JP3281369B2 - 非細胞性ワクチン - Google Patents
非細胞性ワクチンInfo
- Publication number
- JP3281369B2 JP3281369B2 JP50666890A JP50666890A JP3281369B2 JP 3281369 B2 JP3281369 B2 JP 3281369B2 JP 50666890 A JP50666890 A JP 50666890A JP 50666890 A JP50666890 A JP 50666890A JP 3281369 B2 JP3281369 B2 JP 3281369B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pertussis
- antigen
- vaccine
- kda
- weight ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 title claims description 19
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 62
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims abstract description 44
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 claims description 23
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 claims description 23
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 claims description 23
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 claims description 23
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 8
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- 101710154643 Filamentous hemagglutinin Proteins 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960001212 bacterial vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010039740 Screaming Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003067 hemagglutinative effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPQJCISYYXZCAE-UHFFFAOYSA-N 1,10-phenanthroline;hydrate Chemical compound O.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 PPQJCISYYXZCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710118506 69 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 240000005926 Hamelia patens Species 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001510071 Pyrrhocoridae Species 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040893 Skin necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229940031418 trivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/099—Bordetella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、非細胞性百日咳菌（Bordetella purtussi
s）ワクチン組成物、とくに百日咳菌からの69kDa抗原と
線維状ヘマグルチニン抗原（FHA）との相乗性組成物で
ある非細胞性百日咳菌ワクチン、それらからなるワクチ
ンの製造方法、およびそれらを含むキット及び医薬組成
物に関する。
s）ワクチン組成物、とくに百日咳菌からの69kDa抗原と
線維状ヘマグルチニン抗原（FHA）との相乗性組成物で
ある非細胞性百日咳菌ワクチン、それらからなるワクチ
ンの製造方法、およびそれらを含むキット及び医薬組成
物に関する。
百日咳菌はヒトに、重篤な消耗性疾患を惹起し、とく
に小児が罹患しやすいが、開発国においては大規模な免
疫処置計画によって制御されている。免疫処置はこの疾
患の減少にきわめて重要な因子であること、ワクチン接
種を行わないとこの疾患の発症率の上昇を招くことが明
らかにされている。ほとんどすべての地域で、免疫処置
は全細胞百日咳ワクチンを用いて行われ、これはその疾
患の予防に比較的有効なことが見出されている。しかし
ながら最近、このワクチンの有害反応に対する憂慮から
ワクチンの受入れが低下し、その使用の継続が討議され
るようになった。
に小児が罹患しやすいが、開発国においては大規模な免
疫処置計画によって制御されている。免疫処置はこの疾
患の減少にきわめて重要な因子であること、ワクチン接
種を行わないとこの疾患の発症率の上昇を招くことが明
らかにされている。ほとんどすべての地域で、免疫処置
は全細胞百日咳ワクチンを用いて行われ、これはその疾
患の予防に比較的有効なことが見出されている。しかし
ながら最近、このワクチンの有害反応に対する憂慮から
ワクチンの受入れが低下し、その使用の継続が討議され
るようになった。
知られている有害反応の一部としては、発熱、局所反
応および持続性スクリーミングがある。発熱および持続
性スクリーミングは患者の７％に起こると評価されてい
る（Wardlawら:Medical Microbiology、第２巻、Immuni
sation against Bacterial Disease、1983）。
応および持続性スクリーミングがある。発熱および持続
性スクリーミングは患者の７％に起こると評価されてい
る（Wardlawら:Medical Microbiology、第２巻、Immuni
sation against Bacterial Disease、1983）。
免疫処置計画が行われている開発国では最近この疾患
の発症率が低下していることから、その利益／危険比に
は低い評価が与えられていて、多くの臨床家は、接種の
危険は免疫処置で得られる利益を上回ると考えている。
結果として、多くの子供達には接種が行われなくなり、
それにより現在は百日咳の流行の危険がある。実際に近
年、全細胞ワクチンの使用が低下するに従い、百日咳の
発症率とそれによる小児罹患率が上昇してきた。したが
って、改良された百日咳ワクチン、とくに、問題の原因
となる全細胞ワクチンの毒性作用に関連する成分を含ま
ず、一方、疾患の予防に必要な成分が組込まれた、非細
胞性ワクチンの開発に、かなりの研究努力が向けられる
ようになった。
の発症率が低下していることから、その利益／危険比に
は低い評価が与えられていて、多くの臨床家は、接種の
危険は免疫処置で得られる利益を上回ると考えている。
結果として、多くの子供達には接種が行われなくなり、
それにより現在は百日咳の流行の危険がある。実際に近
年、全細胞ワクチンの使用が低下するに従い、百日咳の
発症率とそれによる小児罹患率が上昇してきた。したが
って、改良された百日咳ワクチン、とくに、問題の原因
となる全細胞ワクチンの毒性作用に関連する成分を含ま
ず、一方、疾患の予防に必要な成分が組込まれた、非細
胞性ワクチンの開発に、かなりの研究努力が向けられる
ようになった。
より安全な、効果的な、非細胞性ワクチンの研究は、
過去には、全細胞ワクチン内に含まれる百日咳菌の病原
性、毒性および防禦性部分の実体および作用機構に関す
る情報不足のために妨げられていた。したがって、研究
は、百日咳菌生物体の20種もしくはそれ以上の表面抗原
の単離および精製、ならびにそれらが免疫応答を誘導す
る能力の性質の解明に集中されてきた（たとえば、J.A
m.Med.Soc.248（１）22〜23参照）。検討が考慮された
抗原の例には、リンパ球増多症促進因子（百日咳菌トキ
シン/LPF）、線維状ヘマグルチニン（FHA）、リポ多糖
（LPS）、アグルチノーゲン、皮膚壊死トキシン（DN
T）、熱不安定性および熱安定性トキシン、多形核白血
球阻害因子、アデニルサイクラーゼ、ならびに他の表面
成分が包含される。他の検討が提案された抗原の候補に
は、気管サイトトキシンおよび各種の外膜蛋白質があ
る。
過去には、全細胞ワクチン内に含まれる百日咳菌の病原
性、毒性および防禦性部分の実体および作用機構に関す
る情報不足のために妨げられていた。したがって、研究
は、百日咳菌生物体の20種もしくはそれ以上の表面抗原
の単離および精製、ならびにそれらが免疫応答を誘導す
る能力の性質の解明に集中されてきた（たとえば、J.A
m.Med.Soc.248（１）22〜23参照）。検討が考慮された
抗原の例には、リンパ球増多症促進因子（百日咳菌トキ
シン/LPF）、線維状ヘマグルチニン（FHA）、リポ多糖
（LPS）、アグルチノーゲン、皮膚壊死トキシン（DN
T）、熱不安定性および熱安定性トキシン、多形核白血
球阻害因子、アデニルサイクラーゼ、ならびに他の表面
成分が包含される。他の検討が提案された抗原の候補に
は、気管サイトトキシンおよび各種の外膜蛋白質があ
る。
初期の抽出ワクチンはL.Pillemer（Proc.Soc.Exp.Bio
l.Med.75:704〜705、1950）によって開発された。これ
は、分断した百日咳菌細胞に基づくものであり、防御効
果が認められたが、その製品の毒性により上市されるに
は至らなかった。
l.Med.75:704〜705、1950）によって開発された。これ
は、分断した百日咳菌細胞に基づくものであり、防御効
果が認められたが、その製品の毒性により上市されるに
は至らなかった。
もっと最近になって提案された百日咳菌抽出ワクチン
には、培養上清からエンドトキシンを除去した英国特許
明細書２ 083 358A（Takeda）に記載されたワクチ
ン、微生物懸濁液の陰イオン界面活性剤抽出によるフラ
ンス特許明細書２ 047 886（Institut Merieux）に記
載されたワクチン、および百日咳菌トキシン（LPF）に
基づくサブユニット蛋白質ワクチンからなる特開昭58−
222032号公報（Teijin）記載のワクチンがある。
には、培養上清からエンドトキシンを除去した英国特許
明細書２ 083 358A（Takeda）に記載されたワクチ
ン、微生物懸濁液の陰イオン界面活性剤抽出によるフラ
ンス特許明細書２ 047 886（Institut Merieux）に記
載されたワクチン、および百日咳菌トキシン（LPF）に
基づくサブユニット蛋白質ワクチンからなる特開昭58−
222032号公報（Teijin）記載のワクチンがある。
非細胞性百日咳ワクチンに関して行われた研究の多く
は、LPFに基づくワクチンの可能性に対して集中されて
いる。しかしながら、百日咳菌の予防接種に伴ってこれ
まで観察されている有害作用の一部はそのトキシンに関
連すると考えられている。狂犬病またはジフテリアのト
キソイドとLPSの混合物により、感受性マウスに実験的
脳炎を誘発することができる（L.Steinmanら:Nature,29
9:738〜740、1982;Redheadら:Workshop on B.pertussi
s,Nat.Inst.of Biol.Standards ＆ Controls,Holy Hil
l,Hampstead,London,1983）。予防接種後に脳障害のよ
うな併発症を生じることがあれば、それはLPFによる可
能性が高いと考えている臨床家もいる。
は、LPFに基づくワクチンの可能性に対して集中されて
いる。しかしながら、百日咳菌の予防接種に伴ってこれ
まで観察されている有害作用の一部はそのトキシンに関
連すると考えられている。狂犬病またはジフテリアのト
キソイドとLPSの混合物により、感受性マウスに実験的
脳炎を誘発することができる（L.Steinmanら:Nature,29
9:738〜740、1982;Redheadら:Workshop on B.pertussi
s,Nat.Inst.of Biol.Standards ＆ Controls,Holy Hil
l,Hampstead,London,1983）。予防接種後に脳障害のよ
うな併発症を生じることがあれば、それはLPFによる可
能性が高いと考えている臨床家もいる。
それにもかかわらず、今日までの研究は、LPFが非細
胞性ワクチンの必須成分であるとの一般的な考え方を導
くようなデータを生み出してきた（Bacterial Vaccine
s,1984、第３章、Manclarkら、編者Germanier）。
胞性ワクチンの必須成分であるとの一般的な考え方を導
くようなデータを生み出してきた（Bacterial Vaccine
s,1984、第３章、Manclarkら、編者Germanier）。
現在日本で用いられている新しい非細胞性ワクチン
が、スェーデンにおいて、制御された臨床試験でテスト
された。このワクチンは百日咳菌トキシン（LPF）とFHA
またはLPFの単独を包含する（Lancet １:955、198
8）。しかしながら、このワクチンは全細胞ワクチンほ
ど有効ではなく、約69％の防御しか与えないことが証明
された。
が、スェーデンにおいて、制御された臨床試験でテスト
された。このワクチンは百日咳菌トキシン（LPF）とFHA
またはLPFの単独を包含する（Lancet １:955、198
8）。しかしながら、このワクチンは全細胞ワクチンほ
ど有効ではなく、約69％の防御しか与えないことが証明
された。
防御効果が劣るほかに、トキシンをベースとしたワク
チン群には、このワクチンに多分関連すると思われる３
例の死亡例が生じた。すべてのこれらのデータを考慮し
て、スェーデンの保健局はこのいわゆる「日本ワクチ
ン」のスェーデンにおける許可を拒否した。
チン群には、このワクチンに多分関連すると思われる３
例の死亡例が生じた。すべてのこれらのデータを考慮し
て、スェーデンの保健局はこのいわゆる「日本ワクチ
ン」のスェーデンにおける許可を拒否した。
しかしながら、この臨床試験は、百日咳がトキシン仲
介疾患であり、百日咳マウス防御試験におけるマウスの
防御はもっぱら、製剤中の活性LPFの存在に依存すると
の示唆があったことから、LPFはワクチンの必須成分で
あるとの考え方の実例である（Pittman,M.:The Concept
of Pertussis as a Toxin−Mediated Disease,Pediatr
ic Infection Disease,３:467〜486、1984）。これらの
仮定は誤っていると思われる。
介疾患であり、百日咳マウス防御試験におけるマウスの
防御はもっぱら、製剤中の活性LPFの存在に依存すると
の示唆があったことから、LPFはワクチンの必須成分で
あるとの考え方の実例である（Pittman,M.:The Concept
of Pertussis as a Toxin−Mediated Disease,Pediatr
ic Infection Disease,３:467〜486、1984）。これらの
仮定は誤っていると思われる。
線維状ヘマトグルチニン（FHA）は分子量107〜130kDa
の蛋白質であり、電子顕微鏡では線維のようにみえる。
ヘマグルチニンはコレステロールによって阻害される。
の蛋白質であり、電子顕微鏡では線維のようにみえる。
ヘマグルチニンはコレステロールによって阻害される。
多くの研究グループは、FHAが重要な免疫原であり、
ワクチン候補である可能性を示唆してきた（総説とし
て、Bacterial Vaccines1984、第３章、Manclarkら、編
者Germanier参照）。しかしながら、発明者らのデータ
では、FHA単独はわずかな防御作用を示すにすぎなかっ
た。
ワクチン候補である可能性を示唆してきた（総説とし
て、Bacterial Vaccines1984、第３章、Manclarkら、編
者Germanier参照）。しかしながら、発明者らのデータ
では、FHA単独はわずかな防御作用を示すにすぎなかっ
た。
百日咳菌の69kDa抗原は、外膜蛋白質であり、熱安定
性で、本技術分野において既知の方法により製造できる
（EP ０ 162 639参照）。69kDaそれ自体では、全細
胞ワクチンほど有効ではない。
性で、本技術分野において既知の方法により製造できる
（EP ０ 162 639参照）。69kDaそれ自体では、全細
胞ワクチンほど有効ではない。
本発明者は、69kDaとFHAを一緒に混合すると、驚くべ
きことに、個々の成分の合算よりも強力な効果を示すこ
とを見出した。69kDaとFHAの相乗的混合物は、LPFを必
要とせず、その結果、有害作用の危険が減少することか
ら有利である。しかも、69kDaとFHAのみを含む二価ワク
チンは、同時にLPFを含む三価ワクチンに比べて、製造
が明らかに容易で、安価である。
きことに、個々の成分の合算よりも強力な効果を示すこ
とを見出した。69kDaとFHAの相乗的混合物は、LPFを必
要とせず、その結果、有害作用の危険が減少することか
ら有利である。しかも、69kDaとFHAのみを含む二価ワク
チンは、同時にLPFを含む三価ワクチンに比べて、製造
が明らかに容易で、安価である。
それはともかく、百日咳菌抗原の適当な組合わせによ
り、示唆された混合物の同等有効用量は、たとえば69kD
aとLPFの混合物に比べて15倍まで低い。
り、示唆された混合物の同等有効用量は、たとえば69kD
aとLPFの混合物に比べて15倍まで低い。
したがって、本発明は、医薬的に許容される賦形剤と
ともに活性成分として百日咳菌の69kDa抗原と百日咳菌
の線維状ヘマグルチニン抗原を含有する、百日咳に対す
る免疫を誘起するための非細胞性ワクチンであって、該
69kDa抗原と線維状ヘマグルチニン抗原とをワクチン活
性において相乗効果を発揮するために1:10と10:1の範囲
内の重量比で含有する上記非細胞性ワクチンを提供す
る。この場合、医薬組成物とはワクチン組成物を包含す
るものと理解すべきである。
ともに活性成分として百日咳菌の69kDa抗原と百日咳菌
の線維状ヘマグルチニン抗原を含有する、百日咳に対す
る免疫を誘起するための非細胞性ワクチンであって、該
69kDa抗原と線維状ヘマグルチニン抗原とをワクチン活
性において相乗効果を発揮するために1:10と10:1の範囲
内の重量比で含有する上記非細胞性ワクチンを提供す
る。この場合、医薬組成物とはワクチン組成物を包含す
るものと理解すべきである。
本発明はまた、非細胞性ワクチンの製造法であって、
百日咳菌の69kDa抗原、百日咳菌の線維状ヘマグルチニ
ン抗原及び医薬的に許容される賦形剤とを、該69kDa抗
原と該線維状ヘマグルチニン抗原との重量比を1:10と1
0:1の範囲内でワクチン活性において相乗効果を発揮す
るような量で混合する、ことを含む上記製造法；百日咳
菌の69kDa抗原と百日咳菌の線維状ヘマグルチニン抗原
とを含む、百日咳に対する免疫を誘起するための非細胞
性ワクチンのためのキットであって、ワクチン活性にお
いて相乗効果を発揮するために該69kDa抗原と該線維状
ヘマグルチニン抗原とを重量比が1:10と10:1の範囲内で
含有する上記キット；百日咳に対する免疫を誘起する際
に百日咳菌の線維状ヘマグルチニン抗原の抗原性を促進
するための医薬組成物であって、活性成分としての百日
咳菌の69kDa抗原を、百日咳菌の線維状ヘマグルチニン
抗原とともに含有し、かつ該69kDa抗原と該線維状ヘマ
グルチニン抗原とを重量比が1:10と10:1の範囲内で含有
する上記医薬組成物；百日咳に対する免疫を誘起する際
に百日咳菌の69kDa抗原の抗原性を促進するための医薬
組成物であって、活性成分としての百日咳菌の線維状ヘ
マグルチニン抗原を、百日咳菌の69kDa抗原とともに含
有し、かつ該線維状ヘマグルチニン抗原と該69kDa抗原
とを重量比が1:10と10:1の範囲内で含有する上記医薬組
成物を提供する。
百日咳菌の69kDa抗原、百日咳菌の線維状ヘマグルチニ
ン抗原及び医薬的に許容される賦形剤とを、該69kDa抗
原と該線維状ヘマグルチニン抗原との重量比を1:10と1
0:1の範囲内でワクチン活性において相乗効果を発揮す
るような量で混合する、ことを含む上記製造法；百日咳
菌の69kDa抗原と百日咳菌の線維状ヘマグルチニン抗原
とを含む、百日咳に対する免疫を誘起するための非細胞
性ワクチンのためのキットであって、ワクチン活性にお
いて相乗効果を発揮するために該69kDa抗原と該線維状
ヘマグルチニン抗原とを重量比が1:10と10:1の範囲内で
含有する上記キット；百日咳に対する免疫を誘起する際
に百日咳菌の線維状ヘマグルチニン抗原の抗原性を促進
するための医薬組成物であって、活性成分としての百日
咳菌の69kDa抗原を、百日咳菌の線維状ヘマグルチニン
抗原とともに含有し、かつ該69kDa抗原と該線維状ヘマ
グルチニン抗原とを重量比が1:10と10:1の範囲内で含有
する上記医薬組成物；百日咳に対する免疫を誘起する際
に百日咳菌の69kDa抗原の抗原性を促進するための医薬
組成物であって、活性成分としての百日咳菌の線維状ヘ
マグルチニン抗原を、百日咳菌の69kDa抗原とともに含
有し、かつ該線維状ヘマグルチニン抗原と該69kDa抗原
とを重量比が1:10と10:1の範囲内で含有する上記医薬組
成物を提供する。
69kDa抗原とFHAの比は、広範囲に（たとえば1:10〜1
0:1）変動させることができるが、約1:1が好ましい。
0:1）変動させることができるが、約1:1が好ましい。
本発明はさらに、百日咳菌の感染を受けやすい哺乳動
物の予防的処置に同時に使用するための69kDaおよびFHA
抗原を提供する。
物の予防的処置に同時に使用するための69kDaおよびFHA
抗原を提供する。
医薬的に許容される賦形剤は、患者に抗原を導入する
ためのビヒクルとしての使用に適当な液体メジウムとす
ることができる。このような担体の例としては食塩溶液
がある。抗原性蛋白質は、担体中に溶解または固体とし
て懸濁される。
ためのビヒクルとしての使用に適当な液体メジウムとす
ることができる。このような担体の例としては食塩溶液
がある。抗原性蛋白質は、担体中に溶解または固体とし
て懸濁される。
ワクチンの処方にはまた、免疫応答を刺激してワクチ
ンの効果を増強するために、アジュバントを添加するこ
ともできる。本発明に使用するのが便利なアジュバント
には、たとえば、水酸化アルミニウムおよびリン酸アル
ミニウムがある。
ンの効果を増強するために、アジュバントを添加するこ
ともできる。本発明に使用するのが便利なアジュバント
には、たとえば、水酸化アルミニウムおよびリン酸アル
ミニウムがある。
ワクチン処方は、抗原蛋白質を最終濃度が0.01〜5mg/
mの範囲になるように含有させるのが便利であり、こ
の濃度は好ましくは0.03〜2mg/m、とくに好ましくは
0.3mg/mである。処方後、ワクチンは滅菌容器に充填
し、ついで密閉し、低温たとえば４℃で保存するか、ま
たは凍結乾燥することができる。
mの範囲になるように含有させるのが便利であり、こ
の濃度は好ましくは0.03〜2mg/m、とくに好ましくは
0.3mg/mである。処方後、ワクチンは滅菌容器に充填
し、ついで密閉し、低温たとえば４℃で保存するか、ま
たは凍結乾燥することができる。
百日咳に対する免疫をヒトに誘発するためには、適当
に処方されたワクチンの１または２用量以上の投与する
ことができる。各用量は、ワクチン0.1〜2m、好まし
くは0.2〜1m、最も好ましくは0.5mとすることが推
奨される。本発明は、さらに他の態様において、上に定
義したワクチン処方の有効量を宿主に投与することから
なる、百日咳に対する免疫をヒトに誘発する方法を提供
する。
に処方されたワクチンの１または２用量以上の投与する
ことができる。各用量は、ワクチン0.1〜2m、好まし
くは0.2〜1m、最も好ましくは0.5mとすることが推
奨される。本発明は、さらに他の態様において、上に定
義したワクチン処方の有効量を宿主に投与することから
なる、百日咳に対する免疫をヒトに誘発する方法を提供
する。
本発明はまた、百日咳に対する免疫のヒトへの誘発に
使用するためのワクチンの製造における69kDaおよびFHA
の使用を包含する。本発明のワクチンは、経口および非
経口を含むワクチンの慣用の投与方法により、投与する
ことができる。処置は、単一用量または、ある期間にわ
たる複数回の用量とする。
使用するためのワクチンの製造における69kDaおよびFHA
の使用を包含する。本発明のワクチンは、経口および非
経口を含むワクチンの慣用の投与方法により、投与する
ことができる。処置は、単一用量または、ある期間にわ
たる複数回の用量とする。
したがって、本発明は、百日咳菌の69kDaおよびFHAを
同時にまたは連続的に投与することからなる、百日咳菌
の感染を受けやすい哺乳動物の処置方法を提供する。
同時にまたは連続的に投与することからなる、百日咳菌
の感染を受けやすい哺乳動物の処置方法を提供する。
例１ 線維状ヘマグルチニン（FHA）の製造 FHAは、本技術分野でよく知られた方法により製造で
きる（Araih ＆ Munoz,J.J.:Infect.Immunol.25、764〜
767、1970;Ashworthら:Infect.Immunol.37、1278〜128
1、1982;Cowellら:Bacterial Vaccines、p371〜379、Se
minars in Infectious Diseases第４巻、1982;Satoら:I
nfect.Immunol.41、313〜320、1983参照）。しかしなが
ら、以下の操作におけるFHAは以下のプロトコールに従
って製造した。
きる（Araih ＆ Munoz,J.J.:Infect.Immunol.25、764〜
767、1970;Ashworthら:Infect.Immunol.37、1278〜128
1、1982;Cowellら:Bacterial Vaccines、p371〜379、Se
minars in Infectious Diseases第４巻、1982;Satoら:I
nfect.Immunol.41、313〜320、1983参照）。しかしなが
ら、以下の操作におけるFHAは以下のプロトコールに従
って製造した。
FHA精製 百日咳菌TomahaもしくはBP357〔LPFを分泌しないAA.W
eissら（1983）のTn5トランスポゾン変異体〕またはR.R
appuloiから得られるW28ΔLPFを、650mのコスターフ
ラスコ（各150m）によりStainer ＆ Scholteメジウム
（0.05Tris）中37℃で５日間生育させた（Satoら、198
3、前出）。蛋白分解阻害剤として1,10−フェナンスロ
リン一水和物50μＭを培養液に添加したのち、遠心分離
した（6000xg、30分）。細胞を含まない上清をpH8.7に
調整し（5N NaOH使用）、回転楕円体ヒドロキシアパタ
イト（BHD）の30×350mmカラムに流速500m／時で適用
した（すべての操作は室温で実施）。ついでカラムを冷
室（＋４℃）中、安定なベースラインが達成されるまで
流速50m／時において、（ａ）10mMリン酸緩衝液、pH
8.0、（ｂ）100mMリン酸緩衝液、pH8.0で洗浄し、最後
に（ｃ）残留物質を100mMリン酸緩衝液、pH7.0中0.5N
NaClで溶出した。ガチョウ赤血球を凝集するピーク分画
（各分画からの10μ用量をPBS 50μに懸濁し、洗
浄0.5％ガチョウ血球の等量を添加し、37℃で１〜２時
間インキュベートした）をプールした。このプールを0.
025M BiS−Tris/HCl緩衝液、pH7.1の20〜30容量に対し
て、４℃で一夜透析した。沈殿したFHAを遠心分離して
（8000xgで20分）集めた。次工程はFHA（ならびにLPF）
が40mMβ−アラニン緩衝液、pH3.5に可溶性であること
を見出したCowellら（1983）の啓示によるものである。
沈殿したFHAを最小容量のβ−アラニン緩衝液（１あ
たりβ−アラニン3.57gおよびギ酸0.35g）に溶解し、不
溶物を遠心分離によって除去し、澄明な上清を、同じ緩
衝液で予め平衡化したUltrogel AcA34またはAca44のカ
ラム（25×800mm）に適用し、同じ緩衝液で溶出して、
不純物を除去した。残った血球凝集性物質は0.5M NaCl
含有0.05M Tris/HCL緩衝液（pH7.2）により溶出される
ピークに現れる。主ピークからの、血球凝集性を有する
分画を集め、凍結状態に保つか、または0.025M Bis−T
ris/HCl緩衝液、pH7.1に対する透析により再沈殿させ、
最小容量のβ−アラニン緩衝液に溶解した。溶解度は約
3.0mgFHA/mである、このようにしてTomha、BP357また
はW28LPF株から得られた最終生成物は、CHO細胞検定
（組織培養液200μを含む単一ウエルあたりFHA2〜３
μｇの濃度で陰性であった。この試験の感度：ウエルあ
たり１〜2pgのLPFで陽性の凝集を示す）またはヒスタミ
ン感作により検出可能な量のLPFを含まない。N:NIH−Ｓ
マウスに50μｇの用量のFHAを腹腔内に注射し、４日後
にヒスタミン塩酸塩4mgの腹腔内注射をチャレンジし
た。死亡例は認められなかった。酸性pHで凍結した物質
（−20または−40℃）はそのELISA反応性およびSDS−PA
GEにおける外観から判断して、安定と考えられる。これ
は、150〜100kDの領域に、主要な３個の強力なバンドを
形成する。
eissら（1983）のTn5トランスポゾン変異体〕またはR.R
appuloiから得られるW28ΔLPFを、650mのコスターフ
ラスコ（各150m）によりStainer ＆ Scholteメジウム
（0.05Tris）中37℃で５日間生育させた（Satoら、198
3、前出）。蛋白分解阻害剤として1,10−フェナンスロ
リン一水和物50μＭを培養液に添加したのち、遠心分離
した（6000xg、30分）。細胞を含まない上清をpH8.7に
調整し（5N NaOH使用）、回転楕円体ヒドロキシアパタ
イト（BHD）の30×350mmカラムに流速500m／時で適用
した（すべての操作は室温で実施）。ついでカラムを冷
室（＋４℃）中、安定なベースラインが達成されるまで
流速50m／時において、（ａ）10mMリン酸緩衝液、pH
8.0、（ｂ）100mMリン酸緩衝液、pH8.0で洗浄し、最後
に（ｃ）残留物質を100mMリン酸緩衝液、pH7.0中0.5N
NaClで溶出した。ガチョウ赤血球を凝集するピーク分画
（各分画からの10μ用量をPBS 50μに懸濁し、洗
浄0.5％ガチョウ血球の等量を添加し、37℃で１〜２時
間インキュベートした）をプールした。このプールを0.
025M BiS−Tris/HCl緩衝液、pH7.1の20〜30容量に対し
て、４℃で一夜透析した。沈殿したFHAを遠心分離して
（8000xgで20分）集めた。次工程はFHA（ならびにLPF）
が40mMβ−アラニン緩衝液、pH3.5に可溶性であること
を見出したCowellら（1983）の啓示によるものである。
沈殿したFHAを最小容量のβ−アラニン緩衝液（１あ
たりβ−アラニン3.57gおよびギ酸0.35g）に溶解し、不
溶物を遠心分離によって除去し、澄明な上清を、同じ緩
衝液で予め平衡化したUltrogel AcA34またはAca44のカ
ラム（25×800mm）に適用し、同じ緩衝液で溶出して、
不純物を除去した。残った血球凝集性物質は0.5M NaCl
含有0.05M Tris/HCL緩衝液（pH7.2）により溶出される
ピークに現れる。主ピークからの、血球凝集性を有する
分画を集め、凍結状態に保つか、または0.025M Bis−T
ris/HCl緩衝液、pH7.1に対する透析により再沈殿させ、
最小容量のβ−アラニン緩衝液に溶解した。溶解度は約
3.0mgFHA/mである、このようにしてTomha、BP357また
はW28LPF株から得られた最終生成物は、CHO細胞検定
（組織培養液200μを含む単一ウエルあたりFHA2〜３
μｇの濃度で陰性であった。この試験の感度：ウエルあ
たり１〜2pgのLPFで陽性の凝集を示す）またはヒスタミ
ン感作により検出可能な量のLPFを含まない。N:NIH−Ｓ
マウスに50μｇの用量のFHAを腹腔内に注射し、４日後
にヒスタミン塩酸塩4mgの腹腔内注射をチャレンジし
た。死亡例は認められなかった。酸性pHで凍結した物質
（−20または−40℃）はそのELISA反応性およびSDS−PA
GEにおける外観から判断して、安定と考えられる。これ
は、150〜100kDの領域に、主要な３個の強力なバンドを
形成する。
例２ 69kDa抗原は、公告された欧州特許出願0162639号に概
述された操作に従って製造された。百日咳菌のBP357ま
たはW28ΔLPF株のいずれかを用い、Plblic Health Labo
ratory Service Centre for Applied Microbiology and
Research.Porton Down,Salisbury Wiltshire SP4 OJ
G,UKに、1990年２月１日90020103号として寄託されたモ
ノクローナル抗体BB05を使用して免疫精製した。
述された操作に従って製造された。百日咳菌のBP357ま
たはW28ΔLPF株のいずれかを用い、Plblic Health Labo
ratory Service Centre for Applied Microbiology and
Research.Porton Down,Salisbury Wiltshire SP4 OJ
G,UKに、1990年２月１日90020103号として寄託されたモ
ノクローナル抗体BB05を使用して免疫精製した。
例３ Kendrick試験 これは、体重14〜16gの非近交系NIH−Ｓマウス（OLA
C、３類、B.bronchisepticaを包含する大部分の病原体
を含まない）を使用する百日咳菌ワクチンについてのW.
H.O.基準に従って行われた。0.5m容量の抗原が混合物
として腹腔内に接種され、これらは最初の希釈と３個の
３倍希釈系列とした。２週後、推奨の攻撃株18−323
（〜400 LD50）を用いて、マウス脳内にチャレンジし
た。各群の生存動物数を、近似線プロビット分析のプロ
グラムを用い英国百日咳菌標準ワクチン66/84に対する
相対強度の計算に使用した。69kDa/LPFワクチンを用い
た比較試験も実施した。結果は表１に示す。この実験で
の69kDa蛋白質およびFHAはBP357株に由来するものであ
った。
C、３類、B.bronchisepticaを包含する大部分の病原体
を含まない）を使用する百日咳菌ワクチンについてのW.
H.O.基準に従って行われた。0.5m容量の抗原が混合物
として腹腔内に接種され、これらは最初の希釈と３個の
３倍希釈系列とした。２週後、推奨の攻撃株18−323
（〜400 LD50）を用いて、マウス脳内にチャレンジし
た。各群の生存動物数を、近似線プロビット分析のプロ
グラムを用い英国百日咳菌標準ワクチン66/84に対する
相対強度の計算に使用した。69kDa/LPFワクチンを用い
た比較試験も実施した。結果は表１に示す。この実験で
の69kDa蛋白質およびFHAはBP357株に由来するものであ
った。
このデータを近似線プロビット分析法に従ってコンピ
ューターで処理した。結果は図１に示す。
ューターで処理した。結果は図１に示す。
結果は、69kDa/FHAワクチンが69kDa/LPFよりも強力で
あり、また全細胞ワクチンに比べそれ以上ではないにし
ても少なくとも同等に強力であることを、明瞭に示して
いる。
あり、また全細胞ワクチンに比べそれ以上ではないにし
ても少なくとも同等に強力であることを、明瞭に示して
いる。
例４ 百日咳菌のW28 LPF株に由来する抗原の組合せおよび
／または個々の抗原を用いて、さらにKendrick試験を行
った。この株では全トキシン遺伝子が遮断されていたの
で、これらのプレパレーションにLPFが夾雑する可能性
はない。抗原は0.5m容量を個々にまたは混合物として
腹腔内に接種し、これらは最初の希釈と３個の４倍希釈
系列とした。２週後、攻撃株18−323（約400LD50）を用
いて、マウス脳内にチャレンジした。各群の生存動物数
を、近似線プロビット分析のプログラムを用いる英国百
日咳菌標準ワクチン66/84に対する相対強度の計算に使
用した。英国標準66/84は0.5I.U.を含有する最初の希釈
と３個の４倍希釈系列として使用した。結果は表２およ
び図２に示す。
／または個々の抗原を用いて、さらにKendrick試験を行
った。この株では全トキシン遺伝子が遮断されていたの
で、これらのプレパレーションにLPFが夾雑する可能性
はない。抗原は0.5m容量を個々にまたは混合物として
腹腔内に接種し、これらは最初の希釈と３個の４倍希釈
系列とした。２週後、攻撃株18−323（約400LD50）を用
いて、マウス脳内にチャレンジした。各群の生存動物数
を、近似線プロビット分析のプログラムを用いる英国百
日咳菌標準ワクチン66/84に対する相対強度の計算に使
用した。英国標準66/84は0.5I.U.を含有する最初の希釈
と３個の４倍希釈系列として使用した。結果は表２およ
び図２に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−246321（ＪＰ，Ａ) 国際公開88／3809（ＷＯ，Ａ１) ＴＨＯＭＡＳ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ ａ ｌ．，’Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｕｍ Ａｎ ｔｉｂｏｄｙ Ｒｅｓｐｏ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 39/00 - 39/10 A61P 31/00 - 31/04 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (13)
- 【請求項１】医薬的に許容される賦形剤とともに活性成
分として百日咳菌の69kDa抗原と百日咳菌の線維状ヘマ
グルチニン抗原を含有する、百日咳に対する免疫を誘起
するための非細胞性ワクチンであって、該69kDa抗原と
線維状ヘマグルチニン抗原とをワクチン活性において相
乗効果を発揮するために1:10と1:1の範囲内の重量比で
含有する上記非細胞性ワクチン。 - 【請求項２】百日咳菌トキシン（LPF）を含まない請求
項１のワクチン。 - 【請求項３】百日咳菌トキシン（LPF）を含む請求項１
のワクチン。 - 【請求項４】重量比が1:1である請求項１か３のいずれ
かのワクチン。 - 【請求項５】抗原性蛋白質の全濃度は0.01〜5.0mg/mlの
範囲である請求項１から４のいずれかのワクチン。 - 【請求項６】更にアジュバントを含む請求項１から５の
いずれかのワクチン。 - 【請求項７】百日咳菌の感染を受けやすい哺乳動物の予
防処置用のための請求項１から６のいずれかのワクチ
ン。 - 【請求項８】非細胞性ワクチンの製造法であって、 百日咳菌の69kDa抗原、百日咳菌の線維状ヘマグルチニ
ン抗原及び医薬的に許容される賦形剤とを、該69kDa抗
原と該線維状ヘマグルチニン抗原との重量比を1:10と1
0:1の範囲内でワクチン活性において相乗効果を発揮す
るような量で混合する、ことを含む上記製造法。 - 【請求項９】百日咳菌の69kDa抗原と百日咳菌の線維状
ヘマグルチニン抗原とを含む、百日咳に対する免疫を誘
起するための非細胞性ワクチンのためのキットであっ
て、 ワクチン活性において相乗効果を発揮するために、該69
kDa抗原と該線維状ヘマグルチニン抗原とを重量比が1:1
0と10:1の範囲内で含有する、上記キット。 - 【請求項１０】百日咳に対する免疫を誘起する際に百日
咳菌の線維状ヘマグルチニン抗原の抗原性を促進するた
めの医薬組成物であって、 活性成分としての百日咳菌の69kDa抗原を、百日咳菌の
線維状ヘマグルチニン抗原とともに含有し、かつ該69kD
a抗原と該線維状ヘマグルチニン抗原とを重量比が1:10
と10:1の範囲内で含有する上記医薬組成物。 - 【請求項１１】百日咳に対する免疫を誘起する際に百日
咳菌の69kDa抗原の抗原性を促進するための医薬組成物
であって、 活性成分としての百日咳菌の線維状ヘマグルチニン抗原
を、百日咳菌の69kDa抗原とともに含有し、かつ該線維
状ヘマグルチニン抗原と該69kDa抗原とを重量比が1:10
と10:1の範囲内で含有する上記医薬組成物。 - 【請求項１２】重量比が1:1である請求項10または11の
医薬組成物。 - 【請求項１３】百日咳菌トキシン（LPF）を含む請求項1
0か12のいずれかの医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898910570A GB8910570D0 (en) | 1989-05-08 | 1989-05-08 | Acellular vaccine |
| GB8910570,4 | 1989-05-08 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002002530A Division JP2002226397A (ja) | 1989-05-08 | 2002-01-09 | 非細胞性ワクチン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04505158A JPH04505158A (ja) | 1992-09-10 |
| JP3281369B2 true JP3281369B2 (ja) | 2002-05-13 |
Family
ID=10656410
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50666890A Expired - Lifetime JP3281369B2 (ja) | 1989-05-08 | 1990-04-26 | 非細胞性ワクチン |
| JP2002002530A Pending JP2002226397A (ja) | 1989-05-08 | 2002-01-09 | 非細胞性ワクチン |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002002530A Pending JP2002226397A (ja) | 1989-05-08 | 2002-01-09 | 非細胞性ワクチン |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7479283B1 (ja) |
| EP (3) | EP1666057B1 (ja) |
| JP (2) | JP3281369B2 (ja) |
| AT (3) | ATE276759T1 (ja) |
| DE (14) | DE122009000041I1 (ja) |
| DK (3) | DK0471726T4 (ja) |
| ES (3) | ES2322352T3 (ja) |
| FR (1) | FR09C0033I1 (ja) |
| GB (1) | GB8910570D0 (ja) |
| LU (15) | LU90204I2 (ja) |
| NL (13) | NL980007I1 (ja) |
| WO (1) | WO1990013313A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8412207D0 (en) * | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Wellcome Found | Antigenic preparations |
| GB8910570D0 (en) | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Wellcome Found | Acellular vaccine |
| EP0484621A3 (en) * | 1990-07-11 | 1992-08-26 | American Cyanamid Company | Efficacious vaccines against bordetella pertussis comprising a combination of individually purified pertussis antigens |
| GB9021004D0 (en) * | 1990-09-27 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Acellular vaccines |
| GB9209118D0 (en) * | 1992-04-28 | 1992-06-10 | Sb 120 Amsterdam Bv | Vaccine compositions |
| FR2754543B1 (fr) * | 1996-10-11 | 1998-12-31 | Pasteur Institut | Souche de bordetella deficiente dans la production de toxine et exprimant une proteine hydride, liposomes comprenant de la fha et leurs utilisations comme vaccins, et utilisation de la fha pour stimuler les reponses immunitaires |
| US7022522B2 (en) | 1998-11-13 | 2006-04-04 | Limin Guan | Macroporous polymer scaffold containing calcium phosphate particles |
| CA2539715C (en) * | 2003-10-02 | 2015-02-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pertussis antigens and use thereof in vaccination |
| WO2009094006A2 (en) * | 2007-10-25 | 2009-07-30 | Wake Forest University Health Sciences | Bordetella outer-membrane protein antigens and methods of making and using the same |
| US20110001080A1 (en) | 2008-03-07 | 2011-01-06 | Arkema Inc. | Stable formulated systems with chloro-3,3,3-trifluoropropene |
| GB201105981D0 (en) | 2011-04-08 | 2011-05-18 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel process |
| US8916173B2 (en) | 2013-03-08 | 2014-12-23 | Crucell Holland B.V. | Acellular pertussis vaccine |
| MX369534B (es) | 2013-09-08 | 2019-11-11 | Pfizer | Composiciones de neisseria meningitidis y sus metodos. |
| RU2723045C2 (ru) | 2015-02-19 | 2020-06-08 | Пфайзер Инк. | Композиции neisseria meningitidis и способы их получения |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2047886A1 (en) | 1969-06-30 | 1971-03-19 | Merieux Inst | Non-toxic anti-whooping cough vaccine |
| DE3176347D1 (en) | 1980-06-27 | 1987-09-17 | Ciba Geigy Ag | Synergistic agents and method for the selective control of weeds, particularly in cereals and soybeans |
| JPS5750925A (en) | 1980-09-12 | 1982-03-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of pertussis toxoid |
| JPS58222032A (ja) | 1982-06-18 | 1983-12-23 | Teijin Ltd | 百日咳毒素のサブユニツト蛋白 |
| US5237052A (en) * | 1984-05-12 | 1993-08-17 | Burroughs Wellcome Company | Antigenic preparations and isolation of such preparations |
| GB8412207D0 (en) | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Wellcome Found | Antigenic preparations |
| JPS6176422A (ja) * | 1984-09-22 | 1986-04-18 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 百日ぜきコンポ−ネントワクチンおよび百日ぜき・ジフテリア・破傷風混合ワクチンの製造方法 |
| FR2590483B1 (fr) | 1985-11-22 | 1988-12-09 | Pasteur Institut | Antigenes purifies ayant des proprietes vaccinantes contre b. pertussis, moyens notamment adns recombinants pour les produire et compositions de vaccins les contenant |
| GB8601279D0 (en) * | 1986-01-20 | 1986-02-26 | Public Health Lab Service | Purification of pertussis antigens |
| DE3783869D1 (de) * | 1986-11-11 | 1993-03-11 | Siemens Ag | Flusskompensierter stromwandler. |
| EP0267998A1 (en) * | 1986-11-17 | 1988-05-25 | Institut Pasteur | Means for protecting against bordetella infections and toxic processes |
| FR2606789B1 (fr) | 1986-11-17 | 1991-05-31 | Pasteur Institut | Preparations d'adenylate cyclase purifiees, procede d'obtention de ces preparations et leurs applications biologiques |
| US5358868A (en) * | 1987-11-24 | 1994-10-25 | Connaught Laboratories Limited | Genetic detoxification of pertussis toxin |
| GB8807860D0 (en) | 1988-04-05 | 1988-05-05 | Connaught Lab | Pertussis vaccine |
| US5101014A (en) * | 1989-02-10 | 1992-03-31 | United States Of America | Process for the purification of a 69,000 da outer membrane protein of Bordetella pertussis |
| US5162223A (en) * | 1989-02-17 | 1992-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Resources | Hybridomas and resulting monoclonal antibodies directed against antigens of Bordetella pertussis |
| GB8910570D0 (en) | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Wellcome Found | Acellular vaccine |
| US5276142A (en) * | 1989-12-11 | 1994-01-04 | American Cyanamid Company | Process for purification of a 69000 dalton antigenic protein from Bordetella pertussis |
| GB9007416D0 (en) | 1990-04-02 | 1990-05-30 | Wellcome Found | Expression of heterologous protein in yeast |
| GB9007657D0 (en) | 1990-04-04 | 1990-05-30 | Connaught Lab | Purification of a pertussis outer membrane protein(omp69) |
| IT1248735B (it) | 1990-06-21 | 1995-01-26 | Sclavo Spa | Vaccini acellulari contro la pertosse |
| EP0484621A3 (en) | 1990-07-11 | 1992-08-26 | American Cyanamid Company | Efficacious vaccines against bordetella pertussis comprising a combination of individually purified pertussis antigens |
| ATE183194T1 (de) | 1994-04-28 | 1999-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur trennung von protektiven verbindungen aus bordetella pertussis |
| US5972225A (en) * | 1996-05-07 | 1999-10-26 | Cook Imaging Corporation | Process for remediating endotoxin-contaminated bulk non-ionic contrast media |
-
1989
- 1989-05-08 GB GB898910570A patent/GB8910570D0/en active Pending
-
1990
- 1990-04-26 DE DE122009000041C patent/DE122009000041I1/de active Pending
- 1990-04-26 ES ES04018329T patent/ES2322352T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-26 JP JP50666890A patent/JP3281369B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-26 DE DE69034264T patent/DE69034264D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-26 EP EP04018329A patent/EP1666057B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-26 DE DE122009000043C patent/DE122009000043I1/de active Pending
- 1990-04-26 AT AT96112324T patent/ATE276759T1/de active
- 1990-04-26 EP EP90907222A patent/EP0471726B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-26 AT AT90907222T patent/ATE147271T1/de active
- 1990-04-26 DK DK90907222T patent/DK0471726T4/da active
- 1990-04-26 ES ES90907222T patent/ES2095874T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-26 DE DE122009000042C patent/DE122009000042I1/de active Pending
- 1990-04-26 DE DE200512000019 patent/DE122005000019I1/de active Pending
- 1990-04-26 ES ES96112324T patent/ES2230555T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-26 DK DK04018329T patent/DK1666057T3/da active
- 1990-04-26 DE DE69029656T patent/DE69029656T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-26 DK DK96112324T patent/DK0747058T3/da active
- 1990-04-26 DE DE200512000017 patent/DE122005000017I1/de active Pending
- 1990-04-26 DE DE200512000016 patent/DE122005000016I1/de active Pending
- 1990-04-26 DE DE200512000020 patent/DE122005000020I1/de active Pending
- 1990-04-26 EP EP96112324A patent/EP0747058B1/en not_active Revoked
- 1990-04-26 DE DE200512000018 patent/DE122005000018I1/de active Pending
- 1990-04-26 AT AT04018329T patent/ATE422900T1/de active
- 1990-04-26 WO PCT/GB1990/000649 patent/WO1990013313A1/en active IP Right Grant
- 1990-04-26 DE DE122009000044C patent/DE122009000044I1/de active Pending
- 1990-04-26 DE DE200512000014 patent/DE122005000014I1/de active Pending
- 1990-04-26 DE DE69034166T patent/DE69034166T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-25 US US08/450,336 patent/US7479283B1/en active Active
-
1998
- 1998-01-27 NL NL980007C patent/NL980007I1/nl unknown
- 1998-01-28 LU LU90204C patent/LU90204I2/fr unknown
-
2002
- 2002-01-09 JP JP2002002530A patent/JP2002226397A/ja active Pending
-
2004
- 2004-10-28 DE DE200512000015 patent/DE122005000015I1/de active Pending
-
2005
- 2005-03-22 LU LU91149C patent/LU91149I2/fr unknown
- 2005-03-22 NL NL300183C patent/NL300183I1/nl unknown
- 2005-03-22 NL NL300185C patent/NL300185I1/nl unknown
- 2005-03-22 NL NL300184C patent/NL300184I1/nl unknown
- 2005-03-22 NL NL300187C patent/NL300187I1/nl unknown
- 2005-03-22 LU LU91153C patent/LU91153I2/fr unknown
- 2005-03-22 NL NL300186C patent/NL300186I1/nl unknown
- 2005-03-22 LU LU91154C patent/LU91154I2/fr unknown
- 2005-03-22 LU LU91150C patent/LU91150I2/fr unknown
- 2005-03-22 LU LU91155C patent/LU91155I2/fr unknown
- 2005-03-22 NL NL300188C patent/NL300188I1/nl unknown
- 2005-03-22 LU LU91151C patent/LU91151I2/fr unknown
- 2005-03-22 NL NL300189C patent/NL300189I1/nl unknown
- 2005-03-22 LU LU91152C patent/LU91152I2/fr unknown
-
2009
- 2009-08-11 NL NL300401C patent/NL300401I1/nl unknown
- 2009-08-11 NL NL300402C patent/NL300402I1/nl unknown
- 2009-08-11 NL NL300400C patent/NL300400I1/nl unknown
- 2009-08-11 NL NL300403C patent/NL300403I1/nl unknown
- 2009-08-11 NL NL300404C patent/NL300404I1/nl unknown
- 2009-08-12 LU LU91597C patent/LU91597I2/fr unknown
- 2009-08-12 LU LU91593C patent/LU91593I2/fr unknown
- 2009-08-12 LU LU91596C patent/LU91596I2/fr unknown
- 2009-08-12 LU LU91594C patent/LU91594I2/fr unknown
- 2009-08-12 LU LU91592C patent/LU91592I2/fr unknown
- 2009-08-12 LU LU91591C patent/LU91591I2/fr unknown
- 2009-08-12 LU LU91595C patent/LU91595I2/fr unknown
- 2009-08-13 FR FR09C0033C patent/FR09C0033I1/fr active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＴＨＯＭＡＳ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，’Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅｓｐｏ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU714493B2 (en) | Multivalent DTP-polio vaccines | |
| JP4509554B2 (ja) | アルミニウムアジュバントおよびヒスチジンを含むワクチン | |
| US6821521B1 (en) | Multicomponent meningococcal vaccine | |
| JP3281369B2 (ja) | 非細胞性ワクチン | |
| JP4589852B2 (ja) | 非細胞性百日咳ワクチンおよびその製造方法 | |
| JP6266631B2 (ja) | 免疫原性組成物 | |
| EP1028750B1 (en) | Method for preparing multivalent vaccines | |
| JP2013538228A (ja) | 免疫原性組成物 | |
| JP2000072690A (ja) | ワクチンの製造方法 | |
| JP2017522319A (ja) | 髄膜炎菌ワクチン | |
| WO2000012718A1 (en) | Superoxide dismutase as a vaccine antigen | |
| KR20230098136A (ko) | 이량체로 발현된 수용체 결합 도메인 및 수막구균 b 그룹 세균의 외막 소낭을 기반으로 하는 sars-cov-2 백신 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080222 Year of fee payment: 6 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080222 Year of fee payment: 6 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080222 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090222 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090222 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100222 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100222 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222 Year of fee payment: 9 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222 Year of fee payment: 9 |