JP3453121B2 - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式（Ｉ−１）

【０００２】

【化１０】

【０００３】（式中、Ｘは−Ｏ−もしくは−ＣＨ₂−で
あり；Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_n−もしくは−Ｎ
（ＣＨ₃）−であり；ｎは１もしくは２であるか、また
はＸおよびＹは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｚ
は−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−または＝ＣＨ−であ
り；Ａ¹は基

【０００４】

【化１１】

【０００５】であり、Ｂは−（ＣＨ₂）_m−であり；ｍは
０、１または２であり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立し
て水素または低級アルキルであり；Ｒ³は水素またはハ
ロゲンであり；Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、そ
して破線は場合により−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基である）の化
合物およびそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩に関す
る。

【０００６】式（Ｉ−１）の化合物とそれらの塩はいく
つかの薬学的な特性によって区別される。驚くべきこと
に、本発明の化合物はＯＦＱレセプターのアンタゴニス
トであることがわかっている。したがって、記憶及び注
意力散漫症、精神医学的、神経学的および生理学的障害
の治療、限定されることはないが、特に、不安症および
ストレス障害、うつ病、アルツハイマー病または他の痴
呆による記憶喪失、てんかん及びひきつけ、急性および
／または慢性の痛み状態の症状、中毒性薬物の禁断症
状、水分バランスの調節、Ｎａ⁺排出、動脈血圧障害お
よび肥満のような代謝障害の改善において有用となる。

【０００７】オーファニンＦＱ（ＯＦＱ）、すなわち１
７アミノ酸長のペプチド（Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｆ−Ｔ−Ｇ−Ａ
−Ｒ−Ｋ−Ｓ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｌ−Ａ−Ｎ−Ｑ）が、ラッ
トの脳から単離されており、脳の組織で高レベルで発見
されている、Ｇタンパク結合レセプター（ＯＦＱ−Ｒ）
に対する天然リガンドである。

【０００８】ＯＦＱはin vitroにおいても、in vivoに
おいてもＯＦＱ−Ｒにおいてアゴニスト活性を示す。

【０００９】Julius (Nature 377,476,〔1995〕)は、Ｏ
ＦＱの発見について論じており、このペプチドは、オピ
オイドレセプターに対する確立された内生リガンドであ
るジノルフィンＡと最大の配列類似性を共有しているこ
とを特筆している。ＯＦＱは培養中のＣＨＯ細胞（ＬＣ
１３２⁺）においてアデニル酸シクラーゼを阻害し、マ
ウスに大脳脳室内的に投与すると、痛覚過敏を誘発す
る。結果のパターンは、このヘプタデカペプチドは、Ｌ
Ｃ１３２レセプターの内生のアゴニストであることを示
唆しており、前侵害受容（pro-nociceptive）特性を有
することが明らかである。マウスに大脳脳室内的に注入
した場合、ＯＦＱは運動活性（locomotiveactivity）を
減衰させ、痛覚過敏を誘発することが記述されており、
ＯＦＱは侵害受容および運動行動を調節するための脳の
神経伝達媒体として働いているのであろうと結論されて
いる。

【００１０】本発明の目的は、式（Ｉ−１）の新規化合
物それ自体および薬学的に許容し得るその付加塩、ラセ
ミ体混合物およびそれらの対応するエナンチオマー、上
記化合物の調製、それらを含む医薬類およびそれらの製
造ならびに疾病、特に先に触れたような疾病および障害
の制御および予防における上記化合物の使用である。

【００１１】本発明の更なる目的は、記憶及び注意力散
漫症、精神医学的、神経学的および生理学的障害の治療
または予防、限定されることはないが、特に、不安症お
よびストレス障害、うつ病、アルツハイマー病または他
の痴呆による記憶喪失、てんかん及びひきつけ、急性お
よび／または慢性の痛み状態の症状、中毒性薬物の禁断
症状、水分バランスの調節、Ｎａ⁺排出、動脈血圧障害
および肥満のような代謝障害の改善のため、または対応
する医薬類の製造のための、一般式（Ｉ−２）

【００１２】

【化１２】

【００１３】（式中、Ａ²はジフェニルメチルであり、
他の全ての置換基は上で定義したとおりである）の化合
物およびそれらの薬学的に使用し得る塩の使用である。

【００１４】ＸがＯであり、Ａ²がジフェニルメチル基
である、式（Ｉ−２）の化合物、および精神安定剤、抗
うつ剤 鎮痛剤としてのそれらの使用は、ＵＳ３．９８
５．８８９およびＤＥ２４５８１７６に包括的に記載さ
れている。

【００１５】本記載で用いられている一般的な用語の以
下の定義は、問題の用語が単独で現れているかまたは組
み合わされているかを問わず、適用される。

【００１６】ここで用いられているように、「低級アル
キル」の用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状また
は分岐鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、２−ブチル、ｔ−ブチルを示す。

【００１７】「ハロゲン」の用語は、塩素、ヨウ素、フ
ッ素および臭素を示す。

【００１８】「脱離基」は、化学反応によって他の基と
置換される、不安定な基を意味する。

【００１９】本発明は下記式（Ｉ−１a）

【００２０】

【化１３】

【００２１】（式中、Ｘは−Ｏ−もしくは−ＣＨ₂−で
あり；Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_n−もしくは−Ｎ
（ＣＨ₃）−であり；ｎは１もしくは２であるか、また
はＸおよびＹは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であってよ
く；Ｚは−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−または＝ＣＨ−
であり；Ｂは−（ＣＨ₂）_m−であり；ｍは０、１または
２であり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または
低級アルキルであり；Ｒ³は水素またはハロゲンであ
り；Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、そして破線は
場合により−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基である）の化合物、およ
びそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩、および下記式
（Ｉ−１ｂ）

【００２２】

【化１４】

【００２３】（式中、Ｘは−Ｏ−もしくは−ＣＨ₂−で
あり；Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_n−もしくは−Ｎ
（ＣＨ₃）−であり；ｎは１もしくは２であるか、また
はＸおよびＹは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であってよ
く；Ｚは−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−または＝ＣＨ−
であり；Ｂは−（ＣＨ₂）_m−であり；ｍは０、１または
２であり；Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または
低級アルキルであり；Ｒ³は水素またはハロゲンであ
り；Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、そして破線は
場合により−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基である）の基およびそれ
らの薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。

【００２４】典型的に好ましくは式（Ｉ−１ａ′)

【００２５】

【化１５】

【００２６】（式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ₂−であ
り；Ｙは−Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ₂であり；Ｚは−ＮＨ
−、−ＣＨ₂−であり；Ｂは−（ＣＨ₂）_m−であり；ｍ
は０または２である）の化合物であり、例えば以下の化
合物：１′−〔２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルアミノ）−
エチル〕−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペ
リジン〕−３−オン、（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−〔２
−（３Ｈ−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペ
リジン〕−１′−イル）−エチル〕アミン、（９Ｈ−フ
ルオレン−９−イル）−〔２−（３Ｈ−スピロ〔イソベ
ンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）−
エチル〕−アミン、１′−〔３−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−プロピル〕−３Ｈ−スピロ−〔イソベンゾフラン
−１，４′−ピペリジン〕、１′−〔３−〔１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン
−５−イル〕−プロピル〕−２，３−ジヒドロ−スピロ
〔インデン−１，４′−ピペリジン〕である。

【００２７】式（Ｉ−１）の本願化合物およびそれらの
薬学的に許容し得る塩はその技術分野で既知である方法
で、例えば以下に示す工程、すなわち、 ａ）下記式（II）

【００２８】

【化１６】

【００２９】の化合物を、下記式（III）

【００３０】

【化１７】

【００３１】（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、ＺおよびＡ
¹は上述した通りであり、Ｌは脱離基である）のアルキ
ル化剤でアルキル化して式（Ｉ−１）の化合物を得る
か、または、 ｂ）式（II）の化合物を下記式（IV）

【００３２】

【化１８】

【００３３】（式中、Ａ¹およびＺは上述したとおりで
ある）のアルデヒドとくり返しアミノ化するか、また
は、 ｃ）式（Ｉ−１）（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である）の
化合物を式（Ｉ−１）（式中、Ｙは−ＣＨ₂−である）
に還元して、および ｄ）望むのであれば、得られた式（Ｉ−１）の化合物を
薬学的に許容し得る酸付加塩に転化すること、を含む工
程で調製される。

【００３４】製造工程ａ）に記載されたアルキル化は、
例えばアセトニトリル、イソブチルメチルケトン、ジメ
チルホルムアミドまたはジメチルスルホキサイド等の不
活性溶媒中で、トリエチルアミン、モルホリン、炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩
基の存在下で行われる。

【００３５】アルキル化試薬は既知の方法で調製するこ
とができ、例えば、対応するアルコールから、

【００３６】

【化１９】

【００３７】または、対応するアミンとクロロアセチル
クロリド又はクロロアセチルブロミドのようなハロゲン
化酢酸誘導体から、さらに形成されたアミドを還元して
対応する２−ハロゲン−エチルアミンを得る。還元剤と
して、ボランまたはその錯体が適用され得る。

【００３８】

【化２０】

【００３９】工程変法ｂ）記載の還元的アミノ化は従来
の方法で、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタ
ン、メタノールまたはエタノール、およびソディウムシ
アノボロヒドリドまたはソディウムトリアセトキシボロ
ヒドリドのような還元剤の存在下で行われる。

【００４０】他の方法は、第１の工程として（II）と
（IV）の水を失う反応からのエナミンの形成であり、さ
らに第２工程としてこのエナミンを還元して式（Ｉ−
１）の化合物を得るものである。この場合の可能な還元
剤は、炭素上のパラジウム、プラチナ、ルセリウムのよ
うな少なくとも一種の水素化触媒の存在下におけるボロ
ヒドリド、ソディウムシアノボロヒドリドおよび水素で
ある。

【００４１】さらに、３Ｈ−スピロ〔イソベンゾフラン
−１、４′−ピペリジン〕部分を有する化合物は、対応
するスピロ〔イソベンゾフラン−１、４′−ピペリジ
ン〕−３−オン類から、還元によって調製することがで
きる。好ましい還元剤は、例えばボラン、リチウム−ア
ルミニウムヒドリド、ボロントリフルオリドおよびナト
リウムボロヒドリド又はリチウム−アルミニウムヒドリ
ドのような錯体ヒドリド、酸性溶液中のナトリウムボロ
ヒドリド、リチウム、フェニルシランまたはトリクロロ
シランおよびプラチナジオキサイドまたは少なくとも１
種類のラネーニッケルのような触媒の存在下における水
素である。

【００４２】望むのであれば、式（Ｉ）の化合物を薬学
的に許容し得る酸付加塩に転化することができる。塩形
成は室温で、それ自体既知で当業者によく知られた方法
で達成される。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩
も考慮される。そのような塩の例は、塩酸塩、臭化水素
塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、スクシニル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩および類似物である。

【００４３】出発材料として用いられている式（II）の
アミン類は、既知の化合物であるか、またはJ. Org. Ch
em. 41(1976), 2628に従って、２−臭化安息香酸のリチ
ウム化および対応する１−ベンジル−ピペリド−4−オ
ン類との反応およびそれに続く以下のような脱ベンジル
化によって調製される。

【００４４】

【化２１】

【００４５】先に述べたように、式（Ｉ）の化合物およ
びそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有益な薬力学
的特性を有する。本発明の化合物はＯＦＱレセプターの
アンタゴニストであり、動物モデルにおいて、記憶及び
注意力散漫症、精神医学的、神経学的および生理学的障
害の治療または予防、限定されることはないが、特に、
不安症およびストレス障害、うつ病、アルツハイマー病
または他の痴呆による記憶喪失、てんかん及びひきつ
け、急性および／または慢性の痛み状態の症状、中毒性
薬物の禁断症状、水分バランスの調節、Ｎａ⁺排出、動
脈血圧障害および肥満のような代謝障害に効果があるこ
とがわかっている。

【００４６】化合物は、以下に記載される試験によって
研究された。

【００４７】ＯＦＱ−Ｒ結合アッセイの方法 細胞培養 懸濁培養に適応させたＨＥＫ-２９３細胞（２９３ｓ）
を、ＦＢＳ２％添加のＨＬ培地で培養した。細胞を、リ
ポフェクチン（Life Technologies, Bethesda,MD, US
A）を用いて発現ベクターｐＣＥＰ４（Invitrogen, San
Diego, CA, USA）にクローニングしたラットＯＦＱレセ
プターｃＤＮＡ（ＬＣ１３２）と共に遺伝子導入（tran
sfected）した。遺伝子導入した細胞はハイグロマイシ
ン（１０００U/ml）（Calbiochem, SanDiego, CA, US
A）の存在下で選択された。耐性細胞は〔³Ｈ〕-ＯＦＱ
（Amersham PLC, Buckinghamshire, England）の結合に
よってＯＦＱ−Ｒ発現テストをした。これらの細胞（２
９３ｓ−ＯＦＱ−Ｒ）を大規模培養およびメンブレン調
製に展開した。

【００４８】メンブレン調製 ２９３ｓ−ＯＦＱ−Ｒ細胞を遠心分離によって収穫し、
りん酸緩衝塩水（PBS）で３回洗浄した後、バッファー
Ａ（トリス−ＨＣｌ５０mM、pH７．８、ＭｇＣｌ₂５m
M、ＥＧＴＡ１mM）に再懸濁して、組織ホモジナイザー
（30 seconds, setting 4, Pt 20, Kinematica，Kriens
-Lucern, Switzerland）で破壊した。４℃での遠心分離
４９，０００×ｇにより、膜部分の全量を得た。この手
順を２回くり返しペレットをバッファーＡに再懸濁し
た。等分したものを−７０℃で保管して、タンパク質濃
度をＢＣＡ（登録商標）Protein Assay Reagent（Pierc
e, Rockford, IL）を用いて、商品の推奨に従って測定
した。

【００４９】結合アッセイ 〔³Ｈ〕-ＯＦＱ競争の研究は、ＢＳＡ０．１％およびバ
シトラシン（Boehringer-Mannheim, Mannheim, German
y）０．０１％添加の、最終アッセイ量０．５mlのバッ
ファーＡ中の膜タンパク質７７μgで、室温で１時間行
われた。非標識のＯＦＱ５０nMを非特異的結合を明確に
するために用いた。アッセイは０．３％ポリエチレンイ
ミン（Sigma. St. Louis, MO, USA）および０．１％Ｂ
ＳＡ(Sigma)で１時間前処理したWhatman GF/C filters
（Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zurich, Swi
tzerland）でろ過することによって終結させた。

【００５０】フィルターを１mlの氷冷の５０mMトリス−
ＨＣｌpH７．５で６回洗浄した。保持された放射能は、
Microscint 40（Canberra Packard）を４０μl添加後に
Packard Top-Count マイクロプレート シンチレーショ
ン カウンターでカウントした。化合物の効果は、３重
複で少なくとも６段階の濃度で測定し、２回測定した。
ＩＣ₅₀値は、曲線のあてはめによって決定し、これらの
値はCheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 30
99, 1973の方法によってＫ_i値に変換した。

【００５１】ｐＫ_iで与えられる、ＯＦＱ−レセプター
に対する親和性は６．７〜８．２であり、例えば下記化
合物に対するｐＫ_iは以下のようになる：

【００５２】

【表１】

【００５３】Ａ/１ １′−〔２−（１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−
イルアミノ）−エチル〕−スピロ〔イソベンゾフラン−
１，４′−ピペリジン〕−３−オン メタンスルホナー
ト（１：２） Ｂ/５ 〔２−（３Ｈ−スピロ〔イソベンゾフラン−
１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）−エチル〕−
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−５−イル）−アミン ヒドロクロリド（１：
２） Ｃ １′−（２−ベンズヒドリロキシ−エチル）−３Ｈ
−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕
ヒドロクロリド（１：１）

【００５４】式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的
に使用しうる酸付加塩は、例えば、医薬調製品の形態
で、医薬として用いられ得る。医薬調製品は、たとえば
錠剤、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶
液、乳剤または懸濁液の形態で、経口で投与され得る。
しかしながら、投与は、例えば座薬または例えば注射液
の形態の非経口的な形態でもたらされ得る。

【００５５】式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的
に使用しうる酸付加塩は、錠剤、被膜錠剤、糖衣錠およ
び硬質ゼラチンカプセルの製造のための、薬学的に不活
性な、無機または有機の賦形剤で加工することができ
る。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導
体、タルク、ステアリン酸またはその塩等が例えば錠
剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのためのそのよ
うな賦形剤として用いられ得る。

【００５６】軟質ゼラチンカプセルの好ましい賦形剤
は、例えば植物油、ろう、脂肪、半固体または液体ポリ
オール類（polyols）である。

【００５７】溶液およびシロップ剤の製造のための好ま
しい賦形剤は、例えば水、ポリオール類、サッカロー
ス、転化糖、グルコース等である。

【００５８】注射液のための好ましい賦形剤は、例えば
水、アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物
油等である。

【００５９】座薬のための好ましい賦形剤は、天然また
は硬化油、ろう、脂肪、半液体または液体ポリオール類
等である。

【００６０】さらに、医薬調製品は、保存料、溶解化
剤、安定剤、湿潤化剤、乳化剤、甘味料、着色料、香
料、浸透圧を変化させるための塩、バッファー、マスキ
ング剤または抗酸化剤を含むことができる。それらはな
おその他の薬学的に有益な基質類を含むこともできる。

【００６１】投与量は広範囲で変更することができ、も
ちろんそれぞれの個別のケースにおいて個々の要求に合
わせることができる。一般に、経口投与の場合、１日の
投与量は一人当たり約１０〜１０００mgの一般式（Ｉ）
の化合物が適当であるが、それが示される場合には、上
記の上限を超えることも可能である。

【００６２】以下の実施例は本発明を説明するものであ
るが、いかなる意味においても限定しようとするもので
はない。

【００６３】

【実施例】実施例１ １′−〔２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルアミノ）−エチ
ル〕−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジ
ン〕−３−オン メタンスルホナート（１：２） ５−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン(１０mmol)をアセトン（２５
ml）に溶解し、炭酸ナトリウム（１．６g）を添加し
た。混合物を冷却し（０〜５℃）、クロロアセチルクロ
リド（１５mmol）をゆっくりと添加した。室温で１時間
攪拌した後、水（２５ml）および酢酸エチル（２５ml）
を添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して８８％のクロ
ロアセトアミドを得、それは更なる精製なしに用いられ
た。

【００６４】粗製クロロアセトアミド（４mmol）をＴＨ
Ｆ（１０ml）に溶解した。０〜５℃で、アルゴンの下で
ボラン−ＴＨＦ−錯体（ＴＨＦ中１M溶液、１２ml）を
ゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。
塩酸（４M，８ml）を添加した後、混合液を１５分間攪
拌し、次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０m
l）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ml）の間に分配
し、液体層のｐＨを濃縮ＮａＯＨ溶液で８〜９に調節し
た。有機層を分離し、水溶性層をジクロロメタンで数回
抽出して、結合した有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。
蒸発させ粗製２−クロロエチルアミンを得た。

【００６５】この化合物をＤＭＦ（１５ml）に溶解し、
次にスピロ〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ）、４′−ピ
ペリジン〕−３−オン（４mmol）、炭酸カリウム（５．
５mmol）およびヨウ化カリウム（０．２mmol）を添加し
た。１４０℃３時間の後、減圧下において溶媒を蒸発さ
せた。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を添加し、該混合物をジク
ロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィー分析した（酢酸エチル）。メタンスルホン酸
を酢酸エチル／エタノール中の生成物の溶液に添加して
１′−〔２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルアミノ）−エチ
ル〕−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジ
ン〕−３−オン メタンスルホナート（１．０６g、４
２％）を無色の固形物として得た（融点１９６℃）。

【００６６】実施例２ １′−〔２−（３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルアミ
ノ）−エチル〕−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′
−ピペリジン〕−３−オン ヒドロクロリド（１：２） 表記の化合物（融点２２８℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４７
３（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例１の一般的な方法によっ
て、５−アミノ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、クロロアセ
チルクロリド、スピロ〔イソベンゾフラン−１（３
Ｈ）、４′−ピペリジン〕−３−オンおよびＨＣｌから
調製した。

【００６７】実施例３ （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イル）−〔２−（３Ｈ−スピロ〔イ
ソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
ル）−エチル〕−アミン ヒドロクロリド（１：２） 表記の化合物（融点２１５℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４２
５．３（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例１の一般的な方法によ
って、５−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、クロロアセチルクロリ
ド、スピロ〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ）、４′−ピ
ペリジン〕およびＨＣｌから調製した。

【００６８】実施例４ （９Ｈ−フルオレン−９−イル）−〔２−（３Ｈ−スピ
ロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕−１′
−イル）エチル〕−アミン ヒドロクロリド（１：２） 表記の化合物（融点２４４℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝３９
７．３（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例１の一般的な方法によ
って、９−アミノ−フルオレン、クロロアセチルクロリ
ド、スピロ〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピ
ペリジン〕およびＨＣｌから調製した。

【００６９】実施例５ 〔２−（３Ｈ−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−
ピペリジン〕−１′−イル）−エチル〕−（６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
５−イル）−アミン ヒドロクロリド（１：２） 表記の化合物（融点２２０℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝３７
７．３（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例１の一般的な方法によ
って、（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−５−イル）−アミン、クロロアセチル
クロリド、スピロ〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
４′−ピペリジン〕およびＨＣｌから調製した。

【００７０】実施例６ （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イル）−〔２−（２，３−ジヒドロ
−スピロ〔インデン−１，４′−ピペリジン〕−１′−
イル）−エチル〕−アミン ヒドロクロリド（１：２） 表記の化合物（融点１７０℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４２
３．４（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例１の一般的な方法によ
って、５−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、クロロアセチルクロリ
ド、２，３−ジヒドロ−スピロ〔１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン〕およびＨＣｌから調製した。

【００７１】実施例７ （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イル）−〔２−（スピロ〔インデン
−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）−エチル〕−
アミン ヒドロクロリド（１：２） 表記の化合物（融点１８６℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４２
１．３（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例１の一般的な方法によ
って、５−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、クロロアセチルクロリ
ド、スピロ〔１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン〕
およびＨＣｌから調製した。

【００７２】実施例８ １′−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロピル〕−
スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕−
３−オン ヒドロクロリド（１：１） ジクロロメタン中の３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プ
ロパン−３−オール（１mmol）およびトリエチルアミン
（１．５mmol）溶液を０〜５℃に冷却した。ジクロロメ
タン中のメタンスルホニルクロリド（１．５mmol）の溶
液を滴下して加えた。０〜５℃で１時間攪拌後、混合物
を減圧下で濃縮してオイル状で粗製メタンスルホン酸を
得た。これをスピロ〔イソベンゾフラン−１（３Ｈ）,
４′−ピペリジン〕−３−オン（１mmol）および炭酸カ
リウム（２．５mmol）と共にアセトニトリル中に溶解し
た後、２０時間還流した。

【００７３】溶媒を蒸発させた後、飽和ＮａＨＣＯ₃溶
液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。結合し
た有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物を
シリカゲル上のクロマトグラフィー分析で分析した。酢
酸エチル／エタノール中の生成物にエタノール中のＨＣ
ｌを添加して１′−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−
プロピル〕−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピ
ペリジン〕−３−オン ヒドロクロリド（０．２５g、
５３％）を無色の固体として得た（融点２１０℃および
ＭＳ：ｍ/ｅ＝４３８．４（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００７４】実施例９ １′−〔３−（５−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−プロピル〕−スピロ〔イソベンゾフラン−１，
４′−ピペリジン〕−３−オン ヒドロクロリド（１：
１） 表記の化合物（融点１７８℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４５
４．５（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例８の一般的な方法によ
って、３−（５−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）
−プロパン−３−オールおよびスピロ〔イソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕−３−オンから調
製した。

【００７５】実施例１０ １′−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロピル〕−
３Ｈ−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジ
ン〕ヒドロクロリド（１：１） 表記の化合物（融点２３５℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４２
４．３（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例８の一般的な方法によ
って、３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロパン−３
−オールおよびスピロ〔イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４′−ピペリジン〕から調製した。

【００７６】実施例１１ ５−〔３−（３Ｈ−スピロ〔イソベンゾフラン−１，
４′−ピペリジン〕−１′−イル）−プロピル〕−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−オール ヒドロクロリド（１：２） 表記の化合物（融点２０１℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４４
０．３（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例８の一般的な方法によ
って、５−〔３−ヒドロキシプロピル〕−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−
５−オールおよびスピロ〔イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４′−ピペリジン〕から調製した。

【００７７】実施例１２ １′−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−プロピ
ル〕−３Ｈ−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピ
ペリジン〕ヒドロクロリド（１：１） 表記の化合物（融点２３１℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４２
２．３（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例８の一般的な方法によ
って、３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−プロパン
−３−オールおよびスピロ〔イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４′−ピペリジン〕から調製した。

【００７８】実施例１３ １′−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロピル〕−
２，３−ジヒドロ−スピロ〔インデン−１，４′−ピペ
リジン〕ヒドロクロリド（１：１） 表記の化合物（融点２２０℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４２
２．３（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例８の一般的な方法によ
って、３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロパン−３
−オールおよび２，３−ジヒドロ−スピロ〔インデン−
１，４′−ピペリジン〕から調製した。

【００７９】実施例１４ １′−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロピル〕−
スピロ〔インデン−１，４′−ピペリジン〕ヒドロクロ
リド（１：１） 表記の化合物（融点２２７℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４２
０．３（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例８の一般的な方法によ
って、３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロパン−３
−オールおよびスピロ〔インデン−１，４′−ピペリジ
ン〕から調製した。

【００８０】実施例１５ （１ＲＳ，３′ＳＲ）−１′−〔３−（１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イル）−プロピル〕−３′−メチル−スピロ〔イソベ
ンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕−３−オン ヒド
ロクロリド（１：１） 表記の化合物（融点２１４℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４５
２．４（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例８の一般的な方法によ
って、３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロパン−３
−オールおよび（１ＲＳ，３′ＳＲ）−３′−メチル−
スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕−
３−オンから調製した。

【００８１】実施例１６ （１ＲＳ，３′ＳＲ）−１′−〔３−（１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イル）−プロピル〕−３′−メチル−スピロ〔イソベ
ンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕 ヒドロクロリド
（１：１） （１ＲＳ，３′ＳＲ）−１′−〔３−（１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イル）−プロピル〕−３′−メチル−スピロ〔イソベ
ンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕−３−オン（０．
５mmol）をテトラヒドロフランおよびボラン−ＴＨＦ−
錯体（ＴＨＦ中の１M溶液、３mmol）をアルゴン下にお
いて添加した。生成混合物を還流で１８時間熱した。０
℃に冷却し、もはやガスの発生が観察されなくなるまで
１MＨＣｌを滴下して加えた。混合物を真空（in vacu
o）で濃縮し、ＨＣｌ（１N，５ml）を加えて白い泡状物
質を得て、該生成混合物を１００℃で１時間攪拌した。

【００８２】溶液を冷却して、濃縮液体アンモニア溶液
で塩基性とした。生成物をジクロロメタンに抽出してシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）
で精製した。酢酸エチル中の生成物の溶液にエタノール
中のＨＣｌの添加により（１ＲＳ，３′ＳＲ）−１′−
〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロピル〕−３′−
メチル−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリ
ジン〕ヒドロクロリド（０．１８g、８２％）を無色の
固形物として得た（融点２２５℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝
４３８．４（Ｍ＋Ｈ⁺））。

【００８３】実施例１７ （１Ｒ，３′Ｒ，５′Ｓ）−１′−〔３−（１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン
−５−イル）−プロピル〕−３′，５′−ジメチル−３
Ｈ−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジ
ン〕ヒドロクロリド（１：１） 表記の化合物（融点２３７℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４５
２．５（Ｍ＋Ｈ⁺））は、３−（１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−プロパン−３−オールおよび（１Ｒ，３′Ｒ，
５′Ｓ）−３′，５′−ジメチル−３Ｈ−スピロ〔イソ
ベンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕から、後に実施
例１６によるボラン還元を伴う、実施例８の一般的な方
法によって調製した。

【００８４】実施例１８ １′−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロピル〕−
１−メチル−２，３−ジヒドロ−スピロ〔インドール−
３，４′−ピペリジン〕ヒドロクロリド（１：１） 表記の化合物（融点２２２℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４３
７．４（Ｍ＋Ｈ⁺））の合成のために、１−メチル−ス
ピロ〔３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン〕−２
（１Ｈ）−オンを実施例１６によりボランで還元して、
１−メチル−２，３−ジヒドロ−スピロ〔インドール−
３，４′−ピペリジン〕（これは更に実施例８の一般的
な方法によって３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロパ
ン−３−オールと反応させた）を得た。

【００８５】実施例１９ （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イル）−〔２−（スピロ〔イソクロ
マン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イル）−エチ
ル〕−アミン ヒドロクロリド（１：２） 表記の化合物（融点１９０℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４３
９．４（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例１の一般的な方法によ
って、５−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン、クロロアセチルクロリ
ド、スピロ〔イソクロマン−１，４′−ピペリジン〕お
よびＨＣｌから調製した。

【００８６】実施例２０ １′−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロピル〕−
スピロ〔イソクロマン−１，４′−ピペリジン〕ヒドロ
クロリド（１：１） 表記の化合物（融点２４３℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４３
８．４（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例８の一般的な方法によ
って、３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロパン−３
−オールおよびスピロ〔イソクロマン−１，４′−ピペ
リジン〕から調製した。

【００８７】実施例２１ （１ＲＳ，５ＳＲ）−８−〔３−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−プロピル〕−スピロ〔８−アザ−ビシクロ〔３．
２．１〕オクタン−３，１′−イソベンゾフラン〕−
３′−オン ヒドロクロリド（１：１） 表記の化合物（融点２８４℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝４６
４．３（Ｍ＋Ｈ⁺））は、実施例８の一般的な方法によ
って、３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロパン−３
−オールおよび（１ＲＳ，５ＳＲ）−スピロ〔８−アザ
−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３，１′−イソベ
ンゾフラン〕−３′−オンから調製した。

【００８８】新規中間体の合成 実施例２２ （１ＲＳ，３′ＳＲ）−３′−メチル−スピロ〔イソベ
ンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕−３−オン ２−臭化安息香酸（７０mmol）を、付加漏斗、低温温度
計、不活性ガス注入口、および機械式攪拌機を備えた、
乾燥した三つ口フラスコに添加した。乾燥テトラヒドロ
フランを加え、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチル
−リチウムを、混合物を−７０℃より低く保ちながらゆ
っくりと加え、結果溶液をさらに１時間攪拌した。ヘキ
サンおよびテトラヒドロフラン混合液（２５ml／２５m
l）中の１−ベンジル−３−メチル−ピペリド−４−オ
ン（９８mmol）を、混合物を−７０℃より低く保ちなが
ら３０分で添加した。

【００８９】一晩攪拌した後、混合物を水（３００ml）
に注ぎ、エーテルで抽出し、濃縮ＨＣｌ（pH２〜３ま
で）で酸性化してエーテルで抽出した。酸性溶液を１時
間沸騰させ、冷却し（０〜５℃）、ＮａＯＨ溶液でアル
カリ性（pH９〜１０まで）にした。その冷たい溶液をジ
クロロメタンで抽出した。結合した有機抽出物を乾燥し
（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して黄色のオイル（７．０g）を得
た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、
６．３５gの（１ＲＳ，３′ＳＲ）−１′−ベンジル−
３′−メチル−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−
ピペリジン〕−３−オンを無色のオイルとして得た（２
０．６mmol、３０％）。

【００９０】脱ベンジル化のため、この化合物をエタノ
ール（２５０ml）に溶解し、チャコール（１０％、０．
６４g）上のパラジウムを添加した。懸濁液を攪拌し、
一晩水素処理（１bar）した。触媒をろ別した後、溶液
を濃縮した。残留固形物を酢酸エチルから再結晶して
（１ＲＳ，３′ＳＲ）−３′−メチル−スピロ〔イソベ
ンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕−３−オンを無色
の固形物（２．７g、６０％）として得た（融点１３１
℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝２１８．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００９１】実施例２３ （１Ｒ，３′Ｒ，５′Ｓ）−３′，５′−ジメチル−３
Ｈ−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジ
ン〕−３−オン 表記の化合物（融点１２５℃およびＭＳ：ｍ/ｅ＝２３
１（Ｍ⁺））は、（１ＲＳ，３′ＳＲ）−３′−メチル
−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕
−３−オンの合成法により、１−ベンジル−３，５−ジ
メチル−ピペリド−４−オンを用いて調製した。

【００９２】例Ａ 以下の組成の錠剤は通常の方法で製造される： mg／錠剤 活性物質 ５ ラクトース ４５ コーンスターチ １５ 微結晶セルロース ３４ ステアリン酸マグネシウム １ 錠剤重量 １００

【００９３】例２ 以下の組成のカプセルが製造される： mg／カプセル 活性物質 １０ ラクトース １５５ コーンスターチ ３０ タルク ５ カプセル充填重量 ２００

【００９４】活性物質、ラクトースおよびコーンスター
チは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。混合物
をミキサーに戻し、そこにタルクを加え、完全に混合す
る。混合物を機械で硬質ゼラチンカプセルに充填する。

【００９５】例Ｃ 以下の組成の座薬が製造される： mg／座薬 活性物質 １５ 座薬錬剤 １２８５ 合計 １３００

【００９６】座薬錬剤はガラスもしくは鉄製の容器で融
解し、完全に混合して４５℃に冷却する。その後すぐに
活性物質の微粉末をそこに添加し、それが完全に拡散す
るまで攪拌する。混合物を適当な大きさの座薬型に注ぎ
込み、放置して冷却し、座薬を型から取り出し、個々に
ロウ紙あるいは金属フォイルに詰める。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 221/20 Ｃ０７Ｄ 221/20 451/04 451/04 471/10 １０１ 471/10 １０１ 491/20 491/20 498/10 498/10 Ａ 498/20 498/20 //(Ｃ０７Ｄ 491/107 Ｃ０７Ｄ 307:87 307:87 211:06 211:06） Ｃ０７Ｄ 311:76 (Ｃ０７Ｄ 491/107 311:76 211:06） (72)発明者 セスラ，アンドレア スイス国、ツェーハー−4056 バーゼ ル、クリンゲルベルクシュトラーセ 37 (72)発明者 ガレイ，グウィード ドイツ連邦共和国、デー−79618 ライ ンフェルデン、カッツェンブッケヴェー ク 14 (72)発明者 ジェンク，フランソワ フランス国、エフ−68400 リディシム、 リュ・ジョーファ 32 (72)発明者 レーヴァー，シュテファン ドイツ連邦共和国、デー−79594 イン ツリンゲン、シュロスシュトラーセ 15 (72)発明者 ヴィッヒマン，ユルゲン ドイツ連邦共和国、デー−79585 シュ タイネン、イム・ヴォルフィシュビュー ル 32 (56)参考文献 特開 昭50−89363（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−508360（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 491/107 A61K 31/435 A61K 31/438 A61K 31/439 C07D 221/20 C07D 451/04 C07D 471/10 101 C07D 491/20 C07D 498/10 C07D 498/20 C07D 491/107 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ−１） 【化１】 ｛式中、 Ｘは−Ｏ−もしくは−ＣＨ₂−であり； Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_n−もしくは−Ｎ（ＣＨ
   ₃）−であり； ｎは１もしくは２であるか、または ＸおよびＹは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり； Ｚは−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−または＝ＣＨ−であ
   り； Ａ¹は基 【化２】 であり、 Ｂは−（ＣＨ₂）_m−であり； ｍは０、１または２であり〔但し、Ａ¹が基ｂ）である
   とき、ｍは１または２である〕； Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または低級アルキ
   ルであり； Ｒ³は水素またはハロゲンであり； Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、そして 破線は場合により−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基である｝の化合物
   およびそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ−１ａ） 【化３】 （式中、 Ｘは−Ｏ−もしくは−ＣＨ₂−であり； Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_n−もしくは−Ｎ（ＣＨ
   ₃）−であり； ｎは１もしくは２であるか、または ＸおよびＹは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり； Ｚは−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−または＝ＣＨ−であ
   り； Ｂは−（ＣＨ₂）_m−であり； ｍは０、１または２であり； Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または低級アルキ
   ルであり； Ｒ³は水素またはハロゲンであり； Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、そして 破線は場合により−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基である）の、請求
   項１記載の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる酸
   付加塩。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ−１ａ′) 【化４】 （式中、 Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ₂−であり； Ｙは−Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ₂であり； Ｚは−ＮＨ−または−ＣＨ₂−であり； Ｂは−（ＣＨ₂）_m−であり； ｍは０または２である）の、請求項１または２記載の化
   合物およびそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩。
4. 【請求項４】 化合物が、 １′−〔２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
   〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルアミノ）−エチ
   ル〕−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジ
   ン〕−３−オン、 （１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
   クロヘプテン−５−イル）−〔２−（３Ｈ−スピロ〔イ
   ソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕−１′−イ
   ル）−エチル〕アミン、 （９Ｈ−フルオレン−９−イル）−〔２−（３Ｈ−スピ
   ロ〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン〕−１′
   −イル）−エチル〕−アミン、 １′−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
   〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−プロピル〕−
   ３Ｈ−スピロ−〔イソベンゾフラン−１，４′−ピペリ
   ジン〕、 １′−〔３−〔１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
   〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル〕−プロピル〕−
   ２，３−ジヒドロ−スピロ〔インデン−１，４′−ピペ
   リジン〕 である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 下記式（Ｉ−１ｂ） 【化５】 （式中、 Ｘは−Ｏ−もしくは−ＣＨ₂−であり； Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ₂）_n−もしくは−Ｎ（ＣＨ
   ₃）−であり； ｎは１もしくは２であるか、または ＸおよびＹは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−であり； Ｚは−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−Ｏ−または＝ＣＨ−であ
   り； Ｂは−（ＣＨ₂）_m−であり； ｍは１または２であり； Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素または低級アルキ
   ルであり； Ｒ³は水素またはハロゲンであり； Ｒ⁴は水素またはヒドロキシであり、そして 破線は場合により−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基である）の請求項
   １記載の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる酸付
   加塩。
6. 【請求項６】 化合物が 〔２−（３Ｈ−スピロ〔イソベンゾフラン−１，４′−
   ピペリジン〕−１′−イル）−エチル〕−（６，７，
   ８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
   ５−イル）−アミン である、請求項１または５記載の化合物。
7. 【請求項７】 疾患の治療に用いるための、請求項１〜
   ６いずれか１項記載の一つ以上の化合物または薬学的に
   許容し得るその塩を含む医薬。
8. 【請求項８】 不安およびストレス障害、うつ病、アル
   ツハイマー病または他の痴呆による記憶喪失、てんかん
   及びひきつけ、急性および／または慢性の痛み状態、お
   よび中毒性薬物の禁断症状、水分バランスの調節、Ｎａ
   ⁺排出、動脈血圧障害および肥満のような代謝障害のよ
   うな記憶及び注意力散漫症、精神医学的、神経学的およ
   び生理学的障害を含むオーファニンＦＱ（ＯＦＱ）レセ
   プター関連疾患の治療のための、請求項７記載の医薬。
9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物を調製する方法で
   あって、 ａ）下記式（II） 【化６】 の化合物を、下記式（III） 【化７】 （ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、ＺおよびＡ¹は請求項１
   で定義した通りであり、Ｌは脱離基である）のアルキル
   化剤でアルキル化して式（Ｉ−１）の化合物を得る工
   程、または、 ｂ）式（II）の化合物を下記式（IV） 【化８】 （式中、Ａ¹およびＺは請求項１で与えられている）の
   アルデヒドで還元的にアミノ化する工程、または、 ｃ）式（Ｉ−１）（式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である）の
   化合物を式（Ｉ−１）（式中、Ｙは−ＣＨ₂−である）
   に還元する工程、および ｄ）望むのであれば、得られた式（Ｉ−１）の化合物を
   薬学的に許容し得る酸付加塩に転化する工程、 を含むことを特徴とする方法。
10. 【請求項１０】 請求項９記載の方法または同等の方法
    によって調製される、請求項１〜６いずれか１項記載の
    化合物。