
【００６２】Ｄグループ内の化合物の他の好ましいグル
ープは、Ｒ2 がメチルであり、Ｒ3がフェニル−ＣＨ2
−Ｏ−ＣＨ2 −であり、Ｒa およびＲb の各々がメチル
であり、ａが０であり、ｂが１であり、そしてＥがメタ
フェニレンである、化合物またはその立体異性体混合
物、そのジアステレオマー的に濃縮された、ジアステレ
オマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または
鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこのような化
合物のプロドラッグ、それらの混合物または異性体、あ
るいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、異性
体またはプロドラッグからなる。
【００６３】Ｄグループ内の化合物の他の好ましいグル
ープは、４−アミノ−ブト−２−エン酸（２−（３ａ−
ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，
４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−エチル）−アミド；４−アミノ−ペント−２−
エン酸（２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキ
ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ
ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジル
オキシメチル−２−オキソ−エチル）−アミド；４−ア
ミノ−４−メチル−ペント−２−エン酸（２−（３ａ−
ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，
４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−エチル）−アミド；３−アミノメチル−Ｎ−
（２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオ
キシメチル−２−オキソ−エチル）−ベンズアミド；３
−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−（２−（３ａ−ベンジ
ル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，
７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−
５−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−
エチル）−ベンズアミド；および３−（１−アミノ−１
−メチル−エチル）−Ｎ−（２−（３ａ−ベンジル−２
−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ
ル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ
ル）−ベンズアミドから選択される、化合物またはその
立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
はこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物ま
たは異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグからなる。
【００６４】Ｂグループ内の化合物の他の好ましいグル
ープ（Ｅグループと表示する）は、ｎおよびｗの各々が
１であり、ｆが０であり、Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がＰ
ｈ−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −、Ｒ7 およびＲ8 の各々が水
素であり、そしてＲ1 がフェニル−ＣＨ2 −である、化
合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマ
ー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像
異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、
異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、そ
れらの混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学
上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグか
らなる。
【００６５】Ｅグループ内の化合物の特に好ましいグル
ープは、Ｒa およびＲb の各々がメチルであり、ａが０
であり、ｂが１であり、そしてＥがメタフェニレンであ
る、請化合物またはその立体異性体混合物、そのジアス
テレオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラ
ッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合
物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロド
ラッグからなる。
【００６６】Ｅグループ内の化合物の他の好ましいグル
ープは、３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−Ｎ
−（２−（３ａ−ベンジル−０３−オキソ−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−エチル）−ベンズアミドから選択され
る、化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステ
レオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラ
ッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合
物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロド
ラッグからなる。
【００６７】Ｃグループ内の化合物の他の好ましいグル
ープ（Ｆグループと表示する）は、Ｒ7 およびＲ8 の各
々が水素であり、そしてＲ3 が３−インドリル−メチル
である、化合物またはその立体異性体混合物、そのジア
ステレオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純
粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的
に純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロド
ラッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化
合物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロ
ドラッグからなる。
【００６８】Ｆグループ内の化合物の好ましいグループ
は、Ｒa およびＲb の各々がメチルであり、ａが０であ
り、ｂが１であり、そしてＥがメタフェニレンである、
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグからなる。
【００６９】Ｆグループ内の化合物の他の好ましいグル
ープは、３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−Ｎ
−（２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（１Ｈ−イ
ンドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル）−ベ
ンズアミドから選択される、化合物またはその立体異性
体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮された、ジア
ステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、
または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこのよ
うな化合物のプロドラッグ、それらの混合物または異性
体、あるいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合
物、異性体またはプロドラッグからなる。
【００７０】Ｂグループ内の他の好ましいグループ（Ｇ
グループと表示する）は、ｎおよびｗの各々が１であ
り、ｆが０であり、Ｒ2 が２，２，２−トリフルオロエ
チルであり、そしてＲ1 が２−ピリジルメチルである、
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体または ロドラ
ッグからなる。
【００７１】Ｇグループ内の他の好ましいグループ（Ｈ
グループと表示する）は、Ｒ7 およびＲ8 の各々が水素
であり、そしてＲ3 が２，４−ジフルオロベンジルオキ
シメチルである、化合物またはその立体異性体混合物、
そのジアステレオマー的に濃縮された、ジアステレオマ
ー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像
異性体的に純粋な、異性体、あるいはこのような化合物
のプロドラッグ、それらの混合物または異性体、あるい
は前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、異性体ま
たはプロドラッグからなる。
【００７２】Ｈグループ内の化合物の特に好ましいグル
ープは、Ｒa およびＲb の各々が水素であり、ａが０で
あり、ｂが１であり、そしてＥがメタフェニレンであ
る、化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステ
レオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラ
ッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合
物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロド
ラッグからなる。
【００７３】Ｈグループ内の化合物の他の特に好ましい
グループは、３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）
−Ｎ−（２−（３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（２，４−
ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチ
ル）−ベンズアミドから選択される、化合物またはその
立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
はこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物ま
たは異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグからなる。
【００７４】Ａグループ内の化合物の特に好ましいグル
ープ（Ｉグループと表示する）は、Ｈｅｔが
【化２０】
【００７５】〔Ｒ1 が−（ＣＨ2 ）t −Ａ1 、−（ＣＨ
2 ）q −（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキルまたは（Ｃ1 −
Ｃ10）アルキルであり、ここでＲ1 の定義におけるＡ1
は必要に応じて３つまでの置換基で置換されており、各
置換基はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオ
ロメチルから成る群より独立して選択され、そして
【００７６】Ｒ1 の定義におけるシクロアルキルおよび
アルキル基は必要に応じて（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、ヒ
ドロキシル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、カルボキシ
ル、ＣＯＮＨ2 、−Ｓ（Ｏ）m （Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル、−ＣＯ2 （Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルエステル、１Ｈ−
テトラゾル−５−イルまたは３つまでのフルオロで置換
されている〕である化合物またはその立体異性体混合
物、そのジアステレオマー的に濃縮された、ジアステレ
オマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または
鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこのような化
合物のプロドラッグ、それらの混合物または異性体、あ
るいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、異性
体またはプロドラッグからなる。
【００７７】Ｉグループ内の化合物の好ましいグループ
（Ｊグループと表示する）は、ＺがＣ＝Ｏであり、Ｑが
共有結合であり、ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ2 がＨ、メチ
ル、エチルまたはトリフルオロエチルであり、Ｒ1 がフ
ェニル−ＣＨ2 −、ピリジル−ＣＨ2 −またはチアゾリ
ル−ＣＨ2 であり、そしてＹがＮＲ2 である、化合物ま
たはその立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に
濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体
的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性
体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、それら
の混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許
容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグからな
る。
【００７８】Ｊグループ内の化合物の好ましいグループ
（Ｋグループと表示する）は、ＺがＣ＝Ｏであり、Ｒ1
がＡ1 −ＣＨ2 −であり、ここでＲ1 の定義におけるＡ
1 はフェニルまたはピリジルであり、ここで前記フェニ
ルまたはピリジルは必要に応じて３つまでの置換基で置
換されており、各置換基はフルオロ、クロロ、メチル、
メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ
およびトリフルオロメチルから成る群から独立して選択
され、そしてＲ3 はフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −、
ピリジル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −、フェニル−（Ｃ
Ｈ2 ）3 −、３−インドリル−ＣＨ2 −、アルファ−ナ
フチル（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルまたはチアゾリル−ＣＨ
2 −Ｏ−ＣＨ2 −から成る群より独立して選択され、こ
こでＲ3 について定義した基のアリール部分は必要に応
じて３つまでの置換基で置換されており、各置換基はフ
ルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルか
ら成る群から独立して選択される、化合物またはその立
体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
はこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物ま
たは異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグからなる。
【００７９】Ｋグループ内の化合物の好ましいグループ
（Ｌグループと表示する）は、Ｒ2が水素または（Ｃ1
−Ｃ3 ）アルキルであり、ここでアルキル基は必要に応
じて３つまでのフルオロ基で置換されている、化合物ま
たはその立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に
濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体
的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性
体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、それら
の混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許
容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグからな
る。
【００８０】Ｌグループ内の化合物の好ましいグループ
（Ｍグループと表示する）は、Ｒ3がフェニル−ＣＨ2
−Ｏ−ＣＨ2 −またはフェニル−（ＣＨ2 ）3 −であ
り、ここでＲ3 の定義におけるフェニルは必要に応じて
３つまでの置換基で置換されており、各置換基はフルオ
ロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから成
る群から独立して選択される、化合物またはその立体異
性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮された、ジ
アステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮され
た、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこ
のような化合物のプロドラッグ、それらの混合物または
異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される塩、混
合物、異性体またはプロドラッグからなる。
【００８１】Ｍグループ内の化合物の好ましいグループ
（Ｎグループと表示する）は、Ｒ1がＣＨ2 −Ａ1 であ
り、ここでＲ1 の定義におけるＡ1 は必要に応じて３つ
までのフルオロまたはクロロ基で置換されたフェニル、
２−ピリジルまたは３−ピリジルであり、Ｒ2 がメチル
またはエチルであり、前記エチルは必要に応じて３つま
でのフルオロ基で置換されており、そしてＲ3 がフェニ
ル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ 2 −であり、ここでフェニル基は
必要に応じて３つまでのフルオロもしくはクロロ基また
は２つまでのトリフルオロメチル基で置換されている、
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグからなる。
【００８２】Ｎグループ内の化合物の好ましいグループ
（Ｏグループと表示する）は、Ｒ1が２−ピリジルメチ
ルであり、Ｒ2 が２，２，２−トリフルオロエチルであ
り、Ｒ3 が２，４−ジフルオロフェニルメチルオキシメ
チルであり、そしてＲ4 、Ｘ 4 、Ｒ7 およびＲ8 の各々
が水素である、化合物またはその立体異性体混合物、そ
のジアステレオマー的に濃縮された、ジアステレオマー
的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異
性体的に純粋な、異性体、あるいはこのような化合物の
プロドラッグ、それらの混合物または異性体、あるいは
前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、異性体また
はプロドラッグからなる。
【００８３】Ｏグループ内の好ましい化合物は、Ｒa お
よびＲb の各々が水素であり、ａが０であり、ｂが１で
あり、そしてＥがメタフェニレンである、化合物または
その立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮
された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に
濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あ
るいはこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合
物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容され
る塩、混合物、異性体またはプロドラッグからなる。
【００８４】Ｏグループ内の他の好ましい化合物は、Ｒ
a がメチルであり、Ｒb が水素であり、ａが０であり、
ｂが１であり、そしてＥがメタフェニレンである、化合
物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマー
的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異
性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異
性体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、それ
らの混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上
許容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグから
なる。
【００８５】Ｏグループ内の他の好ましい化合物は、Ｒ
a およびＲb の各々がメチルであり、ａが０であり、ｂ
が１であり、そしてＥがメタフェニレンである、化合物
またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマー的
に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性
体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性
体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、それら
の混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許
容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグからな
る。
【００８６】Ｏグループ内の他の好ましい化合物は、Ｒ
2 がメチルであり、Ｒ3 がフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ
2 −であり、Ｒa およびＲb の各々が水素であり、ａが
０であり、ｂが１であり、そしてＥがビニレンである、
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグからなる。
【００８７】Ｏグループ内の他の好ましい化合物は、Ｒ
2 がメチルであり、Ｒ3 がフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ
2 −であり、Ｒa がメチルであり、Ｒb が水素であり、
ａが０であり、ｂが１であり、そしてＥがビニレンであ
る、化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステ
レオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラ
ッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合
物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロド
ラッグからなる。
【００８８】Ｏグループ内の他の好ましい化合物は、Ｒ
2 がメチルであり、Ｒ3 がフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ
2 −であり、Ｒa およびＲb の各々がメチルであり、ａ
が０であり、ｂが１であり、そしてＥがビニレンであ
る、化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステ
レオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラ
ッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合
物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロド
ラッグからなる。
【００８９】Ｏグループ内の化合物の好ましいグループ
は、３−アミノメチル−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオ
ロ−ベンジルオキシメチル）−２−（１，３−ジオキソ
−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２
−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エ
チル）−ベンズアミド；３−（１−アミノ−エチル）−
Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチ
ル）−２−（１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−
イルメチル−２（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７
−イル）−２０−オキソ−エチル）−ベンズアミド；３
−（１−アミノ−１−メチル）−Ｎ−（１−（２，４−
ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（１，３−
ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ
−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−
オキソ−エチル）−ベンズアミド；
【００９０】４−アミノ−ブト−２−エン酸（１−
（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−
（１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル
−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサ
ヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）
−２−オキソ−エチル）−アミド；４−アミノ−ペント
−２−エン酸（１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオ
キシメチル）−２−（１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジ
ン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ
−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−アミド；
および４−アミノ−４−メチル−ペント−２−エン酸
（１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）
−２−（１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イル
メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−
ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−
イル）−２−オキソ−エチル）−アミドから選択され
る、化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステ
レオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラ
ッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合
物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロド
ラッグからなる。
【００９１】Ｎグループ内の化合物の好ましいグループ
（Ｐグループと表示する）は、Ｒ1が２−ピリジルメチ
ルであり、Ｒ2 が２，２，２−トリフルオロエチルであ
り、Ｒ3 がフェニルメチルオキシメチルであり、そして
Ｒ4 、Ｘ4 、Ｒ7 およびＲ8の各々が水素である、化合
物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマー
的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異
性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異
性体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、それ
らの混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上
許容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグから
なる。
【００９２】Ｐグループ内の好ましい化合物は、Ｒa お
よびＲb の各々が水素であり、ａが０であり、ｂが１で
あり、そしてＥがメタフェニレンである、化合物または
その立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮
された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に
濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あ
るいはこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合
物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容され
る塩、混合物、異性体またはプロドラッグからなる。
【００９３】Ｐグループ内の他の好ましい化合物は、Ｒ
a がメチルであり、Ｒb が水素であり、ａが０であり、
ｂが１であり、そしてＥがメタフェニレンである、化合
物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマー
的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異
性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異
性体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、それ
らの混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上
許容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグから
なる。
【００９４】Ｐグループ内の他の好ましい化合物は、Ｒ
a およびＲb の各々がメチルであり、ａが０であり、ｂ
が１であり、そしてＥがメタフェニレンである、化合物
またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマー的
に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性
体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性
体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、それら
の混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許
容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグからな
る。
【００９５】Ｐグループ内の他の好ましい化合物は、Ｒ
2 がメチルであり、Ｒ3 がフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ
2 −であり、Ｒa およびＲb の各々が水素であり、ａが
０であり、ｂが１であり、そしてＥがビニレンである、
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグからなる。
【００９６】Ｐグループ内の他の好ましい化合物は、Ｒ
2 がメチルであり、Ｒ3 がフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ
2 −であり、Ｒa がメチルであり、Ｒb が水素であり、
ａが０であり、ｂが１であり、そしてＥがビニレンであ
る、化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステ
レオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラ
ッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合
物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロド
ラッグからなる。
【００９７】Ｐグループ内の他の好ましい化合物は、Ｒ
2 がメチルであり、Ｒ3 がフェニル−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ
2 −であり、Ｒa およびＲb の各々がメチルであり、ａ
が０であり、ｂが１であり、そしてＥがビニレンであ
る、化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステ
レオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラ
ッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合
物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロド
ラッグからなる。
【００９８】Ｐグループ内の化合物の好ましいグループ
は、３−アミノメチル−Ｎ−（２−（１，３−ジオキソ
−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２
−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−１−ベンジルオ
キシメチル−２−オキソ−エチル）−ベンズアミド；３
−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−（ベンジルオキシメチ
ル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イ
ルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７
−イル）−２−オキソ−エチル）−ベンズアミド；３−
（１−アミノ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（ベンジル
オキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジ
ン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ
−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−ベンズア
ミド；
【００９９】４−アミノ−ブト−２−エン酸（１−ベン
ジルオキシメチル）−２−（１，３−ジオキソ−８ａ−
ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフ
ルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−ア
ミド；４−アミノ−ペント−２−エン酸（１−（ベンジ
ルオキシメチル）−２−（１，３−ジオキソ−８ａ−ピ
リジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフル
オロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−ア
ミド；および４−アミノ−４−メチル−ペント−２−エ
ン酸（１−（ベンジルオキシメチル）−２−（１，３−
ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ
−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−
オキソ−エチル）−アミドから選択される、化合物また
はその立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃
縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的
に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、
あるいはこのような化合物のプロドラッグ、それらの混
合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容さ
れる塩、混合物、異性体またはプロドラッグからなる。
【０１００】本発明は、また、式Ｉの化合物またはその
立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
はこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物ま
たは異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグと、薬学上許容
される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関
する。
【０１０１】本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉの
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグを哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物にお
ける筋骨格の薄弱性を治療または予防する方法に関す
る。
【０１０２】上記方法内の好ましい方法は、オステオポ
ローシスを治療する方法である。本発明は、また、治療
的に有効量の式Ｉの化合物またはその立体異性体混合
物、そのジアステレオマー的に濃縮された、ジアステレ
オマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または
鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこのような化
合物のプロドラッグ、それらの混合物または異性体、あ
るいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、異性
体またはプロドラッグを哺乳動物に投与することからな
る、哺乳動物におけるＩＧＦ−１を欠乏する哺乳動物に
おいてＩＧＦ−１レベルを増加する方法に関する。
【０１０３】本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉの
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグを哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物にお
ける成長ホルモンが仲介する疾患または症状を治療また
は予防する方法（方法Ａと表示する）に関する。
【０１０４】方法Ａの範囲内の好ましい方法（方法Ｂと
表示する）は、疾患または症状が糖尿病、鬱血性心不
全、肥満症、加齢に関連する薄弱性または肥満症に関連
する薄弱性である方法である。方法Ｂの範囲内の好まし
い方法は、疾患または症状が鬱血性心不全である方法で
ある。方法Ｂの範囲内の他の好ましい方法は、疾患また
は症状が加齢に関連する薄弱性である方法である。
【０１０５】本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉの
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグを哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物にお
ける骨折の修復を促進し、哺乳動物における大手術後の
タンパク質異化の応答を減衰し、哺乳動物における慢性
病のための悪液質およびタンパク質の損失を減少し、哺
乳動物における創傷の治癒を促進するか、あるいは熱傷
の患者または大外科手術を受けた患者の回復を促進する
方法（方法Ｃと表示する）に関する。
【０１０６】方法Ｃの範囲内の好ましい方法は、大外科
手術を受けた患者の回復を促進する方法である。方法Ｃ
の範囲内の他の好ましい方法は、骨折の修復を促進する
方法である。本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉの
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグを哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物にお
ける筋肉の強さ、運動性、皮膚厚さの維持、代謝のホメ
オスタシスまたは腎臓のホメオスタシスを改善する方法
に関する。
【０１０７】本発明は、また、治療的に有効量のビスホ
スホネートおよび式Ｉの化合物またはその立体異性体混
合物、そのジアステレオマー的に濃縮された、ジアステ
レオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、また
は鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいはこのような
化合物のプロドラッグ、それらの混合物または異性体、
あるいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、異
性体またはプロドラッグを哺乳動物に投与することから
なる、哺乳動物における筋骨格の薄弱性を治療または予
防する方法（方法Ｄと表示する）に関する。
【０１０８】方法Ｄの範囲内の好ましい方法は、オステ
オポローシスを哺乳動物において治療する方法である。
方法Ｄの範囲内の他の好ましい方法は、ビスホスホネー
トがアレンドロネートである方法である。方法Ｄの範囲
内の他の好ましい方法は、ビスホスホネートがイバンド
ロネートである方法である。
【０１０９】本発明は、また、治療的に有効量のエスト
ロゲンまたはＰｒｅｍａｒｉｎ(R)および式Ｉの化合物
またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマー的
に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性
体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性
体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、それら
の混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許
容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグを哺乳
動物に投与することからなる、哺乳動物における筋骨格
の薄弱性を治療または予防する方法（方法Ｅと表示す
る）に関する。
【０１１０】方法Ｅの範囲内の好ましい方法は、オステ
オポローシスを哺乳動物において治療する方法である。
本発明は、また、治療的に有効量のカルシトニンおよび
式Ｉの化合物またはその立体異性体混合物、そのジアス
テレオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラ
ッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合
物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロド
ラッグを哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物に
おける筋骨格の薄弱性を治療または予防する方法（方法
Ｆと表示する）に関する。
【０１１１】方法Ｆの範囲内の好ましい方法は、オステ
オポローシスを哺乳動物において治療する方法である。
本発明は、また、治療的に有効量の選択的エストロゲン
レセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）および式Ｉの化
合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマ
ー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像
異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、
異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、そ
れらの混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学
上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグを
哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における筋
骨格の薄弱性を治療または予防する方法（方法Ｇと表示
する）に関する。
【０１１２】方法Ｇの範囲内の好ましい方法は、ＳＥＲ
Ｍがタモキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェ
ンまたはイドキシフェンである方法である。方法Ｇの範
囲内の他の好ましい方法は、ＳＥＲＭがシス−６−（４
−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン
−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；（−）−シ
ス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−
イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニ
ル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−オール；シス−１−［６’−ピロロジノ
エトキシ−３’−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−
（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−
（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；また
は１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フ
ェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリンである方法である。
【０１１３】本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉの
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグをヒト以外の動物に投与することからなる、前記動
物の成長を増強しかつ屠体の品質を改良する方法に関す
る。
【０１１４】本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉの
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグをヒト以外の動物に投与することからなる、前記動
物における飼料効率を増強する方法に関する。
【０１１５】本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉの
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグを雌の哺乳動物に投与することからなる、前記雌の
哺乳動物の乳の産生を増強する方法に関する。
【０１１６】本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉの
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグを雌豚または子豚に投与することからなる、前記子
豚の数を増加し、雌豚における妊娠の割合を増加し、子
豚の成育可能性を増加し、子豚の体重を増加するか、あ
るいは子豚における筋繊維の大きさを増加する方法に関
する。
【０１１７】本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉの
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグを哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物にお
ける筋肉の質量を増加する方法に関する。
【０１１８】本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉの
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグを成長ホルモンを欠乏する子供に投与することから
なる、成長ホルモンを欠乏する子供の成長を促進する方
法に関する。
【０１１９】本発明は、また、治療的に有効量の機能的
ソマオスタチンアゴニストおよび式Ｉの化合物またはそ
の立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮さ
れた、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃
縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、ある
いはこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物
または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグを哺乳動物に投
与することからなる、糖尿病、鬱血性心不全、肥満症、
加齢に関連する薄弱性または肥満症に関連する薄弱性を
治療または予防する方法（方法Ｈと表示する）に関す
る。
【０１２０】方法Ｈの範囲内の好ましい方法は、機能的
ソマオスタチンアゴニストがアルファ−２アドレナリン
作動性アゴニストであり、そして哺乳動物がイヌ、ネコ
またはウマである方法である。方法Ｈの範囲内の他の好
ましい方法は、アルファ−２アドレナリン作動性アゴニ
ストがクロニジン、キシラジンまたはメデトミジンであ
る方法である。本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉ
の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレ
オマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、
鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグを哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物にお
けるインスリン抵抗性を治療する方法（方法Ｉ）に関す
る。
【０１２１】方法Ｉの範囲内の好ましい方法は、哺乳動
物がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、障害された
グルコース耐性またはインスリン抵抗性症候群を患う方
法である。方法Ｉの範囲内の他の好ましい方法は、哺乳
動物が肥満症または老年期に関連するインスリン抵抗性
を患う方法である。
【０１２２】本発明は、また、治療的に有効量の式Ｉの
化合物またはその立体異性体混合物、そのジアステレオ
マー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡
像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋
な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラッ
グ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合物
の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロドラ
ッグと、ＧＨＲＰ−６、ヘキサレリン、ＧＨＲＰ−１、
成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ
−２およびＢ−ＨＴ９２０またはそれらの類似体から成
る群より選択される成長ホルモン分泌促進物質とを投与
することからなる、哺乳動物における成長ホルモンの内
因性産生および放出を増加する方法に関する。
【０１２３】本発明は、また、式Ｉの化合物またはその
立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
はこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物ま
たは異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグと、ビスホスホ
ネートと、薬学上許容される担体または希釈剤とを含ん
でなる医薬組成物に関する。
【０１２４】本発明は、また、式Ｉの化合物またはその
立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
はこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物ま
たは異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグと、エストロゲ
ンまたはＰｒｅｍａｒｉｎ(R) と、薬学上許容される担
体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１２５】本発明は、特に、プロゲステロンをさらに
含む、すぐ上の節に記載の医薬組成物に関する。本発明
は、また、式Ｉの化合物またはその立体異性体混合物、
そのジアステレオマー的に濃縮された、ジアステレオマ
ー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像
異性体的に純粋な、異性体、あるいはこのような化合物
のプロドラッグ、それらの混合物または異性体、あるい
は前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、異性体ま
たはプロドラッグと、カルシトニンと、薬学上許容され
る担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関す
る。
【０１２６】本発明は、また、式Ｉの化合物またはその
立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
はこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物ま
たは異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグと、アルファ−
２アドレナリン作動性アゴニストと、薬学上許容される
担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、特に、アルファ−２アドレナリン作動性アゴ
ニストがクロニジン、キシラジンまたはメデトミジンで
ある、すぐ上の節に記載の医薬組成物に関する。
【０１２７】本発明は、また、式Ｉの化合物またはその
立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
はこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物ま
たは異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグと、ＧＨＲＰ−
６、ヘキサレリン、ＧＨＲＰ−１、成長ホルモン放出因
子（ＧＲＦ）、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２およびＢ−ＨＴ
９２０またはそれらの類似体から成る群より選択される
成長ホルモン分泌促進物質と、薬学上許容される担体ま
たは希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１２８】本発明は、また、式Ｉの化合物またはその
立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
はこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物ま
たは異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグと、β3 アドレ
ナリン作動性レセプターアゴニストと、薬学上許容され
る担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関す
る。本発明は、特に、β3 アドレナリン作動性レセプタ
ーアゴニストが（４−（２−（２−（６−アミノピリジ
ン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）
エトキシ）フェニル）酢酸である医薬組成物に関する。
【０１２９】本発明は、また、哺乳動物に治療的有効量
の機能的ソマオスタチンアゴニストおよび式Ｉの化合物
またはその立体異性体混合物、そのジアステレオマー的
に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性
体的に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性
体、あるいはこのような化合物のプロドラッグ、それら
の混合物または異性体、あるいは前記化合物の薬学上許
容される塩、混合物、異性体またはプロドラッグを投与
することからなる、哺乳動物における内因性成長ホルモ
ンのレベルを増加する方法に関する。
【０１３０】本発明は、また、哺乳動物に治療的有効量
のβ3 アドレナリン作動性レセプターアゴニストおよび
式Ｉの化合物またはその立体異性体混合物、そのジアス
テレオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
純粋な、異性体、あるいはこのような化合物のプロドラ
ッグ、それらの混合物または異性体、あるいは前記化合
物の薬学上許容される塩、混合物、異性体またはプロド
ラッグを投与することからなる、哺乳動物における肥満
症を治療しおよび／または赤肉／脂肪の比を改良する方
法に関する。
【０１３１】本発明は、また、式Ｉの化合物またはその
立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
はこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物ま
たは異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグと、選択的エス
トロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）と、薬
学上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組
成物に関する。
【０１３２】本発明は、また、式Ｉの化合物またはその
立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
はこのような化合物のプロドラッグ、それらの混合物ま
たは異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容される
塩、混合物、異性体またはプロドラッグと、機能的ソマ
オスタチンアゴニストと、薬学上許容される担体または
希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１３３】本発明はまた、 ａ． 第１単位投与形態の式Ｉの化合物および薬学上許
容される担体または希釈剤、 ｂ． 第２単位投与形態のＧＨＲＰ−６、ヘキサレリ
ン、ＧＨＲＰ−１、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、
ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２およびＢ−ＨＴ９２０またはそ
れらの類似体から成る群より選択される成長ホルモン分
泌促進物質および薬学上許容される担体または希釈剤、
および ｃ． 容器、 を含んでなるキットに関する。
【０１３４】本発明はまた、 ａ． 第１単位投与形態の式Ｉの化合物および薬学上許
容される担体または希釈剤、 ｂ． 第２単位投与形態の選択的エストロゲンレセプタ
ーモジュレーター（ＳＥＲＭ）、および薬学上許容され
る担体または希釈剤、および ｃ． 容器、 を含んでなるキットに関する。
【０１３５】本発明はまた、 ａ． 第１単位投与形態の式Ｉの化合物および薬学上許
容される担体または希釈剤、 ｂ． カルシトニン、および薬学上許容される担体また
は希釈剤、および ｃ． 容器、 を含んでなるキットに関する。
【０１３６】本発明はまた、 ａ． 第１単位投与形態の式Ｉの化合物および薬学上許
容される担体または希釈剤、 ｂ． 機能的ソマオスタチンアゴニストおよび薬学上許
容される担体または希釈剤、および ｃ． 容器、 を含んでなるキットに関する。
【０１３７】本発明はまた、 ａ． 第１単位投与形態の式Ｉの化合物および薬学上許
容される担体または希釈剤、 ｂ． ビスホスホネートおよび薬学上許容される担体ま
たは希釈剤、およびｃ． 容器、 を含んでなるキットに関する。
【０１３８】本発明はまた、 ａ． 第１単位投与形態の式Ｉの化合物および薬学上許
容される担体または希釈剤、 ｂ． エストロゲンまたはＰｒｅｍａｒｉｎ(R) および
薬学上許容される担体または希釈剤、および ｃ． 容器、 を含んでなるキットに関する。
【０１３９】本発明はまた、 ａ． 第１単位投与形態の式Ｉの化合物および薬学上許
容される担体または希釈剤、 ｂ． β3 アドレナリン作動性レセプターアゴニストお
よび薬学上許容される担体または希釈剤、および ｃ． 容器、 を含んでなるキットに関する。
【０１４０】
【発明の実施の形態】一般に、式Ｉの化合物は、化学分
野においてよく知られている方法により製造することが
できる。特に、本発明の式Ｉの化合物の製造は順次のま
たは収れん的合成ルートにより実施することができる。
順次の方法で式Ｉの化合物を製造を詳細に説明する合成
は、下記の反応の概要において提供される。下記におい
て例示する多数の概要は、保護基Ｐｒｔ、Ｐｒｔ’また
はＰｒｔ”を含有する化合物を記載し、それらの保護基
は当業者に知られている、任意の適当な保護基であるこ
とができる。ベンジルオキシカルボニル基は、多数の方
法、例えば、プロトン性溶媒、例えば、メタノール中の
パラジウムまたは白金の存在下の接触水素化により除去
することができる。好ましい触媒は炭素担持水酸化パラ
ジウムまたは炭素担持パラジウムである。１〜１０００
ｐｓｉの水素圧を使用することができる；１０〜７０ｐ
ｓｉの圧力は好ましい。また、ベンジルオキシカルボニ
ル基はトランスファー（ｔｒａｎｓｆｅｒ）水素化によ
り除去することができる。
【０１４１】ＢＯＣ保護基の除去は、補助溶媒、例え
ば、ジクロロメタンまたはメタノールの存在または非存
在において約−３０℃〜７０℃、好ましくは約−５℃〜
約３５℃の温度において、強酸、例えば、トリフルオロ
酢酸または塩酸を使用して達成することができる。アミ
ン上のベンジル基は、多数の方法、例えば、プロトン性
溶媒、例えば、メタノール中のパラジウム触媒の存在下
の水素を使用する接触水素化により除去することができ
る。１〜１０００ｐｓｉの水素圧を使用することができ
る；１０〜７０ｐｓｉの圧力は好ましい。これら基およ
び他の保護基の付加および除去は下記の文献に詳細に説
明されている：T.Greene著、Protective Groups in Org
anicSynthesis、John Wiley & Sons 、New York、198
1。下記のスキームに示す変数は、特記しない限り、上
記式Ｉの化合物について記載されている通りである。
【０１４２】スキーム１
【化２１】
【０１４３】スキーム１に示すように、式１〜２の複素
環式アミン（ＮＨにおけるＨＥＴ）（式Ｉについて定義
した通りである）と式１−１（ここでＰｒｔは適当な保
護基である）とのカップリングは、好都合には不活性溶
媒、例えば、ジクロロメタンまたはＤＭＦ中において、
カップリング剤、例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＤＥＣ
によりＨＯＢＴまたはＨＯＡＴの存在下に実施される。
アミン１−２が塩酸塩として存在する場合において、１
当量の適当な塩基、例えば、トリエチルアミンを反応混
合物に添加することが好ましい。また、カップリングは
不活性溶媒、例えば、メタノール中においてカップリン
グ試薬、例えば、ＢＯＰを使用して、あるいは酢酸エチ
ルのような溶媒中においてＰＰＡＡを使用して実施する
ことができる。
【０１４４】このようなカップリング反応は一般に約−
３０℃〜約８０℃、好ましくは０℃〜約２５℃の温度に
おいて実施される。ペプチドをカップリングするために
使用する他の条件の説明については、下記の文献を参照
のこと：Houben-Weyl 、Vol.XV 、part II 、E. Wunsch
編、George Theime Verlag、1974、Stuttgart 。中間
体の不必要な副生物の分離および精製は、フラッシュク
ロマトグラフィーを使用する、シリカゲルのクロマトグ
ラフィー（W. C. Still 、M. Kahn およびA. Mitra、J.
Org. Chem. 43: 2923、1978）、結晶化、または粉砕に
より達成される。１−３の式１−４の中間体への変換
は、前述したように保護基Ｐｒｔの除去により実施する
ことができる。
【０１４５】スキーム２
【化２２】
【０１４６】スキーム２に示すように、式１−２の複素
環式アミン（請求項１において定義した通りである）
と、式２−１のアミノ酸（式中、Ｒ7 およびＲ8 は水素
ではない）とのカップリングは、スキーム１に記載する
方法に類似する方法において好都合に実施される。
【０１４７】スキーム３
【化２３】
【０１４８】スキーム３に示すように、式３−２の中間
体は、式３−１のアミノ酸（式中、Ｐｒｔは適当な保護
基である）を塩基、例えば、炭酸カリウムまたは水素化
ナトリウムで処理し、次いでアルキルハライド、ベンジ
ルハライド、トシレートまたはメシレート、例えば、ベ
ンジルブロミドで適当な溶媒、例えば、ＤＭＦまたはＴ
ＨＦ中において処理することによって製造することがで
きる。アミンの脱保護は３−２を３−３に変換する。ま
た、式３−３の多数のアミノ酸は商業的に入手可能であ
る。Ｒは上記式ＩにおいてＲ3 について定義した基であ
る。
【０１４９】スキーム４
【化２４】
【０１５０】スキーム４に示すように、式４−２の中間
体は、式４−１の酸をヒドロキシスクシンイミドでカッ
プリング剤、ＥＤＣの存在下に不活性溶媒中において処
理することによって製造することができる。４−２を式
４−３のアミノ酸で溶媒、例えば、ＤＭＦ中において塩
基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンで処理する
と、式１−１の化合物が生成する。
【０１５１】スキーム５
【化２５】
【０１５２】スキーム５に示すように、式２−１のジペ
プチド（式中、Ｒ7 およびＲ8 は水素ではない）は、概
要４に記載する手順により好都合に合成される。スキー
ム５ａ−５ｃにおいて、式５ａ−３、５ｂ−３および５
ｃ−３のアミノ酸の合成を記載する。式５ａ−３の保護
されたアミノ酸を製造する種々の方法はこの分野におい
てよく知られている。
【０１５３】スキーム５Ａ
【化２６】
【０１５４】スキーム５Ａに示すように、式５ａ−１の
安息香酸エステルを、例えば、アンモニアの存在下にエ
タノール中においてラネーニッケルで還元して、対応す
るベンジルアミン誘導体５ａ−２を生成する。アミノ基
は当業者によく知られている方法に従い、例えば、ＢＯ
ＣまたはＣＢＺ誘導体として保護し、そしてエステル基
を加水分解して式５ａ−３の保護されたアミノ酸を得
る。
【０１５５】スキーム５Ｂ
【化２７】
【０１５６】スキーム５Ｂに示すように、式５ｂ−３の
化合物を式５ｂ−１の対応するベンジル化合物（例え
ば、ベンジルハライド、ベンジルメシレート）から製造
することができる。離脱基（例えば、ハライド、メシレ
ート）をアジ化ナトリウムで、通常極性非プロトン性溶
媒、例えば、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中において置換して
対応するアジドを生成し、これを、例えば、ＴＨＦ−水
中においてトリフェニルホスフィンで還元してアミン誘
導体を生成し、これを式５ｂ−３の酸に変換する。
【０１５７】スキーム５Ｃ
【化２８】
【０１５８】スキーム５Ｃに示すように、式５ｃ−３の
オレフィン系アミノ酸を製造することができる。式５ｃ
−１の保護された（Ｐｒｔ）アミノイソ酪酸メチルまた
はエチルエステルを、例えば、プロトン性溶媒、例え
ば、ＴＨＦまたはジクロロメタン中においてジイソブチ
ルアルミニウムハライドで還元して、式５ｃ−２の対応
するアルデヒド誘導体を生成する。また、５ｃ−３の商
業的に入手可能な酸（ＰｒｔがＢＯＣであるとき）を、
例えば、ジボレートで還元して、対応するアルコールを
生成し、例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化法により、アルデヒド
５ｃ−２に酸化し戻すことができる。非プロトン性溶媒
中において塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドを使
用して、５ｃ−２をトリエチルホスホノアセテートとＨ
ｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ縮合すると、対応する不飽和
エステルが得られ、これを標準的条件下に加水分解して
式５ｃ−３の保護されたアミノ酸を生成することができ
る。
【０１５９】スキーム６
【化２９】
【０１６０】式６−２の中間体エステル（式中、Ｐｒｔ
およびＰｒｔ’は保護基であり、好ましくはＰｒｔ’は
カルバメート保護基、例えば、ＣＢＺである）は、式６
−１の酸を塩基、例えば、炭酸カリウムで処理し、次い
で適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中においてアルキルハラ
イド、例えば、ヨードメタンで処理することによって製
造することができる。また、式６−２のエステルは式６
−１の酸をジアゾメタンと反応させることによって製造
することができる。化合物６−２の製造については、Bi
gge 、C. F. 、et al.、Tet. Lett. 1989 、30、5193-5
196 を参照のこと。エステル６−２を適当な溶媒、例え
ば、ＤＭＦ／ＴＨＦ中において約−７８℃において試
薬、例えば、アルキルハライド、トシレートまたはメシ
レートで塩基、例えば、ＮａＨＭＤＳを使用して、中間
体６−４を発生させる。式６−５の中間体カルバメート
は、式６−４の中間体を水素化物、例えば、ホウ水素化
ナトリウムまたは超水素化物と反応させることによって
製造することができる。中間体６−５の６−６への変換
は、前述したように保護基Ｐｒｔの除去により達成する
ことができる。
【０１６１】スキーム７
【化３０】
【０１６２】中間体６−４の７−１への変換は、前述し
たように保護基Ｐｒｔ’の除去により達成することがで
きる。式７−５の中間体尿素は、式７−１の中間体を式
７−２のアシルイミジゾリド、式７−３のイソシアネー
ト、またはホスゲン（または他のホスゲン同等物）と反
応させ、次いで適当な塩基、例えば、トリエチルアミン
の存在下に式７−４のアミンと反応させることによっ
て、製造することができる。Ｒ1 が−ＣＨ2 −ピリジル
であるとき、イソシアネートまたはアシルイミジゾリド
を使用することが好ましい。７−５の７−６への変換
は、前述したように保護基Ｐｒｔの除去により達成する
ことができる。
【０１６３】スキーム８
【化３１】
【０１６４】式８−１の中間体ベンジルアミンは、式７
−１のアミンを塩基、例えば、ジイソプロピルエチルア
ミンで処理し、次いで適当な溶媒、例えば、アセトニト
リル中においてベンジルハライド、例えば、ベンジルブ
ロミドで処理することによって製造することができる。
また、８−１は適当な溶媒、例えば、メタノールまたは
ジクロロメタン中において７−１をベンズアルデヒドお
よび適当な還元剤、例えば、ＮａＣＮＢＨ3 またはＮａ
（ＯＡｃ）3 ＢＨで処理することによって製造すること
ができる。式８−２のアルコールは、適当な溶媒、例え
ば、ＴＨＦ中において式８−１の中間体を還元剤、例え
ば、超水素化物で還元することによって製造することが
できる。
【０１６５】適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中に
おいて約−７８℃の温度において酸化剤、例えば、塩化
オキサリル／ＤＭＳＯを使用し、後に塩基、例えば、ト
リエチルアミンを添加して反応混合物を中和することに
よって、式８−２のアルコールを式８−３のアルデヒド
に酸化することができる（Swern 型酸化、Mancuso 、A.
J. 、Swern 、D.、Synthesis 、1981、pp. 165-185 を
参照のこと）。式８−５の化合物は、適当な還元剤、例
えば、アルカリ金属ホウ水素化物およびシアノホウ水素
化物の存在下に式８−３のアルデヒドを式８−４のアミ
ンで処理することによって製造することができる。好ま
しい還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムである。
【０１６６】また、ホウ水素化ナトリウムおよびトリア
セトキシホウ水素化ナトリウムを使用することができ
る。還元的アミン化の一般的概観については、R. F. Bo
rch 、Aldrichimica Acta 、8 、3-10 (1975) を参照の
こと。多数の還元法、例えば、プロトン性溶媒、例え
ば、メタノール中の白金またはパラジウム触媒の存在下
の水素化により、８−６を生成するベンジル基の除去を
達成することができる。ＣＤＩまたは他のホスゲン同等
物を使用する式８−６の環化は、式８−７の化合物を発
生させる。前述したように、保護基を除去すると、８−
７は８−８に変換される。
【０１６７】スキーム９
【化３２】
【０１６８】スキーム９に示すように、式９−４の中間
体ヒダントインは３工程において製造することができ
る。式９−１のエステルは、６−２からのＰｒｔ’の切
り放しにより製造され、式７−２のアシルイミジゾリ
ド、式７−３のイソシアネート、またはホスゲン（また
は他のホスゲン同等物）で、次いで適当な塩基、例え
ば、トリエチルアミンの存在下に式７−４のアミンでア
シル化することができる。前述したように、保護基Ｐｒ
ｔを除去すると、９−３を９−４に変換することができ
る。
【０１６９】スキーム１０
【化３３】
【０１７０】式１０−１の中間体は、式７−１の化合物
を塩化アシルまたは他の活性化カルボン酸誘導体および
適当な塩基、例えば、ＴＥＡまたはＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミンで処理することによって製造すること
ができる。１０−１を強塩基、例えば、ＬＨＭＤＳで適
当な温度、例えば、−７８℃〜４０℃において処理し
て、式１０−２の中間体を生成すると、式１０−１の化
合物の環化が起こる。Ｒ 9 および／またはＲ10がＨであ
るとき、１０−２を試薬、例えば、ヨウ化メチルで塩
基、例えば、ＮａＨの存在下に処理して、Ｒ9 およびＲ
10がＨではない１０−２を生成することができる。前述
したように、保護基を除去すると、１０−２は１０−３
に変換される。
【０１７１】スキーム１１
【化３４】
【０１７２】式１１−３の中間体α，β−不飽和エステ
ル（Ｒはアルキル基である）は、トリメチルホスホノア
セテートを強塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドで
適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中において処理するとき発
生するアニオンのような試薬で１１−１をオレフィン化
することによって製造することができる。接触水素化、
例えば、適当な溶媒、例えば、酢酸エチルまたはメタノ
ール中において水素の存在下に、好ましくは１〜４気圧
において、炭素担持パラジウムを使用する接触水素化
は、１１−３の二重結合を還元して１１−４を生成す
る。
【０１７３】適当な溶媒、例えば、抽出、メタノール、
および／またはジオキサンの混合物中において塩基、例
えば、アルカリ金属の水酸化物を使用して、１１−４中
の低ヒンダードエステル基の選択的加水分解を実施する
ことができる。こうして製造された、式１１−５のカル
ボン酸は次のようにして１１−６に変換することができ
る。ベンゼン中において１１−５を、例えば、ＤＰＰＡ
およびＴＥＡでアシルアジドに変換し、次いで溶媒、例
えば、ベンゼン中において加熱還流させることによって
イソシアネートに転位させ、次いでこれをベンジルアル
コールと反応させて１１−６を生成する。式１１−７の
ラクタムは、１１−６中のアミンからＣＢＺ保護基を除
去し、アミンを隣接するエステル基で環化することによ
って製造することができる。
【０１７４】この量の脱保護は１１−９、Ｒ2 ＝Ｈを提
供する。また、アミド１１−７は、適当な溶媒、例え
ば、ＤＭＦまたはＴＨＦ中において強塩基、例えば、水
素化ナトリウム、ＬＨＭＤＳ、またはＫＨＭＤＳで脱保
護し、次いでアルキル化剤、例えば、アルキルハライ
ド、メシレートまたはトシレートでで処理することによ
ってアルキル化することができる。次いで生成物１１−
８を、前述したように、脱保護して１１−９を得る。当
業者は認識するように、エステル１１−４をアルキル化
するか、あるいは１１−１をオレフィン化して１１−３
に類似するテトラ−置換を生成することによって、ラク
タム窒素に隣接する置換を導入することができる。
【０１７５】スキーム１２
【化３５】
【０１７６】式１２−１の中間体エノールエーテルは、
適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中において１１−１（Ｒは
アルキル基である）を試薬、例えば、メトキシメチルト
リフェニルホスホニウムクロライドおよび適当な塩基、
例えば、カリウムｔ−ブトキシドで処理することによっ
て製造することができる。式１２−１のエノールエーテ
ルを酸性条件下に加水分解すると、アルデヒド１２−２
が生成する。アルデヒド基を、例えば、メタノール中に
おいてホウ水素化ナトリウムでアルコールに還元し、次
いで１２−２を環化して式１２−３のラクトンにする。
【０１７７】前述したように、窒素を脱保護すると、１
２−４が得られる。当業者は認識するように、Ｒ1A置換
基をアルデヒド１２−２のアルキル化により導入するこ
とができるであろう。さらに、１１−１をオレフィン化
してテトラ−置換オレフィンを生成し、後者のケトンま
たはアルデヒド（１２−２）をアルカリ金属、例えば、
グリニヤール試薬で処理することによって、ラクトン酸
素に隣接させて置換基（Ｒ9 ／Ｒ10）を導入することが
できるであろう。
【０１７８】スキーム１３
【化３６】
【０１７９】１１−１（Ｒはアルキル基である）中のケ
トンをメタノール中において適当な還元剤、例えば、ホ
ウ水素化ナトリウムでアルコールに還元すると、１１−
１は１３−１に変換される。スキーム１１に記載する方
法に従い１３−１中のエステル基を加水分解すると、酸
１３−２が生成する。１３−２を、溶媒、例えば、ベン
ゼン中において、例えば、ＤＰＰＡおよびＴＥＡでアシ
ルアジドに変換し、次いでイソシアネートに転位させ、
次いでイソシアネートを分子内的に隣接するアルコール
と反応させてカルバメート１３−３を生成することによ
って、１３−２を１３−３に変換することができる。
【０１８０】前述したように、１３−３を脱保護する
と、１３−５（Ｒ2 はＨである）が得られる。また、カ
ルバメート１３−３を適当な溶媒、例えば、ＤＭＦまた
はＴＨＦ中において強塩基、例えば、水素化ナトリウ
ム、ＬＨＭＤＳ、またはＫＨＭＤＳで脱保護し、次いで
アルキル化剤、例えば、アルキルハライド（Ｒ2 −ハラ
イド）、メシレートまたはトシレートで処理することに
よって、アルキル化することができる。前述したよう
に、保護基を除去すると、１３−４は１３−５に変換さ
れる。当業者は認識するように、ケトン１１−１をグリ
ニヤール反応に適当な温度においてアルカリ金属試薬、
例えば、メチルマグネシウムブロミドでで処理すること
によって、Ｒ1A置換基を導入することができるであろ
う。
【０１８１】スキーム１４
【化３７】
【０１８２】カルバメート保護基Ｐｒｔを１１−１（Ｒ
はアルキル基である）から除去すると、１４−１が生成
する。例えば、ベンジル基で脱保護すると、１４−２が
得られる。１４−２をヒドロキシルアミンで処理する
と、式１４−３のオキシムが生ずる。１４−３中のオキ
シムおよびエステル基を適当な還元剤、例えば、ＴＨＦ
中においてＬＡＨで、それぞれ、アミンおよびアルコー
ルに還元して１４−４を形成する。塩基、例えば、ＴＥ
Ａおよび溶媒、例えば、ＤＭＥの存在下に１４−４をＣ
ＤＩまたは他のホスゲン同等物と反応させることによっ
て、１４−４を式１４−５に変換することができる。１
４−５を脱保護すると、１４−７（Ｒ2 はＨである）が
生成する。また、前述のカルバメート（スキーム１３）
をアルキル化すると、１４−６が得られ、これを前述し
たように脱保護すると、１４−７が得ることができる。
【０１８３】スキーム１５
【化３８】
【０１８４】１５−１を適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中
において適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理
し、次いでアルキル化剤、例えば、アルキルハライド、
メシレートまたはトシレートで処理すると、式１５−２
のＮ−置換イミドが生成する。ピリジン環を、例えば、
エタノール性ＨＣｌ溶液中において炭素担持Ｐｄで接触
水素化することによって還元すると、１５−２は１５−
３に変換される。窒素を、例えば、ベンジル基で保護す
ると、１５−４が生成する。適当な溶媒、例えば、ＴＨ
Ｆ中において約−７８℃の温度において適当な塩基、例
えば、ＬＨＭＤＳで脱保護し、次いで求電子物質、例え
ば、アルキルハライド、例えば、ベンジルブロミドでア
ルキル化すると、式１５−５の化合物を発生させること
ができる。前述したように、保護基を切り放すと、１５
−６が得られる。
【０１８５】スキーム１６
【化３９】
【０１８６】前述したように１６−１を脱保護すると、
１６−２が生成する。スキーム１７
【化４０】
【０１８７】適当な溶媒、例えば、エタノール中におい
て高温において、好ましくは溶媒を還流させて、１７−
１（Ｒはアルキル基である）をアミジンと縮合させる
と、式１７−２の複素環式中間体が生成する。前述した
ように、１７−２を脱保護すると、式１７−３の中間体
が得られる。
【０１８８】スキーム１８
【化４１】
【０１８９】式１８−２の中間体アミンは、式１１−１
（Ｒはアルキル基である）のケトンから、前述したよう
な還元的アミン化により製造することができる（スキー
ム８参照）。１８−２中において第二級アミンを保護す
ると、１８−３が生成する。式１８−４の中間体カルボ
ン酸は、式１８−３のエステル基を加水分解することに
よって製造することができる。前述したように中間体ア
シルアジドを通して、１８−４を１８−５に変換するこ
とができる（スキーム１１参照）。Ｐｒｔ’除去後、適
当な温度において式１８−５の中間体を環化すると、式
１８−６の中間体尿素が生ずる。１８−６を脱保護する
と、１８−８（Ｒ2'はＨである）が得られる。また、尿
素１８−６を適当な溶媒、例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ
中において適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、Ｌ
ＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳで脱保護し、アルキル化剤、
例えば、アルキルハライド、メシレートまたはトシレー
トで処理することによってアルキル化することができ
る。前述したように、保護基を除去すると、１８−７は
１８−８（Ｒ2 およびＲ2'の各々はアルキルである）に
変換される。
【０１９０】スキーム１９
【化４２】
【０１９１】スキーム１９に示すように、式１９−１の
ケトエステルをメタノール中において、好ましくは０℃
において、例えば、ホウ水素化ナトリウムで還元する
と、式１９−２のアルコールが生成する。式１９−２の
中間体中においてヒドロキシル基を適当な保護基で保護
して、例えば、テトラヒドロピラニルアセタールまたは
シリルエーテルを形成することによって、式１９−３の
中間体を製造することができる。前述したように、式１
９−３のエステルをアミド１９−５に変換することがで
きる（スキーム１１参照）。
【０１９２】１９−５のヒドロキシ基を脱保護すると、
遊離アルコール中間体が生じ、これを適当な酸化剤、例
えば、ピリジニウムクロロクロメートまたはＳｗｅｒｎ
型試薬で酸化して式１９−６の中間体ケトンを生成する
ことができる（スキーム８参照）。１９−６を適当な溶
媒、例えば、ＴＨＦ中においてアルカリ金属、例えば、
グリニヤール試薬で処理し、次いで環化することによっ
て、１９−６を式１９−７の環化されたカルバメートに
変換することができる。次いで保護基を除去すると、１
９−９（Ｒ2 はＨである）が生ずる。また、前述したよ
うに、１９−７のカルバメートをアルキル化する（スキ
ーム１３参照）と１９−８が得られ、次いでこれを脱保
護して１９−９を生成する。当業者は認識するように、
ケトエステル１９−１をアルキル化することによって、
Ｒ1Aを導入することができるであろう。
【０１９３】スキーム２０
【化４３】
【０１９４】ラクタム１１−７の別の合成をスキーム２
０に示す。まず１３−１（Ｒはアルキル基である）のヒ
ドロキシルを適当な溶媒、例えば、塩化メチレン中にお
いてアミン塩基の存在下に、例えば、メタンスルホニル
クロライドまたはメタンスルホン酸で活性化することに
よって、式１３−１のアルコールを式２０−２の中間体
ニトリルに変換することができる。引き続いて２０−１
（ＬＯ−は活性化ヒドロキシルである）をシアン化物
塩、例えば、シアン化カリウムと反応させると、式２０
−２の中間体ニトリルが得られ、これをニトリルの接触
水素化により１１−７に変換することができ、次いでこ
れはエステル基と反応してラクタム（１１−７）を形成
する。当業者は認識するように、Ｒ1A置換基をニトリル
２０−２のアルキル化により導入することができるであ
ろう。
【０１９５】スキーム２１
【化４４】
【０１９６】式２１−１のニトリルは、式１１−１のエ
ステル、酸ハロゲン化物および酸から、種々の既知の方
法により製造することができる（例えば、下記の文献を
参照のこと：R. Larock 、p. 976、980 および988 、Co
mprehensive Organic Transformations: A Guide to Fu
nctional Group Preparations 、VCH Publishers、198
9) 。
【０１９７】前述したように（スキーム１２）式２１−
１のケトンを２１−３に同族体化すると、式２１−３の
アルデヒドが生ずる。２１−３中のアルデヒド基を、例
えば、次亜塩素酸ナトリウムで酸化すると、酸が得ら
れ、これを多数の前述の方法（スキーム６）によりエス
テル化して２１−４を生成することができる。式２１−
４の化合物中のニトリル基を、例えば、炭素担持Ｐｄの
存在下の接触水素化により、還元すると、アミンが得ら
れ、これは環化して式２１−５のラクタムが得られる。
２１−５を脱保護すると、２１−７（Ｒ2 はＨである）
が生ずる。また、式２１−５のアミドを前述したように
（スキーム１１）アルキル化すると、式２１−６のＮ−
置換アミドが得られ、これをで脱保護して２１−７を得
ることができる。当業者は認識するように、エステル２
１−４をアルキル化することによって、Ｒ1A置換基を導
入することができるであろう。
【０１９８】スキーム２２
【化４５】
【０１９９】式２２−１の中間体アルコールは、１１−
１のケトンおよびエステル基（Ｒはアルキル基である）
を、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中において、例えば、
金属ホウ水素化物または水素化リチウムアルミニウムで
還元することによって製造することができる。式２２−
１の中間体の第一級ヒドロキシル基を適当な保護基、例
えば、トリアルキルシリルエーテルまたはピバロイルエ
ステルで選択的に保護すると、式２２−２の第二級アル
コールが得られる。式２２−４の中間体ニトリルは、式
２２−２のアルコールから、前述の方法（スキーム２０
参照）により製造することができる。
【０２００】ニトリル２２−４を、例えば、水性ＨＣｌ
またはエタノール中の水酸化ナトリウムでアルコーリシ
スすることによって、式２２−４の中間体ニトリルを式
２２−５のエステルに変換することができる。アルコー
ル保護基を除去し、ヒドロキシル基を２２−５中の隣接
するエステル基と反応させると、式２２−６のラクトン
が形成する。前述したようにを脱保護すると、２２−７
が生ずる。当業者は認識するように、ケトン１１−１を
適当なアルカリ金属試薬で処理することによって、Ｒ1A
置換基を導入することができるであろう。次いでエステ
ルを適当なアルカリ金属試薬で処理することによって、
ラクトン酸素に隣接させて置換基（Ｒ9、Ｒ10）を導入
することができる（Ｒ1AがＯでない場合、ケトンを還元
しなくてはならない）。
【０２０１】スキーム２３
【化４６】
【０２０２】式２３−１の中間体α，β−不飽和ニトリ
ルは、１１−１（Ｒはアルキル基である）を適当な溶
媒、例えば、ＴＨＦ中において、試薬、例えば、シアノ
メチルトリフェニルホスホニウムクロライドおよび適当
な塩基、例えば、ＫＨＭＤＳでオレフィン化することに
よって製造することができる。２３−１中の二重結合を
ピリジン中の、例えば、ホウ水素化ナトリウムで還元す
ると、ニトリル２３−２が生成する。次いで前述の方法
（スキーム１１参照）により、２３−２のエステル基を
式２３−４のカルバメートに変換することができる。２
３−４のニトリルを酸性条件下にアルコール溶媒中でア
ルコーリシスすると、式２３−５のエステルが生成す
る。ＣＢＺ基を除去し、次いでアミンを隣接するエステ
ル基で環化することによって、式２３−６のラクタムを
製造することができる。
【０２０３】この段階において脱保護すると、２３−８
（Ｒ2 はＨである）が得られる。また、アミドのアルキ
ル化（スキーム１１に従う）により、Ｎ−置換ラクタム
が得られ、これを前述したように脱保護して２３−８に
変換することができる。当業者は認識するように、例え
ば、アルキルクパレートを使用する、不飽和ニトリル
（２３−１）の共役付加により、Ｒ1A置換基を導入する
ことができるであろう。さらに、ニトリル２３−２のア
ルキル化により、Ｒ9 、Ｒ10置換基をラクタムのカルボ
ニルに隣接させて導入することができる。
【０２０４】スキーム２４
【化４７】
【０２０５】スキーム２４に示すように、式２４−１の
アルコールを１９−３（Ｒはアルキル基である）から、
溶媒、例えば、ＴＨＦ中においてエステルを還元試薬、
例えば、ホウ水素化リチウムで還元することによって製
造することができる。前述の方法（スキーム２０参照）
により、式２４−２のニトリルを式２４−１のアルコー
ルから製造することができる。前述したように（スキー
ム１９参照）アルコール２４−２を脱保護し、次いでヒ
ドロキシルを酸化すると、ケトン２４−３が生成する。
２４−３を適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中においてアル
カリ金属、例えば、グリニヤール試薬で処理すると、式
２４−４の中間体が得られる。
【０２０６】次いで２４−４のシアノ基を前述のアルコ
ーリシス（スキーム２２）によりエステルに変換するこ
とができる。この第三級アルコールを隣接するエステル
と反応させると、ラクトンが形成し、これを脱保護する
と、２４−５が得られる。当業者は認識するように、エ
ステル１９−３をアルキル化することによって、Ｒ1A置
換基を導入することができるであろう。さらに、最終の
脱保護前に、アルキル化によりＲ9 、Ｒ10置換基をラク
トンのカルボニルに隣接させて導入することができる。
【０２０７】スキーム２５
【化４８】
【０２０８】式２５−１の中間体（ＬＯ−は活性化され
たヒドロキシルである）は、例えば、２０−１の低ヒン
ダードヒドロキシル基を適当な溶媒中において塩化トシ
ルでトシル化して、第一級ヒドロキシルを選択的に活性
化することによって製造することができる。式２５−１
を適当な溶媒中においてシアン化カリウムのような試薬
で処理すると、式２５−２のニトリルが生成する。式２
５−２のアルコールを酸化すると（スキーム１９参照）
式２５−３のケトンが得られる。前述の還元的アミン化
（スキーム８参照）により、２５−３を２５−４に変換
することができる。プロトン性溶媒、例えば、エタノー
ル中において強酸または塩基で２５−４を処理すること
によって、式２５−４のシアノアミンを式２５−５のラ
クタムに変換することができる。次いで第二級窒素上の
保護基を除去して、ラクタム２５−６を製造することが
できる。当業者は認識するように、ラクタム２５−５の
アルキル化により、Ｒ9 、Ｒ10置換基を導入することが
できるであろう。
【０２０９】スキーム２６
【化４９】
【０２１０】式２６−１のラクトンは、式２５−２のシ
アノアルコールをプロトン性溶媒、例えば、ＥｔＯＨ中
において強酸、例えば、ＨＣｌ、または強塩基、例え
ば、ＮａＯＨで処理することによって製造することがで
きる。前述したように、式２６−１の第二級アミンを脱
保護すると、２６−２が得られる。当業者は認識するよ
うに、ラクトン２６−１のアルキル化により、Ｒ9 、Ｒ
10置換基を導入することができるであろう。
【０２１１】スキーム２７
【化５０】
【０２１２】式２７−１の中間体は、適当な溶媒、例え
ば、ＴＨＦ中において式１１−７のラクタムを適当な還
元試薬、例えば、ボランまたは水素化リチウムアルミニ
ウムでピロリジンに還元することによって製造すること
ができる。２７−１を適当な溶媒中において式ＲＣＯＣ
ｌ（ここでＲはアルキル基である）の塩化アシルで処理
すると、式２７−２の中間体アミドが生成する。前述の
方法により式２７−２のアミドの保護基を除去すると、
式２７−３のアミドが得られる。式２７−５のスルホン
アミドは、塩基、例えば、ピリジンの存在下にスルホニ
ルハライド、例えば、塩化トシルで処理し、次いで前述
したように保護基を除去することによって製造すること
ができる。
【０２１３】スキーム２８
【化５１】
【０２１４】式２８−１（Ｒはアルキル基である）の中
間体ジオールは、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中におい
て１２−２を適当な還元剤、例えば、ホウ水素化リチウ
ムで処理することによって製造することができる。ジオ
ール２８−１をフラン２８−２に変換する方法は、酸性
条件下の脱水、Ｐｈ3 Ｐ（ＯＥｔ）2 のような試薬を使
用する脱水、または塩基の存在下のトルエンスルホニル
クロライドのような試薬との反応および引き続く活性化
アルコールと残りのヒドロキシル基との置換を包含す
る。引き続いて２８−２から保護基を除去すると、式２
８−３の化合物が形成する。当業者は認識するように、
アルデヒド１２−２のアルキル化によりＲ 1A置換基を付
加することができるであろう。さらに、１２−２をアル
カリ金属試薬で処理することによって、Ｒ9 、Ｒ10置換
基を導入することができるであろう。
【０２１５】スキーム２９
【化５２】
【０２１６】式２９−１の中間体アルデヒドは、１３−
１の第二級アルコールを、例えば、シリルエーテルで保
護し、次いでこのエステルを適当な溶媒中において還元
試薬、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムで−７
８℃において還元することによって製造することができ
る。また、１３−１をホウ水素化リチウムのような試薬
で第一級アルコールに還元し、次いで種々の前述の試薬
（スキーム８参照）でアルデヒドに酸化することができ
る。前述したように（スキーム１１におけるケトンの同
様な同族体化を参照のこと）、式２９−１のアルデヒド
を式２９−３の飽和エステルに変換することができる。
【０２１７】２９−３の第二級アルコールの脱保護し、
次いで環化すると、式２９−４のラクトンが生成する。
次いで２９−４を脱保護すると、２９−５が得られる。
例えば、アルキルクパレートを使用して、不飽和エステ
ル２９−２に共役付加することによって、ラクトンカル
ボニルに対してβにＲ9 置換基を導入することができ
る。さらに、ラクトン２９−４のアルキル化により、ラ
クトンカルボニルに隣接させてＲ9 、Ｒ10置換基を導入
することができるであろう。
【０２１８】スキーム３０
【化５３】
【０２１９】式３０−１の中間体ケトンは、２９−３
（Ｒはアルキル基である）の第二級ヒドロキシル脱保護
し、次いでアルコールをケトンに酸化する（スキーム１
９参照）ことによって製造することができる。前述した
ように（スキーム８参照）３０−１を第一級アミンで還
元的にアミン化すると、中間体３０−３が生成する。３
０−３を適当な温度において環化すると、式３０−４の
ラクタムが生じ、これを脱保護して３０−５を得ること
ができる。当業者は認識するように、ラクタム３０−４
のアルキル化により、Ｒ9 、Ｒ10置換基を導入すること
ができるであろう。
【０２２０】スキーム３１
【化５４】
【０２２１】前述のルート（スキーム２９参照）と同様
にして、１９−３（Ｒはアルキル基である）を式３１−
３のエステルに同族体化することができる。３１−３の
Ｐｒｔ’を除去すると、第二級アルコールが得られ、こ
れを前述したように（スキーム１９参照）酸化して式３
１−４のケトンを製造することができる。３１−４を適
当な溶媒中においてアルカリ金属試薬、例えば、グリニ
ヤール試薬で処理すると、中間体３１−５が生成し、こ
れを環化してラクトン３１−６を形成することができ
る。次いで保護基を除去すると、３１−７が生成する。
当業者は認識するように、エステル１９−３のアルキル
化により、Ｒ1A置換基を導入することができるであろ
う。例えば、アルキルクパレートを使用して、不飽和エ
ステル３１−２に共役付加することによって、ラクトン
カルボニルに対してβの置換基を導入することができ
る。また、３１−６のアルキル化により、ラクトンに隣
接させてＲ9 、Ｒ10置換基を導入することができるであ
ろう。
【０２２２】スキーム３２
【化５５】
【０２２３】式３２−１の中間体ジオールは、２６−２
のラクトン基を適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中において
適当な温度において水素化リチウムアルミニウムのよう
な試薬で還元することによって製造することができる。
ジクロロメタンのような溶媒中においてＤＭＡＰの存在
下にトリエチルアミンを使用して、例えば、ｔ−ブチル
ジメチルシリルで３２−１の低ヒンダードヒドロキシル
基を選択的に保護すると、アルコール３２−２が生成す
る。前述したように（ＬＯ−は活性化されたヒドロキシ
ルである）（スキーム２０参照）アルコール３２−２を
式３２−４に変換することができる。式３２−４のシア
ノ基のアルコーリシス（スキーム２２参照）、アルコー
ルの脱保護および引き続くラクトン化により、式３２−
５のラクトンが形成する。式３２−５のアミンを脱保護
すると、式３２−６のラクトンが得られる。当業者は認
識するように、ラクトン２６−２のアルキル化により、
ラクトン３２−６中の環酸素に対してβにＲ9 、Ｒ10置
換基を導入することができるであろう。２６−２をアル
カリ金属試薬で処理することによって、ラクトンの環酸
素に対してαに置換基を導入することができる。
【０２２４】スキーム３３
【化５６】
【０２２５】式３３−２の中間体ニトリルは、スキーム
２３に記載するケトンの同族体化と同様にして、１２−
２（Ｒはアルキル基である）を同族体化することによっ
て製造することができる。前述したように（スキーム１
１参照）エステル３３−２を式３３−４のカルバメート
に変換することができる。前述したように（スキーム２
２参照）３３−４のシアノ基をアルコーリシスし、ＣＢ
Ｚ保護基を除去し、次いでアミンを隣接するエステル基
で環化すると、式３３−５のラクタムが生成する。３３
−５を脱保護すると、式３３−６のラクタムが生成す
る。また、通常の方式（スキーム１１参照）における３
３−５のアルキル化により、３３−７が得られ、これを
脱保護すると、３３−８を得ることができる。当業者は
認識するように、アルデヒド１２−２のアルキル化によ
り、Ｒ1A置換基を導入することができるであろう。不飽
和ニトリル（３３−１）の共役付加により、Ｒ9 置換基
を導入することができる。３３−７のアルキル化によ
り、ラクタムに隣接させてＲ9、Ｒ10置換基を導入する
ことができるであろう。
【０２２６】スキーム３４
【化５７】
【０２２７】スキーム２１に記載する手順に従い、同様
にして、２５−３を同族体化して式３４−５のラクタム
を生成することができる。当業者は認識するように、３
４−４（Ｒはアルキル基である）をアルキル化すること
によって、Ｒ1A置換基を導入することができるであろ
う。ニトリル３４−１のアルキル化により、Ｒ9 、Ｒ10
置換基を導入することができるであろう。
【０２２８】スキーム３５
【化５８】
【０２２９】スキーム３５に示すように、式２３−２
（Ｒはアルキル基である）のニトリルを接触水素化する
と、アミンが得られ、次いでこれを隣接するエステル基
で環化すると、式３５−１のラクタムが得られる。３５
−１を脱保護すると、３５−３（Ｒ2 はＨである）が得
られる。また、前述したように（スキーム１１参照）ラ
クタム３５−１をアルキル化すると、式３５−２のＮ−
置換アミドが生成する。３５−２を脱保護すると、３５
−３が得られる。当業者は認識するように、不飽和ニト
リルへの共役付加により、Ｒ1A置換基を導入することが
できるであろう。
【０２３０】スキーム３６
【化５９】
【０２３１】スキーム３６に示すように、例えば、適当
な溶媒中において１１−５（Ｒはアルキル基である）を
ボランで処理することによって、１１−５のカルボン酸
基をアルコールに選択的に還元し、次いでこのアルコー
ルおよびエステルを環化すると、式３６−１のラクトン
が生成する。３６−１を脱保護すると、３６−２が得ら
れる。
【０２３２】スキーム３７
【化６０】
【０２３３】式３７−１の中間体アルコールは、２１−
１のケトンを、例えば、約０℃においてメタノールのよ
うな溶媒中においてホウ水素化ナトリウムで還元するこ
とによって製造することができる。例えば、接触水素化
により、シアノ基をアミンに還元すると、アミノアルコ
ール３７−２が得られる。３７−２を試薬、例えば、Ｃ
ＤＩまたは他のホスゲン同等物で塩基、例えば、ＴＥＡ
の存在下に処理すると（スキーム１４参照）、式３７−
３の環化されたカルバメートが得られる。次いで３７−
３を脱保護すると、３７−５（Ｒ2 はＨである）が得ら
れる。また、３７−３を前述したように（スキーム１３
参照）アルキル化して式３７−４のＮ−置換カルバメー
トが得られ、これを脱保護すると、３７−５が得られ
る。当業者は認識するように、ケトン２１−１への付加
により、Ｒ1A置換基を導入することができるであろう。
【０２３４】スキーム３８
【化６１】
【０２３５】式３８−１の中間体アミノアルコールは、
式１８−２（Ｒはアルキル基である）のエステルを、例
えば、ホウ水素化リチウムで還元することによって製造
することができる。スキーム１４に記載するように３８
−１をホスゲン同等物で処理すると、式３８−２の環化
されたカルバメートが得られる。引き続いて脱保護する
と、３８−３が得られる。
【０２３６】スキーム３９
【化６２】
【０２３７】式３９−１の中間体イミンは、共沸蒸留条
件のような脱水条件下に溶媒、例えば、ベンゼン中にお
いて２１−１を第一級アミンと縮合することによって製
造することができる。接触水素化によりニトリルおよび
イミンを還元すると、３９−１は３９−２に変換され
る。３９−２を塩基、例えば、ＴＥＡの存在下にＣＤ
Ｉ、ホスゲンまたはトリホスゲンのような試薬で処理す
ると、式３９−３の環化およびＮ−置換された尿素が得
られる。この物質を脱保護すると、３９−５（ここで
（２）−窒素に結合したＲ2 はＨである）が得られる。
３９−３を、例えば、水素化ナトリウムおよびアルキル
ハライドでアルキル化すると、式３９−４のＮ，Ｎ’−
置換尿素が得られ、これを脱保護して３９−５（ここで
（２）−窒素に結合したＲ2 はアルキルである）を得る
ことができる。
【０２３８】スキーム４０
【化６３】
【０２３９】スキーム４０に示すように、エステル２０
−２（Ｒはアルキル基である）を前述したように（スキ
ーム１１参照）カルバメート４０−２に変換することが
できる。４０−２の接触水素化はニトリルを還元し、Ｃ
ＢＺ基を切り放して式４０−３のジアミンを生成であろ
う。４０−３を試薬、例えば、ＣＤＩ、ホスゲンまたは
トリホスゲンで塩基、例えば、ＴＥＡの存在下にアシル
化すると、式４０−４の環化された尿素が得られる。こ
の段階において脱保護すると、４０−６（ここで各Ｒ2
はＨである）が得られる。また、４０−４を、例えば、
強塩基、例えば、水素化ナトリウムで脱保護し、次いで
アルキル化試薬、例えば、アルキルハライド、トシレー
トまたはメシレートと反応させると、式４０−５のＮ，
Ｎ’−置換尿素が得られる。次いで脱保護すると、４０
−６（ここで各Ｒ2 はアルキルである）が得られる。当
業者は認識するように、ニトリル２０−２のアルキル化
により、Ｒ1A置換基を導入することができるであろう。
【０２４０】スキーム４１
【化６４】
【０２４１】式４１−１（Ｒはアルキル基である）の中
間体エステルは、４０−２中のシアノ基をエタノール性
ＨＣｌのアルコーリシスにより製造することができる。
４１−１中のエステル基を、例えば、ＴＨＦ中のホウ水
素化リチウムで還元すると、式４１−２のアルコールが
生成する。前述したように、接触水素化によりＣＢＺ基
を除去してアミンを生成させると、４１−２は４１−３
に変換される。塩基、例えば、ＴＥＡの存在下に試薬、
例えば、ＣＤＩまたは他のホスゲン同等物で処理する
と、式４１−４のカルバメートが得られる。この段階に
おいて脱保護すると、４１−６（Ｒ2 はＨである）が得
られる。また、溶媒、例えば、ＤＭＦ中において４１−
４を強塩基、例えば、水素化ナトリウムで脱保護し、次
いで試薬、例えば、アルキルハライド、トシレートまた
はメシレートでアルキル化することによって、４１−４
を式４１−５のＮ−置換カルバメートに変換することが
できる。次いで、脱保護により、４１−５を４１−６
（Ｒ2 はアルキルである）に変換する。
【０２４２】スキーム４２
【化６５】
【０２４３】式４２−１のケトエステルをキラルアミ
ン、例えば、アルファ−メチルベンジルアミンと適当な
アルデヒド、例えば、ホルムアミドの存在下に反応させ
るか、あるいは式４２−２のビニルケトエステルをキラ
ルアミン、例えば、アルファ−メチルベンジルアミンと
適当なアルデヒド、例えば、ホルムアルデヒドの存在下
に反応させると、二重マンニヒ反応を介して式４２−３
の化合物が得られる。化合物４２−３は１１−１（ここ
でｄおよびｅは１である）に等しく、これを適当な触
媒、例えば、パラジウムで水素の存在下に脱保護する
と、４２−４が得られる。さらに、４２−３を単一のジ
アステレオマーとして単離し（ジアステレオマーの選択
的結晶化または分離により）、これにより４２−４を単
一の鏡像異性体塩として得ることができる。
【０２４４】スキーム４３
【化６６】
【０２４５】式４３−１の化合物を適当な溶媒、例え
ば、ＤＭＦ中において塩基、例えば、水素化ナトリウム
で処理し、次いでジエチルカーボネートで処理すると、
化合物４３−２のエチルエステル（Ｒはアルキル基であ
る）が発生する。このアミンを脱保護すると、４３−２
は４３−３に変換される。当業者は認識するように、１
９−１は４３−３に等しい。
【０２４６】スキーム４４
【化６７】
【０２４７】式４４−１のマロン酸エステル（Ｒはアル
キル基である）を溶媒、例えば、ＤＭＦ中において塩
基、例えば、水素化ナトリウムで処理し、次いでベンジ
ル基を適当な溶媒、例えば、メタノール中において水素
および触媒、例えば、パラジウムで加水素分解すると、
式４３−２のエステルが生成する。このアミンを脱保護
すると、式４３−３の化合物が発生する。当業者は認識
するように、１９−１は４３−３に等しい。
【０２４８】スキーム４５
【化６８】
【０２４９】式４５−１のケトンを第二級アミン、例え
ば、ピペリジンで適当な溶媒、例えば、ベンゼン中にお
いて処理し、水を除去すると、式４５−２のエナミン
（各Ｒはアルキル基である）が得られる。エナミンをア
ルファ−ハロエステル、例えば、エチルブロモアセテー
トで適当な溶媒、例えば、ベンゼンまたはＴＨＦ中にお
いて適当な塩基、例えば、ＬＤＡまたはＮａＮ（ＳｉＭ
ｅ3 ）2 を使用してアルキル化すると、式４５−３のケ
トエステルが得られる。メタノール中において温和な還
元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムで還元し、次いで
環化すると、２６−１が得られる。
【０２５０】スキーム４６
【化６９】
【０２５１】式４３−３のケトエステル（Ｒはアルキル
基である）を適当な溶媒、例えば、ｔ−ブタノール中に
おいてヨードニウム塩、例えば、ジフェニルヨードニウ
ムトリフルオロアセテートで処理すると、Ｒ1 がフェニ
ルである式１１−１のケトエステルが発生する。詳細な
説明については、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（９）、１９８
４、ｐ．７０９を参照のこと。
【０２５２】スキーム４７
【化７０】
【０２５３】式４３−３のケトエステルをオレフィン、
例えば、アクリロニトリルまたはニトロエチレンで処理
すると、式１１−１（Ｒ1 はＣＨ2 ＣＨ2 ＣＮである
か、あるいはＲ1 はＣＨ2 ＣＨ2 ＮＯ2 である）のケト
エステルが発生する。
【０２５４】スキーム４８
【化７１】
【０２５５】式４３−３のエステル（Ｒはアルキル基で
ある）を溶媒、例えば、ＤＭＦ中において塩基、例え
ば、水素化ナトリウムで処理し、次いでアルキルハライ
ド４８−１で処理すると、スキーム４８に示すように、
式１１−１の化合物が発生する。
【０２５６】スキーム４９
【化７２】
【０２５７】式４３−２のケトエステルを適当な溶媒、
例えば、ＤＭＦ中においてアリルブロミドおよび強塩
基、例えば、水素化ナトリウムで処理すると、式４９−
１のケトエステル（１１−１、Ｒ2 はアリルである）が
得られる。次いで化合物４９−１をスキーム１３に記載
するように１３−４に変換することができる。適当な溶
媒、例えば、塩化メチレン中において１３−４をオゾン
分解し、次いで還元剤、例えば、ジメチルサルフィイド
で処理すると、式４９−２のアルデヒドが得られる。４
９−２を酸化すると、式４９−３のカルボン酸が得られ
る。４９−３をクルチウス転位させ、次いで中間体イソ
シアネートを加水分解すると、式４９−４の第一級アミ
ンが得られる。式４９−４の化合物をイソシアネートま
たはカルバメートで処理すると、式４９−５の尿素が得
られる。窒素を脱保護すると、式４９−６の化合物（例
えば、１３−５、ここでＲ1 はＣＨ2 ＮＨＣＯＮＸ6 Ｘ
6 である）が得られる。当業者は認識するように、前の
節において製造された、他の複素環式化合物を１３−４
の変換と同様にして４９−６に変換することができるで
あろう。
【０２５８】スキーム５０
【化７３】
【０２５９】式４９−２の化合物を式ＨＮＸ6 の第一級
アミンで処理すると、式５０−１のイミンが得られる。
式５０−１の化合物を還元すると、式５０−２の化合物
が得られる。式５０−２の化合物をアシル化剤で処理す
ると、式５０−３の化合物が得られる。窒素を脱保護す
ると、式５０−４の化合物（１３−５、Ｒ1 はＣＨ2Ｃ
Ｈ2 ＮＸ6 ＣＯＸ6 である）が得られる。当業者は認識
するように、前の節において製造された、他の複素環式
化合物を４９−２の変換と同様な方法において５０−４
に変換することができるであろう。
【０２６０】スキーム５１
【化７４】
【０２６１】式４９−２の化合物を還元剤、例えば、ホ
ウ水素化ナトリウムで処理すると、式５１−１の化合物
が得られる。５１−１をアシル化剤、例えば、イソシア
ネートまたはカルバメートと反応させると、式５１−２
の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式５１−３
の化合物が得られる。当業者は認識するように、前の節
において製造された、他の複素環式化合物を４９−２の
変換と同様な方法において５１−３に変換することがで
きるであろう。
【０２６２】スキーム５２
【化７５】
【０２６３】式５１−１の化合物をホスフィン、例え
ば、トリフェニルホスフィンおよびアゾ化合物、例え
ば、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびオキシイン
ドールで処理すると、式５２−１の化合物が得られる。
窒素を脱保護すると、式５２−３の化合物が得られる。
当業者は認識するように、前の節において製造された、
他の複素環式化合物を４９−２の変換と同様な方法にお
いて５２−３に変換することができるであろう。
【０２６４】スキーム５３
【化７６】
【０２６５】式４３−３のケトエステルをキラルジオー
ルおよび酸触媒で適当な溶媒、例えば、ベンゼン中にお
いて、水を除去しながら、処理すると、式５３−１のよ
うなキラルケタールが得られる。５３−１をアルキルハ
ライドで塩基、例えば、ＬＤＡの存在下にアルキル化
し、次いでケタールを酸触媒の加水分解に付すと、式５
３−２のケトエステルが得られる。ケトエステル５３−
２は１１−１の単一の鏡像異性体であり、そして同様な
方式において同族体化して種々の複素環式化合物を得る
ことができる。
【０２６６】スキーム５４
【化７７】
【０２６７】式４３−３のケトエステルをキラルアミノ
酸エステル、例えば、バリンｔ−ブチルエステルで処理
すると、式５４−１のキラルエナミンが得られる。５４
−１をアルキルハライドで塩基、例えば、ＬＤＡの存在
下にアルキル化し、次いでエナミンを酸触媒の加水分解
に付すと、式５３−２のケトエステルが得られる。
【０２６８】スキーム５５
【化７８】
【０２６９】７−６とキラル酸との塩を形成すると、式
５５−１のジアステレオマーの塩の混合物が得られる。
ジアステレオマーの塩を結晶化すると、式５５−２のキ
ラル化合物の酸の塩が得られる。塩５５−２を塩基で分
解すると、式５５−３のキラル化合物が遊離する。この
分割のスキームを前述の他のＨＥＴ−二環式化合物の分
割に適用することができるであろう。
【０２７０】スキーム５６
【化７９】
【０２７１】スキーム５６に示すように、６−４（Ｐ1
はＣＯ2 Ｂｎである）をアルカリ金属試薬、例えば、メ
チルマグネシウムブロミドで処理すると、５６−１が得
られる。次いで、通常のように、脱保護すると、５６−
２が得られる。
【０２７２】スキーム５７
【化８０】
【０２７３】式５７−３の化合物は、既知のフタル酸ま
たはホモフタル酸の無水物から、下記の文献に記載され
ている方法により製造することができる：Welch 、Will
ardM.、J. Org. Chem. 47: 5: 1982: 886-888; またはM
achida 、Minoru、et al.、Heterocycles、14: 9: 198
0: 1255-1258。また、５７−１の類似のフタルイミドま
たはホモフタルイミドを適当な水素化物試薬（例えば、
ＮａＢＨ4 ）または有機金属試薬（例えば、メチルグリ
ニヤール）で処理し、次いでシアン化ナトリウムまたは
シアン化カリウムで処理して、式５７−２の中間体を生
成することができる。Welch、Willard M. (J. Org. Che
m. 47: 5: 1982: 886-888) が以前に記載したように、
式５７−２の化合物を式５７−３の化合物に変換するこ
とができる。
【０２７４】スキーム５８
【化８１】
【０２７５】スキーム５８に示すように、式５８−４の
中間体を式７−１の化合物から４工程において製造する
ことができる。式７−１の化合物を適当な還元剤、例え
ば、Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ(R) で適当な溶媒、好
ましくはＴＨＦ中において−２０〜５０℃、好ましくは
約２５℃の温度において処理して、式５８−１の化合物
を形成する。次いで式５８−１のアミノアルコールを少
なくとも２当量のメタンスルホニルクロライドおよび少
なくとも２当量の適当な塩基、好ましくはピリジンで、
適当な溶媒、好ましくはピリジン中において−２０〜５
０℃、好ましくは約２５℃の温度において処理して、式
５８−２の中間体を形成する。５８−２を強塩基、好ま
しくはｓ−ブチルリチウムで約−７８℃の温度において
処理し、次いで約２５℃の温度に加温すると、式５８−
３の中間体が得られる。前述したように、保護基を除去
すると、５８−３は５８−４に変換される。
【０２７６】スキーム５９
【化８２】
【０２７７】スキーム５９に示すように、式５９−１の
エステルを塩基、例えば、水素化ナトリウムで適当な溶
媒、例えば、ＤＭＦ中において処理し、次いでアルキル
ハライド５９−２で処理すると、式５９−３が発生す
る。式５９−３の化合物を式５９−４のヒドラジン、例
えば、ヒドラジンまたはメチル−ヒドラジンで溶媒、例
えば、還流エタノール処理し、次いで濃縮し、残留物を
トルエン中で還流温度またはその付近の温度に加熱する
と、式５９−５の化合物が生ずる。また、５９−３をヒ
ドラジンの塩で酢酸ナトリウムの存在下に還流エタノー
ル中において処理して５９−５を得ることができる。ア
ミンを脱保護すると、式５９−８の化合物が発生する。
５９−５をLawesson試薬で還流トルエンまたはベンゼン
中において処理することによって、式５９−６のチオア
ミドを形成することができる。保護基を除去すると、５
９−６は５９−７に変換される。
【０２７８】スキーム６０
【化８３】
【０２７９】スキーム６０に示すように、式６０−１の
化合物を溶媒、例えば、還流エタノール中において式６
０−２のヒドラジンで処理し、次いで濃縮し、残留物を
トルエン中で還流またはその付近の温度に加熱すると、
式６０−３の化合物が生ずる。また、６０−１をヒドラ
ジンの塩で酢酸ナトリウムの存在下に還流エタノール中
において処理して６０−３を得ることができる。式６０
−３のアミドを適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中において
塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理し、次いでアル
キルハライドで処理すると、６０−４が得られる。この
アミンを脱保護すると、式６０−５の化合物が発生す
る。
【０２８０】スキーム６１
【化８４】
【０２８１】スキーム６１に示すように、式６１−１の
ケトエステルをキラルアミン、例えば、アルファ−メチ
ルベンジルアミンと適当なアルデヒド、例えば、ホルム
アルデヒドとともに反応させるか、あるいは式６１−２
のビニルケトエステルをキラルアミン、例えば、アルフ
ァ−メチルベンジルアミンと適当なアルデヒド、例え
ば、ホルムアルデヒドとともに反応させると、二重マン
ニヒ反応を介して式６１−３の化合物が得られる。６１
−３をヒドラジンと反応させると、式６１−５のキラル
化合物が発生する。水素および適当な触媒、例えば、パ
ラジウムで窒素を脱保護すると、式６１−６の化合物が
得られる。
【０２８２】スキーム６２
【化８５】
【０２８３】スキーム６２に示すように、式６２−１の
化合物を還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムで処理
し、窒素を保護すると、式６２−２の化合物が得られ
る。このアルコールを保護すると、６２−３が得られ
る。このエステルを鹸化すると、式６２−４の化合物が
得られる。６２−４を塩化チオニルと反応させ、次いで
ジアゾメタンで処理すると、式６２−５の同族体化酸が
得られる。６２−５をエステル化すると、式６２−６の
化合物が得られ、これをＯ−脱保護すると、６２−７が
得られる。６２−７を酸化すると、式６２−８のケトン
が得られる。６２−８をヒドラジンと反応させ、次いで
窒素を脱保護すると、６２−９の化合物が得られる。
【０２８４】スキーム６３
【化８６】
【０２８５】スキーム６３に示すように、式６３−１の
化合物を溶媒、例えば、ＤＭＦ中において塩基、例え
ば、水素化ナトリウムで処理し、次いでジエチルカーボ
ネートで処理すると、化合物６３−２のエチルエステル
が発生する。このアミンを脱保護すると、６３−２は６
３−３に変換される。
【０２８６】スキーム６４
【化８７】
【０２８７】スキーム６４に示すように、式６４−１の
マロン酸エステルを溶媒、例えば、ＤＭＦ中において塩
基、例えば、水素化ナトリウムで処理し、次いで適当な
溶媒、例えば、メタノール中においてベンジル基を水素
および触媒、例えば、パラジウムで加水素分解すると、
式６４−２のエステルが生成する。このアミンを脱保護
すると、式６４−３の化合物が発生する。
【０２８８】スキーム６５
【化８８】
【０２８９】スキーム６５に示すように、式６５−１の
ケトンを適当な溶媒、例えば、ベンゼン中において水を
除去しながら第二級アミン、例えば、ピペリジンで処理
すると、式６５−２のエナミンが得られる。このエナミ
ンを適当な溶媒、例えば、ベンゼンまたはＴＨＦ中にお
いて適当な塩基、例えば、ＬＤＡまたはＮａＮ（ＳｉＭ
ｅ3 ）2 を使用してアルファ−ハロエステルで処理する
と、式６５−３のケトエステルが得られる。式６５−４
のヒドラジンと反応させると、式６５−５の化合物が得
られる。窒素を脱保護すると、式６５−６の化合物が得
られる。
【０２９０】スキーム６６
【化８９】
【０２９１】スキーム６６に示すように、式６６−１の
ケトエステルを適当な溶媒、例えば、ｔ−ブタノール中
においてヨードニウム塩、例えば、ジフェニルヨードニ
ウムトリフルオロアセテートで処理すると、式６６−２
のケトエステルが発生する。６６−２をヒドラジンと反
応させると、６６−３の化合物が得られる。窒素を脱保
護すると、式６６−４の化合物が得られる。詳細な説明
については、Synthesis 、(9) 、1984、p. 709を参照の
こと。
【０２９２】スキーム６７
【化９０】
【０２９３】スキーム６７に示すように、式６７−１の
ケトエステルをオレフィン、例えば、アクリロニトリル
で処理すると、式６７−２のケトエステルが発生する。
６７−２をヒドラジンと反応させると、式６７−３の化
合物が発生する。窒素を脱保護すると、６７−４の化合
物が得られる。
【０２９４】スキーム６８
【化９１】
【０２９５】スキーム６８に示すように、式６８−１の
ケトエステルを適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中において
アリルブロミドおよび適当な塩基、例えば、水素化ナト
リウムで処理すると、式６８−２のケトエステルが得ら
れる。６８−２をヒドラジンと反応させると、式６８−
３の化合物が発生する。６８−３を適当な溶媒、例え
ば、塩化メチレン中においてオゾン分解し、次いで還元
剤、例えば、ジメチルサルファイドで処理すると、式６
８−４のアルデヒドが得られる。６８−４を酸化する
と、式６８−５のカルボン酸が得られる。６８−５をク
ルチウス転位し、中間体イソシアネートを加水分解する
と、式６８−６の第一級アミンが得られる。式６８−６
の化合物をイソシアネートまたはカルバメートで処理す
ると、式６８−７の尿素が得られる。窒素を脱保護する
と、式６８−８の化合物が得られる。
【０２９６】スキーム６９
【化９２】
【０２９７】スキーム６９に示すように、式６９−１の
化合物を第一級アミンで処理すると、式６９−２のイミ
ンが得られる。式６９−２の化合物を還元すると、式６
９−３の化合物が得られる。式６９−３の化合物をアシ
ル化剤で処理すると、式６９−４の化合物が得られる。
窒素を脱保護すると、式６９−５の化合物が得られる。
【０２９８】スキーム７０
【化９３】
【０２９９】スキーム７０に示すように、式７０−１の
化合物を還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムで処理
すると、式７０−２の化合物が得られる。７０−２をア
シル化剤、例えば、イソシアネートまたはカルバメート
と反応させると、式７０−３の化合物が得られる。窒素
を脱保護すると、式７０−４の化合物が得られる。
【０３００】スキーム７１
【化９４】
【０３０１】スキーム７１に示すように、式７１−１の
化合物をホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン
およびアゾ化合物、例えば、ジエチルアゾジカルボキシ
レートおよびオキシインドールで処理すると、式７１−
２の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式７１−
３の化合物が得られる。
【０３０２】スキーム７２
【化９５】
【０３０３】スキーム７２に示すように、式７２−１の
ケトエステルを適当な溶媒、例えば、ベンゼン中におい
て水を除去しながらキラルジオールおよび酸触媒で処理
すると、式７２−２のキラルケタールが得られる。７２
−２を塩基、例えば、ＬＤＡの存在下にアルキルハライ
ドでアルキル化し、次いでケタールを酸触媒の加水分解
に付すと、式７２−３のキラルケトエステルが得られ
る。７２−３をヒドラジンと反応させると、式７２−４
のキラル化合物が発生する。窒素を脱保護すると、式７
２−５の化合物が得られる。
【０３０４】スキーム７３
【化９６】
【０３０５】スキーム７３に示すように、式７３−１の
ケトエステルをキラルアミノ酸エステル、例えば、バリ
ンｔ−ブチルエステルで処理すると、式７３−２のキラ
ルエナミンが得られる。７３−２を塩基、例えば、ＬＤ
Ａの存在下にアルキルハライドでアルキル化し、次いで
このエナミンを酸触媒の加水分解に付すと、式７３−３
のキラルケトエステルが得られる。７３−３をヒドラジ
ンと反応させると、式７３−４のキラル化合物が発生す
る。窒素を脱保護すると、式７３−５の化合物が得られ
る。
【０３０６】スキーム７４
【化９７】
【０３０７】スキーム２１に示すように、７４−１の窒
素を脱保護すると、式７４−２の化合物が得られる。７
４−２とキラル酸との塩を形成すると、式７４−３のジ
アステレオマーの塩の混合物が得られる。ジアステレオ
マーの塩を結晶化すると、式７４−４のキラル化合物の
酸塩が得られる。塩７４−４を塩基で脱保護すると、式
７４−５のキラル化合物が遊離する。
【０３０８】スキーム７５
【化９８】
【０３０９】スキーム７５に示すように、式７５−１の
化合物を適当な触媒、例えば、パラジウムテトラキス
（トリフェニルホスフィン）の存在下にアリルアセテー
トでアルキル化すると、式７５−２の化合物が得られ
る。窒素を脱保護すると、式７５−３の化合物が得られ
る。詳細な説明については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
（５０）、ｐ．５１５、１９９４を参照のこと。
【０３１０】スキーム７６
【化９９】
【０３１１】スキーム７６に示すように、式７６−１の
ケトエステルを塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在
下にアルキルハライドでアルキル化し、次いで酸触媒の
加水分解に付し、脱カルボキシル化し、次いでヨウ化メ
チルおよび適当な塩基でエステル化すると、式７６−２
の化合物が得られる。式７６−２の化合物を適当なアル
デヒド、例えば、ホルムアルデヒドおよびベンジルアミ
ンと反応させると、式７６−３の化合物が得られる。式
７６−３の化合物をヒドラジンと反応させると、式７６
−４の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式７６
−５の化合物が得られる。
【０３１２】スキーム７７
【化１００】
【０３１３】スキーム７７に示すように、式７７−１の
アミンを不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＤ
ＭＦ中においてＨＯＢＴの存在下に試薬、例えば、ＥＤ
ＣまたはＤＣＣをカップリングすることによって式７７
−２の酸で処理すると、式７７−３の化合物が得られ
る。式７７−３の化合物をヒドラジンと反応させると、
式７７−４の化合物が発生する。窒素を脱保護すると、
式７７−５の化合物が得られる。
【０３１４】スキーム７８
【化１０１】
【０３１５】スキーム７８に示すように、式７８−１の
ヒドロキシアセトアセテートエステルを適当な塩基、例
えば、水素化ナトリウムの存在下にアルキルハライドで
処理すると、式７８−２の化合物が得られる。７８−２
をヒドラジンと反応させると、式７８−３の化合物が発
生する。７８−３のカルボニル酸素をＯ−でアルキル化
すると、７８−４の化合物が得られ、これをハライド７
８−５に変換する。ハライドＸをシアン化物イオンと置
換すると、ニトリル７８−６が得られる。７８−６を還
元すると、第一級アミン７８−７が得られ、これを脱保
護し、ホルムアルデヒドの存在下に環化すると、７８−
８が得られる。
【０３１６】スキーム７９
【化１０２】
【０３１７】スキーム７９に示すように、ベータ−ケト
−保護アミノバレレート、例えば、７９−１を適当な塩
基、例えば、水素化ナトリウムの存在下にアルキルハラ
イドで処理すると、７９−２の化合物が得られる。式７
９−２の化合物をヒドラジンと反応させると、式７９−
３の化合物が発生する。式９９の化合物を脱保護する
と、式７９−４の第一級アミンが得られる。式７９−４
の化合物をホルムアルデヒドの存在下に環化すると、式
７９−５の化合物が得られる。
【０３１８】スキーム８０
【化１０３】
【０３１９】スキーム８０に示すように、式８０−１の
アミンを適当な溶媒中においてＥＤＣおよびＨＯＡＴの
存在下に酸、例えば、８０−２で処理すると、式８０−
３のケトエステルが得られる。ケトエステル８０−３を
還流エタノール中において酢酸ナトリウムの存在下にヒ
ドラジンの塩で処理して、式８０−４のヒドラジンを生
成させることができる。適当な条件下に脱保護すると、
式８０−５のアミンが得られる。前述したように、式８
０−５の中間体を式８０−６のアミノ酸にカップリング
して、式８０−７の中間体を製造することができる。ア
ミン８０−７を脱保護すると、式８０−８の化合物が得
られる。
【０３２０】上記構造式においておよびこの出願を通じ
て、特記しない限り、下記の用語は示した意味を有す
る：アルキル基は、必要に応じて二重結合または三重結
合を含有することができる、直鎖状もしくは分枝鎖状の
立体配置における、表示した長さのアルキル基を包含す
ることを意図する。このようなアルキル基の例は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブ
タジエニル、ヘキセニルおよびその他である。定義Ｃ0
−アルキルが定義の中に存在するとき、それは単一の共
有結合を意味する。
【０３２１】上記において特定したアルコキシ基は、必
要に応じて二重結合または三重結合を含有することがで
きる、直鎖状もしくは分枝鎖状の立体配置における、表
示した長さのアルコキシ基を包含することを意図する。
このようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキ
ソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、２−プロピニ
ルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキシおよ
びその他である。
【０３２２】用語「ハロゲン」または「ハロ」は、ハロ
ゲン原子、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する
ことを意図する。用語「ハロゲン化アルキル」は、１ま
たは２以上の上記において定義したハロゲン原子で置換
された、上記において定義したアルキル基を包含するこ
とを意図する。用語「ハロゲン化シクロアルキル」は、
１または２以上の上記において定義したハロゲン原子で
置換された、シクロアルキル基を包含することを意図す
る。
【０３２３】用語「アリール」は、フェニルおよびナフ
チルおよび１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族５およ
び６員環、あるいは窒素、硫黄または酸素の１〜４個の
ヘテロ原子を有する融合した５および／または６員の二
環式環を包含することを意図する。このような複素環式
芳香族環の例は、ピリジン、チオフェン（チエニルとし
ても知られている）、フラン、ベンゾチオフェン、テト
ラゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール、ジヒド
ロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドー
ル、ベンズイミダゾール、チアゾール、ピリミジン、お
よびチアジアゾールである。
【０３２４】表現「プロドラッグ」は、投与後、ｉｎ
ｖｉｖｏにおいてある化学的または生理学的プロセスを
介して薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味す
る（例えば、プロドラッグは生理学的ｐＨにされるとき
所望の薬物形態に変換される）。典型的なプロドラッグ
は、切り放されたとき、対応する遊離酸を放出し、そし
て本発明の化合物のこのような加水分解可能なエステル
形成性残基は下記のものを包含するが、これらに限定さ
れない：
【０３２５】カルボン酸置換基（例えば、Ｒ1 が−（Ｃ
Ｈ2 ）q Ｃ（Ｏ）ＯＸ6 であり、Ｘ 6 が水素であるか、
あるいはＲ2 またはＡ1 がカルボン酸を含有するとき）
ここで遊離水素は下記の置換基で置換されている：（Ｃ
1 −Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキ
シメチル、（Ｃ4 −Ｃ9 ）１−（アルカノイルオキシ）
エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１
−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個
の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキ
シ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−
１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個
の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミ
ノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−
（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリ
ジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブトロラクト
ン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1 −Ｃ2 ）アルキルア
ミノ（Ｃ2 −Ｃ3 ）アルキル（例えば、β−ジメチルア
ミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ1 −Ｃ2 ）アルキ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ2 ）アルキルカルバモイル−
（Ｃ1 −Ｃ2 ）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジ
ノ−またはモルホリノ（Ｃ2 −Ｃ3 ）アルキル。
【０３２６】他の典型的なプロドラッグは、式Ｉのアル
コールを放出し、ここでヒドロキシル置換基の遊離水素
（例えば、Ｒ1 がヒドロキシルを含有するとき）は下記
の置換基で置換されている：（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルカノイ
ルオキシメチル、１−（（Ｃ 1 −Ｃ6 ）アルカノイルオ
キシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
カノイルオキシ）エチル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシカ
ルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ
カルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルカノ
イル、アリールアセチルおよびα−アミノアシル、また
はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここでα−ア
ミノアシル部分はタンパク質の中に見出される天然に存
在する任意のＬ−アミノ酸である）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）2 、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1 −Ｃ 6 ）アルキル）2 、
またはグルコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロ
キシルの分離から生ずる基）。
【０３２７】式Ｉのカルボン酸中のカルボキシル基がエ
ステルで置換されている、本発明のプロドラッグは、塩
基、例えば、炭酸カリウムの存在下に不活性溶媒、例え
ば、ＤＭＦ中において約０℃〜１００℃の温度において
約１〜約２４時間、このカルボン酸を適当なアルキルハ
ライドと組合わせることによって製造することができ
る。また、触媒量の酸、例えば、濃硫酸の存在下に約２
０℃〜１２０℃の温度、好ましくは還流温度において約
１〜約２４時間、この酸を溶媒として適当なアルコール
と組合わせる。他の方法は、不活性溶媒、例えば、ＴＨ
Ｆ中における酸の反応であり、生成する水を物理的手段
（例えば、ディーン−スタークトラップ）または化学的
手段（例えば、モレキュラーシーブ）により同時に除去
する。
【０３２８】アルコール官能がエーテルとして誘導化さ
れた、本発明のプロドラッグは、塩基、例えば、炭酸カ
リウムの存在下に不活性溶媒、例えば、ＤＭＦ中におい
て約０℃〜１００℃の温度において約１〜約２４時間、
このアルコールを適当なアルキルブロミドまたはイオダ
イドと組合わせることによって製造することができる。
アルカノイルアミノメチルエーテルは、触媒量の酸の存
在下に不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中において、米国特
許第4,997,984 号に記載されている方法に従い、このア
ルコールをビス−（アルカノイルアミノ）メタンと反応
させることによって、製造することができる。また、こ
れらの化合物は、Hoffman 、et al.、J.Org. Chem. 199
4、59、p. 3530 に記載されている方法により製造する
ことができる。
【０３２９】多数の保護されたアミノ酸誘導体は商業的
に入手可能であり、ここで保護基、Ｐｒｔ、Ｐｒｔ’ま
たはＰｒｔ”は、例えば、ＢＯＣ、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、
ベンジルまたはエトキシカルボニル基である。他の保護
されたアミノ酸誘導体は、当業者によく知られている文
献の方法により製造することができる。いくつかの置換
されたピペラジンおよびピペリジンは商業的に入手可能
であり、そして多数の他のピペラジンおよび４−置換ピ
ペリジンは文献において知られている。種々の複素環式
置換ピペリジンおよびピペラジンは、文献の方法に従
い、誘導化複素環式中間体を使用して製造することがで
きる。また、このような複素環式環は、当業者において
よく知られているように、標準的手段、例えば、ＣＤＩ
とのカップリング、芳香族複素環式化合物の水素化、お
よびその他により誘導化することができる。
【０３３０】上記において定義された用語のあるもの
は、上記式において２回以上存在することができ、そし
てこのように存在するとき、各用語は互いに独立して定
義されるべきである。本発明の化合物のすべては、構造
式Ｉにおいて星印で示す、少なくとも１つの不斉中心を
有する。この分子の種々の置換基の特質に依存して、追
加の不斉中心がこの分子上に存在することができる。各
このような不斉中心は２つの光学的異性体を生成し、そ
してすべてのこのような光学的異性体は、分離された、
純粋な、または部分的に精製された光学的異性体、それ
らのラセミ体混合物またはジアステレオマー混合物とし
て、本発明の範囲内に含まれることを意図する。星印に
より表される不斉中心の場合において、いっそう活性
な、こうしていっそう好ましい異性体の絶対立体化学は
式ＩＡにおいて示される。この好ましい絶対立体配置
は、また、式Ｉに適用される。
【０３３１】
【化１０４】
【０３３２】Ｒ4 置換基が水素であるとき、不斉中心の
空間的立体配置はＤ−アミノ酸におけるそれに相当す
る。ほとんどの場合において、これはまたＲ−立体配置
として表示されるが、Ｒ−またはＳ−立体化学的帰属を
行うとき使用したＲ3 およびＲ 4 の意味に従い、これは
変化するであろう。
【０３３３】本発明の化合物は、一般に、それらの薬学
上許容される酸付加塩、例えば、無機および有機の酸か
ら誘導される塩の形態で単離される。このような酸の例
は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−
酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸およ
びその他である。さらに、酸性機能を含有する、ある種
の化合物、例えば、カルボン酸は、それらの無機塩の形
態で単離することができ、ここで対イオンはナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムお
よびその他、ならびに有機塩基から選択することができ
る。薬学上許容される塩は、約１当量の式Ｉの化合物を
取り、それを約１当量の所望の塩の適当な対応する酸と
接触させることによって形成される。生ずる塩の仕上げ
および単離は、当業者によく知られている。
【０３３４】認識されるように、本発明の式Ｉの化合物
は放射線標識化された形態で存在することができる、す
なわち、通常前記化合物は自然において見出される原子
質量または質量数と異なる原子質量または質量数を含有
する１または２以上の原子を含有することができる。水
素、炭素、リン、フッ素および塩素の放射性同位元素
は、それぞれ、3 Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36
Ｃｌを包含する。それらの放射性同位元素および／また
は他の原子の他の放射性同位元素は、本発明の範囲内に
入る。トリチウム化、すなわち、3 Ｈ、および炭素−１
４、すなわち、14Ｃ、放射性同位元素は、調製容易さお
よび検出可能性のために特に好ましい。本発明の式Ｉの
化合物の放射線標識化化合物は、一般に、この分野にお
いてよく知られている方法により製造することができ
る。好都合には、このような放射線標識化化合物は、非
放射線標識化試薬を容易に入手可能な放射線標識化試薬
と置換して、上記の概要および／または下記の実施例お
よび製造において開示する手順を実施することによって
製造することができる。
【０３３５】式Ｉの成長ホルモン放出化合物は、in vit
roにおいて、成長ホルモンの分泌が下垂体レベルにおい
て調節される方法を理解する、独特の道具として使用さ
れる。これは成長ホルモンの分泌に影響を及ぼすことが
考えられるか、あるいは知られている多数の因子、例え
ば、年齢、性別、栄養因子、グルコース、アミノ酸、脂
肪酸、ならびに飢餓および非飢餓の状態の評価における
使用を包含する。さらに、本発明の化合物は、他のホル
モンが成長ホルモンの放出活動を変更する方法の評価に
おいて使用することができる。例えば、ソマオスタチン
が成長ホルモンの放出を阻害することは既に確立されて
いる。
【０３３６】式Ｉの化合物は、ヒトを包含する動物に投
与して、in vivo における成長ホルモンを放出させるこ
とができる。これらの化合物は下記において有用であ
る：ＧＨ欠乏に関係する症候の治療；肉の生産のために
飼育している動物の出産前または出産後の成長の刺激ま
たは飼料効率の増強および屠体品質の改良；乳牛におけ
る牛乳の生産の増加；家畜類、例えば、ブタ、肉牛およ
び乳牛における発情期の同期化；動物における骨または
創傷の治癒の改善および生体器官の機能の改善。本発明
の化合物は、内因性成長ホルモンの分泌を誘導すること
によって、体の組成を変更し、他のＧＨ依存性代謝的、
免疫学的または発育のプロセスを改変するであろう。例
えば、本発明の化合物は、ニワトリ、シチメンチョウ、
家畜の動物（例えば、ヒツジ、ブタ、ウマ、畜牛、およ
びその他）およびコンパニオン動物（例えば、イヌ）に
与えることができる。
【０３３７】また、これらの化合物は、成長を加速しか
つ赤肉の百分率を改良するために、水産養殖において実
用性を有する。さらに、これらの化合物はヒトにin viv
o において診断道具として投与して、下垂体が成長ホル
モンを放出することができるかどうかを直接的に決定す
ることができる。式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学上
許容される塩またはプロドラッグをin vivo において子
供に投与することができ、そしてこのような投与の前後
に採った血清試料を成長ホルモンについてアッセイする
ことができる。これらの試料の各々における成長ホルモ
ンの量を比較することは、患者の下垂体が成長ホルモン
を放出する能力を直接的に決定する手段であろう。
【０３３８】したがって、本発明は、その範囲内に、活
性成分として、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはそ
の薬学上許容される塩またはプロドラッグと、薬学上許
容される担体とを含んでなる医薬組成物を包含する。必
要に応じて、医薬組成物は、さらに、少なくとも１種の
式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩またはプロ
ドラッグに加えて、同化剤、あるいは異なる活性を示す
他の化合物、例えば、抗生物質またはコクシジウム抑制
剤（例えば、モネンシン）成長促進剤、あるいはオステ
オポローシスを治療するための因子、あるいは他の薬学
上活性な物質を含むことができ、ここでこのような組合
わせは効能を増強しかつ副作用を最小とする。
【０３３９】成長促進剤および同化剤は下記のものを包
含するが、これらに限定されない：ＴＲＨ、ＰＴＨ、ジ
エチルスチルベステロール、エストロゲン、β−アゴニ
スト、テオフィリン、同化ステロイド、エンケファリ
ン、Ｅ系列のプロスタグランジン、米国特許第3,239,34
5 号（その開示は引用することによって本明細書の一部
とされる）に開示されている化合物、例えば、ゼラノー
ル；米国特許第4,036,979 号（その開示は引用すること
によって本明細書の一部とされる）に開示されている化
合物、例えば、スルベノクス；および米国特許第4,411,
890 号（その開示は引用することによって本明細書の一
部とされる）に開示されているペプチド。
【０３４０】本発明の成長ホルモン分泌促進物質と、下
記の他の成長ホルモン分泌促進物質との組合わせは、哺
乳動物におけるＧＨの内因性レベルを増加するために有
用である：米国特許第4,411,890 号（その開示は引用す
ることによって本明細書の一部とされる）、および公開
WO89/07110号、WO89/07111に記載されている成長ホルモ
ン放出ペプチド、ＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ−１およ
びＢ−ＨＴ９２０ならびにヘキサレリンおよびWO93/040
81号に記載されている、新しく発見されたＧＨＲＰ−２
または成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、また、Ｇ
ＲＦと表示する）およびその類似体または成長ホルモン
およびその類似体またはソマトメジン、例えば、ＩＧＦ
−１およびＩＧＦ−２またはアルファ−２アドレナリン
作動性アゴニスト、例えば、クロニジン、キシラジン、
デトミジンおよびメデトミジンまたはセロトニン５ＨＴ
ＩＤアゴニスト、例えば、スミトリプタンまたはソマト
スタチンまたはその放出を阻害する因子、例えば、フィ
ゾスチグミンおよびピリオスチグミン。本発明のＧＨ分
泌促進物質とＧＲＦとの組合わせは、内因性成長ホルモ
ンを相乗的に増加させる。
【０３４１】この分野においてよく知られているよう
に、成長ホルモンの既知の、潜在的使用は変化し、おび
ただしい［参照、″Human Growth Hormone″、Strobel
およびThomas、Pharmacological Reviews 、46、pp. 1-
34 (1994); T. Rosen 、et al.、Horm. Res.、1995、4
3: pp. 93-99; M. Degerblad 、et al.、European Jour
nal of Endocrinology 、1995、133: pp. 180-188; J.
O. Jorgensen 、EuropeanJournal of Endocrinology 、
1994、130: pp. 224-228; K. C. Copeland、et al.、Jo
urnal of Clinical Endocrinology and Metabolism、Vo
l.78、No.5、pp.1040-1047; J. A. Aloi 、et al.、Jou
rnal of Clinical Endocrinology and Metabolism、Vo
l. 79 、No.4、pp. 943-949; F. Cordido 、et al.、Me
tab. Clin.Exp. (1995)、44 (6)、pp. 745-748; K. M.
Fairhall 、et al.、J. Endocrinol. (1995) 、145 (3)
、pp. 417-426; R. M. Frieboes 、et al.、Neuroendo
crinology、(1995)、61 (5)、pp. 584-589;およびM. Ll
overa、et al.、J. Cancer、(1995)、61 (1)、pp. 138-
141 ］。
【０３４２】したがって、内因性成長ホルモンの放出を
刺激する目的で、本発明の化合物を投与すると、成長ホ
ルモンそれ自体の同一の効果および使用を得ることがで
きる。これらの成長ホルモンの変化する使用を下記に要
約する：中年すぎのヒトまたはコンパニオン動物、特に
イヌ、ネコ、ラクダおよびウマにおける成長ホルモンの
放出の刺激；成長ホルモンを欠乏する成人のヒトまたは
他の動物、特にイヌ、ネコ、ラクダおよびウマの治療；
グルココルチコイドの異化副作用の防止；オステオポロ
ーシスの治療；免疫系の刺激；創傷の治癒の加速；骨折
の修復の加速；成長遅延の治療；ＰＣＴWO95/28173号お
よびWO95/28174号に開示する鬱血性心不全の治療（鬱血
性心不全の治療における効能について成長ホルモン分泌
促進物質をアッセイする方法の１例は、R. Yang 、et a
l.、Circulation 、Vol. 92 、No.2、p. 262、1995に開
示されている）；急性または慢性腎臓不全または機能障
害の治療；成長ホルモンの欠乏症の子供を包含する生理
学的に短い身長の治療；慢性病に関連する短い身長の治
療；肥満症の治療；プラーダー−ビリ症候群およびター
ナー症候群に関連する成長遅延の治療；熱傷の患者また
は大外科手術、例えば、胃腸の外科手術後の回復の加速
および入院の減少；子宮内の成長遅延、骨格の形成異
常、高コーチコーン症およびクッシング症候群の治療；
ストレスを受けた患者における成長ホルモンの置換；軟
骨形成異常、ヌーナン症候群、睡眠障害、アルツハイマ
ー病、創傷治癒の遅延、および心理・社会の遮断の治
療；肺の機能障害および人工呼吸器依存の治療；大手術
後のタンパク質の異化応答の減衰；吸収不良症候群の治
療；慢性病、例えば、癌またはエイズのための悪液質お
よびタンパク質損失の減少；ＴＰＮ（全非経口栄養）に
基づく患者における体重増加およびタンパク質の付着成
長の加速；膵島細胞症を包含する高インスリン血症の治
療；排卵誘発および胃および十二指腸の潰瘍の予防およ
び治療のための補助的治療；胸腺の発育の刺激および胸
腺機能の年齢に関係する低下の予防；慢性血液透析に対
する患者についての付加的治療；免疫抑制患者の治療お
よびワクチン接種後の抗体応答の増強；筋肉強さの改
善、筋肉質量、運動性の増加、薄弱な中年すぎの人にお
ける皮膚厚さ、代謝的恒常性、腎臓の恒常性の維持；骨
芽細胞、骨の改造、および軟骨の成長の刺激；神経学的
疾患、例えば、末梢および薬剤誘導神経疾患、ギラン・
バレー症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳
血管性偶発症候それは脱髄疾患の治療；およびヒツジの
羊毛の成長の刺激。
【０３４３】肉の生産のための飼育する飼育場の動物、
例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、ヒツジ、ブタおよ
び畜牛におけるＧＨの使用は、肉の生産のための飼育す
る動物の出産の前および後の成長の刺激、飼料効率の増
強；胴体の品質の改良（筋肉／脂肪の比の増加）（Camp
bell、R. G. 、et al.、(1989)、J. Anim. Sci. 67、12
65; Dave、D. J. 、Bane、D. P. 、(1990)、The Compen
dium Food Annual、Vol. 12 (1) 、117; Holden 、P.
J. 、(1990)、Agri-Practice 、11 (3)、25; Claus 、
R.、Weiber、U.、(1994)、Livestock Production Scien
ce、37、245;
【０３４４】Roeder 、R.、et al.、(1994)、Growth Re
gulation 、4 、101); 乳牛における牛乳の生産の増加
（McBride 、B. W. 、et al.、(1988)、Research and D
evelopment in Agriculture 5 (1) 、1; McDowell 、G.
H. 、et al.、(1988)、Aust. J. Biol. Sci. 、41、27
9); 体組成の改良；他のＧＨ依存性代謝的機能（Claus
、R.およびWeiber、U.、(1994)、Livestock Productio
n、Science 、37、245)および免疫学的機能の改変、例
えば、ワクチン接種後の抗体応答の増強または開発プロ
セスの改良を包含し、そして水産養殖において魚類の成
長を加速しかつタンパク質／脂肪の比を改良する実用性
を有することができる。
【０３４５】コンパニオン動物における好ましい使用は
下記の使用を包含する：コンパニオン動物、例えば、イ
ヌ、ネコおよびウマにおける内因性成長ホルモンの放出
の刺激；加齢の疾患の治療（Detenbeck 、L. C. 、Jows
ey、J.、Clinical Otrthopecics and Related Researc
h、July-August 1969、No. 65、pp. 76-80); 胸腺発育
の刺激および胸腺機能の年齢に関係する低下の予防（Go
ff、B. L. 、et al.、Clinical and Experimental Immu
nology、1987、68: 3 、pp. 580-587; Morrison、W. B.
、et al.、Am. J. Vet. Res.、Jan. 1990 、51: 1 、p
p. 65-70; Roth、J. A. 、et al.、Am. J. Vet. Res.、
1984、Vol. 45 、pp. 1151-1155); 胸腺機能の年齢に関
係する低下の予防；認知の年齢に関係する低下の予防；
創傷治癒の加速（Jacks 、T.、et al.、Vet. Surg.、19
96、25、(5) 、430);
【０３４６】骨折の修復の加速（Pandey、S. K. 、Udup
a 、K. N. 、Indian J. Vet. Surg.1 (2): 73-78 、Jul
y 1980); 骨芽細胞、骨の改造および軟骨の成長の刺激
（Harris、W. H. 、et al.、Calc. Tiss. Res., 10、19
72、pp. 1-13; Heaney、R. P. 、et al.、Calc. Tiss.
Res., 10、1972、pp. 14-22; Mankin 、H. J. 、et a
l.、J. of Bone and Joint Surgery、Vol. 60-A 、#8、
Dec. 1978 、pp. 1071-1075); 大外科手術後のタンパク
質異化の応答の減衰、熱傷障害および大外科手術、例え
ば、胃腸の外科手術からの回復の加速；免疫系の刺激お
よびワクチン接種後の抗体応答の増強；鬱血性心不全の
治療、急性または慢性の腎不全または機能障害の治療；
肥満症の治療；成長遅延、骨格形成異常および骨軟骨形
成異常の治療；グルココルチコイドの異化副作用の予
防；クッシング症候群の治療；吸収不良症候群の治療；
慢性病、例えば、癌のための悪液質およびタンパク質損
失の減少；全非経口栄養を受取る動物において体重増加
およびタンパク質付着成長の加速；排卵誘導および胃腸
潰瘍の予防のための補助的治療の提供；筋肉の質量、強
さおよび運動性の改善；皮膚厚さの維持；および生体器
官の機能および代謝恒常性の改善。
【０３４７】本発明の成長ホルモン分泌促進物質、式Ｉ
の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩またはプ
ロドラッグと、アルファ−２アドレナリン作動性アゴニ
ストとの組合わせは、ヒトおよび他の動物におけるＧＨ
分泌の促進において有効である（Cella 、S. G. 、et a
l.、Acta Endocrinologica (Copenh.) 1989 、121 、p
p. 177-184 を参照のこと）。それ自体、式Ｉの化合物
またはそれらの薬学上許容される塩またはプロドラッグ
と、アルファ−２アドレナリン作動性アゴニストとの組
合わせは、加齢、鬱血性心不全および肥満症に関連する
薄弱性の治療において有効であり、この治療は、治療が
必要であるヒトまたは他の動物、特にイヌ、ネコおよび
ウマに、上に定義した、式Ｉの化合物またはそれらの薬
学上許容される塩またはプロドラッグを投与することか
らなる。
【０３４８】好ましいアルファ−２アドレナリン作動性
アゴニストは、クロニジン（これは米国特許第3,202,66
0 号、その開示は引用することによって本明細書の一部
とされる、に記載されている）、キシラジン（これは米
国特許第3,235,550 号、その開示は引用することによっ
て本明細書の一部とされる、に記載されている）および
メデトミジン（これは米国特許第4,544,664 号、その開
示は引用することによって本明細書の一部とされる、に
記載されている）を包含する。他の面において、骨折の
修復および創傷の治癒を加速し、大手術後のタンパク質
異化の応答を減衰し、そして慢性病のための悪液質およ
びタンパク質損失を樹脂する方法を提供し、この方法
は、治療が必要であるヒトまたは他の動物、特にイヌ、
ネコおよびウマに、アルファ−２アドレナリン作動性ア
ゴニスト、例えば、クロニジン、キシラジンまたはメデ
トミジンと、式Ｉの化合物またはそれらの薬学上許容さ
れる塩またはプロドラッグとの組合わせを投与すること
からなる。
【０３４９】アルファ−２アドレナリン作動性アゴニス
トはヒトおよびイヌの被検体における内因性成長ホルモ
ンの放出を引き起こし（Cella 、et al.、Life Science
s (1984)、34: 447-454; Hampshire J. 、Altszuler
N.、American Journal of Veterinary Research (198
1)、42: 6 、1073-1076; Valcavi、et al.、Clinical E
ndocrinology (1988) 、29: 309-316; Morrison 、et a
l.、American Journal ofVeterinary Research (199
0)、51: 62-70)、そしてアルファ−２アドレナリン作動
性アゴニストおよび成長ホルモン放出因子の同時投与は
老化したイヌにおける欠陥のある成長ホルモンの分泌を
回復する（Arce、et al.、Brain Research(1990)、537:
359-362; Cella 、et al.、Neuroendocrinology (199
3) 、57: 432-438)ことが見出された。
【０３５０】本発明は、また、治療を必要とする哺乳動
物における肥満症および加齢に関連するインスリン抵抗
性症状、例えば、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩ
ＤＤＭ）および低糖血の対照を治療する方法に関し、こ
の方法は前記哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはそ
の薬学上許容される塩またはプロドラッグを投与するこ
とからなる。
【０３５１】本発明は、血糖のコントロールを改良する
ために、成長ホルモン分泌促進物質、詳しくは式Ｉの成
長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）またはＧＨＲＰ模
倣物またはその薬学上許容される塩またはプロドラッグ
を使用することに関する。成長ホルモン（ＧＨ）のレベ
ルを増加する因子は、ＧＨが動物およびヒトにおける糖
尿病発生因子であることが広く認識されているので、こ
の作用を有することは期待されなかった。先端巨大症に
おいて、グルコースの利用および肝臓のグルコース産生
の抑制は障害される（Hansen、I.、et al.、Am. J. Phy
siol. 250: E269 (1986)を参照のこと）。
【０３５２】このＧＨ過剰の疾患において、障害された
グルコースの取扱いおよび高インスリン血症は、ＧＨレ
ベルを減少させる、下垂体外科手術または化学療法によ
り逆転された（Levin S. R. 、et al.、Amer. J. Med.
57: 526 (1974)、Feek、C. M. 、et al.、J. Clin. End
ocrinol. 22: 532 (1981) を参照のこと）。さらに、年
とった被検者に対するＧＨの投与は、多数の研究におい
て高血糖症、グルコース不耐性および高インスリン血症
を引き起こした（Aloia 、J. F. 、et al.、J.Clin. En
docrinol. Metab. 43: 992 (1976); Binnerts、et a
l.、J. Clin. Endocrinol. Metab. 67: 1312 (1988); M
arcus 、R.、et al.、J. Clin. Endocrinol. Metab. 7
0: 519 (1990)) 。したがって、ＧＨ療法は糖尿病また
は糖尿病の危険を有する個体について禁忌される。
【０３５３】当業者に知られているように、上記におい
て列挙した疾患または治療的適応症を治療する努力にお
いて、現在使用されている、多数の化合物が存在する。
これらの治療剤（それらのいくつかはまた前述された）
と、成長促進剤との組合わせは、これらの種々の治療剤
の同化性質および望ましい性質を示す。これらの組合わ
せにおいて、治療剤および本発明の成長ホルモン分泌促
進物質は、これらの化合物および分泌促進物質を単一で
使用するとき有効である投与量レベルの１／１０〜１倍
の投与量範囲において、任意の順序で、独立にかつ順次
に投与するか、あるいは同時に投与することができる。
【０３５４】骨の吸収を抑制し、オステオポローシスを
予防し、骨格の骨折を減少し、骨折の治癒を増強し、骨
の形成を刺激し、そして骨のミネラル密度を増加する、
組合わせされた療法は、ビスホスホネートと、本発明の
成長ホルモン分泌促進物質との組合わせにより実施する
ことができる。ビスホスホネートおよびＧＨ分泌促進物
質を使用する組合わせ療法の論考については、ＰＣＴＷ
Ｏ９５／１１０２９号を参照のこと。これらの実用のた
めのビスホスホネートの使用は、例えば、Hamdy 、N.
A. T.、Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone D
iseases、Trendsin Endocrinol. Metab.、1993、4 、p
p. 19-25 に記載されている。
【０３５５】これらの実用性を有するビスホスホネート
は下記のものを包含するが、これらに限定されない：ア
レンドロネート、チルドロネート、ジメチル−ＡＰＤ、
リゼドロネート、エチドロネート、ＹＭ−１７５、クロ
ドロネート、パミドロネート、およびＢＭ−２１０９９
５（イバンドロネート）。それらの効力に従い、０．１
ｍｇ／ｋｇ〜５ｇ／ｋｇ体重の経口１日量のレベルのビ
スホスホネートおよび０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／
ｋｇ体重の経口１日量のレベルの本発明の成長ホルモン
分泌促進物質を患者に投与して、オステオポローシスの
有効な治療を得る。
【０３５６】本発明の化合物は、哺乳動物選択的エスト
ロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）と組合わ
せることができる。任意のＳＥＲＭを本発明の第２化合
物として使用することができる。選択的エストロゲンレ
セプターモジュレーターという用語はエストロゲンアゴ
ニストおよびエストロゲンアンタゴニストの双方を包含
し、そしてエストロゲンレセプターと結合し、骨のター
ンオーバーを阻害し、骨の喪失を防止する化合物を意味
する。特に、エストロゲンアゴニストは、ここにおい
て、哺乳動物の組織におけるエストロゲンレセプターサ
イトに結合し、そして１または２以上の組織におけるエ
ストロゲンの作用をまねることができる化学化合物とし
て定義される。
【０３５７】エストロゲンアンタゴニストは、ここにお
いて、哺乳動物の組織におけるエストロゲンレセプター
サイトに結合し、そして１または２以上の組織における
エストロゲンの作用をブロックすることができる化学化
合物として定義される。このような活性はエストロゲン
レセプター結合アッセイ、標準的骨組織形態測定法およ
びデンシトメーター法により測定することができる（下
記の文献を参照のこと：Eriksen E. F. 、et al.、Bone
Histomorphometry 、Raven Press 、New York、1994、
pp. 1-74; Grier S. J. 、et al.、The Use of Dual-En
ergy X-Ray Absorptiometry In Animals、Inv. Radio
l.、1996、31 (1): 50-62; Wahner H. W.およびFogelma
n I. 、The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy
X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice 、Marti
n Dunitz Ltd.、London 1994 、pp. 1-296)。
【０３５８】下記において、種々のこれらの化合物を記
載しかつ言及するが、他のＳＥＲＭはこの分野において
知られているであろう。好ましいＳＥＲＭはヅロロキシ
レンである：（フェノール、３−［１−［４−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ］−フェニル］−２−フェニル−１
−ブテニル］−、（Ｅ）−）および米国特許第５，０７
４，４３１号（その開示は引用することによって本明細
書の一部とされる）に開示されている関連する化合物。
【０３５９】他の好ましいＳＥＲＭはタモキシフェンで
ある：（エタンアミン、２−［４−（１，２−ジフェニ
ル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル、
（Ｚ）−２，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパント
リ−カルボキシレート（１：１））および米国特許第
４，５３６，５１６号（その開示は引用することによっ
て本明細書の一部とされる）に開示されている関連する
化合物。他の関係する化合物は、米国特許第４，６２
３，６６０号（その開示は引用することによって本明細
書の一部とされる）に開示されている４−ヒドロキシタ
モキシフェンである。他の好ましいＳＥＲＭはラロキシ
フェンである：（メタノン、［６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−
イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フ
ェニル］−、塩酸塩）および米国特許第4,418,068 号
（その開示は引用することによって本明細書の一部とさ
れる）に開示されている関連する化合物。
【０３６０】他の好ましいＳＥＲＭはイドキシフェンで
ある：ピロリジン、１−［−［４−［［１−（４−ヨー
ドフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキ
シ］エチル］および米国特許第4,839,155 号（その開示
は引用することによって本明細書の一部とされる）に開
示されている関連する化合物。他の好ましいＳＥＲＭ
は、普通に譲渡された米国特許第5,552,412 号（その開
示は引用することによって本明細書の一部とされる）に
開示されている化合物を包含する。その中に記載されて
いる、特に好ましい化合物次の通りである：
【０３６１】シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−
フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェ
ニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピ
ロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
【０３６２】シス−１−［６’−ピロリジノエトキシ−
３’−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４’
−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオ
ロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エ
トキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−２−オール；または１−（４’−ピロリ
ジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
【０３６３】他のＳＥＲＭは米国特許第4,133,814 号
（その開示は引用することによって本明細書の一部とさ
れる）に記載されている。米国特許第4,133,814 号明細
書には、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェ
ンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン
−１−オキシドである。種々の抗吸収剤の好ましい投与
量範囲を下記の節に記載する。使用すべき抗吸収剤の量
は、骨喪失抑制剤としてのその活性により決定される。
上に言及したようなプロトコールを使用して、骨喪失の
抑制における個々の化合物の薬物速度論およびその最小
最大有効投与量により、この活性成分は決定される。
【０３６４】一般に、ＳＥＲＭ（本発明の式Ｉの化合物
またはその薬学上許容される塩またはプロドラッグと組
合わせて使用するとき）について、例えば、オステオポ
ローシスの治療に対する、本発明の活性成分の有効投与
量は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは
０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、ドロキシ
フェンの有効投与量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。特
に、ラロキシフェンの有効投与量は、０．１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日
である。特に、タモキシフェンの有効投与量は、０．１
〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５ｍｇ／
ｋｇ／日である。
【０３６５】特に、シス−６−（４−フルオロ−フェニ
ル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−
５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−
フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２
−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オー
ル；シス−１−［６’−ピロロリジノエトキシ−３’−
ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン；
【０３６６】１−（４’−ピロリジノエトキシフェニ
ル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス
−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−
ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
または１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２
−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン；についての有効投与量は、０．０
００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１
〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、４−ヒドロキシタ
モキシフェンの有効投与量は、０．０００１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ
／日である。
【０３６７】ラット下垂体からのＧＨ放出の刺激につい
てのアッセイ 下記のプロトコールを使用して、培養したラット下垂体
細胞からのＧＨ放出を刺激する能力を有する化合物を同
定する。また、この試験は標準と比較して投与量レベル
を決定するために有用である。６週齢の雄のWistarラッ
トの下垂体から細胞を単離する。断頭後、下垂体前葉を
取り出して、冷い、無菌のカルシウムおよびマグネシウ
ムを含まないハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）の中に入
れる。組織を微細に切り、次いでＨＢＳＳ中の１０Ｕ／
ｍｌの細菌プロテアーゼ（EC3. 4. 24. 4 、Sigma P-61
41、ミゾリー州セントルイス）を使用する、機械的に補
助された酵素分散の２サイクルにかける。
【０３６８】組織−酵素の混合物をスピンナーフラスコ
の中で３０ｒｐｍで５％ＣＯ2 雰囲気中で３７℃におい
て約３０分間撹拌し、約１５分および約３０分後に１０
ｍｌのピペットを使用してマニュアル的に粉砕する。こ
の混合物を２０００×ｇにおいて約５分間遠心する。ウ
マ血清（３５％の最終濃度）を上清に添加して、過剰の
プロテアーゼを中和する。ペレットを新鮮なプロテアー
ゼ（１０Ｕ／ｍｌ）の中に再懸濁させ、前の条件下に約
３０分間撹拌し、究極的に２３ゲージの針を使用して粉
砕する。再び、ウマ血清（３５％の最終濃度）を添加
し、次いで双方の消化物からの細胞を一緒にし、沈降さ
せ（２００×ｇ、約１５分間）、培地（ダルベッコの変
性イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）、４．５ｇ／ｌのグルコ
ース、１０％のウマ血清、２．５％の胎仔ウシ血清、１
％の非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍｌのニスタチンおよ
び５ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシン硫酸を補充した、Ｇｉ
ｂｃｏ、ニューヨーク州グランドアイランド）の中に再
懸濁させ、計数する。細胞を４８ウェルのＣｏｓｔａｒ
TM（マサチュセッツ州ケンブリッジ）皿中で６．０〜
６．５×１０4 細胞。ｃｍ2 でプレートし、培地中で３
〜４日間培養した。
【０３６９】ＧＨ分泌アッセイ直前に、培養ウェルを放
出培地で２回すすぎ、次いで放出培地（２５ｍＭのＨｅ
ｐｅｓ、ｐＨ７．４で緩衝化し、０．５％のウシ血清ア
ルブミンを含有するＤ−ＭＥＭ、３７℃）中で約３０分
間平衡化する。被験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、次い
で前もって加温した放出培地の中に希釈する。アッセイ
を四重反復実験において実施する。０．５ｍｌの放出培
地（ベヒクルまたは被験化合物を含む）を各培養ウェル
に添加することによって、アッセイを開始する。インキ
ュベーションを約３７℃において約１５分間インキュベ
ートし、次いで放出培地の取り出しにより停止し、これ
を２０００×ｇにおいて約１５分間遠心して細胞材料を
除去する。後述する標準的ラジオイムノアッセイによ
り、上清中のラット成長ホルモン濃度を測定する。
【０３７０】ラット成長ホルモンの測定 ラット成長ホルモンの参照調製物（NIDDK-rGH-RP-2) お
よびサルにおいて発生させたラット成長ホルモン抗血清
（NIDDK-anti-rGH-S-5) (Harbor-UCLA MedicalCenter
、カリフォルニア州トレンス、のA. Parlow 博士から
入手した）を使用して、二抗体ラジオイムノアッセイに
より、ラット成長ホルモン濃度を測定した。追加のラッ
ト成長ホルモン（１．５Ｕ／ｍｇ、＃G2414 、Scripps
Labs、カリフォルニア州サンディエゴ）を、トレーサー
として使用するためにクロラミンＴ方法により、ほぼ３
０μＣｉ／μｇの比活性にヨウ素化する。ヤギ抗血清を
サルＩｇＧ（ICN/Cappe 、オハイオ州オーロラ）＋ポリ
エチレングリコール（分子量１０，０００〜２０，００
０）に４．３％の最終濃度に添加することによって、免
疫複合体を形成する；遠心により回収する。このアッセ
イは基底レベルより上において０．０８〜２．５μｇの
ラット成長ホルモン／管の使用範囲を有する。
【０３７１】被験化合物の移植可能な投与後のラットに
おける外因的に刺激された成長ホルモンの放出について
のアッセイ ２１日齢のＳＤラット（Charles River Laboratory、マ
サチュセッツ州ウィルミントン）を、化合物を試験する
前にほぼ１週間、局所的動物飼養条件（２４℃、１２時
間の光、１２時間の暗のサイクル）に順化させる。すべ
てのラットを水およびペレット化商用食事（Agway Coun
try Food、ニューヨーク州シラキューズ）に任意にアク
セスさせる。実験室動物の管理および使用のためのＮＩ
Ｈ基準（NIH Guid for the Care and Use of Laborator
y Animals ）に従い、実験を実施する。
【０３７２】実験の日に、生理食塩水中の１％のエタノ
ール、１ｍＭの酢酸および０．１％のウシ血清アルブミ
ンベヒクルの中に被験化合物を溶解する。各試験を３匹
のラットにおいて実施する。ラットを秤量し、ナトリウ
ムペントバルビタール（Nembutol(R) 、５０ｍｇ／ｋｇ
体重）の腹腔内注射により麻酔する。麻酔剤投与後１５
分に、尾の先端のニッキングにより、血液試料を採り、
血液をマイクロセントリフーグの中に滴下させる（基線
血液試料、ほぼ１００μｌ）。麻酔剤投与後１５分に、
尾の静脈の中に１ｍｌ／ｋｇ体重の全注射体積で静脈内
注射することによって、被験化合物を送出す。化合物投
与後、５、１０および１５分に、追加の血液試料を採
る。遠心（１４３０×ｇ、１０分間、１０℃）による血
清分離まで、血液試料を氷上に保持する。前述したラジ
オイムノアッセイによる血清成長ホルモンの測定まで、
血清を−８０℃において貯蔵する。
【０３７３】経口投与後のイヌにおける外因的に刺激さ
れる成長ホルモンの放出の評価 投与の日に、被験化合物を適当な投与量のために秤量
し、水中に溶解する。各投与の養生法のために、胃管栄
養により０．５〜３ｍｌ／ｋｇの体積で投与量を２〜４
匹のイヌに供給する。投与前および投与後０．１７、
０．３３、０．５、０．７５、１、２、４、６、８およ
び２４時間に、リチウムヘパリンを含有する５ｍｌのバ
クテイナー（vacutainers ）を使用して、直接的静脈穿
刺により頸静脈から血液試料（５ｍｌ）を収集する。調
製した血漿を分析まで−２０℃において貯蔵した。
【０３７４】イヌ成長ホルモンの測定 イヌ成長ホルモン（ヨウ素化のための抗原および参照調
製物ＡＦＰ−１９８３Ｂ）およびサルにおいて発生させ
たイヌ成長ホルモン抗血清（ＡＦＰ−２１４５２５７
８）（Harbor-UCLA Medical Center、カリフォルニア州
トレンス、のA. Parlow 博士から入手した）を使用し
て、標準的ラジオイムノアッセイのプロトコールによ
り、イヌ成長ホルモン濃度を測定した。イヌ成長ホルモ
ンを２０〜４０μＣｉ／μｇの比活性にクロラミンＴヨ
ウ素化して、トレーサーを製造する。ヤギ抗血清をサル
ＩｇＧ（ＩＣＮ／Ｃａｐｐｅ、オハイオ州オーロラ）＋
ポリエチレングリコール（分子量１０，０００〜２０，
０００）に４．３％の最終濃度に添加することによっ
て、免疫複合体を形成する；遠心により回収する。この
アッセイは０．０８〜２．５μｇのイヌＧＨ／管の使用
範囲を有する。
【０３７５】慢性的な経口投与後のイヌにおけるイヌ成
長ホルモンおよびインスリン様成長因子−１のレベルの
評価 イヌに被験化合物を７または１４日間毎日与える。投与
の各日に、投与の日に、被験化合物を適当な投与量のた
めに秤量し、水中に溶解する。各投与の養生法のため
に、胃管栄養により０．５〜３ｍｌ／ｋｇの体積で投与
量を５匹のイヌに供給する。血液試料を第０、３、７、
１０および１４日に収集する。第０、７および１４日に
投与前、投与後０．１７、０．３３、０．５、０．７５
４、１、２、３、６、８、１２および２４時間に、リチ
ウムヘパリンを含有する５ｍｌのバクテイナーを使用し
て、直接的静脈穿刺により頸静脈から血液試料（５ｍ
ｌ）を収集する。さらに、第３および１０日に投与前お
よび８時間に血液を抜き出す。調製した血漿を分析まで
−２０℃において貯蔵した。
【０３７６】本発明の化合物は、経口、非経口（例え
ば、筋肉内、腹腔内、静脈内または皮下注射、または移
植）、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所の経路の
投与により投与することができ、そして薬学上許容され
る担体を使用して処方して、各投与経路のために適当な
投与形態を製造ことができる。経口投与のための固体の
投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒
を包含し、そしてコンパニオン動物について、固体の投
与形態は食物との混合物およびかみ砕き可能な形態を包
含する。
【０３７７】このような固体の投与形態において、活性
化合物を少なくとも１種の不活性の薬学上許容される担
体、例えば、スクロース、ラクトース、または澱粉と混
合する。このような投与形態は、また、通常実施におけ
るように、このような不活性希釈剤以外の追加の物質、
例えば、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含
むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合に
おいて、投与形態はまた緩衝剤を含むことができる。錠
剤および丸剤はさらに腸溶被覆を使用して製造すること
ができる。かみ砕き可能な形態の場合において、投与形
態は香味剤および香料を含むことができる。
【０３７８】経口投与のための液体の投与形態は、この
分野において普通に使用されている不活性希釈剤、例え
ば、水を含有する薬学上許容される乳濁液、溶液、懸濁
液、シロップ、エリキシル剤を包含する。このような不
活性希釈剤の外に、組成物は、また、アジュバント、例
えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、および甘味剤、香
味剤および香料を含むことができる。
【０３７９】非経口投与のための本発明による調製物
は、無菌の水性または非水性の溶液、懸濁液または乳濁
液を包含する。非水性溶媒またはベヒクルの例は、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、
例えば、オリーブ油およびトウモロコシ油、ゼラチン、
および注射可能なエステル、例えば、オレイン酸エチル
である。このような投与形態は、また、アジュバント、
例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含有
することができる。それらは、例えば、細菌保持フィル
ターを通す濾過により、組成物の中への滅菌剤の混入に
より、組成物の照射により、あるいは組成物の加熱によ
り滅菌することができる。また、それらは、使用直前に
無菌の水、または他の無菌の注射可能な培地の中に溶解
することができる、無菌の固体の組成物の形態で製造す
ることができる。
【０３８０】経直腸または経膣投与のための組成物は、
好ましくは、活性物質に加えて、賦形剤、例えば、カカ
オバターまたは坐剤ワックスを含有することができる坐
剤である。経鼻または舌下投与のための組成物は、ま
た、この分野においてよく知られている標準的賦形剤を
使用して製造される。本発明の組成物中の活性成分の投
与量は変化させることができるが、活性成分の量は適当
な投与形態が得られるよう量であることが必要である。
選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、およ
び治療期間に依存する。一般に、０．０００１〜１００
ｍｇ／ｋｇ体重の毎日の投与量レベルをヒトおよび他の
動物、例えば、哺乳動物に添加して、成長ホルモンの有
効な放出を得る。
【０３８１】ヒトにおける好ましい投与量範囲は０．０
１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これは単一投与
量として投与するか、あるいは多数の投与量に分割する
ことができる。ヒト以外の動物における好ましい投与量
範囲は０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、
これは単一投与量として投与するか、あるいは多数の投
与量に分割することができる。ヒト以外の動物における
より好ましい投与量範囲は０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重／
日であり、これは単一投与量として投与するか、あるい
は多数の投与量に分割することができる。
【０３８２】この明細書を通じて、下記の意味を有する
下記の略号を使用する： ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｚ ベンジル ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール ＤＣＣ ジシクロヘキシルカーボジイミド ＤＥＣ １，２−ジエチルアミノクロライド塩酸塩 ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーボジイ ミド塩酸塩
【０３８３】 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル Ｈｅｘ ヘキサン ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート ＨＰＬＣ 高性能圧液体クロマトグラフィー Ｈｚ ヘルツ ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド ＭＨｚ メガヘルツ
【０３８４】 ＭＳ 質量スペクトル ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド ＮＭＲ 核磁気共鳴吸収 ＰＰＡＡ １−プロパンホスホン酸環状無水物 ＰＴＨ 副甲状腺ホルモン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＲＨ ＴＳＨ放出ホルモン
【０３８５】実施例１ ３−アミノメチル−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジン
−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−
エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５ａ］ピラジ
ン−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミ
ド、塩酸塩
【化１０５】
【０３８６】Ａ． ２−ピリジン−２−イルメチル−ピ
ペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエ
ステル４−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル：テ
トラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５
Ｌ）中のピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸１−
ベンジルエステル４−ｔ−ブチルエステル２−メチルエ
ステル（２００ｇ、５２９ｍｏｌ）（Bigge 、et al.、
TetrahedronLet. 1989 、30、5193、に記載されている
ように製造した）の撹拌した溶液を−７８℃に冷却し、
ＴＨＦ（１．２７Ｌ）中のカリウムビス（トリメチルシ
リル）アミドの０．５Ｍの溶液を添加した。上記溶液を
約１時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムからの対応
する塩酸塩（２１７ｇ、１．３２ｍｏｌ）を塩化メチレ
ンで抽出することによって、塩化２−ピコリルの遊離塩
基を発生させた。一緒にした有機抽出液を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4 ）し、濃縮し、直ちにＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶
解し、次いでエノレートを含有する溶液に滴下した。こ
の反応を−７８℃において４時間撹拌し、次いで室温に
ゆっくり加温し、一夜撹拌した。トルエンおよびＴＨＦ
を減圧下に除去した。
【０３８７】残留物を水（１．５Ｌ）及び酢酸エチル
（３×１Ｌ）から抽出し、次に一緒にした残渣を水
（１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、次いで
真空濃縮すると、２４０ｇの部Ａの粗生成物が得られ、
これを次の工程において使用した：＋ＡＰｃｌ ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）+ ４７０、（Ｍ−t Ｂｕ＋Ｈ）４３６；1 Ｈ
ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4 ）δ：８．
４（芳香族、ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．２（芳香族、
ｍ、７Ｈ）、６．９４（芳香族、ｍ、１Ｈ）、５．１８
（ＣｂｚＮＣＨＨ、ｍ、１Ｈ）、５．０５（ＣｂｚＮＣ
ＨＨ、ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４１
（Ｂｏｃ、ｓ、９Ｈ）。
【０３８８】Ｂ． ３−ピリジン−２−イルメチル−ピ
ペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステ
ル３−メチルエステル：メタノール（１Ｌ）中の部Ａの
阻生成物（２４０ｇ）、および１０％炭素担持パラジウ
ム（１０ｇ、１００ｍＬの水中で添加した）を一緒に
し、約４０〜５０ｐｓｉの水素においてパール（Ｐａｒ
ｒ(R) ）震盪機中で約２日間水素化した。次いでこの混
合物を珪藻土のベッドを通して濾過した。珪藻土をエタ
ノールで洗浄し、濾液を真空濃縮すると、脱ベンジル化
アミンが得られた。２つの上記アルキル化／還元物を一
緒にし、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
し、１：１酢酸エチル／ヘキサン〜１：９メタノール／
酢酸エチルを溶離剤として使用すると、部Ｂの標題化合
物（２１７ｇ、６１％）が得られた；＋ＡＰｃｌ（Ｍ＋
１）+ ３３６；1 Ｈ ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノー
ル−ｄ4 ）δ：８．４５（芳香族、ｄ、１Ｈ）、７．７
２（芳香族、ｔ、１Ｈ）、７．２６−７．１１（芳香
族、ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５７
（ＭｅＯ、ｓ、３Ｈ）、１．４１（Ｂｏｃ、ｓ、９
Ｈ）。
【０３８９】Ｃ． １，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン
−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−
エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５ａ］ピラジ
ン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：ジクロロメタ
ン（５００ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール（６９ｇ、４２６ｍｍｏｌ）および２，２，２−ト
リフルオロエチルアミン塩酸塩（７１ｇ、５２７ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（７６ｍｌ、５４４
ｍｍｏｌ）を約０℃において滴下した。次いで反応を室
温に加温し、室温において約３０分間撹拌した。次いで
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の部Ｂの標題化合物
（５７ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合
物を約４０℃加熱し、次いでほぼ２日間撹拌した。
【０３９０】反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷
し、次いでこの混合物をジクロロメタンで２回抽出し
た。一緒にした有機層を水で２回で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗生成
物が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィーにより
精製し、１：９〜１：２〜１：１酢酸エチル／ヘキサン
を溶離剤として使用すると、部Ｃの標題化合物が非晶質
固体として得られた（６８．３ｇ、９４％）：＋ＡＰｃ
ｌ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ４２９；1 Ｈ ＮＭＲ＝４００Ｍ
Ｈｚ（ＣＤＣＬ3 ）δ：８．４（芳香族、ｄ、１Ｈ）、
７．５４（芳香族、ｔ、１Ｈ）、７．１２（芳香族、
ｔ、１Ｈ）、７．０４（芳香族、ｄ、１Ｈ）、４．１６
−４．００（ＣＦ3 ＣＨ 2 、ｍ、２Ｈ）、３．４１（Ｐ
ｙｒＣＨ 2 、Ａｂq 、２Ｈ）、１．５０（Ｂｏｃ、ｓ、
９Ｈ）。
【０３９１】Ｄ． ８ａ−ピリジン−２−イルメチル−
２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒ
ドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオ
ン：０℃においてエタノール（１Ｌ）中の部Ｃの標題化
合物（２２．８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃水
性塩酸を滴下した。約４時間撹拌した後、この混合物を
減圧下に濃縮し、次いでエタノール（０．５Ｌ）からさ
らに３回濃縮した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ3 から
３：１クロロホルム／イソプロパノール（４×）で抽出
し、一緒にした有機抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空濃縮すると、部Ｄの標題化合物が得
られた（２０６ｍｇ、９０％）：
【０３９２】＋ＡＰｃｌ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ３２９；1
Ｈ ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤＣＬ3 ）δ：８．４２
（芳香族、ｄｄｄ、１Ｈ）、７．５５（芳香族、ｔｄ、
１Ｈ）、７．３７−７．０７（芳香族、ｍ、２Ｈ）、
４．１５−３．９８（ＣＦ3 ＣＨ 2 、ｍ、２Ｈ）、３．
８７（ＮＣＨＨＣＨ2 、ｍ、１Ｈ）、３．７９（ＣＣＨ
ＨＮＨ、ｄ、１Ｈ）、３．４０（ＣＣＨＨＮＨ、ｄ、１
Ｈ）、３．２５（ＰｙｒＣＨＨ、ｄ、１Ｈ）、３．１３
（ＮＣＨＨＣＨ2 、ｄｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ＮＣＨ
2 ＣＨＨＮＨ、ｄｄ、１Ｈ）、２．７４（ＰｙｒＣＨ
Ｈ、ｄ、１Ｈ）、２．６６（ＮＣＨ2 ＣＨＨＮＨ、ｔ
ｄ、１Ｈ）。
【０３９３】Ｅ． １，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピ
リジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフル
オロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、Ｄ
−酒石酸塩：１０：１アセトン／水（４．５Ｌ）中の部
Ｄの標題化合物（２０６ｇ、６２８ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｄ−酒石酸（９４．２ｇ、６２８ｍｍｏｌ）に添加
した。数分後、無色の沈澱が形成した。約２日間撹拌し
た後、固体を濾過により収集した（１４４ｇ、８０％ｅ
ｅ）。次いで沈澱をアセトン（２Ｌ）中に入れ、約１５
時間約５６℃に加熱した。この混合物を冷却し、部Ｅの
標題化合物を濾過により収集した（１１７ｇ、７８％の
収率）。水性重炭酸ナトリウム溶液から３：１クロロホ
ルム／イソプロパノールで酒石酸塩を抽出することによ
って発生した、部Ｅの標題化合物の遊離塩基のＨＰＬＣ
分析は、この物質が９４％の鏡像異性体過剰を有するこ
とを示した；＋ＡＰｃｌ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ３２９。
【０３９４】１０５０ＤＡＤ、オートサンプラーおよび
溶媒送り出しシステムを有するヘウレット−パッカード
１０５０（Hewlett-Packerd ）システムでＨＰＬＣ分析
を実施した。データをHP Vectra XM系列３の運転HP Che
mstation ver A4.02の中に輸入した。可能なとき、試料
を移動相の中に１ｍｇ／ｍｌで溶解した。Chiracel AD
４．６×２５０ｍｍのカラムを下記の溶媒とともに使用
した：Ａ＝ヘキサン＋０．１％のジメチルアミン（ｖ／
ｖ）；Ｃ＝イソプロパノール＋０．１％のジメチルアミ
ン（ｖ／ｖ）。８５％のＡおよび１５％のＣを１ｍｌ／
分の流速でを使用して無勾配溶離を実施し、紫外線２５
４ｎｍにおいて検出した。所望の鏡像異性体は１１．８
分で溶離されたが、望ましくない鏡像異性体は１５．６
分で溶離された。
【０３９５】Ｆ． ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−メチル）−安息香酸：メタノール（７５ｍＬ）中の
３−シアノ安息香酸（４．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶
液、濃塩酸（５ｍＬ）および１０％炭素担持パラジウム
（０．５ｇ）を一緒にし、約４５ｐｓｉの水素において
パール（Ｐａｒｒ(R) ）震盪機で約２日間水素化した。
次いでこの混合物を珪藻土のベッドを通して濾過した。
珪藻土をエタノールで洗浄し、濾液を真空濃縮すると、
脱ベンジル化アミンが得られた。２つの上記アルキル化
／還元物を一緒にし、シリカゲルのクロマトグラフィー
により精製し、１：１酢酸エチル〜ヘキサン／１：９メ
タノール／酢酸エチルを溶離剤として使用すると、粗製
の３−アミノメチル安息香酸（５．９ｇ）が得られた；
＋ＡＰｃｌ（Ｍ＋１）+ １５２；1 Ｈ ＮＭＲ＝４００
ＭＨｚ（メタノール−ｄ 4 ）δ：８．２０−７．４５
（芳香族、ｍ、４Ｈ）、４．１６（ＣＨ 2 ＮＨ2 、ｓ、
２Ｈ）。
【０３９６】ジオキサン／水（９０ｍＬ／４５ｍＬ）中
の上で製造した粗製アミンの溶液に、ジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート（１２．９ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加し、
次いでトリエチルアミン（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）
を滴下した。約１５時間撹拌した後、反応を減圧下に濃
縮し、次いでシリカのプラグを通して濾過し、溶離剤と
して１：１酢酸エチル／ヘキサンを使用すると、部Ｆの
標題化合物が無色の固体としてが得られた（５．６ｇ、
６８％）：1 Ｈ ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（メタノール−
ｄ4 ）δ：８．００−７．８０（芳香族、ｍ、２Ｈ）、
７．５５−７．３５（芳香族、ｍ、２Ｈ）、４．２６
（ＣＨ 2 ＮＨ2 、ｓ、２Ｈ）、１．４４（ＢＯＣ、ｓ、
９Ｈ）。
【０３９７】Ｇ． ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−メチル）−安息香酸２，５−ジオキソ−ピロリジン
−１−イルエステル：無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）
中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．９２ｇ、８．
０ｍｍｏｌ）、部Ｆの標題化合物（１９７ｇ、０．９６
９ｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカーボジイミド（１．００ｇ、４．０
ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、窒素雰囲気下に室温にお
いて約１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で２回、次いでブラインで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、次い
でクロマトグラフィーにかけ、３．１〜１：１ヘキサン
／酢酸エチルを使用すると、部Ｇの標題化合物が無色の
固体として得られた（０．８２ｇ、５９％）：1 ＨＮＭ
Ｒ＝４００ＭＨｚ（メタノール−ｄ4 ）δ：８．０３
（芳香族、ｍ、１Ｈ）、７．９９（芳香族、ｄ、１
Ｈ）、７．６５（芳香族、ｄ、１Ｈ）、７．５３（芳香
族、ｔ、１Ｈ）、４．３０（ＣＨ 2 ＮＨ、ｓ、２Ｈ）、
２．８８（ＣＨ 2ＣＨ 2 、ｓ、４Ｈ）、１．４４（ＢＯ
Ｃ、ｓ、９Ｈ）。
【０３９８】Ｈ． ３−ベンジルオキシ−２（Ｒ）−
［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ベ
ンゾイルアミノ］−プロピオン酸：ジオキサン／水（２
０ｍＬ／４ｍＬ）中のＤ−Ｏ−ベンジルセリン（４４９
ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、部Ｇの標題化合物（８２４
ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン
（０．９６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を約
４５℃に約１８時間加熱した。次いで反応混合物を半分
の体積に真空濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水
（１０ｍＬ）を添加し、水性層を１Ｎ水性塩酸でｐＨ３
に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒
にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
真空濃縮すると、部Ｈの標題化合物が粘性、黄色油状物
として得られた（１．１ｇ、定量的）：1 Ｈ ＮＭＲ＝
４００ＭＨｚ（ＣＤＣＬ3 ）δ：７．８０−７．００
（芳香族、ｍの系列、９Ｈ）、５．００（ＮＨ、ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、４．９４（ＣＨＣＯ2 Ｈ、ｍ、１Ｈ）、
４．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ、２
Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、
１．４４（ＢＯＣ、ｓ、９Ｈ）。
【０３９９】Ｉ． （３−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−［１，３−ジオキソ−８ａ（Ｓ）−ピリジ
ン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ
−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−７−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイ
ル｝ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 部Ｅの標題化合物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１
ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、約０℃に冷却し、次いで
トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）
を添加した。
【０４００】１５分間撹拌した後、酢酸エチル（０．５
ｍＬ）中の部Ｈの標題化合物（４５ｍｇ、０．１０ｍｍ
ｏｌ）の溶液および１−プロパンホスホン酸環状無水物
（０．１４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この混
合物を約１時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶
液を添加し、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽
出した。一緒にした抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に濃縮し、次いでシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製し、溶離剤として１：１ヘキサン／酢酸エ
チル〜酢酸エチルを使用すると、部Ｉの標題化合物（１
５ｍｇ、１９％）が無色油状物として得られた：＋ＡＰ
ｃｌ ＭＳ（Ｍ＋１）+ ７３９、（Ｍ＋１）。
【０４０１】Ｊ． ３−アミノメチル−Ｎ−｛１（Ｒ）
−ベンジルオキシメチル−２−［１，３−ジオキソ−８
ａ（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，
２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］−２−オキソ−エ
チル｝−ベンズアミド：約０℃に冷却したエタノール
（１ｍＬ）中の部Ｉの標題化合物（１５ｍｇ、０．０２
０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１ｍＬ）を添加した。
０℃において約１５時間後、反応を減圧下に濃縮し、エ
タノールから２回濃縮し、次いでエーテルから粉砕する
と、部Ｊの標題化合物が得られた（１４ｍｇ、定量
的）：：＋ＡＰｃｌ ＭＳ（Ｍ＋１）+ ６３９；1 Ｈ
ＮＭＲ＝４００ＭＨｚ（ＣＤ3 ＯＤ）δ：８．８３−
７．２５（ｍの系列、１３Ｈ）、３．７０（ｄ、１
Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｂｒｓ、６
Ｈ）。
【０４０２】実施例２〜２１ 実施例２〜２１の化合物を、実施例１の方法に類似する
方法において、適当な出発物質から製造する。実施例２ ： ４−アミノ−ブト−２−エン酸（２−（３
ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３
ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−エチル）−アミド。実施例３ ： ４−アミノ−ペント−２−エン酸（２−
（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−エチル）−アミド。
【０４０３】実施例４： ４−アミノ−４−メチル−ペ
ント−２−エン酸（２−（３ａ−ベンジル−２−メチル
−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド
ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−アミ
ド。実施例５ ： ３−アミノメチル−Ｎ−（２−（３ａ−ベ
ンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，
６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ
ン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキ
ソ−エチル）−ベンズアミド。実施例６ ： ３−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−（２−
（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−エチル）−ベンズアミド。
【０４０４】実施例７： ３−（１−アミノ−１−メチ
ル−エチル）−Ｎ−（２−（３ａ−ベンジル−２−メチ
ル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒ
ドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−
１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−ベ
ンズアミド。実施例８ ： ３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）
−Ｎ−（２−（３ａ−ベンジル−０３−オキソ−２，
３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメ
チル−２−オキソ−エチル）−ベンズアミド。実施例９ ： ３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）
−Ｎ−（２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキ
ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ
ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−（１Ｈ−イン
ドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル）−ベン
ズアミド。
【０４０５】実施例１０： ３−（１−アミノ−１−メ
チル−エチル）−Ｎ−（２−（３ａ−ピリジン−２−イ
ルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）
−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド
ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−
オキソ−エチル）−ベンズアミド。実施例１１ ： ３−アミノメチル−Ｎ−（１−（２，４
−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（１，３
−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ
−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−
オキソ−エチル）−ベンズアミド。実施例１２ ： ３−（１−アミノ−エチル）−Ｎ−（１
−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２
−（１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチ
ル−２（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサ
ヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）
−２０オキソ−エチル）−ベンズアミド。
【０４０６】実施例１３： ３−（１−アミノ−１−メ
チル）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオ
キシメチル）−２−（１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジ
ン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ
−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５ａ］ピラ
ジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−ベンズアミ
ド。実施例１４ ： ４−アミノ−ブト−２−エン酸（１−
（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−
（１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル
−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサ
ヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）
−２−オキソ−エチル）−アミド。実施例１５ ： ４−アミノ−ペント−２−エン酸（１−
（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−
（１，３−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル
−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサ
ヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）
−２−オキソ−エチル）−アミド。
【０４０７】実施例１６： ４−アミノ−４−メチル−
ペント−２−エン酸（１−（２，４−ジフルオロ−ベン
ジルオキシメチル）−２−（１，３−ジオキソ−８ａ−
ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフ
ルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５
ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）−ア
ミド。実施例１７ ： ３−（１−アミノ−１−エチル）−Ｎ−
（ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジオキソ−８
ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−ト
リフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，
５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エチル）
−ベンズアミド。実施例１８ ： ３−（１−アミノ−１−メチル−エチ
ル）−Ｎ−（ベンジルオキシメチル−２−（１，３−ジ
オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，
２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ
−エチル）−ベンズアミド。
【０４０８】実施例１９： ４−アミノ−ブト−２−エ
ン酸（１−ベンジルオキシメチル）−２−（１，３−ジ
オキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，
２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ
−エチル）−アミド。実施例２０ ：４−アミノ−ペント−２−エン酸（１−
（ベンジルオキシメチル）−２−（１，３−ジオキソ−
８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−
トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−オキソ−エ
チル）−アミド；実施例２１ ： ４−アミノ−４−メチル−ペント−２−
エン酸（１−（ベンジルオキシメチル）−２−（１，３
−ジオキソ−８ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ
−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−２−
オキソ−エチル）−アミド。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 106 A61K 31/437 A61K 31/4985 C07D 487/04 140 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Qは共有結合またはCH2であり； XはCR9R10、C=CH2 またはC=Oであり； YはCR9R10、OまたはNR2あり； ZはC=O、C=SまたはS(O)2であり； R1は、水素、 -CN， -(CH)qN(X6)C(O)X6， -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1， -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1， -(CH2)qN(X6)S(O)2X6， -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1， -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)， -(CH2)qC(O)N(X6)(X6)， -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1， -(CH2)qC(O)OX6， -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1， -(CH2)qOX6， -(CH2)qOC(O)X6， -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1， -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1， -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)， -(CH2)qC(O)X6， -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1， -(CH2)qN(X6)C(O)OX6， -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)， -(CH2)qS(O)mX6， -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1， -(C1-C10)アルキル、 -(CH2)t-A1， -(CH2)q-(C3-C7)シクロアルキル、 -(CH2)q-Y1-(C1-C6)アルキル、 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1もしくは-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-
    C7)シクロアルキルであり； ここでR1の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル
    基は必要に応じて(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C
    4)アルコキシ、カルボキシル、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)
    アルキル、-CO2(C1-C4)アルキルエステル、1H-テトラゾ
    ル-5-イルまたは１、２もしくは３つのフルオロ基で置
    換されており； Y1は、O、S(O)m、-C(O)NX6-、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)
    C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-または-OC
    (O)-であり； ｑは、０、１、２、３または４であり； ｔは、０、１、２または３であり； R1の定義における前記(CH2)q基および(CH2)t基は必要に
    応じて独立してヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、カル
    ボキシル、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)アルキル、-CO2(C1-C
    4)アルキルエステル、1H-テトラゾル-5-イル、１、２も
    しくは３つのフルオロ基、または１もしくは２つの(C1-
    C4)アルキルで置換されており； R2は、各存在について、水素、(C1-C8)アルキル、-(C0-
    C3)アルキル-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキ
    ルA1またはA1であり； ここでR2の定義におけるアルキル基およびシクロアルキ
    ル基は必要に応じてヒドロキシ、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)
    (X6)、-N(X6)(X6)、S(O)m(C1-C6)アルキル、-C(O)A1、-
    C(O)(X6)、CF3 、CNまたは１、２もしくは３つの独立し
    て選択されるハロゲンで置換されており； R3は、A1、(C1-C10)アルキル、-(C1-C6)アルキル-A1、-
    (C1-C6)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-(C1-C5)ア
    ルキル-X1-(C1-C5)アルキル、-(C1-C5)アルキル-X1-(C0
    -C5)アルキル-A1 、および-(C1-C5)アルキル-X1-(C1-
    C5)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルから成る群より選
    択され； ここでR3の定義におけるアルキル基は必要に応じて-S
    (O)m(C1-C6)アルキル、-C(O)OX3、１，２，３，４もし
    くは５つの独立して選択されるハロゲン、または１，２
    もしくは３つの独立して選択される-OX3基で置換され； X1は、O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)
    -、C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)、
    −または-C≡C-であり； X4は、水素または(C1-C6)アルキルであり； R7およびR8の各々は独立して水素または必要に応じて置
    換された(C1-C6)アルキルであり、 ここでR7およびR8の定義における必要に応じて置換され
    た(C1-C6)アルキルは必要に応じて独立してA1、-C(O)O-
    (C1-C6)アルキル、-S(O)m(C1-C6)アルキル、１〜５つの
    ハロゲン、１〜３つのヒドロキシ基、１〜３つの-O-C
    (O)(C1-C10)アルキル基または１〜３つの（C1-C6)アル
    コキシで置換されているか；あるいはR7およびR8は一緒
    になって-(CH2)r-L-(CH2)r-を形成し； ここでＬはC(X2)(X2)、S(O)mまたはN(X2)であり； R9およびR10の各々は独立して水素、フルオロ、ヒドロ
    キシおよび必要に応じて１〜５つのハロゲンで置換され
    た(C1-C5)アルキルから成る群より選択される選択さ
    れ； A1は、各存在について、(C5-C7)シクロアルケニル；フ
    ェニル；（必要に応じて酸素、硫黄および窒素から成る
    群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有す
    る、部分的に飽和の、完全に飽和の、または完全に不飽
    和の）４〜８員環；および（必要に応じて窒素、硫黄お
    よび酸素から成る群から独立して選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する）部分的に飽和の、完全に飽和の、
    または完全に不飽和の５または６員環に融合した、（必
    要に応じて窒素、硫黄および酸素から成る群から独立し
    て選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）部分的に
    飽和の、完全に不飽和の、または完全に飽和の５または
    ６員環から成る二環式環系であり； A1は、各存在について、A1が３つまでの置換基により、
    一方の環上で又は二環式環系である場合必要に応じて双
    方の環上で、必要に応じて独立して置換されており、各
    置換基はF、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OC
    H3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、オキソ、(C1-
    C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、-S(O)m(C1-C
    6)アルキル、1H-テトラゾル-5-イル、フェニル、フェノ
    キシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレ
    ンジオキシ、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N
    (X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-フェニル、-N(X6)S(O)2X6、-CO
    NX11X12、-S(O)2NX11X12、-N(X6)S(O)2X12、-NX6CONX11
    X12、-NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、インダゾリル、
    チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群より独立して
    選択され、ただしA1 が必要に応じてメチレンジオキシ
    で置換されている場合、それは１つのメチレンジオキシ
    でのみ置換されることができ； ここでX11は、各存在について、独立して水素または必
    要に応じて置換された(C1-C6)アルキルであり； X11について定義された必要に応じて置換された(C1-C6)
    アルキルは必要に応じて独立してフェニル、フェノキ
    シ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、-S(O)m(C1-C6)アル
    キル、１〜５つのハロゲン、１〜３つのヒドロキシ基、
    １〜３つの(C1-C10)アルカノイルオキシ基または１〜３
    つの（C1-C6)アルコキシ基で置換されており； X12は、各存在について、独立して水素、(C1-C6)アルキ
    ル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまた
    はチエニルであり、ただしX12が水素でないとき、X12基
    は必要に応じてCl、F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3から
    成る群より独立して選択される１〜３つの置換基で置換
    されているか；あるいはX11およびX12は一緒になって-
    (CH2)r-L1-(CH2)r-を形成し、 L1はC(X2)(X2)、O、S
    (O)mまたはN(X2)であり； ｒは、各存在について、独立して１、２または３であ
    り； X2は、各存在について、独立して水素、必要に応じて置
    換された(C1-C6)アルキルまたは必要に応じて置換され
    た(C3-C7)シクロアルキルであり、ここでX2の定義にお
    ける必要に応じて置換された(C1-C6)アルキルまたは必
    要に応じて置換された(C3-C7)シクロアルキルは必要に
    応じて-S(O)m(C1-C6)アルキル、-C(O)OX3、１〜５つの
    ハロゲンまたは１〜３つのOX3基で独立して置換されて
    おり； X3は、各存在について、独立して水素または(C1-C6)ア
    ルキルであり； X6は、各存在について、独立して水素、必要に応じて置
    換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)ハロゲン化アルキ
    ル、必要に応じて置換された(C3-C7)シクロアルキル、
    (C3-C7)ハロゲン化シクロアルキルであり、ここでX6の
    定義における必要に応じて置換された(C1-C6)アルキル
    および必要に応じて置換された(C3-C7)シクロアルキル
    は必要に応じて独立して(C1-C4)アルキル、ヒドロキ
    シ、(C1-C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、-S(O)m
    (C1-C6)アルキル、カルボキシレート(C1-C4)アルキルエ
    ステルまたは1H-テトラゾル-5-イルで１置換または２置
    換されているか、あるいは１つの原子上に２つのX6が存
    在しかつ双方のX6 が独立して(C1-C6)アルキルであると
    き、２つの(C1-C6)アルキルは必要に応じて接合するこ
    とができかつ、２つのX6基が結合している原子と一緒に
    なって、必要に応じて環員として酸素、硫黄またはNX7
    を有する４〜９員環を形成することができ； X7は、水素または必要に応じてヒドロキシで置換された
    (C1-C6)アルキルであり； ｍは、各存在について、独立して０、１または２であ
    り； ただし、 X6およびX12は、形態C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6またはS
    (O)2X12で(O)またはS(O)2に結合しているとき、水素で
    あることはできない〕により表わされる、化合物または
    その立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮
    された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に
    濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あ
    るいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、また
    は他の異性体。
  2. 【請求項２】 X4が、水素であり； R7が、水素または(C1-C3)アルキルであり；そしてR
    8が、水素、または必要に応じて２つまでのヒドロキシ
    ル基で置換された(C1-C3)アルキルである、 請求項１に記載の化合物またはその立体異性体混合物、
    そのジアステレオマー的に濃縮された、ジアステレオマ
    ー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像
    異性体的に純粋な、異性体、あるいは前記化合物の薬学
    上許容される塩、混合物、又は他の異性体。
  3. 【請求項３】 R1が-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)シク
    ロアルキルまたは(C1-C10)アルキルであり； ここでR1の定義におけるA1は必要に応じて３つまでの置
    換基で置換されており、各置換基はフルオロ、クロロ、
    メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロ
    メトキシおよびトリフルオロメチルから成る群より独立
    して選択され；そしてR1の定義におけるシクロアルキル
    およびアルキル基は必要に応じて(C1-C4)アルキル、ヒ
    ドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、カルボキシル、CON
    H2、-S(O)m(C1-C6)アルキル、-CO2(C1-C4)アルキルエス
    テル、1H-テトラゾル-5-イルまたは３つまでのフルオロ
    で置換されている、請求項２に記載の化合物またはその
    立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
    た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
    された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
    は前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、又は他の
    異性体。
  4. 【請求項４】 ZがC=Oであり、Qが共有結合であり、Xが
    C=Oであり、R2がH、メチル、エチルまたはトリフルオロ
    エチルであり、R1がフェニル-CH2-、ピリジル-CH2-また
    はチアゾリル-CH2であり、そしてYがNR2である、請求項
    ３に記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジ
    アステレオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に
    純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体
    的に純粋な、異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容
    される塩、混合物、又は他の異性体。
  5. 【請求項５】 ZがC=Oであり、R1がA1-CH2-であり、こ
    こでR1の定義におけるA1はフェニルまたはピリジルであ
    り、ここで前記フェニルまたはピリジルは必要に応じて
    ３つまでの置換基で置換されており、各置換基はフルオ
    ロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、
    トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから成
    る群から独立して選択され、そしてR3はフェニル-CH2-O
    -CH2-、ピリジル-CH2-O-CH2-、フェニル-(CH2)3-、3-イ
    ンドリル-CH2-、アルファ−ナフチル(C1-C4)アルキルま
    たはチアゾリル-CH2-O-CH2-から成る群より独立して選
    択され、ここでR3について定義した基のアリール部分は
    必要に応じて３つまでの置換基で置換されており、各置
    換基はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオ
    ロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロ
    メチルから成る群から独立して選択される、請求項４に
    記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアス
    テレオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
    な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
    純粋な、異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容され
    る塩、混合物、又は他の異性体。
  6. 【請求項６】 R2が水素または(C1-C3)アルキルであ
    り、ここでアルキル基は必要に応じて３つまでのフルオ
    ロ基で置換されている、請求項５に記載の化合物または
    その立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮
    された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に
    濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あ
    るいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、又は
    他の異性体。
  7. 【請求項７】 R3がフェニル-CH2-O-CH2-またはフェニ
    ル-(CH2)3-であり、ここでR3の定義におけるフェニルは
    必要に応じて３つまでの置換基で置換されており、各置
    換基はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオ
    ロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロ
    メチルから成る群から独立して選択される、請求項６に
    記載の化合物またはその立体異性体混合物、そのジアス
    テレオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋
    な、鏡像異性体的に濃縮された、または鏡像異性体的に
    純粋な、異性体、あるいは前記化合物の薬学上許容され
    る塩、混合物、又は他の異性体。
  8. 【請求項８】 R1がCH2-A1であり、ここでR1の定義にお
    けるA1は必要に応じて３つまでのフルオロまたはクロロ
    基で置換されたフェニル、2-ピリジルまたは3-ピリジル
    であり、R2がメチルまたはエチルであり、前記エチルは
    必要に応じて３つまでのフルオロ基で置換されており、
    そしてR3がフェニル-CH2-O-CH2-であり、ここでフェニ
    ル基は必要に応じて３つまでのフルオロもしくはクロロ
    基または２つまでのトリフルオロメチル基で置換されて
    いる、請求項７に記載の化合物またはその立体異性体混
    合物、そのジアステレオマー的に濃縮された、ジアステ
    レオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、また
    は鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいは前記化合物
    の薬学上許容される塩、混合物、又は他の異性体。
  9. 【請求項９】 R1が2-ピリジルメチルであり、R2が2,2,
    2-トリフルオロエチルであり、R3が2,4-ジフルオロフェ
    ニルメチルオキシメチルであり、そしてR4、X4、R7およ
    びR8の各々が水素である、請求項８に記載の化合物また
    はその立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃
    縮された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的
    に濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、
    あるいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、又
    は他の異性体。
  10. 【請求項１０】 R2がメチルであり、そしてR3がフェニ
    ル-CH2-O-CH2-である、請求項９に記載の化合物または
    その立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮
    された、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に
    濃縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あ
    るいは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、又は
    他の異性体。
  11. 【請求項１１】 3-アミノメチル-N-(1-(2,4-ジフルオ
    ロ−ベンジルオキシメチル）-2-(1,3-ジオキソ-8a-ピリ
    ジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ−エチル）
    −ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-2-
    オキソ−エチル)-ベンズアミド； 3-(1-アミノ−エチル)-N-(1-(2,4-ジフルオロ−ベンジ
    ルオキシメチル)-2-(1,3-ジオキソ-8a-ピリジン-2-イル
    メチル-2(2,2,2-トリフルオロ−エチル)-ヘキサヒドロ
    −イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-20オキソ−エチ
    ル)-ベンズアミド;3-(1-アミノ-1-メチル)-N-(1-(2,4-
    ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)-2-(1,3-ジオキソ-
    8a-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ−エ
    チル)-ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イ
    ル)-2-オキソ−エチル)-ベンズアミド； 4-アミノ−ブト-2-エン酸(1-(2,4-ジフルオロ−ベンジ
    ルオキシメチル）-2-(1,3-ジオキソ-8a-ピリジン-2-イ
    ルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ−エチル）−ヘキサヒ
    ドロ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-2-オキソ−エ
    チル）−アミド； 4-アミノ−ペント-2-エン酸(1-(2,4-ジフルオロ−ベン
    ジルオキシメチル)-2-(1,3-ジオキソ-8a-ピリジン-2-イ
    ルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ−エチル)-ヘキサヒド
    ロ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-2-オキソ−エチ
    ル)-アミド；および4-アミノ-4-メチル−ペント-2-エン
    酸(1-(2,4-ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)-2-(1,3
    -ジオキソ-8a-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフ
    ルオロ−エチル)-ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5-a]ピラ
    ジン-7-イル)-2-オキソ−エチル)-アミドから選択され
    る、請求項９に記載の化合物またはその立体異性体混合
    物、そのジアステレオマー的に濃縮された、ジアステレ
    オマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、または
    鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいは前記化合物の
    薬学上許容される塩、混合物、または他の異性体。
  12. 【請求項１２】 R1が2-ピリジルメチルであり、R2が2,
    2,2-トリフルオロエチルであり、R3がフェニルメチルオ
    キシメチルであり、そしてR4 、X4、R7およびR8の各々
    が水素である、請求項８に記載の化合物またはその立体
    異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮された、
    ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮され
    た、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるいは前
    記化合物の薬学上許容される塩、混合物、または他の異
    性体。
  13. 【請求項１３】 R2がメチルであり、R3がフェニル-CH2
    -O-CH2-である、請求項12に記載の化合物またはその立
    体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮され
    た、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮
    された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、あるい
    は前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、または他
    の異性体。
  14. 【請求項１４】 3-アミノメチル-N-(2-(1,3-ジオキソ-
    8a-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ−エ
    チル)-ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イ
    ル)-1-ベンジルオキシメチル-2-オキソ−エチル)-ベン
    ズアミド； 3-(1-アミノ-1-エチル)-N-(ベンジルオキシメチル-2-
    (1,3-ジオキソ-8a-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-ト
    リフルオロ−エチル）−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5-
    a]ピラジン-7-イル)-2-オキソ−エチル)-ベンズアミ
    ド； 3-(1-アミノ-1-メチル−エチル)-N-(ベンジルオキシメ
    チル-2-(1,3-ジオキソ-8a-ピリジン-2-イルメチル-2-
    (2,2,2-トリフルオロ−エチル)-ヘキサヒドロ−イミダ
    ゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-2-オキソ−エチル)-ベンズ
    アミド； 4-アミノ−ブト-2-エン酸(1-ベンジルオキシメチル)-2-
    (1,3-ジオキソ-8a-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2-ト
    リフルオロ−エチル)-ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5-a]
    ピラジン-7-イル)-2-オキソ−エチル)-アミド； 4-アミノ−ペント-2-エン酸(1-(ベンジルオキシメチル)
    -2-(1,3-ジオキソ-8a-ピリジン-2-イルメチル-2-(2,2,2
    -トリフルオロ−エチル)-ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5-
    a]ピラジン-7-イル)-2-オキソ−エチル)-アミド；およ
    び4-アミノ-4-メチル−ペント-2-エン酸(1-(ベンジルオ
    キシメチル)-2-(1,3-ジオキソ-8a-ピリジン-2-イルメチ
    ル-2-(2,2,2-トリフルオロ−エチル)-ヘキサヒドロ−イ
    ミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-2-オキソ−エチル)-ア
    ミドから選択される、請求項12に記載の化合物またはそ
    の立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮さ
    れた、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃
    縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、ある
    いは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、または
    他の異性体。
  15. 【請求項１５】 式Ｉ： 【化２】 〔式中、Qは共有結合またはCH2であり； XはCR9R10、C=CH2 またはC=Oであり； YはCR9R10、OまたはNR2あり； ZはC=O、C=SまたはS(O)2であり； R1は、水素、 -CN， -(CH)qN(X6)C(O)X6， -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1， -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1， -(CH2)qN(X6)S(O)2X6， -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1， -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)， -(CH2)qC(O)N(X6)(X6)， -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1， -(CH2)qC(O)OX6， -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1， -(CH2)qOX6， -(CH2)qOC(O)X6， -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1， -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1， -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)， -(CH2)qC(O)X6， -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1， -(CH2)qN(X6)C(O)OX6， -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)， -(CH2)qS(O)mX6， -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1， -(C1-C10)アルキル、 -(CH2)t-A1， -(CH2)q-(C3-C7)シクロアルキル、 -(CH2)q-Y1-(C1-C6)アルキル、 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1もしくは-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-
    C7)シクロアルキルであり； ここでR1の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル
    基は必要に応じて(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C
    4)アルコキシ、カルボキシル、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)
    アルキル、-CO2(C1-C4)アルキルエステル、1H-テトラゾ
    ル-5-イルまたは１、２もしくは３つのフルオロ基で置
    換されており； Y1は、O、S(O)m、-C(O)NX6-、-CH=CH-、-C≡C-、-N(X6)
    C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-または-OC
    (O)-であり； ｑは、０、１、２、３または４であり； ｔは、０、１、２または３であり； R1の定義における前記(CH2)q基および(CH2)t基は必要に
    応じて独立してヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、カル
    ボキシル、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)アルキル、-CO2(C1-C
    4)アルキルエステル、1H-テトラゾル-5-イル、１、２も
    しくは３つのフルオロ基、または１もしくは２つの(C1-
    C4)アルキルで置換されており； R2は、各存在について、水素、(C1-C8)アルキル、-(C0-
    C3)アルキル-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキ
    ルA1またはA1であり； ここでR2の定義におけるアルキル基およびシクロアルキ
    ル基は必要に応じてヒドロキシ、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)
    (X6)、-N(X6)(X6)、S(O)m(C1-C6)アルキル、-C(O)A1、-
    C(O)(X6)、CF3 、CNまたは１、２もしくは３つの独立し
    て選択されるハロゲンで置換されており； R3は、A1、(C1-C10)アルキル、-(C1-C6)アルキル-A1、-
    (C1-C6)アルキル-(C3-C7)シクロアルキル、-(C1-C5)ア
    ルキル-X1-(C1-C5)アルキル、-(C1-C5)アルキル-X1-(C0
    -C5)アルキル-A1 、および-(C1-C5)アルキル-X1-(C1-
    C5)アルキル-(C3-C7)シクロアルキルから成る群より選
    択され； ここでR3の定義におけるアルキル基は必要に応じて-S
    (O)m(C1-C6)アルキル、-C(O)OX3、１，２，３，４もし
    くは５つの独立して選択されるハロゲン、または１，２
    もしくは３つの独立して選択される-OX3基で置換され； X1は、O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)
    -、C(O)O-、-CX2=CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)、
    −または-C≡C-であり； X4は、水素または(C1-C6)アルキルであり； R7およびR8の各々は独立して水素または必要に応じて置
    換された(C1-C6)アルキルであり、 ここでR7およびR8の定義における必要に応じて置換され
    た(C1-C6)アルキルは必要に応じて独立してA1、-C(O)O-
    (C1-C6)アルキル、-S(O)m(C1-C6)アルキル、１〜５つの
    ハロゲン、１〜３つのヒドロキシ基、１〜３つの-O-C
    (O)(C1-C10)アルキル基または１〜３つの（C1-C6)アル
    コキシで置換されているか；あるいはR7およびR8は一緒
    になって-(CH2)r-L-(CH2)r-を形成し； ここでＬはC(X2)(X2)、S(O)mまたはN(X2)であり； R9およびR10の各々は独立して水素、フルオロ、ヒドロ
    キシおよび必要に応じて１〜５つのハロゲンで置換され
    た(C1-C5)アルキルから成る群より選択される選択さ
    れ； A1は、各存在について、(C5-C7)シクロアルケニル；フ
    ェニル；（必要に応じて酸素、硫黄および窒素から成る
    群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有す
    る、部分的に飽和の、完全に飽和の、または完全に不飽
    和の）４〜８員環；および（必要に応じて窒素、硫黄お
    よび酸素から成る群から独立して選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する）部分的に飽和の、完全に飽和の、
    または完全に不飽和の５または６員環に融合した、（必
    要に応じて窒素、硫黄および酸素から成る群から独立し
    て選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）部分的に
    飽和の、完全に不飽和の、または完全に飽和の５または
    ６員環から成る二環式環系であり； A1は、各存在について、A1が３つまでの置換基により、
    一方の環上で又は二環式環系である場合必要に応じて双
    方の環上で、必要に応じて独立して置換されており、各
    置換基はF、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OC
    H3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、オキソ、(C1-
    C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、-S(O)m(C1-C
    6)アルキル、1H-テトラゾル-5-イル、フェニル、フェノ
    キシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレ
    ンジオキシ、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N
    (X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-フェニル、-N(X6)S(O)2X6、-CO
    NX11X12、-S(O)2NX11X12、-N(X6)S(O)2X12、-NX6CONX11
    X12、-NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、インダゾリル、
    チアゾリルおよびテトラゾリルから成る群より独立して
    選択され、ただしA1 が必要に応じてメチレンジオキシ
    で置換されている場合、それは１つのメチレンジオキシ
    でのみ置換されることができ； ここでX11は、各存在について、独立して水素または必
    要に応じて置換された(C1-C6)アルキルであり； X11について定義された必要に応じて置換された(C1-C6)
    アルキルは必要に応じて独立してフェニル、フェノキ
    シ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、-S(O)m(C1-C6)アル
    キル、１〜５つのハロゲン、１〜３つのヒドロキシ基、
    １〜３つの(C1-C10)アルカノイルオキシ基または１〜３
    つの（C1-C6)アルコキシ基で置換されており； X12は、各存在について、独立して水素、(C1-C6)アルキ
    ル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまた
    はチエニルであり、ただしX12が水素でないとき、X12基
    は必要に応じてCl、F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3から
    成る群より独立して選択される１〜３つの置換基で置換
    されているか；あるいはX11およびX12は一緒になって-
    (CH2)r-L1-(CH2)r-を形成し、 L1はC(X2)(X2)、O、S
    (O)mまたはN(X2)であり； ｒは、各存在について、独立して１、２または３であ
    り； X2は、各存在について、独立して水素、必要に応じて置
    換された(C1-C6)アルキルまたは必要に応じて置換され
    た(C3-C7)シクロアルキルであり、ここでX2の定義にお
    ける必要に応じて置換された(C1-C6)アルキルまたは必
    要に応じて置換された(C3-C7)シクロアルキルは必要に
    応じて-S(O)m(C1-C6)アルキル、-C(O)OX3、１〜５つの
    ハロゲンまたは１〜３つのOX3基で独立して置換されて
    おり； X3は、各存在について、独立して水素または(C1-C6)ア
    ルキルであり； X6は、各存在について、独立して水素、必要に応じて置
    換された(C1-C6)アルキル、(C2-C6)ハロゲン化アルキ
    ル、必要に応じて置換された(C3-C7)シクロアルキル、
    (C3-C7)ハロゲン化シクロアルキルであり、ここでX6の
    定義における必要に応じて置換された(C1-C6)アルキル
    および必要に応じて置換された(C3-C7)シクロアルキル
    は必要に応じて独立して(C1-C4)アルキル、ヒドロキ
    シ、(C1-C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、-S(O)m
    (C1-C6)アルキル、カルボキシレート(C1-C4)アルキルエ
    ステルまたは1H-テトラゾル-5-イルで１置換または２置
    換されているか、あるいは１つの原子上に２つのX6が存
    在しかつ双方のX6 が独立して(C1-C6)アルキルであると
    き、２つの(C1-C6)アルキルは必要に応じて接合するこ
    とができかつ、２つのX6基が結合している原子と一緒に
    なって、必要に応じて環員として酸素、硫黄またはNX7
    を有する４〜９員環を形成することができ； X7は、水素または必要に応じてヒドロキシで置換された
    (C1-C6)アルキルであり； ｍは、各存在について、独立して０、１または２であ
    り； ただし、 X6およびX12は、形態C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6またはS
    (O)2X12で(O)またはS(O)2に結合しているとき、水素で
    あることはできない〕により表わされる化合物またはそ
    の立体異性体混合物、そのジアステレオマー的に濃縮さ
    れた、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に濃
    縮された、または鏡像異性体的に純粋な、異性体、ある
    いは前記化合物の薬学上許容される塩、混合物、または
    他の異性体を製造する方法であって、次の式： 【化３】 （式中、R１、R3 、R4 、R7 およびX4 は上記において
    定義した通りであり、そしてPrtは適当な保護基であ
    る）により表わされる化合物を、適当な条件下に、適当
    な脱保護剤と反応させることからなる方法。
  16. 【請求項１６】 PrtがBocであり、前記脱保護剤が強酸
    であり、そして前記反応を30℃〜約70℃においてにおい
    て実施する、請求項15に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記強酸がトリフルオロ酢酸であり、
    そして塩化メチレン中で反応を行う、請求項16に記載の
    方法。
  18. 【請求項１８】 前記強酸が塩酸である、請求項16に記
    載の方法。
  19. 【請求項１９】 Prtがベンジルであり、前記脱保護剤
    がパラジウム触媒の存在における水素であり、そして前
    記反応を１psi〜約1000psiの水素圧において実施する、
    請求項15に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記反応を10psi〜70psiの水素圧にお
    いて行う、請求項19に記載の方法。
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