JP3236659B2 - ヒスタミンｈ２ レセプター拮抗剤 - Google Patents
ヒスタミンｈ２ レセプター拮抗剤Info
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- histamine
- cedrenone
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒスタミンＨ2レセプタ
ーに対する拮抗作用を有し、胃液の分泌抑制をすること
により消化性潰瘍の治療に有用な医薬に関する。
ーに対する拮抗作用を有し、胃液の分泌抑制をすること
により消化性潰瘍の治療に有用な医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】胃潰瘍、十二指腸潰瘍に代表される消化
性潰瘍は、胃液等の攻撃因子と胃粘膜、胃壁血流等の防
禦因子のバランスがくずれることによって発生するとい
われている。このうち、防禦因子を増強させる薬剤は、
一般に効力が不充分であるという問題がある。一方、攻
撃因子を抑制する薬剤のうち、メチアミド、ブリマミ
ド、シメチジン等の薬剤は、ヒスタミンＨ2レセプター
に対する拮抗作用を有し、胃液の分泌を長時間抑制する
ことにより、優れた消化性潰瘍治療作用を示すことが知
られている。
性潰瘍は、胃液等の攻撃因子と胃粘膜、胃壁血流等の防
禦因子のバランスがくずれることによって発生するとい
われている。このうち、防禦因子を増強させる薬剤は、
一般に効力が不充分であるという問題がある。一方、攻
撃因子を抑制する薬剤のうち、メチアミド、ブリマミ
ド、シメチジン等の薬剤は、ヒスタミンＨ2レセプター
に対する拮抗作用を有し、胃液の分泌を長時間抑制する
ことにより、優れた消化性潰瘍治療作用を示すことが知
られている。
【０００３】しかしながら、これら従来のヒスタミンＨ
2レセプター拮抗剤（以下、Ｈ2ブロッカーという）は副
作用が多い等、安全性の面で充分満足すべきものではな
かった。
2レセプター拮抗剤（以下、Ｈ2ブロッカーという）は副
作用が多い等、安全性の面で充分満足すべきものではな
かった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は安全性が高く、消化性潰瘍治療剤として有用なＨ2ブ
ロッカーを提供することにある。
は安全性が高く、消化性潰瘍治療剤として有用なＨ2ブ
ロッカーを提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、セ
スキテルペン類に着目し、その薬理作用を検討してきた
ところ、セドレノンが優れたヒスタミンＨ2レセプター
拮抗作用を有し、かつ安全性も高く、胃液分泌抑制によ
り消化性潰瘍の治療に有用であることを見出し、本発明
を完成した。
スキテルペン類に着目し、その薬理作用を検討してきた
ところ、セドレノンが優れたヒスタミンＨ2レセプター
拮抗作用を有し、かつ安全性も高く、胃液分泌抑制によ
り消化性潰瘍の治療に有用であることを見出し、本発明
を完成した。
【０００６】すなわち、本発明はセドレノンを有効成分
とするＨ2ブロッカーを提供するものである。
とするＨ2ブロッカーを提供するものである。
【０００７】本発明において有効成分として用いられる
セドレノンは香椿油の構成成分として公知の化合物であ
り、香椿油より常法により分離精製することができる。
また、次の反応式のように、セダー油中に存在するα−
セドレンを樹脂酸コバルトの存在下に酸化することによ
っても製造できるが〔加藤、香料Ｎｏ．１２３，３１，
１９７８〕、ｓｅｃ−セドレノールを無水クロム酸やピ
リジニウムクロロクロメート等を触媒として酸化するこ
とによっても製造することができる。
セドレノンは香椿油の構成成分として公知の化合物であ
り、香椿油より常法により分離精製することができる。
また、次の反応式のように、セダー油中に存在するα−
セドレンを樹脂酸コバルトの存在下に酸化することによ
っても製造できるが〔加藤、香料Ｎｏ．１２３，３１，
１９７８〕、ｓｅｃ−セドレノールを無水クロム酸やピ
リジニウムクロロクロメート等を触媒として酸化するこ
とによっても製造することができる。
【０００８】
【化１】
【０００９】セドレノンは後記実施例に示すように優れ
たヒスタミンＨ2レセプター拮抗作用を有し、かつ安全
性も高いので、胃液分泌抑制作用により消化性潰瘍治療
剤として有用である。
たヒスタミンＨ2レセプター拮抗作用を有し、かつ安全
性も高いので、胃液分泌抑制作用により消化性潰瘍治療
剤として有用である。
【００１０】かかるセドレノンはそのまま、あるいは種
々の投与形態で投与することができる。本発明のＨ2ブ
ロッカーの投与形態については特に制限はなく、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等の経口剤
や、注射剤等の非経口剤のいずれによっても投与するこ
とができる。
々の投与形態で投与することができる。本発明のＨ2ブ
ロッカーの投与形態については特に制限はなく、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等の経口剤
や、注射剤等の非経口剤のいずれによっても投与するこ
とができる。
【００１１】経口用固形担体の例としては、デンプン、
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を挙げることができ
る。より具体的には、結合剤としてのデンプン、デキス
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等；崩壊剤としてのデンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等；界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソル
ベート８０等；滑沢剤としてのタルク、ロウ類、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸アルミ
ニウム、ポリエチレングリコール等；流動性促進剤とし
ての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合
成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が使用で
きる。
乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロー
ス、コーンスターチ、無機塩等が挙げられ、必要によ
り、更に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動
性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を挙げることができ
る。より具体的には、結合剤としてのデンプン、デキス
トリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール等；崩壊剤としてのデンプン、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピル
セルロース等；界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソル
ベート８０等；滑沢剤としてのタルク、ロウ類、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸アルミ
ニウム、ポリエチレングリコール等；流動性促進剤とし
ての軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合
成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が使用で
きる。
【００１２】また経口用の液剤としては、懸濁液、エマ
ルション剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型を挙げる
ことができ、これらの各種剤型には、矯味剤、矯香剤、
着色剤を配合することもできる。
ルション剤、シロップ剤、エリキシル剤の剤型を挙げる
ことができ、これらの各種剤型には、矯味剤、矯香剤、
着色剤を配合することもできる。
【００１３】更に、非経口用液剤担体としては、注射用
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール等が用いられ、
更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化
剤、無痛化剤等を加えることもできる。
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、
ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール等が用いられ、
更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化
剤、無痛化剤等を加えることもできる。
【００１４】本発明のＨ2ブロッカーは、経口及び非経
口により投与することができるが、例えば、大人一人１
日当りセドレノンとして０．１〜２０mg／kgを１〜３回
に分けて経口投与するのが好ましい。
口により投与することができるが、例えば、大人一人１
日当りセドレノンとして０．１〜２０mg／kgを１〜３回
に分けて経口投与するのが好ましい。
【００１５】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１６】参考例１ 攪拌器、温度計及び滴下ロートの付いた２００ｍｌ容の
四つ口フラスコに、１．９５ｇのピリジニウムクロロク
ロメートと３０ｍｌ容のジクロロメタンを入れ、２５℃
に保持した。これに、１ｇのｓｅｃ−セドレノールを溶
解した３０ｍｌのジクロロメタン溶液を約１０分間かけ
て攪拌しながら滴下した。この反応液を２５℃で１時間
攪拌後、５０ｇのシリカゲルでクロマト濾過し、得られ
た濾液を濃縮し、０．８ｇのセドレノンを得た。
四つ口フラスコに、１．９５ｇのピリジニウムクロロク
ロメートと３０ｍｌ容のジクロロメタンを入れ、２５℃
に保持した。これに、１ｇのｓｅｃ−セドレノールを溶
解した３０ｍｌのジクロロメタン溶液を約１０分間かけ
て攪拌しながら滴下した。この反応液を２５℃で１時間
攪拌後、５０ｇのシリカゲルでクロマト濾過し、得られ
た濾液を濃縮し、０．８ｇのセドレノンを得た。
【００１７】実施例１ 摘出した右心房を用い、ヒスタミンによる収縮に対する
抑制効果を調べることによって試料のヒスタミンＨ2レ
セプター拮抗活性を測定した。常法に従って、モルモッ
ト（Ｈａｒｔｌｅｙ系、雄、２５０〜４００ｇ）を出血
致死させた後、速やかに右心房を摘出し、３２℃の生理
食塩水溶液中に懸垂した。通気下で生理食塩水溶液を灌
流し、４００mgの荷重を負荷し、等張性トランスジュー
サーを用いて収縮回数をモニターし、ヒスタミン（５μ
ｇ／ml）の添加による収縮回数に対する試料の抑制効果
をヒスタミンＨ2レセプター拮抗活性として測定した。
このとき、メチアミド（１０μｇ／ml）を陽性対照とし
た。表１に示すように、セドレノンはメチアミドよりも
優れたヒスタミンＨ2レセプター拮抗作用を有すること
が判明した。
抑制効果を調べることによって試料のヒスタミンＨ2レ
セプター拮抗活性を測定した。常法に従って、モルモッ
ト（Ｈａｒｔｌｅｙ系、雄、２５０〜４００ｇ）を出血
致死させた後、速やかに右心房を摘出し、３２℃の生理
食塩水溶液中に懸垂した。通気下で生理食塩水溶液を灌
流し、４００mgの荷重を負荷し、等張性トランスジュー
サーを用いて収縮回数をモニターし、ヒスタミン（５μ
ｇ／ml）の添加による収縮回数に対する試料の抑制効果
をヒスタミンＨ2レセプター拮抗活性として測定した。
このとき、メチアミド（１０μｇ／ml）を陽性対照とし
た。表１に示すように、セドレノンはメチアミドよりも
優れたヒスタミンＨ2レセプター拮抗作用を有すること
が判明した。
【００１８】
【表１】
【００１９】実施例２ 急性毒性試験：雄のＩＣＲ系マウス（１群５匹；５週
齢）に、セドレノンを１回投与し、その急性毒性を調べ
た。この結果、１ｇ／kgの経口投与において死亡例は認
められなかった（観察期間７日間）。
齢）に、セドレノンを１回投与し、その急性毒性を調べ
た。この結果、１ｇ／kgの経口投与において死亡例は認
められなかった（観察期間７日間）。
【００２０】実施例３ 下記処方に従い錠剤を調製した。
【００２１】
【表２】 （組成） セドレノン １１９ｇ 乳糖 ３０００ｇ デンプンのり（５％）* 適量 ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
【００２２】（製法）上記成分を充分に混合した後、打
錠機により直径９mm：重さ約３２０mgの錠剤１０，００
０錠を製造した。 ＊：デンプン５０ｇを２リットルの容器に取り、精製水
９００mlを加え、よく掻き混ぜながら徐々に加熱し、煮
沸した後、１０００mlとする。
錠機により直径９mm：重さ約３２０mgの錠剤１０，００
０錠を製造した。 ＊：デンプン５０ｇを２リットルの容器に取り、精製水
９００mlを加え、よく掻き混ぜながら徐々に加熱し、煮
沸した後、１０００mlとする。
【００２３】実施例４ 下記処方に従い注射剤を調製した。
【００２４】
【表３】 （組成） セドレノン ５０mg 硬化ヒマシ油 ２００mg プロピレングリコール １５０mg ブドウ糖 １００mg
【００２５】（製法）上記成分を注射用蒸留水で全量１
mlとし、常法に従って注射剤とした。
mlとし、常法に従って注射剤とした。
【００２６】
【発明の効果】セドレノンは優れたヒスタミンＨ2レセ
プター拮抗作用を有し、安全性も高いことから、胃液分
泌抑制作用により消化性潰瘍の治療に有用である。
プター拮抗作用を有し、安全性も高いことから、胃液分
泌抑制作用により消化性潰瘍の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 進 栃木県宇都宮市東峰町3441−64 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/122 A61P 1/04 A61P 43/00 111 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 セドレノンを有効成分とするヒスタミン
Ｈ2レセプター拮抗剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10756392A JP3236659B2 (ja) | 1992-04-27 | 1992-04-27 | ヒスタミンｈ２ レセプター拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10756392A JP3236659B2 (ja) | 1992-04-27 | 1992-04-27 | ヒスタミンｈ２ レセプター拮抗剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05306220A JPH05306220A (ja) | 1993-11-19 |
| JP3236659B2 true JP3236659B2 (ja) | 2001-12-10 |
Family
ID=14462347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10756392A Expired - Fee Related JP3236659B2 (ja) | 1992-04-27 | 1992-04-27 | ヒスタミンｈ２ レセプター拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3236659B2 (ja) |
-
1992
- 1992-04-27 JP JP10756392A patent/JP3236659B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05306220A (ja) | 1993-11-19 |
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