JP3360137B2 - 単離腫瘍拒絶抗原前駆体ｍａｇｅ−２由来ペプチドとその利用方法 - Google Patents
単離腫瘍拒絶抗原前駆体ｍａｇｅ−２由来ペプチドとその利用方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、免疫遺伝学及びペプチド化学に関する。詳
しくは、本発明は、免疫源を含み、HLA−A2分子のため
のリガンドとしての利用方法を含む様々な用途において
有用なノナペプチドに関する。より詳しくは、本発明
は、遺伝子MAGE−２によってコードされ、MHC−クラス
Ｉ分子HLA−A2によって提示される腫瘍拒絶抗原前駆体
由来のいわゆる“腫瘍拒絶抗原”に関する。
しくは、本発明は、免疫源を含み、HLA−A2分子のため
のリガンドとしての利用方法を含む様々な用途において
有用なノナペプチドに関する。より詳しくは、本発明
は、遺伝子MAGE−２によってコードされ、MHC−クラス
Ｉ分子HLA−A2によって提示される腫瘍拒絶抗原前駆体
由来のいわゆる“腫瘍拒絶抗原”に関する。
背景と従来技術 宿主細胞による癌細胞の認識または認識に欠如の研究
は、数多くの方向で行われてきた。この分野の理解に
は、基礎免疫学と腫瘍学との両方についていくらか理解
していることが前提となる。
は、数多くの方向で行われてきた。この分野の理解に
は、基礎免疫学と腫瘍学との両方についていくらか理解
していることが前提となる。
マウス腫瘍に関する初期の研究によって、これらの腫
瘍が同系の動物に移植された時に、腫瘍細胞の拒絶に導
く分子を示すことが判った。これらの分子は、受容側の
動物のＴ細胞によって“認識”され、移植された細胞の
溶解を伴う細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘発する。その最初
の証拠は、メチルコラントレン等の化学的発癌物質によ
って誘発された腫瘍によって得られた。腫瘍によって発
現されＴ細胞応答を導出する抗原は、腫瘍によって異な
ることが判った。化学的発癌物質による腫瘍の誘発と細
胞表面抗原の相違に関する一般的教示内容に関してはプ
レーン（Prehn）他,J.Natl.Canc.Inst 18:769〜778（1
957）；クライン（Klein）他,Cancer Res.20:1561〜15
72（1960）；グロス（Gross）,Cancer Res.3:326〜333
（1943），ベイソンブリオ（Basombrio）,Cancer Res.
30:2458〜2462（1970）を参照。この種の抗原は、“腫
瘍特異性移植抗原”即ち“TSTAs"として知られるように
なった。化学的発癌物質によって誘発された時における
そのような抗原の発現が観察された後、腫瘍が生体外で
紫外線照射によつて誘発された場合にも類似の結果が得
られた。クリプケ（Kripke）,J.Natl.Canc.Inst.53:333
〜1336（1974）参照。
瘍が同系の動物に移植された時に、腫瘍細胞の拒絶に導
く分子を示すことが判った。これらの分子は、受容側の
動物のＴ細胞によって“認識”され、移植された細胞の
溶解を伴う細胞傷害性Ｔ細胞応答を誘発する。その最初
の証拠は、メチルコラントレン等の化学的発癌物質によ
って誘発された腫瘍によって得られた。腫瘍によって発
現されＴ細胞応答を導出する抗原は、腫瘍によって異な
ることが判った。化学的発癌物質による腫瘍の誘発と細
胞表面抗原の相違に関する一般的教示内容に関してはプ
レーン（Prehn）他,J.Natl.Canc.Inst 18:769〜778（1
957）；クライン（Klein）他,Cancer Res.20:1561〜15
72（1960）；グロス（Gross）,Cancer Res.3:326〜333
（1943），ベイソンブリオ（Basombrio）,Cancer Res.
30:2458〜2462（1970）を参照。この種の抗原は、“腫
瘍特異性移植抗原”即ち“TSTAs"として知られるように
なった。化学的発癌物質によって誘発された時における
そのような抗原の発現が観察された後、腫瘍が生体外で
紫外線照射によつて誘発された場合にも類似の結果が得
られた。クリプケ（Kripke）,J.Natl.Canc.Inst.53:333
〜1336（1974）参照。
上述のタイプの腫瘍に関してはＴ細胞を介した免疫応
答が観察されたが、一方、自然発生性腫瘍は一般的に非
−免疫原性であると教示された。従って、これらは、腫
瘍を有する対象体の腫瘍に対する反応を誘発する抗原を
提示するものではないと考えられた。ヒューイット（Hw
eitt）他,Brit.J.Cancer 33:241−259（1976）参照。
答が観察されたが、一方、自然発生性腫瘍は一般的に非
−免疫原性であると教示された。従って、これらは、腫
瘍を有する対象体の腫瘍に対する反応を誘発する抗原を
提示するものではないと考えられた。ヒューイット（Hw
eitt）他,Brit.J.Cancer 33:241−259（1976）参照。
ここに参考文献としてのその開示内容を添付するブー
ン（Boon）他,J.Exp.Med.152:1184〜1193（1980）に記
載されているように、tum-抗原提示細胞系のファミリ
は、マウス腫瘍細胞または細胞系の突然変異によって得
られる免疫原性変異体である。詳述すると、tum-抗原
は、同系のマウス中において免疫応答を起こさず腫瘍を
形成する腫瘍細胞（即ち、“tum+"細胞）を突然変異さ
せることによって得られる。これらのtum+細胞が突然変
異された時、これらは同系マウスによって拒絶され、腫
瘍を形成することができない（従って、“tum-"）。こ
こに、その開示内容を参考文献として添付するブーン
（Boon）他,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74:272（1977）
参照。これまで多くのタイプの腫瘍がこの現象を示すこ
とが証明されている。例えば、フロスト（Frost）他,Ca
ncer Res.43:125（1983）参照。
ン（Boon）他,J.Exp.Med.152:1184〜1193（1980）に記
載されているように、tum-抗原提示細胞系のファミリ
は、マウス腫瘍細胞または細胞系の突然変異によって得
られる免疫原性変異体である。詳述すると、tum-抗原
は、同系のマウス中において免疫応答を起こさず腫瘍を
形成する腫瘍細胞（即ち、“tum+"細胞）を突然変異さ
せることによって得られる。これらのtum+細胞が突然変
異された時、これらは同系マウスによって拒絶され、腫
瘍を形成することができない（従って、“tum-"）。こ
こに、その開示内容を参考文献として添付するブーン
（Boon）他,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74:272（1977）
参照。これまで多くのタイプの腫瘍がこの現象を示すこ
とが証明されている。例えば、フロスト（Frost）他,Ca
ncer Res.43:125（1983）参照。
tum-変異体は、免疫拒絶システムを導出させるので進
行性腫瘍を形成することができないと考えられる。この
仮説を支持する証拠として、ファン・ペル（Van Pel）
他,Proc.Natl,Acad.Sci.USA 76:5282〜5285（1979）に
よる、通常は腫瘍を形成することがない“tum-"変異体
が、致死下の照射によってその免疫システムを抑制した
場合に、マウス内において腫瘍を形成することが出来る
という観察、および肥満細胞腫P815の腹膜注入tum-細胞
が12〜15日間指数関数的に増殖し、その後、リンパ球と
マクロファージの導入によって僅か数日中に除去される
という観察（ウィッテンホーヴ（Uyttenhove）他,J.Ex
p.Med.152:1175〜1183（1980））等がある。更に、別の
証拠として、マウスが、後に免疫抑制的な量の照射を受
けて細胞が攻撃されても、その後の同じtum-変異体に対
する攻撃に耐えることができる免疫記憶を得るという観
察がある（ブーン（Boon）他,Proc.Natl,Acad.Sci.USA
74:272〜275（1977）；前述のファン・ペル（Van Pe
l）他,;前述のウィッテンホーヴ（Uyttenhove）他）。
行性腫瘍を形成することができないと考えられる。この
仮説を支持する証拠として、ファン・ペル（Van Pel）
他,Proc.Natl,Acad.Sci.USA 76:5282〜5285（1979）に
よる、通常は腫瘍を形成することがない“tum-"変異体
が、致死下の照射によってその免疫システムを抑制した
場合に、マウス内において腫瘍を形成することが出来る
という観察、および肥満細胞腫P815の腹膜注入tum-細胞
が12〜15日間指数関数的に増殖し、その後、リンパ球と
マクロファージの導入によって僅か数日中に除去される
という観察（ウィッテンホーヴ（Uyttenhove）他,J.Ex
p.Med.152:1175〜1183（1980））等がある。更に、別の
証拠として、マウスが、後に免疫抑制的な量の照射を受
けて細胞が攻撃されても、その後の同じtum-変異体に対
する攻撃に耐えることができる免疫記憶を得るという観
察がある（ブーン（Boon）他,Proc.Natl,Acad.Sci.USA
74:272〜275（1977）；前述のファン・ペル（Van Pe
l）他,;前述のウィッテンホーヴ（Uyttenhove）他）。
その後の研究によって、自然発生性腫瘍が突然変異を
受けたときに、免疫原性変異体を産生し、これが反応を
起こすことが判った。事実、これらの変異体は、元の腫
瘍に対する免疫防御反応を導出することができた。ファ
ン・ペル（Van Pel）他,J.Exp.Med.157:1992〜2001（1
983）参照。従って、同系拒絶反応の標的である腫瘍に
おいて、いわゆる“腫瘍拒絶抗原”の提示を導出するこ
とが可能であることが示された。異質の遺伝子が自然発
生性腫瘍にトランスフェクションされた場合にも、類似
の結果が得られた。この点に関しては、フィアソン（Fe
arson）他,Cancer Res.48:2975〜1980（1988）参照。
受けたときに、免疫原性変異体を産生し、これが反応を
起こすことが判った。事実、これらの変異体は、元の腫
瘍に対する免疫防御反応を導出することができた。ファ
ン・ペル（Van Pel）他,J.Exp.Med.157:1992〜2001（1
983）参照。従って、同系拒絶反応の標的である腫瘍に
おいて、いわゆる“腫瘍拒絶抗原”の提示を導出するこ
とが可能であることが示された。異質の遺伝子が自然発
生性腫瘍にトランスフェクションされた場合にも、類似
の結果が得られた。この点に関しては、フィアソン（Fe
arson）他,Cancer Res.48:2975〜1980（1988）参照。
腫瘍細胞の表面に提示され、細胞障害性Ｔ細胞に認識
され溶解を起こす１つのクラスの抗原が認識された。こ
の類の抗原を、以下、“腫瘍拒絶抗原”即ち“TRAs"と
いう。TRAsには、抗原反応を導出するものもあるし、導
出しないものもある。これらの抗原は、これまで、生体
外での細胞障害性Ｔ細胞の特性研究、即ち、特定の細胞
障害性Ｔ細胞（以下、“CTL"）サブセットによる抗原の
同定の研究、を通じて行われてきた。このサブセット
は、提示された腫瘍拒絶抗原の認識後に増殖し、そし
て、その抗原を発現している細胞が溶解される。特性研
究によって、前記抗原を発現する細胞を特異的に溶解す
るCTLクローンが同定された。この研究の具体例として
は、レヴィ（Levy）他,Adv.Cancer Res,24:1〜59（197
7）；ブーン（Boon）他,J.Exp.Med.152:1184〜1193（19
80）；ブルナー（Brunner）他,J.Immunol.124:1627〜16
34（1980）；マリャンスキー（Maryanski）他,Eur.J.Im
munol.124:1627〜1634（1980）：マリャンスキー（Mary
anski）他,Eur.J.Immunol.12:406〜412（1982）；パラ
ディーノ（Palladino）他,Canc.Res.47:5074〜5079（19
87）が挙げられる。このタイプの分析は、マイナー組織
適合性抗原、雄特異的Ｈ−Ｙ抗原、“tum-"抗原と称さ
れ、ここに記載のクラスの抗原などの、CTLsによって認
識される他のタイプの抗原に必要である。
され溶解を起こす１つのクラスの抗原が認識された。こ
の類の抗原を、以下、“腫瘍拒絶抗原”即ち“TRAs"と
いう。TRAsには、抗原反応を導出するものもあるし、導
出しないものもある。これらの抗原は、これまで、生体
外での細胞障害性Ｔ細胞の特性研究、即ち、特定の細胞
障害性Ｔ細胞（以下、“CTL"）サブセットによる抗原の
同定の研究、を通じて行われてきた。このサブセット
は、提示された腫瘍拒絶抗原の認識後に増殖し、そし
て、その抗原を発現している細胞が溶解される。特性研
究によって、前記抗原を発現する細胞を特異的に溶解す
るCTLクローンが同定された。この研究の具体例として
は、レヴィ（Levy）他,Adv.Cancer Res,24:1〜59（197
7）；ブーン（Boon）他,J.Exp.Med.152:1184〜1193（19
80）；ブルナー（Brunner）他,J.Immunol.124:1627〜16
34（1980）；マリャンスキー（Maryanski）他,Eur.J.Im
munol.124:1627〜1634（1980）：マリャンスキー（Mary
anski）他,Eur.J.Immunol.12:406〜412（1982）；パラ
ディーノ（Palladino）他,Canc.Res.47:5074〜5079（19
87）が挙げられる。このタイプの分析は、マイナー組織
適合性抗原、雄特異的Ｈ−Ｙ抗原、“tum-"抗原と称さ
れ、ここに記載のクラスの抗原などの、CTLsによって認
識される他のタイプの抗原に必要である。
上述の課題の一例である腫瘍は、P815として知られて
いる。ここに、その開示内容を参考文献として添付する
デプレーン（DePlaen）他,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8
5:2274〜2278（1988）；スジコーラ（Szikora）他,EMBO
Ｊ 9:1041〜1050（1990）及びシビル（Sibille）他,
J.Exp.Med.172:35〜45（1990）参照。このP815腫瘍は、
メチルコラントレンによってDBA/2マウス内で誘発さ
れ、生体外腫瘍と細胞系の両方として培養される肥満細
胞腫である。P815系は、突然変異後において、P91A（前
記デプレーン（DePlaen））、35B（前記スジコーラ（Sz
ikora））及びP198（前記シビル（Sibille））と呼ばれ
る変異体など、これまで数多くのtum-変異体を産生して
きた。腫瘍拒絶抗原とは異なり、そしてこれが重要な相
違点であるが、tum-抗原は、腫瘍細胞が突然変異した後
でしか存在しない。腫瘍拒絶抗原は、突然変異が無くて
も、特定の腫瘍の細胞上に存在する。従って、上記参考
文献によれば、ある細胞系が、“P1"と呼ばれる系など
のtum+であり、これを刺激してtum-変異体を産生するこ
とができる。tum-表現体はその親細胞系の表現体と異な
っているので、tum-細胞系とそのtum+の親の系のDNAの
相違が予想でき、そしてその相違はtum-細胞中における
目的の遺伝子の位置を特定することに利用できる。その
結果、P91A,35B及びP198等のtum-変異体の遺伝子が、遺
伝子の遺伝コード領域における点突然変異によって、そ
の正常な対立遺伝子と異なっていることが発見された。
前述のスジコーラ（Szikora）及びシビル（Sibille）、
及びラークウィン（Lurquin）他,Cell 58:293〜303（1
989）参照。しかし、これは本発明のTRAsには当てはま
らないことが判った。これらの参考文献は、更に、前記
tum-抗原から誘導されたペプチドが、CTLsによって認識
されるLd分子によって提示されるものであることを示し
た。P91Aは、Ldによって提示され、P35はDdによって、
そしてP198はKdによって、それぞれ提示される。
いる。ここに、その開示内容を参考文献として添付する
デプレーン（DePlaen）他,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8
5:2274〜2278（1988）；スジコーラ（Szikora）他,EMBO
Ｊ 9:1041〜1050（1990）及びシビル（Sibille）他,
J.Exp.Med.172:35〜45（1990）参照。このP815腫瘍は、
メチルコラントレンによってDBA/2マウス内で誘発さ
れ、生体外腫瘍と細胞系の両方として培養される肥満細
胞腫である。P815系は、突然変異後において、P91A（前
記デプレーン（DePlaen））、35B（前記スジコーラ（Sz
ikora））及びP198（前記シビル（Sibille））と呼ばれ
る変異体など、これまで数多くのtum-変異体を産生して
きた。腫瘍拒絶抗原とは異なり、そしてこれが重要な相
違点であるが、tum-抗原は、腫瘍細胞が突然変異した後
でしか存在しない。腫瘍拒絶抗原は、突然変異が無くて
も、特定の腫瘍の細胞上に存在する。従って、上記参考
文献によれば、ある細胞系が、“P1"と呼ばれる系など
のtum+であり、これを刺激してtum-変異体を産生するこ
とができる。tum-表現体はその親細胞系の表現体と異な
っているので、tum-細胞系とそのtum+の親の系のDNAの
相違が予想でき、そしてその相違はtum-細胞中における
目的の遺伝子の位置を特定することに利用できる。その
結果、P91A,35B及びP198等のtum-変異体の遺伝子が、遺
伝子の遺伝コード領域における点突然変異によって、そ
の正常な対立遺伝子と異なっていることが発見された。
前述のスジコーラ（Szikora）及びシビル（Sibille）、
及びラークウィン（Lurquin）他,Cell 58:293〜303（1
989）参照。しかし、これは本発明のTRAsには当てはま
らないことが判った。これらの参考文献は、更に、前記
tum-抗原から誘導されたペプチドが、CTLsによって認識
されるLd分子によって提示されるものであることを示し
た。P91Aは、Ldによって提示され、P35はDdによって、
そしてP198はKdによって、それぞれ提示される。
本対象の出願と同じ承継人に承継された1992年５月22
日出願のPCT/US92/04354は、MAGEファミリと称するヒト
腫瘍拒絶抗原前駆体のファミリと、各種腫瘍タイプにお
けるそれらの発現を教示している。肺線癌はこれらには
含まれていない。これらの遺伝子の内のいくつかは、フ
ァン・デア・ブルッゲン（van der Bruggen）他、Sci
ence254:1643（1991）においても記載されている。MAGE
ファミリの種々の遺伝子が腫瘍細胞において発現され、
これらを、そのような腫瘍を診断するためのマーカーと
して、あるいは、ここに記載するその他の目的のための
マーカーとして使用可能であることが今や明らかであ
る。トラヴァーサリ（Traversari）他、Immunogenetics
35:145（1992）；ファン・デア・ブルッゲン（van d
er Bruggen）他、Sicence 254:1643（1991）も参照。
タンパク質がプロセッシングされ、細胞表面上に提示さ
れるメカニズムがかなり詳細に報告されている。当該分
野における進展の概略は、バリナガ（Barinaga），“Ge
tting Some'Backbone';How MHC Binds Peptides",S
cience 257:880（1992）；又、フリーモント（Fremon
t）他,Science 257 919（1992）；マツムラ（Matsumu
ra）他、Science 257:927（1992）；ラトロン（Latro
n）他,Science 257:964（1992）に見られる。これらの
論文は、一般に、MHC/HLA分子に結合するペプチドは、
９のアミノ酸長（“ノナペプチド”）でなければならな
いことと、このノナペプチドの第１番目と第９番目の残
基の重要性とを指摘している。
日出願のPCT/US92/04354は、MAGEファミリと称するヒト
腫瘍拒絶抗原前駆体のファミリと、各種腫瘍タイプにお
けるそれらの発現を教示している。肺線癌はこれらには
含まれていない。これらの遺伝子の内のいくつかは、フ
ァン・デア・ブルッゲン（van der Bruggen）他、Sci
ence254:1643（1991）においても記載されている。MAGE
ファミリの種々の遺伝子が腫瘍細胞において発現され、
これらを、そのような腫瘍を診断するためのマーカーと
して、あるいは、ここに記載するその他の目的のための
マーカーとして使用可能であることが今や明らかであ
る。トラヴァーサリ（Traversari）他、Immunogenetics
35:145（1992）；ファン・デア・ブルッゲン（van d
er Bruggen）他、Sicence 254:1643（1991）も参照。
タンパク質がプロセッシングされ、細胞表面上に提示さ
れるメカニズムがかなり詳細に報告されている。当該分
野における進展の概略は、バリナガ（Barinaga），“Ge
tting Some'Backbone';How MHC Binds Peptides",S
cience 257:880（1992）；又、フリーモント（Fremon
t）他,Science 257 919（1992）；マツムラ（Matsumu
ra）他、Science 257:927（1992）；ラトロン（Latro
n）他,Science 257:964（1992）に見られる。これらの
論文は、一般に、MHC/HLA分子に結合するペプチドは、
９のアミノ酸長（“ノナペプチド”）でなければならな
いことと、このノナペプチドの第１番目と第９番目の残
基の重要性とを指摘している。
遺伝子のMAGEファミリの研究により、いくつかの場合
において、ノナペプチドが腫瘍細胞の表面上に提示され
ることと、このノナペプチドの提示には、その提示分子
がHLA−A1でなければならないこと、とがいま明らかに
なった。MAGE−１腫瘍拒絶抗原（“TRA"又は“ノナペプ
チド”）の複合体によって、それを提示する細胞が、細
胞傷害性Ｔ細胞（“CTLs"）によって溶解される。
において、ノナペプチドが腫瘍細胞の表面上に提示され
ることと、このノナペプチドの提示には、その提示分子
がHLA−A1でなければならないこと、とがいま明らかに
なった。MAGE−１腫瘍拒絶抗原（“TRA"又は“ノナペプ
チド”）の複合体によって、それを提示する細胞が、細
胞傷害性Ｔ細胞（“CTLs"）によって溶解される。
共に他のMAGE−由来ペプチドに関する研究を提供して
いる、同時出願のトラヴァーサリ（Traversari）他、出
願第（原文空白）号と、タウンゼント（Townsend）他の
第（原文空白）号に注目されたい。
いる、同時出願のトラヴァーサリ（Traversari）他、出
願第（原文空白）号と、タウンゼント（Townsend）他の
第（原文空白）号に注目されたい。
1992年８月31日出願の米国特許出願第07/938,334号
と、1993年６月７日出願の米国特許出願第073,103号に
提供されている研究において、種々のMAGE遺伝子の相同
領域が、関連するノナペプチドをコードするMAGE−１遺
伝子の領域と比較されたときに、高度なホモロジーの存
在することが示されている。事実、これらの観察によっ
て、すべて同じＮ末端およびＣ末端アミノ酸を有するノ
ナペプチドのファミリという、ここに開示された請求の
範囲に記載されている本発明の一態様が導かれたのであ
る。これらのノナペプチドは、単体またはキャリアペプ
チドとの結合した状態において、免疫源としての利用方
法を含む種々の目的において有用であると記載された。
ノナペプチドは、抗原エピトープを構成するのに十分な
寸法のものであり、これに対して生成される抗体は、前
記ノナペプチドが単体として存在する場合、あるいは、
それがより大なるポリペプチドの一部として存在する場
合において、このノナペプチドを同定するのに有用であ
ると記載されている。
と、1993年６月７日出願の米国特許出願第073,103号に
提供されている研究において、種々のMAGE遺伝子の相同
領域が、関連するノナペプチドをコードするMAGE−１遺
伝子の領域と比較されたときに、高度なホモロジーの存
在することが示されている。事実、これらの観察によっ
て、すべて同じＮ末端およびＣ末端アミノ酸を有するノ
ナペプチドのファミリという、ここに開示された請求の
範囲に記載されている本発明の一態様が導かれたのであ
る。これらのノナペプチドは、単体またはキャリアペプ
チドとの結合した状態において、免疫源としての利用方
法を含む種々の目的において有用であると記載された。
ノナペプチドは、抗原エピトープを構成するのに十分な
寸法のものであり、これに対して生成される抗体は、前
記ノナペプチドが単体として存在する場合、あるいは、
それがより大なるポリペプチドの一部として存在する場
合において、このノナペプチドを同定するのに有用であ
ると記載されている。
これらの参考文献、特に、出願番号第073,103号は、H
LA−A1とMAGE−３との間の関連性を示した。しかし、コ
ーカソイド人種の僅か26％と、ネグロイド人種の僅か17
％だけが、細胞表面においてHLA−A1分子を提示するに
過ぎない。従って、他のタイプのMHC分子によって提示
されるペプチドに関して追加の情報を得て、適度な割合
の人々が前述した研究から恩恵を受けることかできるよ
うになることが望ましい。
LA−A1とMAGE−３との間の関連性を示した。しかし、コ
ーカソイド人種の僅か26％と、ネグロイド人種の僅か17
％だけが、細胞表面においてHLA−A1分子を提示するに
過ぎない。従って、他のタイプのMHC分子によって提示
されるペプチドに関して追加の情報を得て、適度な割合
の人々が前述した研究から恩恵を受けることかできるよ
うになることが望ましい。
MAGE−２由来ペプチドの抗原提示がHLA−A1分子に限
定されないことが、いま発見された。本発明は、以下の
開示において、MHCクラスＩ分子HLA−A2と複合化するペ
プチドを同定するものである。治療および診断のための
利用を含む、以下に開示される本発明の課題は、この知
見から導かれる様々な派生効果を含むものである。
定されないことが、いま発見された。本発明は、以下の
開示において、MHCクラスＩ分子HLA−A2と複合化するペ
プチドを同定するものである。治療および診断のための
利用を含む、以下に開示される本発明の課題は、この知
見から導かれる様々な派生効果を含むものである。
好適実施例の詳細な説明 例１ 実験条件： すべての実験は、特に銘記されない限り、室温で行わ
れた。Fmoc保護アミノ酸、合成ポリマー、ペプチド及び
TFAは、すべて、−20℃で保存された。
れた。Fmoc保護アミノ酸、合成ポリマー、ペプチド及び
TFAは、すべて、−20℃で保存された。
ペプチド合成 ペプチドは、自動多重ペプチド合成装置（Abimed AM
S 422）で固相ストラテジーによって合成された（ゴー
スポール（Gausepohl）及びフランク（Frank）,1990;ゴ
ースポール（Gausepohl）他（1990）参照）。前記ペプ
チドは、種々のランで製造され、各ランにおいて、48種
のペプチドが同時に合成された。
S 422）で固相ストラテジーによって合成された（ゴー
スポール（Gausepohl）及びフランク（Frank）,1990;ゴ
ースポール（Gausepohl）他（1990）参照）。前記ペプ
チドは、種々のランで製造され、各ランにおいて、48種
のペプチドが同時に合成された。
ポリスチレンマトリクスへのポリエチレングリコール
のスペーサアームのグラフトポリマーであるテンタゲル
（Tentagel）Ｓ AC（ラップ（Rapp）他、1990:シェパ
ード（Shepard）及びウィリアムズ（Williums）,1982）
を樹脂として使用した（ペプチド当り40〜60mg、10μmo
lのFmocアミノ酸投与）。
のスペーサアームのグラフトポリマーであるテンタゲル
（Tentagel）Ｓ AC（ラップ（Rapp）他、1990:シェパ
ード（Shepard）及びウィリアムズ（Williums）,1982）
を樹脂として使用した（ペプチド当り40〜60mg、10μmo
lのFmocアミノ酸投与）。
各反応容器に、NMP中の90μｌの0.67M BOP（ゴース
ポール（Gausepohl）他、1988;カストロ（Castro）他、
1975）、20μｌのNMM in NMP2/1（v/v）、そしてNMP
中の適当なFmocアミノ酸の0.60M溶液100μｌ（６倍過
剰）（フィールズ及びノーブル,1990）の混合物をそれ
ぞれ添加して反復カプリングを行った。反応時間の約70
％のところで、約50μｌのジクロロメタンを各反応容器
に添加した。
ポール（Gausepohl）他、1988;カストロ（Castro）他、
1975）、20μｌのNMM in NMP2/1（v/v）、そしてNMP
中の適当なFmocアミノ酸の0.60M溶液100μｌ（６倍過
剰）（フィールズ及びノーブル,1990）の混合物をそれ
ぞれ添加して反復カプリングを行った。反応時間の約70
％のところで、約50μｌのジクロロメタンを各反応容器
に添加した。
Fcom保護解除を、各反応容器に対して、0.8mlのピペ
リジン/DMA1/4（v/v）を３回添加することによって行っ
た。
リジン/DMA1/4（v/v）を３回添加することによって行っ
た。
合成が進行するにつれて、最初は30分間でその後はそ
れぞれ３分間、３回、カプリング−保護解除回数を増加
させた。
れぞれ３分間、３回、カプリング−保護解除回数を増加
させた。
カプリング−保護解除後の洗浄を、1.2mlのDMAを使用
して６回行った。所要のシーケンスに達し、最後のFmoc
ー保護が解除された後、ペプチジル樹脂を、それぞれ、
DMA,ジクロロメタン、ジクロロメタン／エーテル1/1（v
/v）で十分に洗浄し、乾燥させた。
して６回行った。所要のシーケンスに達し、最後のFmoc
ー保護が解除された後、ペプチジル樹脂を、それぞれ、
DMA,ジクロロメタン、ジクロロメタン／エーテル1/1（v
/v）で十分に洗浄し、乾燥させた。
ペプチドの切断と単離 ペプチドの樹脂からの切断と側鎖保護グループの除去
を、200μｌのTFA/水 19/1（v/v）を、５分間隔で各反
応容器に対して６回添加することによって行い、これに
よって、遊離カルボキシルペプチドを産出した。Trp−
含有ペプチドに対しては、TFA/水／エタンチオール18/1
/1/（v/v/v）を使用した。
を、200μｌのTFA/水 19/1（v/v）を、５分間隔で各反
応容器に対して６回添加することによって行い、これに
よって、遊離カルボキシルペプチドを産出した。Trp−
含有ペプチドに対しては、TFA/水／エタンチオール18/1
/1/（v/v/v）を使用した。
ペプチドに最初にTFAを添加してから２時間後に、10m
lのエーテル／ペンタン 1/1（v/v）を添加し−20℃に
まで冷却することによって、組み合わされた濾過物から
ペプチドが沈降した。これらのペプチドを、遠心分離に
よって単離した（−20℃、2500g,10分）。
lのエーテル／ペンタン 1/1（v/v）を添加し−20℃に
まで冷却することによって、組み合わされた濾過物から
ペプチドが沈降した。これらのペプチドを、遠心分離に
よって単離した（−20℃、2500g,10分）。
前記ペレットのエーテル／ペンタン 1/1（v/v）での
処理および同じ遠心分離処理による単離の後、前記ペプ
チドを45℃で15分間乾燥させた。
処理および同じ遠心分離処理による単離の後、前記ペプ
チドを45℃で15分間乾燥させた。
これのペプチドのそれぞれを、2mlの水（又は2mlの10
Vol.％酢酸）中に溶解し、この溶液を液体窒素中で３分
間凍結させ、遠心分離（1300rpm,8〜16時間）しなが
ら、凍結乾燥させた。
Vol.％酢酸）中に溶解し、この溶液を液体窒素中で３分
間凍結させ、遠心分離（1300rpm,8〜16時間）しなが
ら、凍結乾燥させた。
分析と純化 前記ペプチドの純度を、逆相HPLCによって測定し、約
50nmolのアリコットを、100μｌの30Vol.％酢酸中に溶
解した。この溶液の内、30μｌを、三成分系（ternar
y）の溶媒、即ち、A:水、B:アセトニトリル、C:水中の2
vol.％のTFA、のシステムを備えたRP−HPLCシステムに
使用した。
50nmolのアリコットを、100μｌの30Vol.％酢酸中に溶
解した。この溶液の内、30μｌを、三成分系（ternar
y）の溶媒、即ち、A:水、B:アセトニトリル、C:水中の2
vol.％のTFA、のシステムを備えたRP−HPLCシステムに
使用した。
グラジエント溶離（1.0ml/min）を、90％A,5％B,5％
Ｃから、20％A,75％B,5％Ｃまで30分間で行った。検出
は214nmで行った。
Ｃから、20％A,75％B,5％Ｃまで30分間で行った。検出
は214nmで行った。
ランダムに採取したサンプルを、PDMS上の質量分析器
によって分析した。31の結合ペプチドの全部を、HP Am
inoquant上で加水分解後の定量アミノ酸分析によって分
析した。分析したすべてのサンプルについて、計算上の
質量と実測質量との差は、使用した装置の製造業者によ
って指定されている実験誤差（0.1％）の範囲内であっ
た。すべてのアミノ酸組成物は予想通りであった。
によって分析した。31の結合ペプチドの全部を、HP Am
inoquant上で加水分解後の定量アミノ酸分析によって分
析した。分析したすべてのサンプルについて、計算上の
質量と実測質量との差は、使用した装置の製造業者によ
って指定されている実験誤差（0.1％）の範囲内であっ
た。すべてのアミノ酸組成物は予想通りであった。
例２ ペプチド 凍結乾燥された全部で71のMAGE−２ペプチドから、1m
gを計量し、10μｌのDMSO中に溶解した。溶解したすべ
てのペプチドから、0.9％NaCl中の0.5mg/mlの希釈物を
作り、そのpHを、蒸留水中に希釈された５％の酢酸（CH
3COOH,Merck Darmstadt,ドイツ:56−1000）、又は、蒸
留水中に希釈された1NのNaOH（Merck Darmsadt,ドイ
ツ:6498）のいずれかによって、pH7にまで中和した。
gを計量し、10μｌのDMSO中に溶解した。溶解したすべ
てのペプチドから、0.9％NaCl中の0.5mg/mlの希釈物を
作り、そのpHを、蒸留水中に希釈された５％の酢酸（CH
3COOH,Merck Darmstadt,ドイツ:56−1000）、又は、蒸
留水中に希釈された1NのNaOH（Merck Darmsadt,ドイ
ツ:6498）のいずれかによって、pH7にまで中和した。
細胞 174.CEM.T2細胞を、100IU/mlのペニシリン（Biocades
Pharma,Leiderdorp,オランダ）と、100μg/mlのカナ
マイシン（Sigma セントルイス、米国:K−0254）と、2
mMのグルタミン（ICN Biomedicals Inc.Costa Mesa,
カリフォルニア，米国:15−801−55）と、10％の胎児ウ
シ血清（FCS,Hyclone Laboratories Inc.Logan,ユ
タ、米国:A−1115−Ｌ）とを添加したIscove's modifi
ed Dulbecco's培地（Biochem KG Seromedベルリン、
ドイツ:F0465）で培養した。細胞は、５％CO2加湿空気
中、37℃で３日間、2.5x105/mlの濃度で培養した。
Pharma,Leiderdorp,オランダ）と、100μg/mlのカナ
マイシン（Sigma セントルイス、米国:K−0254）と、2
mMのグルタミン（ICN Biomedicals Inc.Costa Mesa,
カリフォルニア，米国:15−801−55）と、10％の胎児ウ
シ血清（FCS,Hyclone Laboratories Inc.Logan,ユ
タ、米国:A−1115−Ｌ）とを添加したIscove's modifi
ed Dulbecco's培地（Biochem KG Seromedベルリン、
ドイツ:F0465）で培養した。細胞は、５％CO2加湿空気
中、37℃で３日間、2.5x105/mlの濃度で培養した。
ペプチド結合 174CEM.T2細胞を、FCSを添加しない培地で２回洗浄
し、無血清培地中に、2x106cells/mlの濃度で投入し
た。この懸濁液から、40μｌを、0.9％NaClのそれぞれ
のペプチド希釈液中の10μｌの二倍連続希釈液（500ug/
mlから15.6μg/mlの範囲）とともに、Ｖ底96ウェルプレ
ート（Greiner GmbH,Frickenhausen,ドイツ:651101）
に投入した。その最終濃度は、8x104の174CEM.T2細胞に
対して200μg/mlから3.1μg/mlの範囲である。この溶液
を、３分間ゆっくりと撹拌し、その後、37℃、５％CO2
の加湿空気中で16時間のインキュベーションを行った。
次に、細胞を、100μｌの0.9％NaCl、0.5％ウシ血清ア
ルブミン（Sigmaセントルイス、米国:A−7409）、0.02
％NaN3（Merck Darmstadt,ドイツ:822335）で１回洗浄
した。1200rpmでの１ラウンドの遠心分離後、前記ペレ
ットを、50μｌの飽和量のHLA−A2.1特異性マウスモノ
クローナル抗体BB7.2中にて、30分間、４℃で再懸濁さ
せた。次に、細胞を２回洗浄し、フルオレセインイソチ
オシアネート（Tago Inc.Burlingame,カリフォルニ
ア，米国:4350）と接合させておいたヤギの抗−マウスI
gGのＦ（ab）２断片と、1:40の希釈率で25μｌの総容量
で、30分間培養した。
し、無血清培地中に、2x106cells/mlの濃度で投入し
た。この懸濁液から、40μｌを、0.9％NaClのそれぞれ
のペプチド希釈液中の10μｌの二倍連続希釈液（500ug/
mlから15.6μg/mlの範囲）とともに、Ｖ底96ウェルプレ
ート（Greiner GmbH,Frickenhausen,ドイツ:651101）
に投入した。その最終濃度は、8x104の174CEM.T2細胞に
対して200μg/mlから3.1μg/mlの範囲である。この溶液
を、３分間ゆっくりと撹拌し、その後、37℃、５％CO2
の加湿空気中で16時間のインキュベーションを行った。
次に、細胞を、100μｌの0.9％NaCl、0.5％ウシ血清ア
ルブミン（Sigmaセントルイス、米国:A−7409）、0.02
％NaN3（Merck Darmstadt,ドイツ:822335）で１回洗浄
した。1200rpmでの１ラウンドの遠心分離後、前記ペレ
ットを、50μｌの飽和量のHLA−A2.1特異性マウスモノ
クローナル抗体BB7.2中にて、30分間、４℃で再懸濁さ
せた。次に、細胞を２回洗浄し、フルオレセインイソチ
オシアネート（Tago Inc.Burlingame,カリフォルニ
ア，米国:4350）と接合させておいたヤギの抗−マウスI
gGのＦ（ab）２断片と、1:40の希釈率で25μｌの総容量
で、30分間培養した。
最後の培養後、細胞を２回洗浄し、蛍光を、FACScan
フローサイトメータ（Becton Dickinson,Franklin La
kes,ニュージャージー，米国）を使用して488ナノメー
タで測定した。174CEM.T2細胞上においてHLA−A2.1の0.
5の最大のupregulationが達成された濃度を、蛍光指数
をペプチド濃度に対してプロットしたグラフを使用して
判定した。その結果を、表Ｉに示す。
フローサイトメータ（Becton Dickinson,Franklin La
kes,ニュージャージー，米国）を使用して488ナノメー
タで測定した。174CEM.T2細胞上においてHLA−A2.1の0.
5の最大のupregulationが達成された濃度を、蛍光指数
をペプチド濃度に対してプロットしたグラフを使用して
判定した。その結果を、表Ｉに示す。
前記174CEM.T2細胞系は、ペプチドがこれらの分子の
ペプチド提示溝に結合したときに安定化することが可能
な“エンプティ（empty）”で不安定なHLA−A2.1分子を
発現する。分析されたペプチドの結合の結果、容易に劣
化することのない安定化したHLA−A2.1分子が発生す
る。これによって、HLA−A2.1分子の細胞表面発現が増
加する。前記蛍光指数は、HLA−A2.1分子のupregulatio
nの量の測定尺度である。この蛍光指数は、次の式によ
って計算される。
ペプチド提示溝に結合したときに安定化することが可能
な“エンプティ（empty）”で不安定なHLA−A2.1分子を
発現する。分析されたペプチドの結合の結果、容易に劣
化することのない安定化したHLA−A2.1分子が発生す
る。これによって、HLA−A2.1分子の細胞表面発現が増
加する。前記蛍光指数は、HLA−A2.1分子のupregulatio
nの量の測定尺度である。この蛍光指数は、次の式によ
って計算される。
バックグランド蛍光の蛍光指数は０である。
結果 174 CEM.T2細胞によって発現されたHLA−A2.1分子に
結合できたMAGE−２ペプチドを同定するため、MAGE−２
のアミノ酸配列を調べた（４）。公開されているHLA−A
2.1結合モチーフに適合した９、10又は11アミノ酸長の
ペプチドのすべてを検討した（表Ｉ）。
結合できたMAGE−２ペプチドを同定するため、MAGE−２
のアミノ酸配列を調べた（４）。公開されているHLA−A
2.1結合モチーフに適合した９、10又は11アミノ酸長の
ペプチドのすべてを検討した（表Ｉ）。
表IIのペプチドNos.1−11のみが低ペプチド濃度にお
いてHLA−A2.1の発現をアップレギュレート（upregulat
e）することができ、例２に示したようにHLA−A2.1分子
に結合するその能力を示した。他の60のペプチドは、い
ずれも、これを行うことが出来なかった。前記蛍光測定
の結果を、表Ｉに示す。174CEM.T2細胞上におけるHLA−
A2.1分子の最大アップレギュレーション（upregulatio
n）を、各ペプチドにつきFIをペプチド濃度に対してプ
ロットしたグラフを使用して測定した。
いてHLA−A2.1の発現をアップレギュレート（upregulat
e）することができ、例２に示したようにHLA−A2.1分子
に結合するその能力を示した。他の60のペプチドは、い
ずれも、これを行うことが出来なかった。前記蛍光測定
の結果を、表Ｉに示す。174CEM.T2細胞上におけるHLA−
A2.1分子の最大アップレギュレーション（upregulatio
n）を、各ペプチドにつきFIをペプチド濃度に対してプ
ロットしたグラフを使用して測定した。
これらのペプチドは、HLA−A2.1モチーフに適合する
ペプチドの限られた部分のみが高い親和性でこのHLA分
子に結合する能力を有し、従って、CTLはHLA分子に結合
するときにのみペプチドを認識することから、これがヒ
トCTLによって認識されるMAGE−２タンパク質の唯一の
候補であることを示している。
ペプチドの限られた部分のみが高い親和性でこのHLA分
子に結合する能力を有し、従って、CTLはHLA分子に結合
するときにのみペプチドを認識することから、これがヒ
トCTLによって認識されるMAGE−２タンパク質の唯一の
候補であることを示している。
例３ この例は、一次免疫応答のインヴィトロ誘導を示すも
のである。MAGE−２ペプチドを含めて、一次応答一般を
誘導する能力の一具体例として、プロセッシング欠陥細
胞系174CEM.T2を使用したHPVペプチドに対する応答を示
す。
のである。MAGE−２ペプチドを含めて、一次応答一般を
誘導する能力の一具体例として、プロセッシング欠陥細
胞系174CEM.T2を使用したHPVペプチドに対する応答を示
す。
HLA−A2.1細胞（T2）の発現は、関連ペプチドを含有
する培地でT2細胞をインキュベート（温置）することに
よって増加する。T2細胞は、HLA−A2.1に結合する関連
ペプチドを大量に提示し、従って、優れた抗原提示細胞
（APC）である。最近記載された応答誘導法（カスト（K
ast）他、1993）において、T2細胞系がAPCとして使用さ
れ、フィルコール処理済み（post−Ficoll）単核細胞が
応答細胞として使用されている。
する培地でT2細胞をインキュベート（温置）することに
よって増加する。T2細胞は、HLA−A2.1に結合する関連
ペプチドを大量に提示し、従って、優れた抗原提示細胞
（APC）である。最近記載された応答誘導法（カスト（K
ast）他、1993）において、T2細胞系がAPCとして使用さ
れ、フィルコール処理済み（post−Ficoll）単核細胞が
応答細胞として使用されている。
方法 １）T2へのHLA−A2.1のペプチド投入 2x106cells/mlの濃度のT2細胞を、グルタミン（2mM,I
CN Biochemicals Inc.,Costa Meisa,米国,cat.nr.15
−801−55）、抗生物質（100IU/ml,ペニシリン（Brocad
es Pharma,Leiderdorp,オランダ,100μg/mlカナマイシ
ン（Sigma,セントルイス，米国,K−0245））及び濃度80
μg/mlの選択したペプチドMLDLQPETTとともに、無血清I
MDM（＝Iscoves Modified Dulbecco's Medium:Bioch
rom KG,Seromed Berlin,ドイツ,cat.nr.F0465）中
で、T25フラスコ（Becton Dickinson,Falcon,Plymouth
Engeland cat.nr.3013）内で13時間、37℃でインキ
ュベートした。
CN Biochemicals Inc.,Costa Meisa,米国,cat.nr.15
−801−55）、抗生物質（100IU/ml,ペニシリン（Brocad
es Pharma,Leiderdorp,オランダ,100μg/mlカナマイシ
ン（Sigma,セントルイス，米国,K−0245））及び濃度80
μg/mlの選択したペプチドMLDLQPETTとともに、無血清I
MDM（＝Iscoves Modified Dulbecco's Medium:Bioch
rom KG,Seromed Berlin,ドイツ,cat.nr.F0465）中
で、T25フラスコ（Becton Dickinson,Falcon,Plymouth
Engeland cat.nr.3013）内で13時間、37℃でインキ
ュベートした。
２）T2（APC）のマイトマイシンＣ処理 これらのインキュベートされたT2細胞を、スピンダウ
ン（spun down）し、その後、20x106cells/mlの濃度
で、マイトマイシンＣ（50μg/ml）とともに、無血清RP
MI（Gibco Paislan Scotland,cat.nr 041−02409）
培地中にて、１時間、37℃で処理した。その後、これら
のT2細胞をRPMI中で３回洗浄した。
ン（spun down）し、その後、20x106cells/mlの濃度
で、マイトマイシンＣ（50μg/ml）とともに、無血清RP
MI（Gibco Paislan Scotland,cat.nr 041−02409）
培地中にて、１時間、37℃で処理した。その後、これら
のT2細胞をRPMI中で３回洗浄した。
３）一次免疫応答誘導のための準備 96−ウェル−Ｕ底プレート（Costar,Cambridge,米国,
cat.nr.3799）のすべてのウェルを、50μｌの無血清、
完全RPMI培地（グルタミン（2mM,ICN Biochemicals I
nd.,costa Meisa,米国,cat.nr.15−801−55），ペニシ
リン（100IU/ml,Brocades Pharma,Leiderdorp,オラン
ダ）、カナマイシン（100μg/ml,Sigma,セントルイス，
米国,K−0245））中の100,000マイトマイシンＣ処理T2
細胞と、80μg/mlの濃度の前記ペプチドMLDLQPETTとに
よって満たした。
cat.nr.3799）のすべてのウェルを、50μｌの無血清、
完全RPMI培地（グルタミン（2mM,ICN Biochemicals I
nd.,costa Meisa,米国,cat.nr.15−801−55），ペニシ
リン（100IU/ml,Brocades Pharma,Leiderdorp,オラン
ダ）、カナマイシン（100μg/ml,Sigma,セントルイス，
米国,K−0245））中の100,000マイトマイシンＣ処理T2
細胞と、80μg/mlの濃度の前記ペプチドMLDLQPETTとに
よって満たした。
４）応答細胞 応答細胞は、HLA−A2.1サブタイプのドナー（donor）
（＝C.B）の単核末梢血液リンパ球（PBL）である。この
PBLを、フィコール法（Ficoll−procedure）（フィコー
ル調剤:Lymphoprep of Nycomedpharma,オスロ、ノル
ウェー,cat.nr.105033）によってバッフィーコートから
分離し、RPMI中で２回洗浄した。分離と洗浄の後、これ
らPBLを、30％のヒトのプールされた血清（HPS）（HPS
は、混合リンパ球培地中で抑制活動をテストする）を添
加した完全RPMI培地中で再懸濁した。
（＝C.B）の単核末梢血液リンパ球（PBL）である。この
PBLを、フィコール法（Ficoll−procedure）（フィコー
ル調剤:Lymphoprep of Nycomedpharma,オスロ、ノル
ウェー,cat.nr.105033）によってバッフィーコートから
分離し、RPMI中で２回洗浄した。分離と洗浄の後、これ
らPBLを、30％のヒトのプールされた血清（HPS）（HPS
は、混合リンパ球培地中で抑制活動をテストする）を添
加した完全RPMI培地中で再懸濁した。
５）一次免疫応答のインキュベーション 50μｌの培地（見出し４に記載の培地）中の40,000の
PBL−C.Bを、T2細胞によって予め満たしておいた96−ウ
ェル−Ｕ底プレートの各ウェルに添加し、CO25％、湿度
90％で、インキュベータにて７日間、37℃で培養した。
PBL−C.Bを、T2細胞によって予め満たしておいた96−ウ
ェル−Ｕ底プレートの各ウェルに添加し、CO25％、湿度
90％で、インキュベータにて７日間、37℃で培養した。
６）再活性化（第７日目） PBL、ペプチドMLDLQPETT及びT2細胞（ヘッダ１−５）
のインキュベーション後の第７日目に、PBL−C.B.を、
ペプチドMLDLQPETTで再度活性化させた。この目的のた
め、前記96のウェルからの全部の細胞と培地とを収穫し
た。生存可能な細胞をフィコール法によって単離し、RP
MI中で洗浄した。これらの生存可能細胞の新しい96−ウ
ェル−Ｕ−底プレート50,000を、15％のHPSを添加した5
0μｌの完全RPMI培地とともに各ウェルに接種した。各
ウェルに対して、20,000の自己由来の照射された（3000
rad）PBLと、50,000の自己由来の照射された（10000ra
d）EBV−形質転換Ｂ−リンパ球（＝EBV−C.B）とを、15
％のHPSを添加した50μｌの完全RPMI培地と、濃度80μg
/mlのペプチドMLDLQPETTと共に添加した。これらの細胞
を、CO25％、湿度90％で、インキュベータ内で、７日間
37℃で培養した。
のインキュベーション後の第７日目に、PBL−C.B.を、
ペプチドMLDLQPETTで再度活性化させた。この目的のた
め、前記96のウェルからの全部の細胞と培地とを収穫し
た。生存可能な細胞をフィコール法によって単離し、RP
MI中で洗浄した。これらの生存可能細胞の新しい96−ウ
ェル−Ｕ−底プレート50,000を、15％のHPSを添加した5
0μｌの完全RPMI培地とともに各ウェルに接種した。各
ウェルに対して、20,000の自己由来の照射された（3000
rad）PBLと、50,000の自己由来の照射された（10000ra
d）EBV−形質転換Ｂ−リンパ球（＝EBV−C.B）とを、15
％のHPSを添加した50μｌの完全RPMI培地と、濃度80μg
/mlのペプチドMLDLQPETTと共に添加した。これらの細胞
を、CO25％、湿度90％で、インキュベータ内で、７日間
37℃で培養した。
７）再活性化（第14日目） PBL、ペプチドMLDLQPETT及びT2細胞（見出し１−５）
のインキュベーション後の第14日目に、PBL−c.B.を、
ペプチドMLDLQPETTで再度活性化させた。これを行うた
めに、見出し６の手順を繰り返す。
のインキュベーション後の第14日目に、PBL−c.B.を、
ペプチドMLDLQPETTで再度活性化させた。これを行うた
めに、見出し６の手順を繰り返す。
８）限定希釈によるクローニング PBL、ペプチドMLDLQPETT及びT2細胞のインキュベーシ
ョン後の第21日目に、前記96のウェルから細胞と培地と
を収穫した。生存可能な細胞をフィコール法によって単
離し、15％のHPSを添加した完全RPMI中で洗浄した。こ
れらの生存可能細胞の新たなバルクを、限定希釈によっ
てクローニングした。新規な96−ウェル−Ｕ底プレート
（Costar,ケンブリッジ，米国,cat.nr.3799）の各ウェ
ルに、15％のHPSを添加した50μｌの完全RPMI培地を、1
00の生存可能細胞と共に添加した（＝HPV16バルク抗MLD
LQPETT）。他の新しい96−ウェル−Ｕ−底プレートに対
して、これを、ウェルの細胞の数以外は、全く同様に繰
り返した。これによって、プレートは、ウェル当り10,1
又は0.3の細胞を有していた。全部のウェルに対して、
４名の異なったドナーからの20,000のプールされ、照射
された（3000rad）PBLと、３名の異なったHLA−A2.1ド
ナー（VU−4/518/JY）からの10,000のプールされ、照射
された（10,000rad）PBLとを、15％のHPSを添加した50
μｌの完全RPMI培地と、40μg/mlの濃度のペプチドMLDL
QPETTと、２％の濃度のロイコアグルチニン（Leucoaggl
utinin）（Pharmacia,Uppsala,スウェーデン,cat.nr.17
−063−01）と、120IU/mlのヒト組換えIL−２（Eurocet
us,アムステルダム，オランダ）と共に添加した。
ョン後の第21日目に、前記96のウェルから細胞と培地と
を収穫した。生存可能な細胞をフィコール法によって単
離し、15％のHPSを添加した完全RPMI中で洗浄した。こ
れらの生存可能細胞の新たなバルクを、限定希釈によっ
てクローニングした。新規な96−ウェル−Ｕ底プレート
（Costar,ケンブリッジ，米国,cat.nr.3799）の各ウェ
ルに、15％のHPSを添加した50μｌの完全RPMI培地を、1
00の生存可能細胞と共に添加した（＝HPV16バルク抗MLD
LQPETT）。他の新しい96−ウェル−Ｕ−底プレートに対
して、これを、ウェルの細胞の数以外は、全く同様に繰
り返した。これによって、プレートは、ウェル当り10,1
又は0.3の細胞を有していた。全部のウェルに対して、
４名の異なったドナーからの20,000のプールされ、照射
された（3000rad）PBLと、３名の異なったHLA−A2.1ド
ナー（VU−4/518/JY）からの10,000のプールされ、照射
された（10,000rad）PBLとを、15％のHPSを添加した50
μｌの完全RPMI培地と、40μg/mlの濃度のペプチドMLDL
QPETTと、２％の濃度のロイコアグルチニン（Leucoaggl
utinin）（Pharmacia,Uppsala,スウェーデン,cat.nr.17
−063−01）と、120IU/mlのヒト組換えIL−２（Eurocet
us,アムステルダム，オランダ）と共に添加した。
９）クローンの拡張 各ウェルに対して、100μｌの最終容量で以下を添加
する −25,000の生存可能細胞 −20,000の照射済みPBL−プール（見出し８と同じ） −10,000の照射済みEBV−プール（見出し８と同じ） −２μｇのペプチドMLDLQPETT −6IUの組換えIL−２ 第49日目に、65のクローンと１つのバルクをエフェク
タ細胞として、そして、T2（関連ペプチドMLDLQPETT有
り又は無し）を標的細胞として、細胞毒性アッセイを行
った。バックグラウンド キリング（killing）を、無
関連の（但し、HLA−A2.1結合の）ペプチドGILGFVFTLと
インキュベーションされたT2細胞のキリングと定義す
る。このインフルエンザ マトリクス タンパク−由来
ペプチドは、HLA−A2.1制限インフルエンザ特異性CTLの
エピトープである。
する −25,000の生存可能細胞 −20,000の照射済みPBL−プール（見出し８と同じ） −10,000の照射済みEBV−プール（見出し８と同じ） −２μｇのペプチドMLDLQPETT −6IUの組換えIL−２ 第49日目に、65のクローンと１つのバルクをエフェク
タ細胞として、そして、T2（関連ペプチドMLDLQPETT有
り又は無し）を標的細胞として、細胞毒性アッセイを行
った。バックグラウンド キリング（killing）を、無
関連の（但し、HLA−A2.1結合の）ペプチドGILGFVFTLと
インキュベーションされたT2細胞のキリングと定義す
る。このインフルエンザ マトリクス タンパク−由来
ペプチドは、HLA−A2.1制限インフルエンザ特異性CTLの
エピトープである。
前記HLA−A2.1モチーフ（ラメンシー（Rammensee）
他、1991,ハント（Hunt）他、1992及びニジマン（Nijma
n）他,1993の組合せ）を使用して大半のHLA−A2.1結合
ペプチドが見つけられた。前記拡張HLA−A2.1モチーフ
（ルパート（Ruppert）他,1993）を使用して見つけられ
た他のHLA−A2.1結合ペプチドは１つだけであった。
他、1991,ハント（Hunt）他、1992及びニジマン（Nijma
n）他,1993の組合せ）を使用して大半のHLA−A2.1結合
ペプチドが見つけられた。前記拡張HLA−A2.1モチーフ
（ルパート（Ruppert）他,1993）を使用して見つけられ
た他のHLA−A2.1結合ペプチドは１つだけであった。
これらのデータは、上述したペプチドが同定された配
列の１つのポリペプチドであることを示唆している。し
かし、これらのペプチドの同族体、イソ型タンパク質
（isoforms）あるいは遺伝変異体が前記細胞環境内、ま
たはその外に存在しているかもしれない。本発明は、そ
れらがHLA−A2.1分子に結合することを条件として、こ
のような上述したペプチドの同族体、イソ型タンパク質
あるいは遺伝変異体のすべてをその範囲に含むものであ
る。
列の１つのポリペプチドであることを示唆している。し
かし、これらのペプチドの同族体、イソ型タンパク質
（isoforms）あるいは遺伝変異体が前記細胞環境内、ま
たはその外に存在しているかもしれない。本発明は、そ
れらがHLA−A2.1分子に結合することを条件として、こ
のような上述したペプチドの同族体、イソ型タンパク質
あるいは遺伝変異体のすべてをその範囲に含むものであ
る。
前記ペプチドの同族体であるポリペプチドとして、具
体的には、表IIに示したアミノ酸配列に対して少なくと
も約40％、好ましくは少なくとも約60％、そして更に好
ましくは少なくとも約75％が保存されているアミノ酸配
列を有するものがある。
体的には、表IIに示したアミノ酸配列に対して少なくと
も約40％、好ましくは少なくとも約60％、そして更に好
ましくは少なくとも約75％が保存されているアミノ酸配
列を有するものがある。
当業者は、前に示したペプチドの他の変異体が、本発
明の範囲に含まれることを理解するであろう。これは、
具体的には、保存アミノ酸置換においてのみ上述した合
成ペプチドと異なるすべての変異体を含む。特に、シス
テイン含有ペプチドが、合成および取扱中に（空気）酸
化されることが知られているので、Ｃ（シスチン）の、
Ａ（アラニン）、Ｓ（セリン）αアミノブチル酸その他
による置換が含まれる。このような保存アミノ酸置換の
多くは、テイラー（Taylor）（1986）によって記載され
ている通りである。
明の範囲に含まれることを理解するであろう。これは、
具体的には、保存アミノ酸置換においてのみ上述した合
成ペプチドと異なるすべての変異体を含む。特に、シス
テイン含有ペプチドが、合成および取扱中に（空気）酸
化されることが知られているので、Ｃ（シスチン）の、
Ａ（アラニン）、Ｓ（セリン）αアミノブチル酸その他
による置換が含まれる。このような保存アミノ酸置換の
多くは、テイラー（Taylor）（1986）によって記載され
ている通りである。
ここで、前に示したペプチドと、その断片は、ポリペ
プチドがHLA−A2.1に結合することを条件として、保存
アミノ酸置換、欠失、あるいはその他のプロセスによ
る、アミノ酸配列における変異のすべてを含むものであ
る。これらのペプチドの断片は、僅かに５程度のアミノ
酸からなる配列を有する小さなペプチドであってよく、
ポリペプチドがHLA−A2.1分子に結合する場合のこの配
列は、表IIに開示されている。
プチドがHLA−A2.1に結合することを条件として、保存
アミノ酸置換、欠失、あるいはその他のプロセスによ
る、アミノ酸配列における変異のすべてを含むものであ
る。これらのペプチドの断片は、僅かに５程度のアミノ
酸からなる配列を有する小さなペプチドであってよく、
ポリペプチドがHLA−A2.1分子に結合する場合のこの配
列は、表IIに開示されている。
図示したペプチドよりも大きなポリペプチドは、特
に、これらのポリペプチドが、HLA−A2.1陽性の個体に
おいてMAGE−２特異性CTL応答を誘発し、表IIに示した
（部分）アミノ酸配列またはその保存置換を含む場合、
本発明の範囲に含まれる。これようなポリペプチドは、
９〜12、より好ましくは９〜11、更に好ましくは９〜10
のアミノ酸長を有するものとすることができる。
に、これらのポリペプチドが、HLA−A2.1陽性の個体に
おいてMAGE−２特異性CTL応答を誘発し、表IIに示した
（部分）アミノ酸配列またはその保存置換を含む場合、
本発明の範囲に含まれる。これようなポリペプチドは、
９〜12、より好ましくは９〜11、更に好ましくは９〜10
のアミノ酸長を有するものとすることができる。
本発明は、遺伝子工学、固相技術によるペプチド合成
などのあらゆる手段によって産生されたポリペプチドの
使用を含む。上述したペプチドは、末端において種々の
化学的改変を備えたものであってよく、これらも本発明
の範囲に含まれる。更に、他の化学的修飾、特に、環状
および二量体状（dimeric）な配置（configuration）も
可能である。“誘導体”という用語には、これらのすべ
ての改変ペプチドが含まれる。
などのあらゆる手段によって産生されたポリペプチドの
使用を含む。上述したペプチドは、末端において種々の
化学的改変を備えたものであってよく、これらも本発明
の範囲に含まれる。更に、他の化学的修飾、特に、環状
および二量体状（dimeric）な配置（configuration）も
可能である。“誘導体”という用語には、これらのすべ
ての改変ペプチドが含まれる。
本発明のポリペプチドは、メラノーマ細胞やその他の
癌細胞を含むMAGE−２発現細胞に関連する病気の治療ま
たは予防に利用される。
癌細胞を含むMAGE−２発現細胞に関連する病気の治療ま
たは予防に利用される。
すべての用途において、前記ペプチドは、免疫源とし
て投与される。これらのペプチドは比較的短いので、こ
のためには、脂質その他の免疫遺伝性伝達キャリア物質
との接合やアジュバントの使用が必要となるかもしれな
い。
て投与される。これらのペプチドは比較的短いので、こ
のためには、脂質その他の免疫遺伝性伝達キャリア物質
との接合やアジュバントの使用が必要となるかもしれな
い。
本発明のポリペプチドの予防用または治療用投与量
は、もちろん、患者のグループ（年齢、性別、体重な
ど）、治療すべき病状の重症度、本発明のポリペプチド
の種類、その投与経路、によって異なる。本発明によっ
て同定されたポリペプチドの有効投与量、そして薬学技
術において周知のあらゆる投与形態を達成するために、
どのような適当な投与経路を使用することも可能であ
る。更に、これらのポリペプチドを、コントロールされ
た放出手段および／又は供与手段によって投与すること
も可能である。これらは、又、他の、特にインターロイ
キン−２等のＴ細胞活性剤などの活性物質と組み合わせ
て投与することも可能である。
は、もちろん、患者のグループ（年齢、性別、体重な
ど）、治療すべき病状の重症度、本発明のポリペプチド
の種類、その投与経路、によって異なる。本発明によっ
て同定されたポリペプチドの有効投与量、そして薬学技
術において周知のあらゆる投与形態を達成するために、
どのような適当な投与経路を使用することも可能であ
る。更に、これらのポリペプチドを、コントロールされ
た放出手段および／又は供与手段によって投与すること
も可能である。これらは、又、他の、特にインターロイ
キン−２等のＴ細胞活性剤などの活性物質と組み合わせ
て投与することも可能である。
本発明のペプチドは、又、診断などの他の目的のため
に使用することもできる。例えば、これらを、本発明に
よるペプチドによる予防接種が成功したか否かをチェッ
クするのに使用することができる。これは、前記ペプチ
ドがその予防接種された者のＴ細胞を活性化できるかど
うかをテストすることによって、インヴィトロで行うこ
とが可能である。
に使用することもできる。例えば、これらを、本発明に
よるペプチドによる予防接種が成功したか否かをチェッ
クするのに使用することができる。これは、前記ペプチ
ドがその予防接種された者のＴ細胞を活性化できるかど
うかをテストすることによって、インヴィトロで行うこ
とが可能である。
本発明のその他の態様は、当業者にとって明らかであ
ろう。従って、ここで繰り返すことは避ける。
ろう。従って、ここで繰り返すことは避ける。
ここに使用した用語および表現は、記載のための用語
であって限定のための用語ではなく、このような用語お
よび表現を使用するに当たって、こここに図示および記
載した特徴構成またはその一部の均等物を除外する意図
は無く、本発明の範囲内において種々の改変が可能であ
ると理解される。
であって限定のための用語ではなく、このような用語お
よび表現を使用するに当たって、こここに図示および記
載した特徴構成またはその一部の均等物を除外する意図
は無く、本発明の範囲内において種々の改変が可能であ
ると理解される。
（１）一般情報： （ｉ）出願人：メリーフ，コーネリス，ジェイ，エム ヴィッセレン，エム・ジェイ・ダブリュ カスト，ダブリュ・エム ファン・デア・ブルッゲン，ピエール ブーン−ファラー，ティエリー （ii） 発明の名称：単離腫瘍拒絶抗原前駆体MAGE−
２由来ペプチドとその利用方法 （iii）配列の数:62 （iv） 連絡先： （Ａ） 宛名 ：フェルフェ・アンド・リンチ （Ｂ） 通り名 ：サード・アベニュー 805 （Ｃ） 都市名 ：ニューヨーク・シティ （Ｄ） 州名 ：ニューヨーク （Ｅ） 国名 ：アメリカ合衆国 （Ｆ） 郵便番号:10022 （ｖ） コンピュータ読み取り可能フォーム （Ａ） 媒体型式:5.25 インチ フロッピーディ
スク,360kb メモリ （Ｂ） コンピュータ:IBM PS/2 （Ｃ） オペレーティング・システム:PC−DOS （Ｄ） ソフトウェア：ワードパーフェクト（Word
perfect） （vi） 現在の出願データ： （Ａ） 出願番号： （Ｂ） 出願日 ： （Ｃ） 分類 ： （vi） 現在の出願データ： （Ａ） 出願番号:08/217,188 （Ｂ） 出願日 :1994年３月24日 （viii）弁理士／代理人情報： （Ａ） 氏名 ：ハンソン，ノーマン，ディ （Ｂ） 登録番号:30,946 （Ｃ） 参照／書類番号:LUD 5340−PCT （ix） 通信情報： （Ａ）電話 ： （212）688−9200 （Ｂ）ファックス：（212）838−3884 （２）配列認識番号１の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号1: （２）配列認識番号２の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号2: （２）配列認識番号３の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号3: （２）配列認識番号４の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号4: （２）配列認識番号５の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号5: （２）配列認識番号６の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号6: （２）配列認識番号７の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号7: （２）配列認識番号８の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号8: （２）配列認識番号９の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号9: （２）配列認識番号10の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号10: （２）配列認識番号11の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号11: （２）配列認識番号12の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号12: （２）配列認識番号13の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号13: （２）配列認識番号14の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号14: （２）配列認識番号15の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号15: （２）配列認識番号16の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号16: （２）配列認識番号17の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 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２由来ペプチドとその利用方法 （iii）配列の数:62 （iv） 連絡先： （Ａ） 宛名 ：フェルフェ・アンド・リンチ （Ｂ） 通り名 ：サード・アベニュー 805 （Ｃ） 都市名 ：ニューヨーク・シティ （Ｄ） 州名 ：ニューヨーク （Ｅ） 国名 ：アメリカ合衆国 （Ｆ） 郵便番号:10022 （ｖ） コンピュータ読み取り可能フォーム （Ａ） 媒体型式:5.25 インチ フロッピーディ
スク,360kb メモリ （Ｂ） コンピュータ:IBM PS/2 （Ｃ） オペレーティング・システム:PC−DOS （Ｄ） ソフトウェア：ワードパーフェクト（Word
perfect） （vi） 現在の出願データ： （Ａ） 出願番号： （Ｂ） 出願日 ： （Ｃ） 分類 ： （vi） 現在の出願データ： （Ａ） 出願番号:08/217,188 （Ｂ） 出願日 :1994年３月24日 （viii）弁理士／代理人情報： （Ａ） 氏名 ：ハンソン，ノーマン，ディ （Ｂ） 登録番号:30,946 （Ｃ） 参照／書類番号:LUD 5340−PCT （ix） 通信情報： （Ａ）電話 ： （212）688−9200 （Ｂ）ファックス：（212）838−3884 （２）配列認識番号１の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号1: （２）配列認識番号２の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号2: （２）配列認識番号３の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号3: （２）配列認識番号４の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号4: （２）配列認識番号５の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号5: （２）配列認識番号６の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号6: （２）配列認識番号７の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号7: （２）配列認識番号８の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号8: （２）配列認識番号９の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号9: （２）配列認識番号10の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号10: （２）配列認識番号11の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号11: （２）配列認識番号12の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号12: （２）配列認識番号13の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号13: （２）配列認識番号14の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号14: （２）配列認識番号15の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号15: （２）配列認識番号16の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号16: （２）配列認識番号17の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号17: （２）配列認識番号18の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号18: （２）配列認識番号19の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号19: （２）配列認識番号20の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号20: （２）配列認識番号21の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号21: （２）配列認識番号22の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号22: （２）配列認識番号23の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号23: （２）配列認識番号24の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号24: （２）配列認識番号25の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号25: （２）配列認識番号26の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号26: （２）配列認識番号27の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号27: （２）配列認識番号28の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号28: （２）配列認識番号29の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号29: （２）配列認識番号30の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号30: （２）配列認識番号31の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号31: （２）配列認識番号32の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号32: （２）配列認識番号33の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号33: （２）配列認識番号34の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号34: （２）配列認識番号35の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号35: （２）配列認識番号36の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号36: （２）配列認識番号37の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号37: （２）配列認識番号38の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号38: （２）配列認識番号39の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号39: （２）配列認識番号40の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号40: （２）配列認識番号41の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号41: （２）配列認識番号42の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号42: （２）配列認識番号43の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号43: （２）配列認識番号44の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号44: （２）配列認識番号45の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号45: （２）配列認識番号46の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号46: （２）配列認識番号47の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号47: （２）配列認識番号48の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号48: （２）配列認識番号49の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号49: （２）配列認識番号50の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号50: （２）配列認識番号51の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号51: （２）配列認識番号52の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号52: （２）配列認識番号53の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号53: （２）配列認識番号54の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号54: （２）配列認識番号55の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号55: （２）配列認識番号56の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号56: （２）配列認識番号57の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号57: （２）配列認識番号58の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号58: （２）配列認識番号59の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:10アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号59: （２）配列認識番号60の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号60: （２）配列認識番号61の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:11アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号61: （２）配列認識番号62の情報： （ｉ） 配列特徴： （Ａ） 長さ:9アミノ酸残基 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：直鎖状 （ii） 分子タイプ：タンパク質 （xi） 配列の記述：配列認識番号62:
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｎ 5/00 (72)発明者 メリーフ，コーネリス，ジェイ，エム オランダ国 エヌエル−2333 アーアー ライデン レインスブルガーヴェーク 10 ビルディング １ エー３−０ (72)発明者 ヴィッセレン，エム，ダブリュ オランダ国 エヌエル−2333 アーアー ライデン レインスブルガーヴェーク 10 ビルディング １ エー３−０ (72)発明者 カスト，ダブリュ，エム オランダ国 エヌエル−2333 アーアー ライデン レインスブルガーヴェーク 10 ビルディング １ エー３−０ (72)発明者 ファン・デア・ブルッゲン，ピエール ベルギー国 ビー−1200 ブリュッセル アベニュー・ヒポクラート 74 ユー シーエル 7459 (72)発明者 ブーン−ファラー，ティエリー ベルギー国 ビー−1200 ブリュッセル アベニュー・ヒポクラート 74 ユー シーエル 7459 (56)参考文献 特表 平８−507525（ＪＰ，Ａ) Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏ ｌ．39，Ｎｏ．２（1994．Ｊａｎ．) ｐ．121−129 Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．74，Ｎｏ．５ （1993）ｐ．929−937 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．91，Ｎｏ．６ （1994．Ｍａｒ．15）ｐ．2105−2109 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＰｕｂＭｅｄ
Claims (20)
- 【請求項１】配列認識番号（SEQ ID NO）:1,配列認識
番号（SEQ ID NO）:2,配列認識番号（SEQ ID NO）:
4,配列認識番号（SEQ ID NO）:6,配列認識番号（SEQ
ID NO）:7,配列認識番号（SEQ ID NO）:8,配列認
識番号（SEQ ID NO）:9,配列認識番号（SEQ ID N
O）:10及び配列認識番号（SEQ ID NO）:11からなるグ
ループから選択される単離ペプチド。 - 【請求項２】配列認識番号（SEQ ID NO）:1として指
定される請求項１の単離ペプチド。 - 【請求項３】配列認識番号（SEQ ID NO）:6として指
定される請求項１の単離ペプチド。 - 【請求項４】配列認識番号（SEQ ID NO）:9として指
定される請求項１の単離ペプチド。 - 【請求項５】HLA−A2と請求項１の単離ペプチドとの単
離複合体。 - 【請求項６】請求項５の単離複合体であって、前記ペプ
チドは配列認識番号（SEQ ID NO）:1として指定され
る。 - 【請求項７】請求項５の単離複合体であって、前記ペプ
チドは配列認識番号（SEQ ID NO）:6として指定され
る。 - 【請求項８】請求項５の単離複合体であって、前記ペプ
チドは配列認識番号（SEQ ID NO）:9として指定され
る。 - 【請求項９】HLA−A2と、配列認識番号（SEQ ID N
O）:1,配列認識番号（SEQ ID NO）:2,配列認識番号
（配列認識番号（SEQ ID NO）:4,配列認識番号（SEQ
ID NO）:6,配列認識番号（SEQ ID NO）:7,配列認
識番号（SEQ ID NO）:8,配列認識番号（SEQ ID N
O）:9,配列認識番号（SEQ ID NO）:10及び配列認識番
号（SEQ ID NO）:11からなるグループから選択される
ペプチドとの複合体に対して特異的な単離細胞傷害性Ｔ
細胞クローン。 - 【請求項１０】請求項９の単離細胞傷害性Ｔ細胞クロー
ンであって、前記ペプチドは配列認識番号（SEQ ID N
O）:1である。 - 【請求項１１】請求項９の単離細胞傷害性Ｔ細胞クロー
ンであって、前記ペプチドは配列認識番号（SEQ ID N
O）:6である。 - 【請求項１２】請求項９の単離細胞傷害性Ｔ細胞クロー
ンであって、前記ペプチドは配列認識番号（SEQ ID N
O）:9である。 - 【請求項１３】HLA−A2と、配列認識番号（SEQ ID N
O）:1,配列認識番号（SEQ ID NO）:2,配列認識番号
（SEQ ID NO）:4,配列認識番号（SEQ ID NO）:5,配
列認識番号（SEQ ID NO）:6,配列認識番号（SEQ ID
NO）:7,配列認識番号（SEQ ID NO）:8,配列認識番
号（SEQ ID NO）:9,配列認識番号（SEQ ID NO）:10
及び配列認識番号（SEQ ID NO）:11からなるグループ
から選択されるペプチドとの複合体に特異的に結合する
モノクローナル抗体。 - 【請求項１４】請求項13のモノクローナル抗体であっ
て、前記ペプチドは配列認識番号（SEQ ID NO）:1で
ある。 - 【請求項１５】請求項13のモノクローナル抗体であっ
て、前記ペプチドは配列認識番号（SEQ ID NO）:6で
ある。 - 【請求項１６】請求項13のモノクローナル抗体であっ
て、前記ペプチドは配列認識番号（SEQ ID NO）:9で
ある。 - 【請求項１７】HLA−A2と配列認識番号（SEQ ID NO
S）:1〜2,4,6〜11から選択されるペプチド分子との複合
体をその表面に提示する癌細胞によって特徴づけられる
癌状態を有する対象体を治療するための、請求項９の単
離細胞傷害性Ｔ細胞クローンを前記癌状態を溶解するの
に十分な量含む組成物。 - 【請求項１８】請求項17の組成物であって、前記ペプチ
ドは配列認識番号（SEQ ID NO）:1である。 - 【請求項１９】請求項17の組成物であって、前記ペプチ
ドは配列認識番号（SEQ ID NO）:6である。 - 【請求項２０】請求項17の組成物であって、前記ペプチ
ドは配列認識番号（SEQ ID NO）:9である。
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