JP3457950B2 - （ペル）オキシダーゼ系定量のための色原体の組合せ - Google Patents
（ペル）オキシダーゼ系定量のための色原体の組合せInfo
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Description
【０００１】１．発明の分野
本発明は、血液のような水性流体中の化学的又は生物化
学的成分（被分析物）の比色定量のために用いられる、
染料組成物に関する。特に、本発明は、体液の液体試料
を受け取るように適合され、それによって、流体により
湿った染料指示薬組成物が体液中の被分析物と反応し、
被分析物の存在又は濃度の視覚によるか又は色による指
示を提供する、試験ストリップ上に用いるための乾質の
試薬マトリックス構成体の分野に関する。
学的成分（被分析物）の比色定量のために用いられる、
染料組成物に関する。特に、本発明は、体液の液体試料
を受け取るように適合され、それによって、流体により
湿った染料指示薬組成物が体液中の被分析物と反応し、
被分析物の存在又は濃度の視覚によるか又は色による指
示を提供する、試験ストリップ上に用いるための乾質の
試薬マトリックス構成体の分野に関する。
【０００２】２．技術の状態
指示薬組成物は、体液のような液体試料中の種々の被分
析物を呈色させる装置で用い、この技術でよく知られて
おり、乾質の試薬試験ストリップのような多くの市販品
に具体化される。かかる試験ストリップでは、染料又は
染料結合組成物を代表的に溶液中で製造し、その組成物
を、試験ストリップマトリックスに適用し、次いで乾燥
して、試験ストリップ上の乾質の化学試薬システムを形
成する。乾質の化学試薬システムには、通常、試験すべ
き被分析物に特異的なオキシダーゼ又はペルオキシダー
ゼと組み合わせた酸化し得る染料又は染料結合組成物が
含まれる。乾質の化学試薬システムが被分析物を含む液
体試料と接触する場合、その被分析物は、その対応する
オキシダーゼ又はペルオキシダーゼと反応して過酸化水
素を産生させ、過酸化水素が次いで染料又は染料結合体
を酸化し、所望の変色を生じさせ、それによって、被分
析物の存在又は濃度が示される。
析物を呈色させる装置で用い、この技術でよく知られて
おり、乾質の試薬試験ストリップのような多くの市販品
に具体化される。かかる試験ストリップでは、染料又は
染料結合組成物を代表的に溶液中で製造し、その組成物
を、試験ストリップマトリックスに適用し、次いで乾燥
して、試験ストリップ上の乾質の化学試薬システムを形
成する。乾質の化学試薬システムには、通常、試験すべ
き被分析物に特異的なオキシダーゼ又はペルオキシダー
ゼと組み合わせた酸化し得る染料又は染料結合組成物が
含まれる。乾質の化学試薬システムが被分析物を含む液
体試料と接触する場合、その被分析物は、その対応する
オキシダーゼ又はペルオキシダーゼと反応して過酸化水
素を産生させ、過酸化水素が次いで染料又は染料結合体
を酸化し、所望の変色を生じさせ、それによって、被分
析物の存在又は濃度が示される。
【０００３】かかる乾質の化学試薬システムは、Philli
ps 等による米国特許第4,734,360;5,059,394及び5,304,
468号；Yuによる米国特許第5,453,360号；Hoenesによる
米国特許第5,334,508号及びHochstrasserによる米国特
許第3,964,871及び4,059,407号に開示されている。これ
らの特許の開示は、そのまま参考として、本明細書に記
載する。
ps 等による米国特許第4,734,360;5,059,394及び5,304,
468号；Yuによる米国特許第5,453,360号；Hoenesによる
米国特許第5,334,508号及びHochstrasserによる米国特
許第3,964,871及び4,059,407号に開示されている。これ
らの特許の開示は、そのまま参考として、本明細書に記
載する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】多くの乾質の化学試薬
システムは、種々の市販品に組み入れられている。かか
る製品は、概して、いくつかの条件下で受け入れられる
指示及び試験を提供するが、所定の問題が従来の乾質の
化学システムに対して存在する。例えば、いくつかの乾
質の化学試薬システムでは、染料成分が過度の時間、試
験ストリップから昇華する傾向があり、試験ストリップ
を消費者が用いる際、正確な指示を提供しない場合があ
る。この問題は、試験ストリップの貯蔵寿命を制限す
る。
システムは、種々の市販品に組み入れられている。かか
る製品は、概して、いくつかの条件下で受け入れられる
指示及び試験を提供するが、所定の問題が従来の乾質の
化学システムに対して存在する。例えば、いくつかの乾
質の化学試薬システムでは、染料成分が過度の時間、試
験ストリップから昇華する傾向があり、試験ストリップ
を消費者が用いる際、正確な指示を提供しない場合があ
る。この問題は、試験ストリップの貯蔵寿命を制限す
る。
【０００５】また、いくつかの乾質の化学試薬システム
では、染料又は染料結合成分によって提供される変色
は、安定な終点に達するよりは過度の時間変化し続け
る。かかる染料システムを用いる場合、呈色は、被分析
物の存在又は濃度の正確な指示を得るために、特定の時
間間隔で厳密に読み取られなければならない。
では、染料又は染料結合成分によって提供される変色
は、安定な終点に達するよりは過度の時間変化し続け
る。かかる染料システムを用いる場合、呈色は、被分析
物の存在又は濃度の正確な指示を得るために、特定の時
間間隔で厳密に読み取られなければならない。
【０００６】さらに、いくつかの乾質の化学試薬システ
ムは、染料又は染料結合システムにとって必要な安定性
を提供するために低いｐＨを要求する。しかし、かかる
システムのｐＨは、乾質の化学システム中で用いられる
酵素の安定性にとって望ましいｐＨレベル未満のことが
多い。したがって、その製剤物中で用いられる酵素の量
は、酵素の不安定性を補うように増加されなければなら
ず、そのため、乾質の化学試薬システムの経費が増加す
る。加えて、酵素を非至適ｐＨ条件下で用いる場合、酵
素は、被分析物の存在又は濃度の望ましくないか、又は
不正確な指示を与えることがある。
ムは、染料又は染料結合システムにとって必要な安定性
を提供するために低いｐＨを要求する。しかし、かかる
システムのｐＨは、乾質の化学システム中で用いられる
酵素の安定性にとって望ましいｐＨレベル未満のことが
多い。したがって、その製剤物中で用いられる酵素の量
は、酵素の不安定性を補うように増加されなければなら
ず、そのため、乾質の化学試薬システムの経費が増加す
る。加えて、酵素を非至適ｐＨ条件下で用いる場合、酵
素は、被分析物の存在又は濃度の望ましくないか、又は
不正確な指示を与えることがある。
【０００７】最後に、いくつかの染料又は染料結合シス
テムでは、被分析物の存在又は濃度を決定するのに至適
な波長が、ヘモグロビンのような分析される体液の成分
によって覆い隠されるか、又は妨げられることが多い。
テムでは、被分析物の存在又は濃度を決定するのに至適
な波長が、ヘモグロビンのような分析される体液の成分
によって覆い隠されるか、又は妨げられることが多い。
【０００８】上記観点において、本発明は、乾質の化学
試験ストリップからの染料又は染料結合物システムの昇
華に関して優れた安定性を有する、乾質の化学試薬シス
テムを提供することを目的とする。
試験ストリップからの染料又は染料結合物システムの昇
華に関して優れた安定性を有する、乾質の化学試薬シス
テムを提供することを目的とする。
【０００９】また、本発明は、短時間で安定な終点を迅
速に生じさせ、従って使用者による時間依存の測定又は
定量を排除する、乾質の化学試薬システムを提供するこ
とを目的とする。
速に生じさせ、従って使用者による時間依存の測定又は
定量を排除する、乾質の化学試薬システムを提供するこ
とを目的とする。
【００１０】さらに、本発明は、生理的なｐＨにより一
層近接して近づくｐＨ範囲で製剤化され、用いることが
でき、従って乾質の化学システムの製造及び使用に用い
られる酵素又は複数の酵素にとってより一層安定なシス
テムを提供する、乾質の化学試薬システムを提供するこ
とを目的とする。
層近接して近づくｐＨ範囲で製剤化され、用いることが
でき、従って乾質の化学システムの製造及び使用に用い
られる酵素又は複数の酵素にとってより一層安定なシス
テムを提供する、乾質の化学試薬システムを提供するこ
とを目的とする。
【００１１】また、更に、本発明は、体液中の被分析物
の存在又は濃度の正確な決定を、試験される体液の成分
による有意なスペクトルの干渉なしにかのうにする、乾
質の化学試薬システムを提供することを目的とする。
の存在又は濃度の正確な決定を、試験される体液の成分
による有意なスペクトルの干渉なしにかのうにする、乾
質の化学試薬システムを提供することを目的とする。
【００１２】上記目的並びに他の目的は、本明細書に開
示する本発明の構成体、装置及び方法によって達成す
る。
示する本発明の構成体、装置及び方法によって達成す
る。
【００１３】発明の開示
本発明は、マトリックス材料、及び３−メチル−６（ス
ルホン酸塩）−ベンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラゾ
ン（ＭＢＴＨ−Ｓ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−スルホプ
ロピル）アニリン（ＡＬＰＳ）、及びオキシダーゼ酵素
及び／又はペルオキシダーゼ酵素を含有する試薬組成物
を含んでおり、試薬組成物が、マトリックス材料の内部
か、又は表面上に吸収され、乾燥している、乾質の化学
試薬マトリックス構成体を提供する。本発明は、また、
かかる乾質の化学試薬マトリックス構成体を含む装置；
血液のような流体試料中の被分析物の存在又は濃度を、
本明細書に記載する組成物及び装置を用いて決定する方
法；及び乾質の化学試薬マトリックス構成体を製造する
方法にも向けられる。
ルホン酸塩）−ベンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラゾ
ン（ＭＢＴＨ−Ｓ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−スルホプ
ロピル）アニリン（ＡＬＰＳ）、及びオキシダーゼ酵素
及び／又はペルオキシダーゼ酵素を含有する試薬組成物
を含んでおり、試薬組成物が、マトリックス材料の内部
か、又は表面上に吸収され、乾燥している、乾質の化学
試薬マトリックス構成体を提供する。本発明は、また、
かかる乾質の化学試薬マトリックス構成体を含む装置；
血液のような流体試料中の被分析物の存在又は濃度を、
本明細書に記載する組成物及び装置を用いて決定する方
法；及び乾質の化学試薬マトリックス構成体を製造する
方法にも向けられる。
【００１４】数ある因子の中で、本発明は、驚くべき、
予測不可能な発見に基づいており、この発見は、ＭＢＴ
Ｈ−Ｓ、ＡＬＰＳ及びオキシダーゼ酵素及び／又はペル
オキシダーゼ酵素を含む乾質の化学試薬システムが、血
液中の被分析物の存在又は濃度の、ヘモグロビンからの
スペクトルの干渉のない決定を可能にし、すなわち、ヘ
マトクリット法の性能を改善するものである。加えて、
この乾質の化学試薬システムは、安定な終点を有し、約
６のｐＨ範囲で製剤化される。さらに、本発明の他の例
では、ＭＢＴＨ−Ｓ、ＡＬＰＳ、Ｎ−（３−スルホプロ
ピル）アニリン（ＨＡＬＰＳ）及びオキシダーゼ酵素及
び／又はペルオキシダーゼ酵素を含む乾質の化学試薬シ
ステムが、ＭＢＴＨ−Ｓ、ＨＡＬＰＳ及びオキシダーゼ
酵素及び／又はペルオキシダーゼから構成される乾質の
化学システムに比べ、優れた乾質の化学的な安定性を有
することが見出された。
予測不可能な発見に基づいており、この発見は、ＭＢＴ
Ｈ−Ｓ、ＡＬＰＳ及びオキシダーゼ酵素及び／又はペル
オキシダーゼ酵素を含む乾質の化学試薬システムが、血
液中の被分析物の存在又は濃度の、ヘモグロビンからの
スペクトルの干渉のない決定を可能にし、すなわち、ヘ
マトクリット法の性能を改善するものである。加えて、
この乾質の化学試薬システムは、安定な終点を有し、約
６のｐＨ範囲で製剤化される。さらに、本発明の他の例
では、ＭＢＴＨ−Ｓ、ＡＬＰＳ、Ｎ−（３−スルホプロ
ピル）アニリン（ＨＡＬＰＳ）及びオキシダーゼ酵素及
び／又はペルオキシダーゼ酵素を含む乾質の化学試薬シ
ステムが、ＭＢＴＨ−Ｓ、ＨＡＬＰＳ及びオキシダーゼ
酵素及び／又はペルオキシダーゼから構成される乾質の
化学システムに比べ、優れた乾質の化学的な安定性を有
することが見出された。
【００１５】したがって、組成物の１つの観点では、本
発明は、マトリックス材料、及び３−メチル−６（Ｍス
ルホネート）−ベンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラゾ
ン（ＭＢＴＨ−Ｓ）〔Ｍは安定なスルホン酸塩を提供す
る陽イオンである〕；Ｎ−エチル−Ｎ−（３−スルホプ
ロピル）アニリン又はその塩；及びオキシダーゼ酵素若
しくはペルオキシダーゼ酵素又はそれらの混合物を含有
する試薬組成物を含み、前記試薬組成物が前記マトリッ
クス材料の内部か、又は表面上に吸収され、乾燥してい
る乾質の化学試薬マトリックス構成体に向けられる。
発明は、マトリックス材料、及び３−メチル−６（Ｍス
ルホネート）−ベンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラゾ
ン（ＭＢＴＨ−Ｓ）〔Ｍは安定なスルホン酸塩を提供す
る陽イオンである〕；Ｎ−エチル−Ｎ−（３−スルホプ
ロピル）アニリン又はその塩；及びオキシダーゼ酵素若
しくはペルオキシダーゼ酵素又はそれらの混合物を含有
する試薬組成物を含み、前記試薬組成物が前記マトリッ
クス材料の内部か、又は表面上に吸収され、乾燥してい
る乾質の化学試薬マトリックス構成体に向けられる。
【００１６】随意に、試薬組成物は、更に、３，３−ジ
メチルアミノ安息香酸、３，５−ジクロロ−２−ヒドロ
キシベンゼンスルホン酸、８−アニリノ−１−ナフタレ
ンスルホネート、Ｎ−（３−スルホプロピル）アニリン
及びそれらの塩からなる群より選ばれる第３の染料成分
を含有する。好ましくは、第３の染料成分は、Ｎ−（３
−スルホプロピル）アニリン（ＨＡＬＰＳ）又はその塩
である。
メチルアミノ安息香酸、３，５−ジクロロ−２−ヒドロ
キシベンゼンスルホン酸、８−アニリノ−１−ナフタレ
ンスルホネート、Ｎ−（３−スルホプロピル）アニリン
及びそれらの塩からなる群より選ばれる第３の染料成分
を含有する。好ましくは、第３の染料成分は、Ｎ−（３
−スルホプロピル）アニリン（ＨＡＬＰＳ）又はその塩
である。
【００１７】乾質の化学試薬組成物は、更に通常のバイ
ンダー、キレート剤、緩衝剤等を含むことができる。か
かる成分はこの技術でよく知られている。乾質の化学試
薬組成物は、Gelman Sciences 社のポリエーテルスルホ
ン膜のようなマトリックス材料（すなわち、フィルター
材料）の内部か、又は表面上に吸収され、乾燥してい
る。マトリックス材料は、試薬組成物のためのキャリヤ
ーシステムを提供する。
ンダー、キレート剤、緩衝剤等を含むことができる。か
かる成分はこの技術でよく知られている。乾質の化学試
薬組成物は、Gelman Sciences 社のポリエーテルスルホ
ン膜のようなマトリックス材料（すなわち、フィルター
材料）の内部か、又は表面上に吸収され、乾燥してい
る。マトリックス材料は、試薬組成物のためのキャリヤ
ーシステムを提供する。
【００１８】ＭＢＴＨ−Ｓは、安定なスルホン酸塩の形
態で組成物において用いられ、そのナトリウム塩が好ま
しいが、カリウムイオン、アンモニウムイオン又は他の
イオン形のスルホン酸塩を用いることができる。本発明
では、ＭＢＴＨ−Ｓは、ＡＬＰＳと共に用いられ、優れ
た指示特性を有する染料結合体を形成する。好ましく
は、染料組成物を、生理的ｐＨ、より一層好ましくは約
６〜８の範囲のｐＨ、更に一層好ましくは約６のｐＨで
用いる。
態で組成物において用いられ、そのナトリウム塩が好ま
しいが、カリウムイオン、アンモニウムイオン又は他の
イオン形のスルホン酸塩を用いることができる。本発明
では、ＭＢＴＨ−Ｓは、ＡＬＰＳと共に用いられ、優れ
た指示特性を有する染料結合体を形成する。好ましく
は、染料組成物を、生理的ｐＨ、より一層好ましくは約
６〜８の範囲のｐＨ、更に一層好ましくは約６のｐＨで
用いる。
【００１９】組成物の他の観点では、本発明は、被分析
物の存在又は濃度について流体を試験するための装置で
あって：マトリックス材料を含む支持部材；前記支持部
材の表面上に位置するか、又は内部に含浸されている乾
質の化学試薬組成物を含んでおり、前記試薬組成物が、
３−メチル−６（Ｍスルホネート）−ベンゾチアゾリノ
ン−（２）−ヒドラゾン（ＭＢＴＨ−Ｓ）〔Ｍは、安定
なスルホン酸塩を提供する陽イオンである〕；Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（３−スルホプロピル）アニリン又はその塩；
及びオキシダーゼ酵素若しくはペルオキシダーゼ酵素又
はそれらの混合物を含有しており；これによって、前記
支持部材が、流体試料を受け取るために適合され、前記
流体試料が前記組成物に接触し前記支持部材に適合し
て、前記流体試料との接触後の前記試薬組成物により生
じる変色の検査又は読み取りを提供する、装置に向けら
れる。
物の存在又は濃度について流体を試験するための装置で
あって：マトリックス材料を含む支持部材；前記支持部
材の表面上に位置するか、又は内部に含浸されている乾
質の化学試薬組成物を含んでおり、前記試薬組成物が、
３−メチル−６（Ｍスルホネート）−ベンゾチアゾリノ
ン−（２）−ヒドラゾン（ＭＢＴＨ−Ｓ）〔Ｍは、安定
なスルホン酸塩を提供する陽イオンである〕；Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（３−スルホプロピル）アニリン又はその塩；
及びオキシダーゼ酵素若しくはペルオキシダーゼ酵素又
はそれらの混合物を含有しており；これによって、前記
支持部材が、流体試料を受け取るために適合され、前記
流体試料が前記組成物に接触し前記支持部材に適合し
て、前記流体試料との接触後の前記試薬組成物により生
じる変色の検査又は読み取りを提供する、装置に向けら
れる。
【００２０】かかる装置の種々の機械的配置は、この技
術において既知であり、種々の配置を、実施すべき特定
の試験に望まれるように適合される本発明の乾質の化学
試薬システムを組み込んで用いることができる。
術において既知であり、種々の配置を、実施すべき特定
の試験に望まれるように適合される本発明の乾質の化学
試薬システムを組み込んで用いることができる。
【００２１】また、本発明は、血液のような水溶液中の
被分析物の存在又は濃度を、本明細書に記載する組成物
及び装置を用いて決定するための方法を提供する。
被分析物の存在又は濃度を、本明細書に記載する組成物
及び装置を用いて決定するための方法を提供する。
【００２２】したがって、その方法の１つの観点では、
本発明は、被分析物の存在又は濃度について流体を試験
するにあたり：マトリックス材料を含む支持部材に流体
試料を適用し、前記支持部材が、前記支持部材の表面上
に位置するか、又は内部に含浸されている乾質の化学試
薬組成物を有しており、前記乾質の化学試薬組成物が、
３−メチル−６（Ｍスルホネート）−ベンゾチアゾリノ
ン−（２）−ヒドラゾン（ＭＢＴＨ−Ｓ）〔Ｍは、安定
なスルホン酸塩を提供する陽イオンである〕；Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（３−スルホプロピル）アニリン又はその塩；
及びオキシダーゼ酵素若しくはペルオキシダーゼ酵素又
はそれらの混合物を含有しており；これによって、前記
支持部材が、流体試料を受け取るために適合され、前記
流体試料が前記試薬組成物に接触し前記支持部材に適合
して、前記流体試料との接触後の前記試薬組成物により
生じる変色の検査又は読み取りを提供し；及び前記流体
試料との接触後の前記試薬組成物により提供される呈色
を読み取るか、又は測定することを含む、流体試験方法
を提供する。
本発明は、被分析物の存在又は濃度について流体を試験
するにあたり：マトリックス材料を含む支持部材に流体
試料を適用し、前記支持部材が、前記支持部材の表面上
に位置するか、又は内部に含浸されている乾質の化学試
薬組成物を有しており、前記乾質の化学試薬組成物が、
３−メチル−６（Ｍスルホネート）−ベンゾチアゾリノ
ン−（２）−ヒドラゾン（ＭＢＴＨ−Ｓ）〔Ｍは、安定
なスルホン酸塩を提供する陽イオンである〕；Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（３−スルホプロピル）アニリン又はその塩；
及びオキシダーゼ酵素若しくはペルオキシダーゼ酵素又
はそれらの混合物を含有しており；これによって、前記
支持部材が、流体試料を受け取るために適合され、前記
流体試料が前記試薬組成物に接触し前記支持部材に適合
して、前記流体試料との接触後の前記試薬組成物により
生じる変色の検査又は読み取りを提供し；及び前記流体
試料との接触後の前記試薬組成物により提供される呈色
を読み取るか、又は測定することを含む、流体試験方法
を提供する。
【００２３】その方法の他の観点では、本発明は、乾質
の化学試薬マトリックス構成体を製造する方法に向けら
れており、その方法は： （ａ）マトリックス材料を供給し； （ｂ）前記マトリックス材料に、オキシダーゼ酵素若し
くはペルオキシダーゼ酵素又はそれらの混合物を含有す
る第１の試薬組成物を適用し；及び （ｃ）前記マトリックス材料に、３−メチル−６（Ｍス
ルホネート）−ベンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラゾ
ン（ＭＢＴＨ−Ｓ）〔Ｍは、安定なスルホン酸塩を提供
する陽イオンである〕；及びＮ−エチル−Ｎ−（３−ス
ルホプロピル）アニリン又はその塩を含有する第２の試
薬組成物を適用することを含む。
の化学試薬マトリックス構成体を製造する方法に向けら
れており、その方法は： （ａ）マトリックス材料を供給し； （ｂ）前記マトリックス材料に、オキシダーゼ酵素若し
くはペルオキシダーゼ酵素又はそれらの混合物を含有す
る第１の試薬組成物を適用し；及び （ｃ）前記マトリックス材料に、３−メチル−６（Ｍス
ルホネート）−ベンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラゾ
ン（ＭＢＴＨ−Ｓ）〔Ｍは、安定なスルホン酸塩を提供
する陽イオンである〕；及びＮ−エチル−Ｎ−（３−ス
ルホプロピル）アニリン又はその塩を含有する第２の試
薬組成物を適用することを含む。
【００２４】発明の詳細な記載
試験ストリップにおいて用いる乾質の化学指示システ
ム、例えば、血液中のグルコースについて試験するため
に用いられるものは、この技術においてよく知られてい
る。したがって、本明細書の開示は、試験ストリップ上
の乾質の化学試薬システム中に染料又は染料結合組成物
を製剤化する方法の知識を有する当業者に向けられてい
る。試験ストリップは、代表的に、乾質の化学試薬指示
システムを含み、流体試料を受け取って乾質の化学試薬
指示システムと反応させるために適合させた吸収性マト
リックスの形態をとる。適切なマトリックスは、Gelman
Sciences 社の２００Ｄポリエーテルスルホン膜であ
る。
ム、例えば、血液中のグルコースについて試験するため
に用いられるものは、この技術においてよく知られてい
る。したがって、本明細書の開示は、試験ストリップ上
の乾質の化学試薬システム中に染料又は染料結合組成物
を製剤化する方法の知識を有する当業者に向けられてい
る。試験ストリップは、代表的に、乾質の化学試薬指示
システムを含み、流体試料を受け取って乾質の化学試薬
指示システムと反応させるために適合させた吸収性マト
リックスの形態をとる。適切なマトリックスは、Gelman
Sciences 社の２００Ｄポリエーテルスルホン膜であ
る。
【００２５】数ある因子の中で、本発明は、３−メチル
−６−（Ｍスルホネート）−ベンゾチアゾリノン−
（２）−ヒドラゾン（ＭＢＴＨ−Ｓ）（Ｍは、安定なス
ルホン酸塩を提供する陽イオン、好ましくはナトリウム
イオン、カリウムイオン、アンモニウムイオン又は他の
等価のイオンである）の使用に基づく優れた乾質の指示
システムを提供する。ＭＢＴＨ−Ｓを含有する乾質の化
学試薬染料システムは、試験ストリップ上に乾質の化学
システムを提供し、これらの試験ストリップは、乾質の
化学システム中での染料の昇華に対して抵抗性であり、
従ってＭＢＴＨ−Ｓ染料システムを含む試験ストリップ
の貯蔵寿命の延長及び高い信頼性を提供する。さらに、
ＭＢＴＨ−Ｓに基づき製剤化される本発明の乾質の化学
試薬染料システムを、約６のｐＨ範囲に導くように製剤
化し、緩衝化することができ、このｐＨは、染料指示シ
ステム中に存在するオキシダーゼ酵素又はペルオキシダ
ーゼ酵素の追加の安定性を供給する。さらに、ＭＢＴＨ
−Ｓに基づき製剤化される本発明の乾質の化学試薬染料
システムは、また、安定な色反応の終点を提供し、終点
は、流体試料の適用後、短時間で到達する。このこと
は、使用者が、厳密な時間指定又は特定の時間間隔で読
み取りを実行することに依存することなく、呈色の読み
取り及び処理ができるようにし、通常では、厳密な測定
及び時間指定のために電気的メーターの使用が要求され
る。本発明の染料システムのこの終点の安定性は、ま
た、試験ストリップが、少なくとも試験結果の半永久記
録として用いられるようにする。
−６−（Ｍスルホネート）−ベンゾチアゾリノン−
（２）−ヒドラゾン（ＭＢＴＨ−Ｓ）（Ｍは、安定なス
ルホン酸塩を提供する陽イオン、好ましくはナトリウム
イオン、カリウムイオン、アンモニウムイオン又は他の
等価のイオンである）の使用に基づく優れた乾質の指示
システムを提供する。ＭＢＴＨ−Ｓを含有する乾質の化
学試薬染料システムは、試験ストリップ上に乾質の化学
システムを提供し、これらの試験ストリップは、乾質の
化学システム中での染料の昇華に対して抵抗性であり、
従ってＭＢＴＨ−Ｓ染料システムを含む試験ストリップ
の貯蔵寿命の延長及び高い信頼性を提供する。さらに、
ＭＢＴＨ−Ｓに基づき製剤化される本発明の乾質の化学
試薬染料システムを、約６のｐＨ範囲に導くように製剤
化し、緩衝化することができ、このｐＨは、染料指示シ
ステム中に存在するオキシダーゼ酵素又はペルオキシダ
ーゼ酵素の追加の安定性を供給する。さらに、ＭＢＴＨ
−Ｓに基づき製剤化される本発明の乾質の化学試薬染料
システムは、また、安定な色反応の終点を提供し、終点
は、流体試料の適用後、短時間で到達する。このこと
は、使用者が、厳密な時間指定又は特定の時間間隔で読
み取りを実行することに依存することなく、呈色の読み
取り及び処理ができるようにし、通常では、厳密な測定
及び時間指定のために電気的メーターの使用が要求され
る。本発明の染料システムのこの終点の安定性は、ま
た、試験ストリップが、少なくとも試験結果の半永久記
録として用いられるようにする。
【００２６】本発明の染料システムは、種々の装置、及
び全血又は他の未ろ過流体と乾質の化学試薬染料システ
ムとの反応を包含する装置を含むシステムとして有用で
ある。かかる装置及びシステムでは、全血の色の存在
は、指示薬の変色の視覚による検査を覆い隠すが、これ
らのシステムは、適切な電気的メータシステムによる所
定の特定光の波長での反射率によって読み取り、測定す
ることができる。本発明による染料システムは、特に、
装置及びシステムで有用であり、装置及びシステムは、
赤血球のような血液中の固体を血液から分離し、清澄な
血液が乾質の化学試薬染料システムと接触して反応し、
それによって、覆い隠されない、視覚的に読み取り可能
な変色を提供する。特に、本発明の染料システムは、１
９９６年４月５日に出願した、共に係属中の出願番号第
08/628,489号（Attorney Docket 番号第018176-002）に
開示する装置及びシステムにおいて有用であり、これら
の開示を、そのまま参考として、本明細書に記載する。
び全血又は他の未ろ過流体と乾質の化学試薬染料システ
ムとの反応を包含する装置を含むシステムとして有用で
ある。かかる装置及びシステムでは、全血の色の存在
は、指示薬の変色の視覚による検査を覆い隠すが、これ
らのシステムは、適切な電気的メータシステムによる所
定の特定光の波長での反射率によって読み取り、測定す
ることができる。本発明による染料システムは、特に、
装置及びシステムで有用であり、装置及びシステムは、
赤血球のような血液中の固体を血液から分離し、清澄な
血液が乾質の化学試薬染料システムと接触して反応し、
それによって、覆い隠されない、視覚的に読み取り可能
な変色を提供する。特に、本発明の染料システムは、１
９９６年４月５日に出願した、共に係属中の出願番号第
08/628,489号（Attorney Docket 番号第018176-002）に
開示する装置及びシステムにおいて有用であり、これら
の開示を、そのまま参考として、本明細書に記載する。
【００２７】概して、本発明のＭＢＴＨ−Ｓ染料システ
ムを、異なったｐＨ範囲及び従来のＭＢＴＨと比べたＭ
ＢＴＨ−Ｓの他の特性に適合させるために、緩衝液及び
他の成分において適切な調整を行うことによって、以前
のＭＢＴＨに基づいた多くの染料システムのように製剤
化し、実行できることは、当業者により理解される。
ムを、異なったｐＨ範囲及び従来のＭＢＴＨと比べたＭ
ＢＴＨ−Ｓの他の特性に適合させるために、緩衝液及び
他の成分において適切な調整を行うことによって、以前
のＭＢＴＨに基づいた多くの染料システムのように製剤
化し、実行できることは、当業者により理解される。
【００２８】本発明の乾質の化学試薬システムは、被分
析物が特定のオキシダーゼ酵素と反応し、過酸化水素を
生じさせるために製剤化され、過酸化水素は、本発明に
よるＭＢＴＨ−Ｓ系指示薬システムと反応して、視覚に
よって読み取られるか、又はメータによって電気的に測
定される変色を生じさせる。オキシダーゼ酵素は、特定
の被分析物と個々に反応すべき、この技術で既知のグル
コースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、ウ
リカーゼ、アルコールオキシダーゼ、アルデヒドオキシ
ダーゼ、グリセロリン酸オキシダーゼ又は他の同様のオ
キシダーゼ酵素から選定することができる。このシステ
ムは、また、指示薬での望ましい変色を、生じさせる
か、又は増強させるために、セイヨウワサビペルオキシ
ダーゼのようなペルオキシダーゼ又は他の既知のペルオ
キシダーゼの存在を包含することができる。この指示薬
試薬染料システムは、溶液において製剤化され、代表的
に、米国ミシガン州、アナーバー所在のGelman Science
社から入手可能なポリエーテルスルホン膜、又は米国テ
ネシー州、チャタヌーガ所在のAhlstromFiltration社か
ら入手可能な繊維ガラスマトリックスのような、多孔質
のマトリックス又は膜中に含浸させ、乾燥して、通常の
試験ストリップにおいて有用な乾質の化学システムを提
供する。本発明において用いるＭＢＴＨ−Ｓ系染料シス
テムには、ＭＢＴＨ−Ｓ、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−スル
ホプロピル）アニリン（ＡＬＰＳ）、及び随意に、３，
３−ジメチルアミノ安息香酸（ＤＭＡＢ）、３，５−ジ
クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（ＤＣＨＢ
Ｓ）、８−アニリノ−１−ナフタレンスルホネート（Ａ
ＮＳ）、及びＮ−（３−スルホプロピル）アニリン（Ｈ
ＡＬＰＳ）からなる群より選ばれる第３の染料成分が含
まれる。本発明の染料システムにおいては、十分に高い
吸収点（約７．０又はそれ以上が好ましい）を提供し、
ＭＢＴＨ−Ｓと適切な染料結合を形成する、他の染料化
合物を用いることができる。それらの製剤化は、本明細
書の教示に従う当業者にとっては明らかである。本発明
で使用するのに適する特性の他の染料について、日本
国、東京所在のドウジンドウ研究所からの「試薬カタロ
グ」及びドウジンドウ研究所によって１９９５年のパシ
フィックリムコンフェレンスで発行された“生物的なマ
トリックス中の物質を酵素による方法によって検出する
ための試薬”と称する論文を参照する。
析物が特定のオキシダーゼ酵素と反応し、過酸化水素を
生じさせるために製剤化され、過酸化水素は、本発明に
よるＭＢＴＨ−Ｓ系指示薬システムと反応して、視覚に
よって読み取られるか、又はメータによって電気的に測
定される変色を生じさせる。オキシダーゼ酵素は、特定
の被分析物と個々に反応すべき、この技術で既知のグル
コースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、ウ
リカーゼ、アルコールオキシダーゼ、アルデヒドオキシ
ダーゼ、グリセロリン酸オキシダーゼ又は他の同様のオ
キシダーゼ酵素から選定することができる。このシステ
ムは、また、指示薬での望ましい変色を、生じさせる
か、又は増強させるために、セイヨウワサビペルオキシ
ダーゼのようなペルオキシダーゼ又は他の既知のペルオ
キシダーゼの存在を包含することができる。この指示薬
試薬染料システムは、溶液において製剤化され、代表的
に、米国ミシガン州、アナーバー所在のGelman Science
社から入手可能なポリエーテルスルホン膜、又は米国テ
ネシー州、チャタヌーガ所在のAhlstromFiltration社か
ら入手可能な繊維ガラスマトリックスのような、多孔質
のマトリックス又は膜中に含浸させ、乾燥して、通常の
試験ストリップにおいて有用な乾質の化学システムを提
供する。本発明において用いるＭＢＴＨ−Ｓ系染料シス
テムには、ＭＢＴＨ−Ｓ、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−スル
ホプロピル）アニリン（ＡＬＰＳ）、及び随意に、３，
３−ジメチルアミノ安息香酸（ＤＭＡＢ）、３，５−ジ
クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（ＤＣＨＢ
Ｓ）、８−アニリノ−１−ナフタレンスルホネート（Ａ
ＮＳ）、及びＮ−（３−スルホプロピル）アニリン（Ｈ
ＡＬＰＳ）からなる群より選ばれる第３の染料成分が含
まれる。本発明の染料システムにおいては、十分に高い
吸収点（約７．０又はそれ以上が好ましい）を提供し、
ＭＢＴＨ−Ｓと適切な染料結合を形成する、他の染料化
合物を用いることができる。それらの製剤化は、本明細
書の教示に従う当業者にとっては明らかである。本発明
で使用するのに適する特性の他の染料について、日本
国、東京所在のドウジンドウ研究所からの「試薬カタロ
グ」及びドウジンドウ研究所によって１９９５年のパシ
フィックリムコンフェレンスで発行された“生物的なマ
トリックス中の物質を酵素による方法によって検出する
ための試薬”と称する論文を参照する。
【００２９】ＭＢＴＨ−Ｓ及びＡＬＰＳを用いることに
よって、生理的ｐＨ、好ましくは約ｐＨ６で用い、それ
によって、試験すべき流体試料をこのｐＨ範囲にするこ
とができる、染料組成物を提供する。また、この染料組
成物は、安定な終点の化学的性質を有し、水溶性であ
り、膜マトリックスに適用して乾燥した場合、過度の時
間昇華しない。さらに、ＡＬＰＳと結合するＭＢＴＨ−
Ｓは、約５８０〜６８０ｎｍの領域において平坦なスペ
クトル吸収を提供する。さらに、６４５ｎｍでは、シス
テムは、良好な終点及びヘマトクリット法の最小の干渉
を示す。
よって、生理的ｐＨ、好ましくは約ｐＨ６で用い、それ
によって、試験すべき流体試料をこのｐＨ範囲にするこ
とができる、染料組成物を提供する。また、この染料組
成物は、安定な終点の化学的性質を有し、水溶性であ
り、膜マトリックスに適用して乾燥した場合、過度の時
間昇華しない。さらに、ＡＬＰＳと結合するＭＢＴＨ−
Ｓは、約５８０〜６８０ｎｍの領域において平坦なスペ
クトル吸収を提供する。さらに、６４５ｎｍでは、シス
テムは、良好な終点及びヘマトクリット法の最小の干渉
を示す。
【００３０】ＭＢＴＨ−Ｓ及びＡＬＰＳに組み合わせる
ためか、又はＭＢＴＨ−Ｓ及びＡＬＰＳとの染料結合シ
ステムを提供するための追加の染料成分の選定が、検出
すべき被分析物、試験ストリップを貯蔵し使用すべき条
件及び他の通常の考慮すべきことに依存することは、当
業者にとって明らかである。しかし、ＭＢＴＨ−Ｓ及び
ＡＬＰＳの組合せから形成する染料結合が、特に、血液
中のグルコース検出及び測定用のグルコースオキシダー
ゼとの製剤化にとって、好ましい染料結合システムを提
供することが見出された。ＡＬＰＳは、また、他のシス
テムを改良するために用いることができ、例えば、ＭＢ
ＴＨ−Ｓ／ＨＡＬＰＳへのＡＬＰＳの追加は、そのシス
テムの安定性を改善することが見出された。
ためか、又はＭＢＴＨ−Ｓ及びＡＬＰＳとの染料結合シ
ステムを提供するための追加の染料成分の選定が、検出
すべき被分析物、試験ストリップを貯蔵し使用すべき条
件及び他の通常の考慮すべきことに依存することは、当
業者にとって明らかである。しかし、ＭＢＴＨ−Ｓ及び
ＡＬＰＳの組合せから形成する染料結合が、特に、血液
中のグルコース検出及び測定用のグルコースオキシダー
ゼとの製剤化にとって、好ましい染料結合システムを提
供することが見出された。ＡＬＰＳは、また、他のシス
テムを改良するために用いることができ、例えば、ＭＢ
ＴＨ−Ｓ／ＨＡＬＰＳへのＡＬＰＳの追加は、そのシス
テムの安定性を改善することが見出された。
【００３１】３−メチル−６−（Ｍスルホネート）−ベ
ンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラゾン（ＭＢＴＨ−
Ｓ）の調製は、１９７８年７月１８日に発行された、米
国特許第４，１０１，３８１号に開示されており、この
開示は、そのまま参考として、本明細書に記載する。好
ましいＭＢＴＨ−Ｓは、ＭがＮａである。好ましいスル
ホン酸ナトリウム塩は、次のように調製する：８５グラ
ムの３−メチル−ベンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラ
ゾン（ＭＢＴＨ、米国ウィスコンシン州、ミルウォーキ
ー所在のAldrich Chemical 社から入手できる）を、氷
浴中に位置する７５０グラムの２５％発煙硫酸中で、温
度が３０℃を超えないように溶解する。室温で１２時間
静置して、完全な溶液を得る。この溶液を、過剰の氷を
含む８リットルの０℃の水中に注いで、０℃の温度に維
持する。約８時間静置して、遊離のスルホン酸沈殿物を
ろ別し、洗浄して乾燥する。約８５グラムの粗生成物を
得、粗生成物を、沸騰メタノールを用いた繰り返し抽出
によって精製する。得られる固体を水で洗浄して等モル
量の３ＮのＮａＯＨ中で加熱しながら溶解する。この溶
液を活性炭上でろ過し、２倍容量のジオキサンを用いて
処理し、次いで約５℃で一昼夜結晶化させる。次いで、
生成物を、物質がほとんど白色になるまで、活性炭ろ過
を伴って、１０％酢酸Ｎａから繰り返される再結晶化に
かける。最終的な物質を水から再結晶化し、７０％のジ
オキサンを用いて洗浄し、次いで純粋なジオキサンで洗
浄し、次いでエーテルで洗浄する。得られた結晶の３−
メチル−６−（スルホン酸ナトリウム）−ベンゾチアゾ
リノン−（２）−ヒドラゾンを風乾する。
ンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラゾン（ＭＢＴＨ−
Ｓ）の調製は、１９７８年７月１８日に発行された、米
国特許第４，１０１，３８１号に開示されており、この
開示は、そのまま参考として、本明細書に記載する。好
ましいＭＢＴＨ−Ｓは、ＭがＮａである。好ましいスル
ホン酸ナトリウム塩は、次のように調製する：８５グラ
ムの３−メチル−ベンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラ
ゾン（ＭＢＴＨ、米国ウィスコンシン州、ミルウォーキ
ー所在のAldrich Chemical 社から入手できる）を、氷
浴中に位置する７５０グラムの２５％発煙硫酸中で、温
度が３０℃を超えないように溶解する。室温で１２時間
静置して、完全な溶液を得る。この溶液を、過剰の氷を
含む８リットルの０℃の水中に注いで、０℃の温度に維
持する。約８時間静置して、遊離のスルホン酸沈殿物を
ろ別し、洗浄して乾燥する。約８５グラムの粗生成物を
得、粗生成物を、沸騰メタノールを用いた繰り返し抽出
によって精製する。得られる固体を水で洗浄して等モル
量の３ＮのＮａＯＨ中で加熱しながら溶解する。この溶
液を活性炭上でろ過し、２倍容量のジオキサンを用いて
処理し、次いで約５℃で一昼夜結晶化させる。次いで、
生成物を、物質がほとんど白色になるまで、活性炭ろ過
を伴って、１０％酢酸Ｎａから繰り返される再結晶化に
かける。最終的な物質を水から再結晶化し、７０％のジ
オキサンを用いて洗浄し、次いで純粋なジオキサンで洗
浄し、次いでエーテルで洗浄する。得られた結晶の３−
メチル−６−（スルホン酸ナトリウム）−ベンゾチアゾ
リノン−（２）−ヒドラゾンを風乾する。
【００３２】Ｎ−エチル−Ｎ−（３−スルホプロピル）
アニリン（ＡＬＰＳ）は、日本国熊本県所在のドウジン
ドウ研究所から市販により入手できる。
アニリン（ＡＬＰＳ）は、日本国熊本県所在のドウジン
ドウ研究所から市販により入手できる。
【００３３】代表的に、本発明の乾質の化学試薬システ
ムは、約５〜約５０重量％のＭＢＴＨ−Ｓ；約５〜約５
０重量％のＡＬＰＳ；及び約５〜約５０重量％のオキシ
ダーゼ又はペルオキシダーゼ酵素を含んでいる。
ムは、約５〜約５０重量％のＭＢＴＨ−Ｓ；約５〜約５
０重量％のＡＬＰＳ；及び約５〜約５０重量％のオキシ
ダーゼ又はペルオキシダーゼ酵素を含んでいる。
【００３４】本発明の試薬試験ストリップ又は装置で用
いるマトリックス材料は、この技術でよく知られてお
り、実例として、ポリエーテルスルホン、繊維ガラス、
ポリエステル、ポリエチレン、及びセルロース系の膜等
を含む。かかる材料は、例えば、米国ミシガン州、アナ
ーバー所在のGelman Science社から市販により入手でき
る。
いるマトリックス材料は、この技術でよく知られてお
り、実例として、ポリエーテルスルホン、繊維ガラス、
ポリエステル、ポリエチレン、及びセルロース系の膜等
を含む。かかる材料は、例えば、米国ミシガン州、アナ
ーバー所在のGelman Science社から市販により入手でき
る。
【００３５】本発明の乾質の化学試薬システムによって
提供される変色は、視覚によるか、又はこの技術でよく
知られている従来の手段を用いることによって読み取る
ことができる。
提供される変色は、視覚によるか、又はこの技術でよく
知られている従来の手段を用いることによって読み取る
ことができる。
【００３６】例として、乾質の試薬指示薬染料システム
を、次のように製剤化する：酵素溶液−試薬Ａ ： 次の成分を併用して混合する： ３０．８ｍＬの水； ５５ｍＬの１Ｍクエン酸（緩衝剤）； ４５ｍＬの１Ｍクエン酸トリＮＡ； ２０ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬのｄＩＮＡ ＥＤＴＡ； ２５ｍＬのｄＩ水中の１００ｍｇ／ｍＬマンニトール； ５３ｍＬのｄＩ水中の１００ｍｇ／ｍＬガントレッツＳ
９５（ポリビニル酸からなる色止め剤、米国ニューヨー
ク州所在のＧＡＦ社から入手可能）； ３００ｍＬの２５０ｍｇ／ｍＬクロテインＳＰＡ（加水
分解したコラーゲンからなるタンパク質安定剤、米国ニ
ューヨーク州所在のＣｒｏｄａ社から入手可能）； １００ｍＬのｄＩ水中の１１４０８単位／ｍＬグルコー
スオキシダーゼ； １００ｍＬのｄＩ水中の１１８８０単位／ｍＬペルオキ
シダーゼ。
を、次のように製剤化する：酵素溶液−試薬Ａ ： 次の成分を併用して混合する： ３０．８ｍＬの水； ５５ｍＬの１Ｍクエン酸（緩衝剤）； ４５ｍＬの１Ｍクエン酸トリＮＡ； ２０ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬのｄＩＮＡ ＥＤＴＡ； ２５ｍＬのｄＩ水中の１００ｍｇ／ｍＬマンニトール； ５３ｍＬのｄＩ水中の１００ｍｇ／ｍＬガントレッツＳ
９５（ポリビニル酸からなる色止め剤、米国ニューヨー
ク州所在のＧＡＦ社から入手可能）； ３００ｍＬの２５０ｍｇ／ｍＬクロテインＳＰＡ（加水
分解したコラーゲンからなるタンパク質安定剤、米国ニ
ューヨーク州所在のＣｒｏｄａ社から入手可能）； １００ｍＬのｄＩ水中の１１４０８単位／ｍＬグルコー
スオキシダーゼ； １００ｍＬのｄＩ水中の１１８８０単位／ｍＬペルオキ
シダーゼ。
【００３７】染料溶液−試薬Ｂ：
次の成分を併用して混合する：
４８０ｍＬの水；
５００ｍＬのエタノール；
２０ｍＬのｄＩ水中の１００ｍｇ／ｍＬのＳＯＳ；
６．６ｇのＭＢＴＨ−Ｓ（ナトリウム塩）；
１９．８ｇのＡＬＰＳ。
【００３８】Gelman Science社からのポリエーテルスル
フォン膜の一片を試薬Ａで均一に被覆し；その過剰量を
拭き取り、膜を乾燥する。次いで、その膜を試薬Ｂで同
じ方法により被覆し、乾燥する。次いで、その膜を、上
記共に係属中の出願番号第０８／６２８，４８９号（At
torney Docket 番号第０１８１７６−００２号）の図２
に示されるような試験装置中に装填する。全血を試験領
域に適用し、グルコースレベルを装置の試験側の上の呈
色を視覚により検査することによって読み取る。色は、
透明から紫乃至青色に変化し、最終的な色の終点を透明
から約４５秒で起こして形成し、終点の色を、既知の濃
度のグルコースから校正する。
フォン膜の一片を試薬Ａで均一に被覆し；その過剰量を
拭き取り、膜を乾燥する。次いで、その膜を試薬Ｂで同
じ方法により被覆し、乾燥する。次いで、その膜を、上
記共に係属中の出願番号第０８／６２８，４８９号（At
torney Docket 番号第０１８１７６−００２号）の図２
に示されるような試験装置中に装填する。全血を試験領
域に適用し、グルコースレベルを装置の試験側の上の呈
色を視覚により検査することによって読み取る。色は、
透明から紫乃至青色に変化し、最終的な色の終点を透明
から約４５秒で起こして形成し、終点の色を、既知の濃
度のグルコースから校正する。
【００３９】第２の製剤を試薬Ｂの代わりに試薬Ｃを用
いて調製した。染料溶液−試薬Ｃ 次の成分を併用し混合する： ４８０ｍＬの水； ５００ｍＬのエタノール； ２０ｍＬのｄＩ水中の１００ｍｇ／ｍＬのＳＯＳ； ６．６ｇのＭＢＴＨ−Ｓ（ナトリウム塩）； １９．４ｇのＨＡＬＰＳ； ３９６ｍｇのＡＬＰＳ。
いて調製した。染料溶液−試薬Ｃ 次の成分を併用し混合する： ４８０ｍＬの水； ５００ｍＬのエタノール； ２０ｍＬのｄＩ水中の１００ｍｇ／ｍＬのＳＯＳ； ６．６ｇのＭＢＴＨ−Ｓ（ナトリウム塩）； １９．４ｇのＨＡＬＰＳ； ３９６ｍｇのＡＬＰＳ。
【００４０】このシステムは、試薬Ｂ系システムと同様
の利点を提供し、優れた乾質の製剤安定性を有した。
の利点を提供し、優れた乾質の製剤安定性を有した。
【００４１】図１は、ＭＢＴＨ−Ｓ−ＡＬＰＳ染料結合
に基づく本発明の染料システムについて、Kiserの米国
特許第５，３０６，６２３号に開示されているような、
ＭＢＴＨ−ＤＭＡＢ染料結合に比較した、５２０〜７２
０ｎｍの範囲の反射スペクトルの比較を示す。
に基づく本発明の染料システムについて、Kiserの米国
特許第５，３０６，６２３号に開示されているような、
ＭＢＴＨ−ＤＭＡＢ染料結合に比較した、５２０〜７２
０ｎｍの範囲の反射スペクトルの比較を示す。
【００４２】図２は、ＭＢＴＨ−ＤＭＡＢ染料結合に比
較した染料システムとして、染料システムＭＢＴＨ−Ｓ
−ＨＡＬＰＳ−ＡＬＰＳについての５２０〜７２０ｎｍ
の範囲の反射スペクトルの比較を示す。
較した染料システムとして、染料システムＭＢＴＨ−Ｓ
−ＨＡＬＰＳ−ＡＬＰＳについての５２０〜７２０ｎｍ
の範囲の反射スペクトルの比較を示す。
【００４３】図３は、ｐＨ範囲にわたる酵素のペルオキ
シダーゼ活性の一般的な例であり、約６と７の間のｐＨ
近くに操作されるシステムを有することが好ましいこと
を示す。本発明にかかる染料システムは、約６の緩衝化
されたｐＨで安定であり、従って、本発明の染料システ
ムを、染料指示薬システムに存在するオキシダーゼ酵素
及びペルオキシダーゼ酵素の安定性及び活性に対してよ
り一層好ましいｐＨ範囲で操作することができる。
シダーゼ活性の一般的な例であり、約６と７の間のｐＨ
近くに操作されるシステムを有することが好ましいこと
を示す。本発明にかかる染料システムは、約６の緩衝化
されたｐＨで安定であり、従って、本発明の染料システ
ムを、染料指示薬システムに存在するオキシダーゼ酵素
及びペルオキシダーゼ酵素の安定性及び活性に対してよ
り一層好ましいｐＨ範囲で操作することができる。
【００４４】本発明のＭＢＴＨ−Ｓ系染料指示薬を、種
々のオキシダーゼ及びペルオキシダーゼ材料を有する種
々のシステムにおいて製剤化できることは、当業者にと
って、はっきりと理解できる。また、本発明のシステム
を、乾質の化学試薬システムにおいて、及び分析すべき
流体において、酵素成分の安定性について有利な環境を
提供する緩衝化されたｐＨレベルで製剤化できること
は、はっきりと理解できる。 ［図面の簡単な説明］
々のオキシダーゼ及びペルオキシダーゼ材料を有する種
々のシステムにおいて製剤化できることは、当業者にと
って、はっきりと理解できる。また、本発明のシステム
を、乾質の化学試薬システムにおいて、及び分析すべき
流体において、酵素成分の安定性について有利な環境を
提供する緩衝化されたｐＨレベルで製剤化できること
は、はっきりと理解できる。 ［図面の簡単な説明］
【図１】 （ＭＢＴＨ−Ｓ）−ＡＬＰＳに基づく染料シ
ステムとＭＢＴＨ−ＤＭＡＢに基づく染料システムの所
定の光波長での反射の比較を示す。
ステムとＭＢＴＨ−ＤＭＡＢに基づく染料システムの所
定の光波長での反射の比較を示す。
【図２】 （ＭＢＴＨ−Ｓ）−ＡＬＰＳ−ＨＡＬＰＳに
基づく染料システムとＭＢＴＨ−ＤＭＡＢに基づく染料
システムの所定の光波長での反射の比較を示す。
基づく染料システムとＭＢＴＨ−ＤＭＡＢに基づく染料
システムの所定の光波長での反射の比較を示す。
【図３】 ｐＨ範囲にわたる酵素の相対的な一般的活性
の例である。
の例である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ジョン エム グレイスナー
アメリカ合衆国 ワシントン州 98036
リンウッド フィフティセカンド ア
ヴェニュー ウェスト 20504
(72)発明者 ジョン エイチ プリースト
アメリカ合衆国 ワシントン州 89203
エヴェレット パラビュー ブールヴ
ァード 2921
(56)参考文献 米国特許5776719（ＵＳ，Ａ)
米国特許4396714（ＵＳ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C12Q 1/00 - 3/00
ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
ＰｕｂＭｅｄ
Claims (26)
- 【請求項１】 乾質の化学試薬マトリックス構成体であ
って、 マトリックス材料、及び３−メチル−６（Ｍスルホネー
ト）−ベンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラゾン（ＭＢ
ＴＨ−Ｓ）〔Ｍは、安定なスルホン酸塩を提供する陽イ
オンである〕；Ｎ−エチル−Ｎ−（３−スルホプロピ
ル）アニリン又はその塩；及びオキシダーゼ酵素若しく
はペルオキシダーゼ酵素又はそれらの混合物を含有する
試薬組成物を含んでおり、前記試薬組成物が、前記マト
リックス材料の内部か、又は表面上に吸収され、乾燥し
ていることを特徴とする乾質の化学試薬マトリックス構
成体。 - 【請求項２】 前記Ｍが、ナトリウムイオン、カリウム
イオン又はアンモニウムイオンである請求項１記載の構
成体。 - 【請求項３】 さらに、３，３−ジメチルアミノ安息香
酸、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホ
ン酸、８−アニリノ−１−ナフタレンスルホネート、Ｎ
−（３−スルホプロピル）アニリン及びそれらの塩から
なる群より選ばれる第３の染料成分を含有している請求
項１記載の構成体。 - 【請求項４】 前記第３の染料成分が、８−アニリノ−
１−ナフタレンスルホネート又はその塩である請求項３
記載の構成体。 - 【請求項５】 前記第３の染料成分が、Ｎ−（３−スル
ホプロピル）アニリン又はその塩である請求項３記載の
構成体。 - 【請求項６】 前記オキシダーゼ酵素が、グルコースオ
キシダーゼである請求項１記載の構成体。 - 【請求項７】 前記マトリックス材料が、ポリエーテル
スルホンである請求項１記載の構成体。 - 【請求項８】 被分析物の存在又は濃度について流体を
試験するための装置であって： マトリックス材料を含む支持部材； 前記支持部材の表面上に位置するか、又は内部に含浸さ
れている乾質の化学試薬組成物を含んでおり、前記試薬
組成物が、３−メチル−６（Ｍスルホネート）−ベンゾ
チアゾリノン−（２）−ヒドラゾン（ＭＢＴＨ−Ｓ）
〔Ｍは、安定なスルホン酸塩を提供する陽イオンであ
る〕；Ｎ−エチル−Ｎ−（３−スルホプロピル）アニリ
ン又はその塩；及びオキシダーゼ酵素若しくはペルオキ
シダーゼ酵素又はそれらの混合物を含有しており； これによって、前記支持部材が、流体試料を受け取るた
めに適合され、前記流体試料が前記組成物に接触し前記
支持部材に適合して、前記流体試料との接触後の前記試
薬組成物により生じる変色の検査又は読み取りを提供す
ることを特徴とする、流体試験装置。 - 【請求項９】 前記Ｍが、ナトリウムイオン、カリウム
イオン又はアンモニウムイオンである請求項８記載の装
置。 - 【請求項１０】 前記乾質の化学試薬のシステムが、更
に、３，３−ジメチルアミノ安息香酸、３，５−ジクロ
ロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸、８−アニリノ
−１−ナフタレンスルホネート、Ｎ−（３−スルホプロ
ピル）アニリン及びそれらの塩からなる群より選ばれる
第３の染料成分を含有している請求項８記載の装置。 - 【請求項１１】 前記第３の染料成分が、８−アニリノ
−１−ナフタレンスルホネート又はその塩である請求項
１０記載の装置。 - 【請求項１２】 前記第３の染料成分が、Ｎ−（３−ス
ルホプロピル）アニリン又はその塩である請求項１０記
載の装置。 - 【請求項１３】 前記オキシダーゼ酵素が、グルコース
オキシダーゼである請求項８記載の装置。 - 【請求項１４】 前記マトリックス材料が、ポリエーテ
ルスルホンである請求項８記載の装置。 - 【請求項１５】 被分析物の存在又は濃度について流体
を試験するにあたり： マトリックス材料を含む支持部材に流体試料を適用し、
前記支持部材が、前記支持部材の表面上に位置するか、
又は内部に含浸されている乾質の化学試薬組成物を有し
ており、前記乾質の化学試薬組成物が、３−メチル−６
（Ｍスルホネート）−ベンゾチアゾリノン−（２）−ヒ
ドラゾン（ＭＢＴＨ−Ｓ）〔Ｍは、安定なスルホン酸塩
を提供する陽イオンである〕；Ｎ−エチル−Ｎ−（３−
スルホプロピル）アニリン又はその塩；及びオキシダー
ゼ酵素若しくはペルオキシダーゼ酵素又はそれらの混合
物を含有しており；これによって、前記支持部材が、流
体試料を受け取るために適合され、前記流体試料が前記
試薬組成物に接触し前記支持部材に適合して、前記流体
試料との接触後の前記試薬組成物により生じる変色の検
査又は読み取りを提供し；及び 前記流体試料との接触後の前記試薬組成物により提供さ
れる呈色を読み取るか、又は測定することを含むことを
特徴とする、流体試験方法。 - 【請求項１６】 前記Ｍが、ナトリウムイオン、カリウ
ムイオン又はアンモニウムイオンである請求項１５記載
の方法。 - 【請求項１７】 前記乾質の化学試薬のシステムが、更
に、３，３−ジメチルアミノ安息香酸、３，５−ジクロ
ロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸、８−アニリノ
−１−ナフタレンスルホネート、Ｎ−（３−スルホプロ
ピル）アニリン及びそれらの塩からなる群より選ばれる
第３の染料成分を含有している請求項１５記載の方法。 - 【請求項１８】 前記第３の染料成分が、８−アニリノ
−１−ナフタレンスルホネート又はその塩である請求項
１７記載の方法。 - 【請求項１９】 前記第３の染料成分が、Ｎ−（３−ス
ルホプロピル）アニリン又はその塩である請求項１７記
載の方法。 - 【請求項２０】 前記オキシダーゼ酵素が、グルコース
オキシダーゼである請求項１５記載の方法。 - 【請求項２１】 前記マトリックス材料が、ポリエーテ
ルスルホンである請求項１５記載の方法。 - 【請求項２２】 乾質の化学試薬マトリックス構成体を
製造するにあたり、 （ａ）マトリックス材料を供給し； （ｂ）前記マトリックス材料に、オキシダーゼ酵素若し
くはペルオキシダーゼ酵素又はそれらの混合物を含有す
る第１の試薬組成物を適用し；及び （ｃ）前記マトリックス材料に、３−メチル−６（Ｍス
ルホネート）−ベンゾチアゾリノン−（２）−ヒドラゾ
ン（ＭＢＴＨ−Ｓ）〔Ｍは、安定なスルホン酸塩を提供
する陽イオンである〕；及びＮ−エチル−Ｎ−（３−ス
ルホプロピル）アニリン又はその塩を含有する第２の試
薬組成物を適用することを含むことを特徴とする乾質の
化学試薬マトリックス構成体の製造方法。 - 【請求項２３】 前記Ｍが、ナトリウムイオン、カリウ
ムイオン又はアンモニウムイオンである請求項２２記載
の方法。 - 【請求項２４】 前記第２の試薬組成物が、更に、３，
３−ジメチルアミノ安息香酸、３，５−ジクロロ−２−
ヒドロキシベンゼンスルホン酸、８−アニリノ−１−ナ
フタレンスルホネート、Ｎ−（３−スルホプロピル）ア
ニリン及びそれらの塩からなる群より選ばれる第３の染
料成分を含有している請求項２２記載の方法。 - 【請求項２５】 前記オキシダーゼ酵素が、グルコース
オキシダーゼである請求項２２記載の方法。 - 【請求項２６】 前記マトリックス材料が、ポリエーテ
ルスルホンである請求項２２記載の方法。
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| US09/151,096 US5989845A (en) | 1996-04-05 | 1998-09-10 | Diagnostic compositions and devices utilizing same |
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|---|---|---|---|
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