JP3361830B2 - 抗菌性組成物及びそれを有効成分とする薬剤 - Google Patents
抗菌性組成物及びそれを有効成分とする薬剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカブトガニ由来の抗菌性
ペプチドまたはその誘導体もしくはその薬学的に許容さ
れる塩とセファロスポリン系抗生物質、ペニシリン系抗
生物質およびクロラムフェニコール系抗生物質から選択
される抗生物質とを含有することを特徴とする抗菌性組
成物に関する。さらに本発明は、前記組成物を有効成分
とする抗菌剤、特に日和見感染症防御剤に関する。
ペプチドまたはその誘導体もしくはその薬学的に許容さ
れる塩とセファロスポリン系抗生物質、ペニシリン系抗
生物質およびクロラムフェニコール系抗生物質から選択
される抗生物質とを含有することを特徴とする抗菌性組
成物に関する。さらに本発明は、前記組成物を有効成分
とする抗菌剤、特に日和見感染症防御剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphy
lococcus aureus)(以下、MRSAという) は、メチシリン
はじめ多くのセフェム系抗生物質などの抗菌剤に対して
耐性を示す黄色ブドウ球菌であり、近年、日和見感染症
などの院内感染の起炎菌として注目され、それに対する
対策が医療上の課題となっている。また、MRSAのなかに
は、セフェム系抗生物質だけでなく、クロラムフェニコ
ール系抗生物質に対しても耐性を示す菌株も多く見られ
る。一方、カブトガニ血球細胞から単離された抗菌性ポ
リペプチドが、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌など
に抗菌性を示すことは知られているが（特公表平2-5001
94、特開平2-53799 、特開平2-152987、特開平2-270897
号) 、これらのポリペプチド単独では十分な抗菌性を示
さず〔例えば、黄色ブドウ球菌に対する最小阻止濃度
（MIC)は 3.1〜6.2 μg/ml〕、また十分な抗菌活性を得
るために多量に使用すると毒性が強く、さらに天然物由
来のポリペプチドであるため、高価で入手が必ずしも容
易ではなく、抗菌剤として使用しにくいものであった。
lococcus aureus)(以下、MRSAという) は、メチシリン
はじめ多くのセフェム系抗生物質などの抗菌剤に対して
耐性を示す黄色ブドウ球菌であり、近年、日和見感染症
などの院内感染の起炎菌として注目され、それに対する
対策が医療上の課題となっている。また、MRSAのなかに
は、セフェム系抗生物質だけでなく、クロラムフェニコ
ール系抗生物質に対しても耐性を示す菌株も多く見られ
る。一方、カブトガニ血球細胞から単離された抗菌性ポ
リペプチドが、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌など
に抗菌性を示すことは知られているが（特公表平2-5001
94、特開平2-53799 、特開平2-152987、特開平2-270897
号) 、これらのポリペプチド単独では十分な抗菌性を示
さず〔例えば、黄色ブドウ球菌に対する最小阻止濃度
（MIC)は 3.1〜6.2 μg/ml〕、また十分な抗菌活性を得
るために多量に使用すると毒性が強く、さらに天然物由
来のポリペプチドであるため、高価で入手が必ずしも容
易ではなく、抗菌剤として使用しにくいものであった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、MRSAに対し
て、少量の使用で抗菌作用を示し、しかも毒性の低い抗
菌剤を開発すべく種々検討を重ねたところ、前記カブト
ガニ血球細胞から単離された抗菌性ペプチドとβ−ラク
タム系抗生物質またはクロラムフェニコール系抗生物質
とを有効成分とする組成物がMRSAに対して有効に作用
し、少量の使用でMRSAを含むグラム陽性菌、グラム陰性
菌等の発育を有効に阻止することを見出し、本発明を完
成するに至った。
て、少量の使用で抗菌作用を示し、しかも毒性の低い抗
菌剤を開発すべく種々検討を重ねたところ、前記カブト
ガニ血球細胞から単離された抗菌性ペプチドとβ−ラク
タム系抗生物質またはクロラムフェニコール系抗生物質
とを有効成分とする組成物がMRSAに対して有効に作用
し、少量の使用でMRSAを含むグラム陽性菌、グラム陰性
菌等の発育を有効に阻止することを見出し、本発明を完
成するに至った。
【０００４】すなわち、本発明の課題は、従来その発育
の阻止が困難とされていたMRSAを少量の使用量で発育阻
止し、MRSAばかりではなくその他のグラム陽性菌、グラ
ム陰性菌等の発育をも阻止する毒性の低い抗菌性組成物
および医療用抗菌剤を提供することにある。さらに本発
明の課題は、上記の作用により日和見感染症防御剤を提
供することにある。
の阻止が困難とされていたMRSAを少量の使用量で発育阻
止し、MRSAばかりではなくその他のグラム陽性菌、グラ
ム陰性菌等の発育をも阻止する毒性の低い抗菌性組成物
および医療用抗菌剤を提供することにある。さらに本発
明の課題は、上記の作用により日和見感染症防御剤を提
供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、このような課
題を解決するためになされたものであって、その発明
は、カブトガニ由来の抗菌性ペプチドまたはその誘導体
もしくはその薬学的に許容される塩と、セファロスポリ
ン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質およびクロラムフ
ェニコール系抗生物質から選択される抗菌性組成物に関
する。さらに本発明は、このような組成物を有効成分と
する抗菌剤、特に日和見感染症防御剤に関する。
題を解決するためになされたものであって、その発明
は、カブトガニ由来の抗菌性ペプチドまたはその誘導体
もしくはその薬学的に許容される塩と、セファロスポリ
ン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質およびクロラムフ
ェニコール系抗生物質から選択される抗菌性組成物に関
する。さらに本発明は、このような組成物を有効成分と
する抗菌剤、特に日和見感染症防御剤に関する。
【０００６】本発明におけるカブトガニ由来の抗菌性ペ
プチドには、タキプレシン(Tachyplesin) Ｉ，タキプレ
シンII，タキプレシンIII,ポリフェムシン(Polyphemusi
n)Ｉ，ポリフェムシンIIあるいはギガシン(Gigasin)II
（特公表平2-500194、特開平2-53799 、特開平2-15298
7、特開平2-270897号）などがある。これらは、カブト
ガニ血球細胞から見出された17〜18個のアミノ酸からな
る塩基性ペプチドで分子内に４個のシステインを含み、
これが分子内で２個の分子内Ｓ−Ｓ結合をつくり全体と
して環状構造を示している。またグラム陽性菌、グラム
陰性菌に対して抗菌活性を有してはいるが、最小阻止濃
度が高く、毒性を示す濃度と近接しているので実用に供
することは非常に困難であった。本発明は、このような
カブトガニ由来の天然の抗菌性ペプチドばかりではな
く、その誘導体、すなわちアミノ酸を１個乃至数個置
換、削除あるいは延伸し、前記抗菌性ペプチドと同様の
抗菌作用を示すペプチドをも使用することができる（以
下、これらを誘導体という）。上記抗菌性ポリペプチド
は、リムルス・ポリフェムス(Limulus polyphemus、ア
メリカ産）、タキプレウス・トリデンタツス (Tachyple
us tridentatus 、日本、中国産）、タキプレウス・ギ
ガス（Tachypleus gigas 、タイ国、マレーシア半島
産）、カルシノスコルピウス・ロツンディカウダ(Carci
noscorpius rotundicauda、タイ国、マレーシア半島
産）等のカブトガニの血球細胞から公知の方法で抽出さ
れたものであってもよく、また、固相合成法、液相合成
法等、公知のペプチド合成法に従って合成されたもの、
該ポリペプチドをコードする遺伝子DNA を含むベクター
によってトランスフォームまたはトランスフェクトされ
た微生物、動物細胞等によって遺伝子工学的に合成され
たもの等であってもよい。また、該ポリペプチドは C末
端のアミノ酸のカルボキシル基がアミド化されたもので
あってもよい。
プチドには、タキプレシン(Tachyplesin) Ｉ，タキプレ
シンII，タキプレシンIII,ポリフェムシン(Polyphemusi
n)Ｉ，ポリフェムシンIIあるいはギガシン(Gigasin)II
（特公表平2-500194、特開平2-53799 、特開平2-15298
7、特開平2-270897号）などがある。これらは、カブト
ガニ血球細胞から見出された17〜18個のアミノ酸からな
る塩基性ペプチドで分子内に４個のシステインを含み、
これが分子内で２個の分子内Ｓ−Ｓ結合をつくり全体と
して環状構造を示している。またグラム陽性菌、グラム
陰性菌に対して抗菌活性を有してはいるが、最小阻止濃
度が高く、毒性を示す濃度と近接しているので実用に供
することは非常に困難であった。本発明は、このような
カブトガニ由来の天然の抗菌性ペプチドばかりではな
く、その誘導体、すなわちアミノ酸を１個乃至数個置
換、削除あるいは延伸し、前記抗菌性ペプチドと同様の
抗菌作用を示すペプチドをも使用することができる（以
下、これらを誘導体という）。上記抗菌性ポリペプチド
は、リムルス・ポリフェムス(Limulus polyphemus、ア
メリカ産）、タキプレウス・トリデンタツス (Tachyple
us tridentatus 、日本、中国産）、タキプレウス・ギ
ガス（Tachypleus gigas 、タイ国、マレーシア半島
産）、カルシノスコルピウス・ロツンディカウダ(Carci
noscorpius rotundicauda、タイ国、マレーシア半島
産）等のカブトガニの血球細胞から公知の方法で抽出さ
れたものであってもよく、また、固相合成法、液相合成
法等、公知のペプチド合成法に従って合成されたもの、
該ポリペプチドをコードする遺伝子DNA を含むベクター
によってトランスフォームまたはトランスフェクトされ
た微生物、動物細胞等によって遺伝子工学的に合成され
たもの等であってもよい。また、該ポリペプチドは C末
端のアミノ酸のカルボキシル基がアミド化されたもので
あってもよい。
【０００７】また、カブトガニ由来の抗菌性ペプチド
は、分子内にアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸を
多く含むので塩基性を呈し、酸と塩を形成する。本発明
ではこのような薬学的に許容される塩を用いることがで
きる。このような薬学的に許容される塩として、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩等を例示することができる。
は、分子内にアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸を
多く含むので塩基性を呈し、酸と塩を形成する。本発明
ではこのような薬学的に許容される塩を用いることがで
きる。このような薬学的に許容される塩として、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩等を例示することができる。
【０００８】また、本発明における抗生物質はセファロ
スポリン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質およびクロ
ラムフェニコール系抗生物質から選択される抗生物質が
用いられる。これらは、従来知られているいずれの抗生
物質であっても使用することができる。セファロスポリ
ン系抗生物質としては、セファゾリン、セファレキシ
ン、セファマンドール、セフォキシチン、セフメタゾー
ル、セフォタキシム、セフォテタン等を、またペニシリ
ン系抗生物質としてはアンピシリン、ヘタシリン、タラ
ンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン等をそれ
ぞれ例示することができる。クロラムフェニコール系抗
生物質としてはクロラムフェニコール等を例示すること
ができる。
スポリン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質およびクロ
ラムフェニコール系抗生物質から選択される抗生物質が
用いられる。これらは、従来知られているいずれの抗生
物質であっても使用することができる。セファロスポリ
ン系抗生物質としては、セファゾリン、セファレキシ
ン、セファマンドール、セフォキシチン、セフメタゾー
ル、セフォタキシム、セフォテタン等を、またペニシリ
ン系抗生物質としてはアンピシリン、ヘタシリン、タラ
ンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン等をそれ
ぞれ例示することができる。クロラムフェニコール系抗
生物質としてはクロラムフェニコール等を例示すること
ができる。
【０００９】本発明のカブトガニ由来の抗菌性ペプチ
ド、その誘導体あるいはその薬学的に許容される塩と、
セファロスポリン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質お
よびクロラムフェニコール系抗生物質から選択される抗
生物質とよりなる抗菌性組成物はMRSAを含むグラム陽性
菌、グラム陰性菌等に対し、低濃度で高い抗菌活性を示
す。従って、医療用の抗菌剤として呼吸器感染症、創傷
感染症、泌尿器科感染症、敗血症、耳鼻科感染症、眼科
感染症等の治療および予防に有用である。また、口内
炎、歯周組織炎、歯牙う蝕等の口腔細菌による疾病の治
療および予防に使用してもよい。特に、MRSA に対して
低濃度で効力を有するのでMRSA深部感染症等の重症患
者、あるいは抗癌剤や免疫抑制剤の投与によって免疫機
能が低下した患者で MRSAによって惹起される日和見感
染症に罹患した患者の治療及び予防に有用である。ま
た、上記抗菌性組成物を、MRSA等の感染症患者や保菌者
から他の入院患者や医療従事者への院内感染を予防する
ために使用するうがい薬、消毒薬等としても使用するこ
とができる。
ド、その誘導体あるいはその薬学的に許容される塩と、
セファロスポリン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質お
よびクロラムフェニコール系抗生物質から選択される抗
生物質とよりなる抗菌性組成物はMRSAを含むグラム陽性
菌、グラム陰性菌等に対し、低濃度で高い抗菌活性を示
す。従って、医療用の抗菌剤として呼吸器感染症、創傷
感染症、泌尿器科感染症、敗血症、耳鼻科感染症、眼科
感染症等の治療および予防に有用である。また、口内
炎、歯周組織炎、歯牙う蝕等の口腔細菌による疾病の治
療および予防に使用してもよい。特に、MRSA に対して
低濃度で効力を有するのでMRSA深部感染症等の重症患
者、あるいは抗癌剤や免疫抑制剤の投与によって免疫機
能が低下した患者で MRSAによって惹起される日和見感
染症に罹患した患者の治療及び予防に有用である。ま
た、上記抗菌性組成物を、MRSA等の感染症患者や保菌者
から他の入院患者や医療従事者への院内感染を予防する
ために使用するうがい薬、消毒薬等としても使用するこ
とができる。
【００１０】本発明における抗菌剤は、任意の慣用の担
体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤等を用い
て慣用の方法で製剤にすることができる。投与は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等の固形製剤、
シロップ剤、エリキシル剤等の液状製剤等として経口投
与してもよいし、また、静注、筋注等の注射剤、エアゾ
ール剤等の気体製剤として非経口投与してもよい。ま
た、坐剤、軟骨剤、パップ剤等の外用の形で投与しても
よい。カブトガニ由来の抗菌性ペプチド、その誘導体あ
るいはその薬学的に許容される塩と、セファロスポリン
系抗生物質、ペニシリン系抗生物質およびクロラムフェ
ニコール系抗生物質から選択される抗生物質との比率
(重量比)は抗生物質の種類によって異なるが、前者：後
者 1：0.5〜1：50程度に配合し、これを症状、年令等
によって相違するが組成物として一日 0.1〜100mg/kg
程度1日数回に分けて投与することが望ましい。このよ
うにするとカブトガニ由来の抗菌性ペプチド単独のMRSA
に対する最小阻止濃度の1/2以下の濃度で抗菌作用を発
揮せしめることができ、その毒性を緩和することができ
る。
体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤等を用い
て慣用の方法で製剤にすることができる。投与は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等の固形製剤、
シロップ剤、エリキシル剤等の液状製剤等として経口投
与してもよいし、また、静注、筋注等の注射剤、エアゾ
ール剤等の気体製剤として非経口投与してもよい。ま
た、坐剤、軟骨剤、パップ剤等の外用の形で投与しても
よい。カブトガニ由来の抗菌性ペプチド、その誘導体あ
るいはその薬学的に許容される塩と、セファロスポリン
系抗生物質、ペニシリン系抗生物質およびクロラムフェ
ニコール系抗生物質から選択される抗生物質との比率
(重量比)は抗生物質の種類によって異なるが、前者：後
者 1：0.5〜1：50程度に配合し、これを症状、年令等
によって相違するが組成物として一日 0.1〜100mg/kg
程度1日数回に分けて投与することが望ましい。このよ
うにするとカブトガニ由来の抗菌性ペプチド単独のMRSA
に対する最小阻止濃度の1/2以下の濃度で抗菌作用を発
揮せしめることができ、その毒性を緩和することができ
る。
【００１１】次に、本発明の組成物の抗菌効果について
実験例を示して説明する。 (1) MRSAの分離 名古屋大学付属病院の入院患者の尿、痰、膿などの検体
を血液寒天培地に塗沫し、出現したコロニーより黄色ブ
ドウ球菌を分離同定した。この球菌の感受性について検
討し、オキサシリン(oxacillin)1μg を含むBBL(BBL Mi
crobiology system 社）の−濃度ディスクを用い、阻止
円10mm以下を示す黄色ブドウ球菌をMRSAとした。このよ
うにして、MRSAの臨床分離株としてNo.170株、No.199
株、No. 3-50株、No.3-53 株等MRSA全55株を得た。さら
にメチシリン（万有製薬（株））を100 μg 、50μg 、
25μg 、12.5μg 、 6.3μg 、 3.2μg 、 1.6μｇ、
0.8μg/mlの各濃度で含むBBL(BBL Microbiology system
社）のミューラーヒントン寒天培地を用い、寒天平板
希釈法に基づいて各MRSA株の感受性を確認した。
実験例を示して説明する。 (1) MRSAの分離 名古屋大学付属病院の入院患者の尿、痰、膿などの検体
を血液寒天培地に塗沫し、出現したコロニーより黄色ブ
ドウ球菌を分離同定した。この球菌の感受性について検
討し、オキサシリン(oxacillin)1μg を含むBBL(BBL Mi
crobiology system 社）の−濃度ディスクを用い、阻止
円10mm以下を示す黄色ブドウ球菌をMRSAとした。このよ
うにして、MRSAの臨床分離株としてNo.170株、No.199
株、No. 3-50株、No.3-53 株等MRSA全55株を得た。さら
にメチシリン（万有製薬（株））を100 μg 、50μg 、
25μg 、12.5μg 、 6.3μg 、 3.2μg 、 1.6μｇ、
0.8μg/mlの各濃度で含むBBL(BBL Microbiology system
社）のミューラーヒントン寒天培地を用い、寒天平板
希釈法に基づいて各MRSA株の感受性を確認した。
【００１２】(2) MIC の測定法
前記MRSAを、L 培地（培地組成：１％バクトトリプト
ン、 0.5％イーストエクストラクト、 0.5％食塩、pH7.
2)で一夜培養し、これをリン酸緩衝生理食塩水 (PBS)で
40倍に希釈した。一方、96ウェルのマイクロプレート
に、タキプレシンＩをM9培地 (合成培地＋１％カザミノ
酸）又は Tブロス(0.5％バクトトリプトン、 0.5％食
塩) で倍数希釈し、 200〜 0.4μg/mlとし、各ウェルに
100μl ずつ注入した。前記40倍に希釈した菌液をさら
にM9培地又は Tブロスで10倍に希釈し、各ウェルに 100
μl ずつ注入した。従って、タキプレシンＩの最終濃度
は、 100〜0.2μg/mlとなった。また、菌量は約106cfu
／ウエル(cfuはコロニー形成単位を表す）となった。菌
液と薬液を上記のとおり混合後、37℃で一夜 (18時間)
培養して菌の増殖の有無を濁度で判定し、菌の増殖を阻
止する最低濃度を最小阻止濃度；MIC (minimum inhibit
ory concentration)とした。その結果を、図１に示す。
図１にみられるように、タキプレシンＩは、MRSA全55株
のうち７株（全菌数の13％) のMIC が 3.2μg/ml、47株
(85％) が 6.3μg/ml、１株（２％）が12.5μg/mlであ
った。
ン、 0.5％イーストエクストラクト、 0.5％食塩、pH7.
2)で一夜培養し、これをリン酸緩衝生理食塩水 (PBS)で
40倍に希釈した。一方、96ウェルのマイクロプレート
に、タキプレシンＩをM9培地 (合成培地＋１％カザミノ
酸）又は Tブロス(0.5％バクトトリプトン、 0.5％食
塩) で倍数希釈し、 200〜 0.4μg/mlとし、各ウェルに
100μl ずつ注入した。前記40倍に希釈した菌液をさら
にM9培地又は Tブロスで10倍に希釈し、各ウェルに 100
μl ずつ注入した。従って、タキプレシンＩの最終濃度
は、 100〜0.2μg/mlとなった。また、菌量は約106cfu
／ウエル(cfuはコロニー形成単位を表す）となった。菌
液と薬液を上記のとおり混合後、37℃で一夜 (18時間)
培養して菌の増殖の有無を濁度で判定し、菌の増殖を阻
止する最低濃度を最小阻止濃度；MIC (minimum inhibit
ory concentration)とした。その結果を、図１に示す。
図１にみられるように、タキプレシンＩは、MRSA全55株
のうち７株（全菌数の13％) のMIC が 3.2μg/ml、47株
(85％) が 6.3μg/ml、１株（２％）が12.5μg/mlであ
った。
【００１３】(3) MRSAのMIC
カブトガニ由来の各種の抗菌性ペプチドについてMRSAの
臨床分離株55株に対するMIC を上記と同様に測定したと
ころ、次の表に示すように、ほとんどの抗菌性ペプチド
においてMIC は 3.2μg/mlであった。 なお、タキプレシンＩ等の抗菌性ペプチドのMRSAに対す
る抗菌作用のメカニズムは、大腸菌、サルモネラ菌に対
する作用メカニズムと基本的に同一と考えられる。すな
わち、細菌の細胞質膜には、酸化的リン酸化によるエネ
ルギー産生機構があり、膜電位と共役している。大腸菌
に対する作用メカニズムを、大腸菌の内膜を用いて人工
小胞(vesicle) を作り、in vitroでタキプレシンＩの作
用を調べたところ、タキプレシンＩは、この細胞質膜に
生じた膜電位を脱分極することが明らかになった。これ
によって高エネルギーリン酸結合の産生を阻害し、細胞
に殺菌的に作用すると考えられる。このことは、タキプ
レシンＩがMRSAのように外膜を持たないグラム陽性菌に
対して抗菌力が強いことと一致する。
臨床分離株55株に対するMIC を上記と同様に測定したと
ころ、次の表に示すように、ほとんどの抗菌性ペプチド
においてMIC は 3.2μg/mlであった。 なお、タキプレシンＩ等の抗菌性ペプチドのMRSAに対す
る抗菌作用のメカニズムは、大腸菌、サルモネラ菌に対
する作用メカニズムと基本的に同一と考えられる。すな
わち、細菌の細胞質膜には、酸化的リン酸化によるエネ
ルギー産生機構があり、膜電位と共役している。大腸菌
に対する作用メカニズムを、大腸菌の内膜を用いて人工
小胞(vesicle) を作り、in vitroでタキプレシンＩの作
用を調べたところ、タキプレシンＩは、この細胞質膜に
生じた膜電位を脱分極することが明らかになった。これ
によって高エネルギーリン酸結合の産生を阻害し、細胞
に殺菌的に作用すると考えられる。このことは、タキプ
レシンＩがMRSAのように外膜を持たないグラム陽性菌に
対して抗菌力が強いことと一致する。
【００１４】(4) タキプレシンと他の抗生物質とによ
るMRSAの抗菌相乗効果 上記MRSA臨床分離株についてタキプレシンIとセファロ
スポリン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質およびクロ
ラムフェニコール系抗生物質から選択される抗生物質と
の併用による抗菌相乗効果を調べた。このうちMRSA N
o.3-50株によって得られた結果を表に示す。 (i)タキプレシンI(TAC-I)とセファゾリン(CEZ)との併用
MRSA No.3-50株
るMRSAの抗菌相乗効果 上記MRSA臨床分離株についてタキプレシンIとセファロ
スポリン系抗生物質、ペニシリン系抗生物質およびクロ
ラムフェニコール系抗生物質から選択される抗生物質と
の併用による抗菌相乗効果を調べた。このうちMRSA N
o.3-50株によって得られた結果を表に示す。 (i)タキプレシンI(TAC-I)とセファゾリン(CEZ)との併用
MRSA No.3-50株
【表１】
(ii)タキプレシンI(TAC-I)とアンピシリン(ABPC)との併
用 MRSA No.3-50株
用 MRSA No.3-50株
【表２】
(iii)タキプレシンI(TAC-I)とクロラムフェニコール(C
P)との併用 MRSA No.3-50株
P)との併用 MRSA No.3-50株
【表３】
【００１５】上記の表に示したようにタキプレシンＩと
セファゾリン、アンピシリンあるいはクロラムフェニコ
ールとを併用した場合は、タキプレシンＩ 1.6μg/mlの
濃度で顕著な抗菌作用を示し、タキプレシン単独のMIC
3.2μg/mlを大幅に低下することができる。また、ポリ
フェムシンIIについても上記抗生物質との併用効果を同
様に検討したところ、ポリフェムシンII単独の場合、MI
C が 6.3μg/mlであったが、併用の場合は 1.6μg/mlで
あった。従って、タキプレシンとこれらの抗生物質との
間には顕著な相乗効果が認められた。
セファゾリン、アンピシリンあるいはクロラムフェニコ
ールとを併用した場合は、タキプレシンＩ 1.6μg/mlの
濃度で顕著な抗菌作用を示し、タキプレシン単独のMIC
3.2μg/mlを大幅に低下することができる。また、ポリ
フェムシンIIについても上記抗生物質との併用効果を同
様に検討したところ、ポリフェムシンII単独の場合、MI
C が 6.3μg/mlであったが、併用の場合は 1.6μg/mlで
あった。従って、タキプレシンとこれらの抗生物質との
間には顕著な相乗効果が認められた。
【００１６】次に本発明の製剤の実施例を示す。
【実施例１】
タキプレシンＩ 5mg
セファゾリン 95mg
乳糖 130mg
バレイショデンプン 60mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
──────────────────
全量 300mg
タキプレシンＩ、セファゾリン、乳糖及びバレイショデ
ンプンを均一に混合し、水を用いて練り合わせ、造粒機
によって顆粒とした。温風乾燥後、ステアリン酸マグネ
シウムを加えて混合し、錠剤プレスで打錠して、錠剤を
得た。
ンプンを均一に混合し、水を用いて練り合わせ、造粒機
によって顆粒とした。温風乾燥後、ステアリン酸マグネ
シウムを加えて混合し、錠剤プレスで打錠して、錠剤を
得た。
【００１７】
【実施例２】タキプレシンIIとクロラムフェニコールを
用い、実施例１と同様にして錠剤を得た。
用い、実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００１８】
【実施例３】タキプレシンＩ 10mg とセファゾリン 100
mgとを生理食塩水に溶解し、これを無菌濾過し、さらに
これをアンプルに充填して静注液を得た。
mgとを生理食塩水に溶解し、これを無菌濾過し、さらに
これをアンプルに充填して静注液を得た。
【００１９】
【実施例４】ポリフェムシンIIとセファゾリンを用い、
実施例３と同様にして静注液を得た。
実施例３と同様にして静注液を得た。
【００２０】
【実施例５】
タキプレシンＩ 10mg
アンピシリン 190mg
乳糖 120mg
──────────────────
全量 320mg
上記各成分を均一に混合し、硬カプセルに充填してカプ
セル剤を得た。
セル剤を得た。
【００２１】
【実施例６】ポリフェムシンＩとセファゾリンを用い、
実施例５と同様にしてカプセル剤を得た。
実施例５と同様にしてカプセル剤を得た。
【図１】MRSA臨床分離株55株に対するタキプレシンＩの
抗菌活性を示す。
抗菌活性を示す。
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平２−152987（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−53799（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−270897（ＪＰ，Ａ)
特表 平２−500194（ＪＰ，Ａ)
社団法人日本薬剤師会編，「新訂 病
気と薬剤」，株式会社薬事日報社発行,
1986年４月30日，Ｐ．426−451
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 38/00
A61K 31/16
A61K 31/43
A61K 31/545
A61P 31/04
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】タキプレシンIまたはポリフェムシンII
と、セファゾリン、アンピシリンおよびクロラムフェニ
コールから選択される抗生物質とからなる、メチシリン
耐性黄色ブドウ球菌に基づく日和見感染の防止剤。 - 【請求項２】タキプレシンIまたはポリフェムシンII
と、セファゾリン、アンピシリンおよびクロラムフェニ
コールから選択される抗生物質とからなる、メチシリン
耐性黄色ブドウ球菌に基づく日和見感染症の治療剤。 - 【請求項３】タキプレシンIまたはポリフェムシンII
と、セファゾリン、アンピシリンおよびクロラムフェニ
コールから選択される抗生物質とからなる、メチシリン
耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌剤。
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|---|---|---|---|
| JP10351192A JP3361830B2 (ja) | 1992-03-30 | 1992-03-30 | 抗菌性組成物及びそれを有効成分とする薬剤 |
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| DE69323568T DE69323568T2 (de) | 1992-03-30 | 1993-03-29 | Antimikrobielle Zusammensetzungen und pharmazeutische Präparate hiervon |
| US08/375,165 US5610139A (en) | 1992-03-30 | 1995-01-18 | Antimicrobial compositions and pharmaceutical preparations thereof |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10351192A JP3361830B2 (ja) | 1992-03-30 | 1992-03-30 | 抗菌性組成物及びそれを有効成分とする薬剤 |
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|---|---|---|---|
| JP10351192A Expired - Fee Related JP3361830B2 (ja) | 1992-03-30 | 1992-03-30 | 抗菌性組成物及びそれを有効成分とする薬剤 |
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| US20040072815A1 (en) * | 2002-02-12 | 2004-04-15 | Koppel Gary A. | Antibiotic composition and method |
| AU2003222049B2 (en) * | 2002-03-21 | 2007-05-31 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Prostaglandin F2 alpha analogs in combination with antimicrobials for treating glaucoma |
| WO2008085913A1 (en) * | 2007-01-04 | 2008-07-17 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating, preventing, or reducing the risk of opthalmic, otic, and nasal infections |
| US20090148512A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Lannett Co Inc | Novel uses of chloramphenicol and analogous thereof |
| WO2010056537A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-20 | Nomir Medical Technologies, Inc. | Near-infrared electromagnetic modification of cellular steady-state membrane potentials |
| GB0821707D0 (en) * | 2008-11-28 | 2008-12-31 | Secr Defence | Peptides |
| GB0821687D0 (en) | 2008-11-28 | 2008-12-31 | Secr Defence | Peptides |
| FR2964014B1 (fr) * | 2010-08-31 | 2013-04-05 | Ifremer | Nucleus enrobe d'un revetement filmogene aux proprietes antibacteriennes et cicatrisantes et procede d'obtention. |
| DE202022102100U1 (de) | 2022-04-20 | 2022-04-27 | Prabhakar Ramesh Bhandari | Synergistische antibiotische pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Staphylococcus aureus-Infektionen |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1275922C (en) * | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
| CA1337781C (en) * | 1987-08-21 | 1995-12-19 | Takanori Nakamura | Polypeptide from horseshoe crab exhibiting affinity for lipopolysaccharide and method of preparation |
| DE69019395D1 (de) * | 1989-02-21 | 1995-06-22 | Banyu Pharma Co Ltd | Zusammensetzung gegen Mikroben. |
| RO109653B1 (ro) * | 1990-09-11 | 1995-04-28 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Polipeptide |
| WO1993007892A1 (en) * | 1991-10-16 | 1993-04-29 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Composition and treatment with biologically active peptides and antibiotic |
-
1992
- 1992-03-30 JP JP10351192A patent/JP3361830B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-29 EP EP93105145A patent/EP0563844B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-29 DE DE69323568T patent/DE69323568T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-18 US US08/375,165 patent/US5610139A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 社団法人日本薬剤師会編，「新訂 病気と薬剤」，株式会社薬事日報社発行，１９８６年４月３０日，Ｐ．４２６−４５１ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0563844A1 (en) | 1993-10-06 |
| DE69323568T2 (de) | 1999-10-07 |
| DE69323568D1 (de) | 1999-04-01 |
| EP0563844B1 (en) | 1999-02-24 |
| US5610139A (en) | 1997-03-11 |
| JPH05271096A (ja) | 1993-10-19 |
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