ES2095874T5 - Vacuna acelular. - Google Patents
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Abstract
SE PRESENTA UNA VACUNA ACELULAR QUE CUANDO SE UTILIZA PROPORCIONA UNA PROTECCION CONTRA INFECCIONES DE LA BORDETELLA PERTUSSIS. LA VACUNA SE BASA EN LA COMBINACION SINERGISTICA DE DOS ANTIGENOS DE LA B. PERTUSSIS, EL KDA 69 Y LOS ANTIGENOS DE HEMAGLUTININA FILAMENTOSOS.
Description
Vacuna acelular.
La presente invención se refiere a composiciones
acelulares de vacunas contra la Bordetella pertussis.
La Bordetella pertussis causa una grave y
debilitante enfermedad en seres humanos, siendo los niños
particularmente susceptibles, la cual se mantiene bajo control en
los países desarrollados mediante programas de inmunización a gran
escala. Se ha hallado que la inmunización es un factor muy
importante en la reducción de la enfermedad y que una insuficiencia
en la vacunación puede conducir a una incidencia aumentada de la
enfermedad. En prácticamente todas las áreas, la inmunización se
efectúa utilizando una vacuna contra la B. pertussis de
células enteras, la cual se ha hallado que es relativamente eficaz
para prevenir la enfermedad. Sin embargo, recientemente, la
preocupación sobre las reacciones desfavorables a las vacunas ha
llevado a una aceptación menor de la vacuna y a un debate sobre su
uso continuado.
Algunas de las reacciones desfavorables notadas
incluyen fiebre, reacciones locales y gritos irritables
persistentes. Se ha estimado que la incidencia de fiebre y gritos
irritables persistentes se presentan en el 7% de los pacientes
(Wardlaw et al Medical Microbiology Vol 2. Immunization
against Bacterial Disease 1983).
Con la baja incidencia actual de la enfermedad
en los países desarrollados, con los programas de inmunización, la
relación beneficio/riesgo está mal definida, y muchos facultativos
clínicos creen que el riesgo de una inoculación tiene más peso que
los beneficios obtenidos por la inmunización. Como resultado de
ello, muchos niños no son inoculados y existe ahora el consiguiente
riesgo de una pandemia de la tosferina. En realidad, en años
recientes ha aumentado la incidencia de la tosferina y la resultante
morbilidad en niños a mediada que ha descendido el uso de la vacuna
de células enteras. Se ha dedicado, por consiguiente un considerable
esfuerzo de investigación hacia el desarrollo de vacunas mejoradas
contra la tosferina y especialmente hacia vacunas acelulares que
carecen de los componentes asociados con los efectos tóxicos de las
vacunas de células enteras que han causado las preocupaciones,
mientras que se incorporan los componentes necesarios para una
protección contra la enfermedad.
La búsqueda para descubrir una vacuna acelular
contra la B. pertussis, más segura y eficaz, ha sido
obstaculizada en el pasado por la escasez de información en
relación con la identidad y los mecanismos de acción de los restos
patógenos, tóxicos y protectores de la B. pertussis
contenidos en las vacunas de células enteras. Se ha concentrado el
trabajo, por consiguiente, en el aislamiento y purificación de los
20 o más antígenos superficiales del organismo B. pertussis
y en la caracterización de su capacidad para inducir reacciones
inmunes (véase, por ejemplo, la publicación J. Am. Med. Soc.
248 (1) 22-23). Los ejemplos de antígenos que
se han sugerido para la investigación incluyen el factor promotor
de linfocitosis (toxina de la tosferina, LPF), hemaglutinina
filamentosa (FHA), lipopolisacárido (LPS), aglutinógenos, toxina
dermonecrótica (DNT), toxinas térmicamente lábiles y térmicamente
estables, factor de inhibición de leucocitos polimorfonucleares,
adenilato ciclasa y otros componentes superficiales. Otros
antígenos candidatos propuestos para la investigación incluyen la
citotoxina traqueal y diversas proteínas de membranas externas.
Una primera vacuna de extracto fue descubierta
por L. Pillemer (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1950) 75,
704-705) que se basaba en células disgregadas de
B. pertussis y se halló que proporcionaba protección, pero no
fue adoptada comercialmente en vista de la toxicidad de la
preparación.
Los ejemplos de las vacunas de extracto de B.
pertussis más recientes que han sido sugeridas incluyen las
descritas en la Memoria Descriptiva de Patente del Reino Unido Nº
2.083.358A (Takeda) que implica la eliminación de la endotoxina a
partir de los materiales flotantes de los cultivos; la Memoria
Descriptiva de Patente Francesa Nº 2.047.886 (Institut Merieux) que
implica la extracción de una suspensión microbiana con un agente
tensioactivo aniónico; y la Memoria Descriptiva de Patente Japonesa
Nº 58-222.032 (Teijin) que comprende una vacuna de
proteínas sub-unitarias basada en la toxina de la
tosferina (LPF).
Gran parte del trabajo llevado a cabo sobre las
vacunas de tosferina acelulares está concentrado en la posibilidad
de basar tal vacuna en el LPF. Sin embargo, se cree que algunos de
los efectos desfavorables observados hasta ahora, que están
asociados con la vacunación contra la tosferina, están relacionados
con la toxina. En combinación con el toxoide del tétanos o la
difteria y el LPS, la toxina es capaz de inducir una encefalopatía
experimental en ratones susceptibles (L. Steinman, et al,
Nature (1982) 299, 738-740; Redhead et
al, Seminario sobre B. pertussis, Nat. Inst. of Biol.
Standards & Controls, Holy Hill, Hampstead, Londres, 1983). Así
pues, algunos facultativos clínicos creen que el LPF puede ser
responsable, posiblemente, del daño cerebral si tales complicaciones
se presentan después de una vacunación.
No obstante, los estudios realizados hasta la
fecha han proporcionado datos que han conducido a la creencia
general de que el LPF es una parte esencial de cualquier vacuna
acelular (Bacterial Vaccines, 1984, Capítulo 3, Manclark et
al, Editor Germanier).
Una nueva vacuna acelular, actualmente
disponible en Japón, ha sido ensayada en pruebas clínicas
controladas en Suecia. Esta vacuna incluye la toxina de la
tosferina (LFP) y la FHA o el LPF solos (Lancet, 30 de Abril de
1988, paginas 955-960). Sin embargo, se ha
comprobado que esta vacuna no es tan eficaz como una vacuna de
células enteras, proporcionando solamente una protección de
aproximadamente el 69%.
Aparte del poco efecto protector, tuvieron lugar
tres fallecimientos en el grupo de vacunas basadas en la toxina,
que podían estar posiblemente asociados con la vacuna. Considerando
todos estos datos, La Autoridad de Salud Sueca rechazó la licencia
de esta denominada "Vacuna Japonesa" en Suecia.
Esta prueba clínica, sin embargo, es una
ilustración de la creencia de que el antígeno LPF es un componente
esencial de la vacuna, ya que se ha sugerido que la tosferina es una
enfermedad mediada por la toxina y que la protección de ratones en
el ensayo de protección de ratones frente a la tosferina depende
solamente de la presencia de un LPF activo en la preparación
(Pittman, M. 1984: The Concept of Pertussis as a
Toxin-Mediated Disease, Pediatric Infection
Disease, 3, 467-486). Los presentes autores
creen que estas suposiciones son incorrectas.
La hemaglutinina filamentosa (FHA) es una
proteína que tiene un peso molecular entre 107-130
kDa y aparece en forma de filamentos en el microscopio electrónico.
Es una hemaglutinina que es inhibida por el colesterol.
Muchos grupos de investigación han sugerido que
la FHA puede ser un importante inmunógeno y candidata para preparar
una vacuna. (Documento
EP-A-0.267.998; para una revisión
véase la publicación Bacterial Vaccines 1984, Capítulo 3, Manclark
et al, Editor Germanier). Los datos de los presentes
inventores muestran, sin embargo, que la FHA sola proporciona
únicamente una protección mínima.
El antígeno 69 kDa de la tosferina es una
proteína de membrana externa, es térmicamente estable y puede
prepararse por métodos conocidos en la técnica (véase el documento
EP-A-0.162.639). El uso del antígeno
69 kDa por sí mismo no es tan eficaz como la vacuna de células
enteras.
De Magistris et al, J. Exp. Med.
168, 1351-1362, 1988 informan de
investigaciones en el campo de las respuestas humorales y celulares
en adultos que han padecido de tosferina en su niñez. Se obtuvieron
clonos de células T. Se estudió el reconocimiento de antígenos a
partir de bacterias enteras inactivadas, por los clonos de células
T. El documento EP-A-0.235.474
informa de la producción de polipéptidos recombinantes que son
reconocidos por los anticuerpos anti-FHA,
anti-LPF y anti-adenilato ciclasa.
Brennan et al., Infect. Immun. 56,
3189-95, 1988, sugieren que el antígeno 69 kDa debe
considerarse como un futuro candidato para una vacuna
acelular.Brennan et al., Tokai J. Exp. Clin. Med., 13,
Suppl. 211-215, 1988 hace una sugerencia similar.
Charles et al., Tokai J. Exp. Clin. Med. 13, Suppl.
227-234, 1988 se describe la clonación molecular y
analisis del gen que codifica el antigeno 69 kDa.Novotny et
al, titulo resumen "bordetella antigeno especifico de
protección", International Worksho en Bordetella
pertussis, Agosto 1988, Rocky Mountain Laboratories, Hamilton,
Montana, tambien se describe el trabajo del antigeno 69 kDa.
El presente inventor ha hallado que una
combinación de 69 kDa y FHA en una relación en peso entre 1:10 y
10:1 es sorprendentemente más potente que el efecto conjunto de los
componentes individuales. La combinación sinérgica de 69 kDa y FHA
es ventajosa, ya que no se requiere LPF, y por consiguiente se
reducen las probabilidades de efectos desfavorables.
Adicionalmente, una vacuna bivalente que contenga solamente 69 kDa y
FHA será claramente más fácil y más barata de producir que una
vacuna trivalente que contenga también LPF.
Aparte de esto, mediante una combinación
apropiada de antígenos de tosferina, la dosis eficaz equivalente de
la combinación sugerida es hasta 15 veces más baja que, por ejemplo,
una combinación de la proteína 69 kDa y LPF.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente
invención, se proporciona una vacuna acelular que comprende el
antígeno 69 kDa de Bordetella pertussis y el antígeno
hemaglutinina filamentosa de Bordetella pertussis en una
mezcla con una solución salina, estando presentes el antígeno 69
kDa y el antígeno hemaglutinina filamentosa en una relación en peso
entre 1:10 a 10:1 con objeto de producir un efecto sinérgico en la
potencia de la vacuna, la vacuna comprende ademas un coadyuvante y
se le desprovee de la toxina de B. pertussis.. La invención
proporciona, de esta manera, una vacuna eficaz para inducir la
protección en un mamífero contra una posterior exposición a una
cepa virulenta de B. pertussis.
La relación de antígeno 69 kDa a FHA es con
preferencia de aproximadamente 1:1.
La invención proporciona adicionalmente:
- una vacuna de acuerdo con la invención para su
uso en un método de tratamiento del cuerpo de seres humanos o de
animales por medios terapéuticos; y
- el uso del antígeno 69 kDa de Bordetella
pertussis, el antígeno hemaglutinina filamentosa de
Bordetella pertussis y una solución salina para la producción
de una vacuna acelular para el tratamiento profiláctico de un
mamífero susceptible a una infección por B. pertussis, en que
la vacuna contiene el antígeno 69 kDa y el antígeno hemaglutinina
filamentosa en una relación en peso entre 1:10 y 10:1, con el fin de
producir un efecto sinérgico en la potencia de la vacuna, comprende
ademas un coadyuvante y se le desprovee de la toxina de B.
pertussis.
Las proteínas antigénicas pueden estar en
solución o estar suspendidas en forma de un sólido en el excipiente
de solución salina.
El coadyuvante es para estimular la respuesta
inmune y con ello reforzar el efecto de la vacuna. Los coadyuvantes
convenientes para su uso en la presente invención incluyen, por
ejemplo, hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio.
Convenientemente, las formulaciones de la vacuna
se presentan para que contengan una concentración final de proteína
antigénica en el intervalo desde 0,01 a 5 mg/ml, con preferencia de
0,03 a 2 mg/ml, y con la mayor preferencia 0,3 mg/ml. Después de la
formulación, la vacuna puede incorporarse dentro de un recipiente
estéril que se cierra luego herméticamente y se almacena a baja
temperatura, por ejemplo a 4ºC, o puede secarse por congelación
(liofilización).
A fin de inducir una inmunidad en el hombre
frente a la tosferina, puede administrarse una o más dosis de la
vacuna adecuadamente formulada. Se recomienda que cada dosis sea de
0,1 a 2 ml, con preferencia de 0,1 a 1 ml, y con la mayor
preferencia 0,5 ml de vacuna.
Las vacunas de acuerdo con la presente invención
pueden administrarse mediante cualquier método convencional para la
administración de vacunas, incluyendo las vías oral y parenteral. El
tratamiento puede consistir en una dosis única o una pluralidad de
dosis durante un periodo de tiempo.
La FHA puede prepararse mediante métodos bien
conocidos en la técnica (véase Araih y Munoz J. J. (1970), Infect.
Immunology 25 764-767; Ashworth et al
(1982) Infect. Immun. 37 1278-1281; Cowell
et al Bacterial Vaccines, págs. 371-379
Seminars in Infectious Diseases Vol. IV (1982); Sato et al
(1983) Infect. Immun. 41 313-320). Sin
embargo, se preparó la FHA mediante el siguiente procedimiento de
acuerdo con el siguiente protocolo.
Purificación de FHA: Se cultivaron Tomaha
o BP357 de B. pertussis (transposón mutante Tn5 de AA. Weiss
et al (1983) que no secreta el LPF) o W28\DeltaLPF de B.
pertussis obtenido de R. Rappuloi, en un medio de Stainer &
Scholte (0,05 Tris) en matraces Costar de 650 ml de capacidad (150
ml en cada uno) durante 5 días a una temperatura de 37ºC (Sato et
al 1983 anteriormente mencionado). Antes de la
centrifugación (30 min a 6.000 x g) 50 \muM se añadió a los
cultivos 1,10-fenantrolina monohidratada como
inhibidor de proteólisis. El material flotante libre de células,
ajustado a un pH de 8,7 (utilizando NaOH 5 N) se aplicó a una
columna con unas dimensiones de 30 x 350 ml de Hidroxilapatito
Esferoidal (BHD) a un caudal de 500 ml/h. (Todas las operaciones se
realizaron a temperatura ambiente). La columna se lavó luego en la
cámara fría (+4ºC) hasta que se hubo alcanzado una línea de
referencia estable, a un caudal de 50 ml/h, con (a) una solución
tampón de fosfato 10 mM, pH 8,0, (b) una solución tampón de fosfato
100 mM, pH 8,0, y finalmente, (c) el material retenido se eluyó con
NaCl 0,5 N en una solución tampón de fosfato 100 mM, pH 7,0. Se
agruparon las fracciones de picos que aglutinaban hematíes de oca
(se añadieron volúmenes de 10 \mul procedentes de cada fracción
suspendidos en 50 \mul de PBS y una cantidad igual de hematíes de
oca al 0,5% lavados, y se incubaron durante 1-2
horas a una temperatura de 37ºC). El conjunto de las fracciones
agrupadas se dializó durante una noche frente a
20-30 volúmenes de una solución tampón de
Bis-Tris/HCl 0,025 M, pH 7,1, a una temperatura de
4ºC. La FHA precipitada se recogió en una centrífuga (20 min a 8.000
x g). La siguiente operación estuvo inspirada por Cowell et
al (1983), quienes hallaron que la FHA (así como el LPF) es
soluble en una solución tampón de beta-alanina 40
mM, pH 3,5. La FHA precipitada se solubilizó en el volumen más
pequeño posible de solución de \beta-alanina
(3,57 g de \beta-alanina y 0,35 g de ácido fórmico
por litro), se eliminaron los materiales insolubles por
centrifugación y la capa flotante transparente se aplicó a una
columna (25 x 800 mm) de Ultrogel (Marca Registrada) Aca 34 ó Aca
44 equilibrada y eluida con la misma solución tampón para eliminar
las impurezas. El material hemaglutinante retenido apareció en un
pico eluido mediante una solución tampón de Tris/HCl 0,05 M que
contenía NaCl 0,5 M (pH 7,2). Las fracciones procedentes del pico
principal y que tenían propiedades hemaglutinantes se agruparon y
se mantuvieron congeladas o se volvieron a precipitar mediante
diálisis frente a una solución tampón de
Bis-Tris/HCl 0,025 M, pH 7,1 y se disolvieron en un
volumen más pequeño de solución tampón de
\beta-alanina. La solubilidad es de
aproximadamente 3,0 mg de FHA/ml. El producto final así obtenido,
ya sea a partir de la cepa Tomaha, BP357 ó W28 LPF, no contiene
ninguna cantidad detectable de LPF tal como se mide mediante el
ensayo de células CHO (que fue negativo en una concentración de
2-3 \mug de FHA por pocillo único que contenía 200
\mul de cultivo de tejido; sensibilidad del ensayo:
1-2 pg de LFP por pocillo da una aglutinación
positiva) o por sensibilización con histamina. Los ratones
N:NIH-S fueron inyectados con dosis de 50 \mug de
FHA por vía intraperitoneal y fueron inoculados 4 días más tarde
mediante una inyección por vía intraperitoneal de 4 mg de
hidrocloruro de histamina. Ninguno de ellos murió. El material
congelado (a una temperatura de -20 ó -40ºC) a pH ácido resulta
estable según se determina a partir de su reactividad en un ensayo
ELISA y su apariencia en el SDS-PAGE: Éste forma
predominantemente tres bandas fuertes en la región de
150-100 kD.
Se preparó antígeno 69 kDa de acuerdo con los
procedimientos reseñados en la solicitud de patente europea
publicada Nº 0.162.639, utilizando ya sea la cepa BP357 ó
W28\DeltaLPF de B. pertussis, y se purificó
inmunológicamente utilizando el anticuerpo monoclonal BB05
(depositado en el Centro de Servicios de Laboratorios de Salud
Pública para Microbiología Aplicada e Investigación, Porton Down,
Salisbury Wiltshire SP4 OJG Reino Unido, con el Nº 90.020.103 el
día 1 de Febrero de 1990).
Ensayo de Kendrick. Éste se realizó de
acuerdo con los Requisitos de W.H.O para Vacunas de Tosferina
utilizando ratones NIH-S exógamos (OLAC, categoría
3, exentos de la mayoría de gérmenes patógenos incluyendo B.
bronchiseptica), que pesaban 14-16 g. Los
antígenos, en volúmenes de 0,5 ml, se inocularon por vía
intraperitoneal en forma de una mezcla, y comprendían una dilución
principal y tres diluciones seriadas triples. Al cabo de dos
semanas, los ratones fueron inoculados por vía intracerebral
utilizando la cepa recomendada para inoculación
18-323 (\sim400 LD_{50}). Se utilizó el número
de supervivientes en cada grupo para el cálculo de la potencia
relativa con respecto a la Vacuna de Referencia Británica de
Tosferina 66/84 utilizando un programa de análisis probit de líneas
paralelas. Se realizó también un ensayo comparativo utilizando una
vacuna de 69 kDa/LPF. Los resultados se presentan en la Tabla 1. En
este experimento, la proteína 69 kDa y la FHA se originaron a partir
de la cepa BP357.
Estos datos se calcularon de acuerdo con la
metodología de análisis probit de líneas paralelas. Los resultados
se representan gráficamente en la Figura 1.
Los resultados muestran claramente que la vacuna
de 69 kDa/FHA es más potente que la de 69 kDa/LPF y al menos tan
potente, o incluso más, que la vacuna de células enteras.
Se utilizaron combinaciones y/o antígenos
individuales originarios de la cepa W28 LPF de Bordetella
pertussis en otro ensayo de Kendrick. Puesto que en esta cepa
se ha bloqueado la totalidad del gen de la toxina, la posibilidad
de que estas preparaciones fueran contaminadas con LPF es nula. El
(los) antígeno(s) en volúmenes de 0,5 ml se inocularon por
vía intraperitoneal, individualmente o en forma de mezclas y
comprendían una dosis principal y tres diluciones cuádruples. Al
cabo de dos semanas, los ratones fueron inoculados por vía
intracerebral utilizando una cepa de inoculación
18-323 (aproximadamente 400 LD_{50}). Se utilizó
el número de supervivientes en cada grupo para el cálculo de la
potencia relativa con respecto a la Vacuna de Referencia Británica
de Tosferina 66/84 utilizando un programa de análisis probit de
líneas paralelas. La Referencia Británica 66/84 se utilizó en una
dilución principal que contenía 0,5 U.I. y tres diluciones seriadas
triples. Los resultados se presentan en la Tabla 2 y en la Figura
2.
Claims (3)
1. Un método para la preparación de una vacuna
acelular, el cual método comprende mezclar el antígeno 69 kDa de
Bordetella pertussis, el antígeno hemaglutinina filamentosa
de Bordetella pertussis, un coadyuvante y una solución
salina en cantidades que proporcionan el antígeno 69 kDa y la
hemaglutinina filamentosa en una relación en peso entre 1:10 a 10:1
con el fin de producir un efecto sinérgico en la potencia de la
vacuna, donde se le desprovee de la toxina de B.
pertussis.
2. Un método según la reivindicación 1, en el
que el antígeno 69 kDa y el antígeno hemaglutinina filamentosa se
proporcionan en una relación en peso de aproximadamente 1:1.
3. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en el que la proteína antigénica se
proporciona en una concentración en el intervalo desde 0,01 a 5,0
mg/ml.
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