JP3208138B2 - ウイルス性肝炎の診断及び治療 - Google Patents
ウイルス性肝炎の診断及び治療Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ウイルス性肝炎の特徴は、特定分子配置の細胞内dsRN
Aの欠失にあることが新たに知見された。このdsRNAは、
ある種の宿主の防御経路を「推進する（drive）」ため
に必要である。生化学的欠失は、肝臓の肝細胞及びリン
パ球様系列のある種の末梢血球中に表れる。この欠失
は、同一個体でしばしば観察される肝炎ウイルス、レト
ロウイルス及びヘルペスウイルスのような異種ウイルス
の同時的増殖と関連している。外因的に供給された特定
配置のdsRNAはこの欠失箇所に挿入され（address）、そ
の結果として臨床症状を好転させる。本発明の開示は、
Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及び非Ａ非Ｂ型肝炎のような肝障害
に関連する種々の型のウイルスに対する治療計画に関係
する。
Aの欠失にあることが新たに知見された。このdsRNAは、
ある種の宿主の防御経路を「推進する（drive）」ため
に必要である。生化学的欠失は、肝臓の肝細胞及びリン
パ球様系列のある種の末梢血球中に表れる。この欠失
は、同一個体でしばしば観察される肝炎ウイルス、レト
ロウイルス及びヘルペスウイルスのような異種ウイルス
の同時的増殖と関連している。外因的に供給された特定
配置のdsRNAはこの欠失箇所に挿入され（address）、そ
の結果として臨床症状を好転させる。本発明の開示は、
Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及び非Ａ非Ｂ型肝炎のような肝障害
に関連する種々の型のウイルスに対する治療計画に関係
する。
発明の背景 慢性肝炎Ｂ型ウイルス（HBV）の感染は世界的に極め
て重要な健康にかかわる問題である。全世界で約200万
人が慢性的にHBVに感染している。これらの感染者は、
各人の健康が危機に陥るおそれがあるだけでなく、この
世界的な流行病を伝染且つ拡大させるという重大な脅威
を与える。米国では、健康な正常供血者の0.1〜0.5％が
肝炎Ｂ型表面抗原（HBsAg）陽性である１。感染の危険
度が高い個人（医療従事者、血友病患者、血液透析患
者、及び注射針を使用する薬剤の常用者）の集団を選択
したとき、この集団におけるHBsAg陽性のパーセンテー
ジは30％という高い値である。慢性HBVキャリアは血液
接触または性的接触によって感染を伝播させ得る。ある
種のHBVキャリア、特に歯科医、外科医、またはその他
の医療従事者は特に問題であり、彼等が多数の患者に接
触して感染を拡大した実例が記録されている。
て重要な健康にかかわる問題である。全世界で約200万
人が慢性的にHBVに感染している。これらの感染者は、
各人の健康が危機に陥るおそれがあるだけでなく、この
世界的な流行病を伝染且つ拡大させるという重大な脅威
を与える。米国では、健康な正常供血者の0.1〜0.5％が
肝炎Ｂ型表面抗原（HBsAg）陽性である１。感染の危険
度が高い個人（医療従事者、血友病患者、血液透析患
者、及び注射針を使用する薬剤の常用者）の集団を選択
したとき、この集団におけるHBsAg陽性のパーセンテー
ジは30％という高い値である。慢性HBVキャリアは血液
接触または性的接触によって感染を伝播させ得る。ある
種のHBVキャリア、特に歯科医、外科医、またはその他
の医療従事者は特に問題であり、彼等が多数の患者に接
触して感染を拡大した実例が記録されている。
典型的には自己限定性の肝炎Ｂ型ウイルス感染は慢性
感染状態を生じさせる。HBV感染症全体の10％は、
（１）慢性持続性感染症、及び（２）慢性活動性感染症
を含む慢性ウイルス感染症である。前者（慢性持続性感
染症）では、患者はしばしば無症状であるかまたは軽い
症状であるが、感染状態に維持されている。後者（慢性
活動性感染症）は重症の衰弱を示すばかりでなく、肝硬
変、門脈圧亢進のような生命を脅かす症状を生じ、死亡
の危険性も大きい。肝細胞性癌も慢性HBV感染と強力な
相関関係を有している2-4。慢性HBV感染患者の示す症状
は、無症状または軽度の疲労、倦怠感、筋肉痛、関節
痛、掻痒症などの軽症から、肝機能不全（出血障害、腹
水、脳障害（エンセファロパシー））のような重症まで
多様である。慢性HBVに関連した生化学異常は、血清中
の肝臓トランスアミラーゼの増加、血清アルブミンの減
少、血清ビリルビンの増加、プロトロンビン時間の延長
（進行肝臓病の末期）などである。肝炎ウイルスは、ヒ
トの体液、糞便、性的接触などによって伝播される。
感染状態を生じさせる。HBV感染症全体の10％は、
（１）慢性持続性感染症、及び（２）慢性活動性感染症
を含む慢性ウイルス感染症である。前者（慢性持続性感
染症）では、患者はしばしば無症状であるかまたは軽い
症状であるが、感染状態に維持されている。後者（慢性
活動性感染症）は重症の衰弱を示すばかりでなく、肝硬
変、門脈圧亢進のような生命を脅かす症状を生じ、死亡
の危険性も大きい。肝細胞性癌も慢性HBV感染と強力な
相関関係を有している2-4。慢性HBV感染患者の示す症状
は、無症状または軽度の疲労、倦怠感、筋肉痛、関節
痛、掻痒症などの軽症から、肝機能不全（出血障害、腹
水、脳障害（エンセファロパシー））のような重症まで
多様である。慢性HBVに関連した生化学異常は、血清中
の肝臓トランスアミラーゼの増加、血清アルブミンの減
少、血清ビリルビンの増加、プロトロンビン時間の延長
（進行肝臓病の末期）などである。肝炎ウイルスは、ヒ
トの体液、糞便、性的接触などによって伝播される。
HBsAgの持続的増加は歴史的に、別の関連する血清学
的マーカーと共に慢性HBV感染のマーカーとして使用さ
れてきた。伝統的な血清学的試験は定性的である。HBsA
g力価は、感染の重度と相関せず、必ずしも伝染性を意
味しない。近年、HBsAg−DNA（HBV−DNA）に対する放射
性標識cDNAによるハイブリダイゼーションアッセイが設
計された。HBV−DNAの直接アッセイは、HBV感染の検出
において特異性の向上（疑陽性HBsAgの減少）及び感度
の顕著な向上を果たし得る。伝統的なHBV−DNAアッセイ
は準定量的である。感染宿主の血清サンプルに対する放
射性標識プローブcDNAによるスロット−ブロットハイブ
リダイゼーションによってオートラジオグラムを作成
し、これをデンシトメトリー法によってスキャンしてサ
ンプルの信号強度を推定し、得られた推定値をHBV−DNA
の近似量と相関させる。または、消化したサンプルのI
125標識cDNAプローブを用いる溶液ハイブリダイゼーシ
ョンアッセイがAbbott Lab.、Chicago、ILによって設
計されている５。このアッセイは、流体相ハイブリダイ
ゼーション、単段カラムクロマトグラフィー及びγ線放
出によるHBV−DNAの直接定量を使用する。検出限度は血
清1mlあたりHBV−DNA1.5ピコグラムであると言われてい
る。
的マーカーと共に慢性HBV感染のマーカーとして使用さ
れてきた。伝統的な血清学的試験は定性的である。HBsA
g力価は、感染の重度と相関せず、必ずしも伝染性を意
味しない。近年、HBsAg−DNA（HBV−DNA）に対する放射
性標識cDNAによるハイブリダイゼーションアッセイが設
計された。HBV−DNAの直接アッセイは、HBV感染の検出
において特異性の向上（疑陽性HBsAgの減少）及び感度
の顕著な向上を果たし得る。伝統的なHBV−DNAアッセイ
は準定量的である。感染宿主の血清サンプルに対する放
射性標識プローブcDNAによるスロット−ブロットハイブ
リダイゼーションによってオートラジオグラムを作成
し、これをデンシトメトリー法によってスキャンしてサ
ンプルの信号強度を推定し、得られた推定値をHBV−DNA
の近似量と相関させる。または、消化したサンプルのI
125標識cDNAプローブを用いる溶液ハイブリダイゼーシ
ョンアッセイがAbbott Lab.、Chicago、ILによって設
計されている５。このアッセイは、流体相ハイブリダイ
ゼーション、単段カラムクロマトグラフィー及びγ線放
出によるHBV−DNAの直接定量を使用する。検出限度は血
清1mlあたりHBV−DNA1.5ピコグラムであると言われてい
る。
HBV感染の有効な治療方法は少なくとも３つの理由か
ら重要である。
ら重要である。
1.慢性活動性肝炎の患者の肝臓病の好転。抗ウイルス薬
による治療に伴う肝炎Ｂ型ウイルス粒子（HBeAg及びHBV
−DNA）の減少は組織学的肝臓病の好転及び肝臓炎症の
血清マーカーのレベル低下に関連することが判明し
た６。
による治療に伴う肝炎Ｂ型ウイルス粒子（HBeAg及びHBV
−DNA）の減少は組織学的肝臓病の好転及び肝臓炎症の
血清マーカーのレベル低下に関連することが判明し
た６。
2.慢性持続性肝炎及び慢性活動性肝炎の患者の伝染性の
低下。血清のHBeAg及びDNAポリメラーゼの減少に伴って
感受性チンパンジーに対する患者血清の伝染性が低下す
ることが判明した。
低下。血清のHBeAg及びDNAポリメラーゼの減少に伴って
感受性チンパンジーに対する患者血清の伝染性が低下す
ることが判明した。
3.肝細胞性癌の罹患率の減少。これは本発明者が行なっ
た実験Ｉによって初めて確認された。
た実験Ｉによって初めて確認された。
本発明よりも前には慢性HBV感染症及びその関連疾患
に対する治療法は知られていなかった。最近の報告で
は、ある種の患者の治療にはインターフェロンが一時的
効果を示すことが示唆されている。しかしながら、慢性
HBV感染症患者の75％以上はインターフェロンに応答せ
ず、また、インターフェロン治療の停止後に応答が持続
する患者の割合は更に少ない。別の形態の治療方法は効
果も低く、また、好ましくない毒性作用（即ちアデノシ
ンアラビノシド）がしばしば付随する。
に対する治療法は知られていなかった。最近の報告で
は、ある種の患者の治療にはインターフェロンが一時的
効果を示すことが示唆されている。しかしながら、慢性
HBV感染症患者の75％以上はインターフェロンに応答せ
ず、また、インターフェロン治療の停止後に応答が持続
する患者の割合は更に少ない。別の形態の治療方法は効
果も低く、また、好ましくない毒性作用（即ちアデノシ
ンアラビノシド）がしばしば付随する。
図面の簡単な説明 図１は、ウイルスプローブハイブリダイゼーションに
よって得られた血清アヒル肝炎Ｂ型ウイルス（DHBV）DN
Aのドットブロット分析である。
よって得られた血清アヒル肝炎Ｂ型ウイルス（DHBV）DN
Aのドットブロット分析である。
図２は、２種類の薬用量のガンシクロビア（ganciclo
vir）及びプラシーボを用いた血清DHBV DNAのドットブ
ロットハイバリダイゼーションである。
vir）及びプラシーボを用いた血清DHBV DNAのドットブ
ロットハイバリダイゼーションである。
図３は、種々の産生物及び対照に対する血清DHBV DN
Aポリメラーゼ活性を８週間にわたってプロットしたグ
ラフである。
Aポリメラーゼ活性を８週間にわたってプロットしたグ
ラフである。
図４は、第１列から第８列まで倍加希釈した種々の治
療または対照に対するハイブリダイゼーション分析によ
る肝臓DHBV DNAレベルのドットブロットである。
療または対照に対するハイブリダイゼーション分析によ
る肝臓DHBV DNAレベルのドットブロットである。
発明の説明 肝炎ウイルス単独によるウイルス性肝炎またはレトロ
ウイルス及びヘルペスウイルスのような別のウイルスが
共存したウイルス性肝炎は、肝細胞またはリンパ球様系
列のある種の末梢血球のような生物サンプル中で特定の
分子配置の細胞内dsRNAが欠失していることによって判
定される。ウイルス性肝炎感染症は、１種または複数の
dsRNAを１種または複数の抗ウイルス薬と組み合わせて
外部から投与することによって治療される。
ウイルス及びヘルペスウイルスのような別のウイルスが
共存したウイルス性肝炎は、肝細胞またはリンパ球様系
列のある種の末梢血球のような生物サンプル中で特定の
分子配置の細胞内dsRNAが欠失していることによって判
定される。ウイルス性肝炎感染症は、１種または複数の
dsRNAを１種または複数の抗ウイルス薬と組み合わせて
外部から投与することによって治療される。
本発明によれば、まず健康人の細胞内２′−５′Ａオ
リゴアデニレートシンテターゼのレベルを評価し、健康
人に比較して異常な２′−５′Ａシンテターゼレベルに
よって肝炎ウイルス感染の存在を判定し、必要ならばそ
の後に２′−５′オリゴアデニレート濃度を健康人の該
濃度に調整するべく十分な量のdsRNAを投与する段階を
含む被験者の肝炎ウイルス、特に肝炎Ｂ型ウイルスの感
染を診断する方法が開示される。
リゴアデニレートシンテターゼのレベルを評価し、健康
人に比較して異常な２′−５′Ａシンテターゼレベルに
よって肝炎ウイルス感染の存在を判定し、必要ならばそ
の後に２′−５′オリゴアデニレート濃度を健康人の該
濃度に調整するべく十分な量のdsRNAを投与する段階を
含む被験者の肝炎ウイルス、特に肝炎Ｂ型ウイルスの感
染を診断する方法が開示される。
また、不適正（mismatched）dsRNAと、ガンシクロビ
ア（ganciclovir）、フォスカーネット（foscarnet）、
クーメルマイシンAl（coumermycin Al）またはヌクレオ
シド同族体の少なくとも１種との組み合わせを有効量で
投与する段階から成る患者の肝炎Ｂ型ウイルス感染症の
治療方法も開示される。レトロウイルス、ヘルペスウイ
ルスまたは双方が患者に存在していてもよい。
ア（ganciclovir）、フォスカーネット（foscarnet）、
クーメルマイシンAl（coumermycin Al）またはヌクレオ
シド同族体の少なくとも１種との組み合わせを有効量で
投与する段階から成る患者の肝炎Ｂ型ウイルス感染症の
治療方法も開示される。レトロウイルス、ヘルペスウイ
ルスまたは双方が患者に存在していてもよい。
好ましくは、不適正dsRNAは1/5〜1/30のウラシルグア
ニジン塩基を含むポリシチジレートとポリイノシレート
との複合体である。より特定的には、dsRNAはrIn・ｒ
（C11-14、Ｕ）ｎであるか、または、不適正dsRNAは結
合開裂領域を含みrI・ｒ（C11-14、Ｕ）ｎの好ましい治
療係数特性を示す。
ニジン塩基を含むポリシチジレートとポリイノシレート
との複合体である。より特定的には、dsRNAはrIn・ｒ
（C11-14、Ｕ）ｎであるか、または、不適正dsRNAは結
合開裂領域を含みrI・ｒ（C11-14、Ｕ）ｎの好ましい治
療係数特性を示す。
不適正dsRNAの投与量は、患者の全身循環血液1mlあた
り不適正dsRNAレベル２〜1,000μｇとなる量である。別
の１種または複数の抗ウイルス薬を使用するときは、こ
れらは、製造業者の指示した常用量以内の量で投与す
る。
り不適正dsRNAレベル２〜1,000μｇとなる量である。別
の１種または複数の抗ウイルス薬を使用するときは、こ
れらは、製造業者の指示した常用量以内の量で投与す
る。
Ampligen（登録商標）の生物学的活性 Ampligen（ポリＩ−ポリC12U、HEM Research In
c.、Rockville、MD）は、二重鎖（ds）RNAと総称され、
後でより詳細に説明及び図示するように本文中では基本
型dsRNAと呼ばれる分子のクラスに所属する。二重鎖RNA
はリンホカイン、即ち、細胞性免疫活性及び抗ウイルス
活性を媒介する分子として作用する。Ampligen活性は、
ナチュラルキラー細胞の調節、マクロファージの調節、
Ｂ−リンパ球の調節、腫瘍壊死因子の調節、（α、β及
びγ型を含む）インターフェロンの調節、インターフェ
ロン誘発細胞内酵素（２−5Aシンテターゼ及びプロテイ
ンキナーゼ）の調節を含む。臨床的にはAmpligenは、エ
イズ関連症候群の患者のT4細胞数を安定させ、遅延型の
過敏反応を増進させる。in vitro及び臨床研究の双方
で抗腫瘍効果が証明された。
c.、Rockville、MD）は、二重鎖（ds）RNAと総称され、
後でより詳細に説明及び図示するように本文中では基本
型dsRNAと呼ばれる分子のクラスに所属する。二重鎖RNA
はリンホカイン、即ち、細胞性免疫活性及び抗ウイルス
活性を媒介する分子として作用する。Ampligen活性は、
ナチュラルキラー細胞の調節、マクロファージの調節、
Ｂ−リンパ球の調節、腫瘍壊死因子の調節、（α、β及
びγ型を含む）インターフェロンの調節、インターフェ
ロン誘発細胞内酵素（２−5Aシンテターゼ及びプロテイ
ンキナーゼ）の調節を含む。臨床的にはAmpligenは、エ
イズ関連症候群の患者のT4細胞数を安定させ、遅延型の
過敏反応を増進させる。in vitro及び臨床研究の双方
で抗腫瘍効果が証明された。
これまでは、抗成長薬、抗ウイルス薬及び免疫調節薬
としてのAmpligen誘発効果は、Ampligenがインターフェ
ロンカスケードに影響を与えるためであると推測されて
いた。即ち、Ampligenは、インターフェロンの産生を刺
激し、同時に、抗ウイルス状態及び抗成長状態を発現さ
せるために必要な細胞内環境をインターフェロンが誘発
するための必要な因子として作用すると推測されてい
た。しかしながら本発明者は、Ampligenの生物学的抗ウ
イルス活性が、インターフェロンの誘発であると考える
ことはできないことを報告する。実際、いくつかの系に
おいては、Ampligen治療の直後に抗ウイルス活性を検出
し得る。
としてのAmpligen誘発効果は、Ampligenがインターフェ
ロンカスケードに影響を与えるためであると推測されて
いた。即ち、Ampligenは、インターフェロンの産生を刺
激し、同時に、抗ウイルス状態及び抗成長状態を発現さ
せるために必要な細胞内環境をインターフェロンが誘発
するための必要な因子として作用すると推測されてい
た。しかしながら本発明者は、Ampligenの生物学的抗ウ
イルス活性が、インターフェロンの誘発であると考える
ことはできないことを報告する。実際、いくつかの系に
おいては、Ampligen治療の直後に抗ウイルス活性を検出
し得る。
1970年代の末期には、二重鎖RNA（即ちポリI;ポリ
ｃ）が抗腫瘍剤として臨床使用されたが、許容できない
ほど重い毒性を有するので使用されなくなっている。Am
pligenは、ポリシチジル酸の１本の鎖にアニーリングさ
れるポリシチジル酸の１本の鎖中の12個毎のシチジル酸
がウリジル酸（Ｕ）によって置換された特定形態の不適
正dsRNAである。ヌクレオチド塩基対のこの「不適正」
が、Ampligenの全体的分子配置中に特別な嚢状突起を生
じさせる。分子のこの嚢状突起によってAmpligenの生物
学的活性は維持されるがAmpligenの毒性は消滅する。よ
り詳細に説明すると、分子はこの嚢状突起の存在によっ
て、肝炎感染によって生じ罹病率に直接寄与するdsRNA
の細胞内欠失箇所に代償療法として直接挿入され得る。
ｃ）が抗腫瘍剤として臨床使用されたが、許容できない
ほど重い毒性を有するので使用されなくなっている。Am
pligenは、ポリシチジル酸の１本の鎖にアニーリングさ
れるポリシチジル酸の１本の鎖中の12個毎のシチジル酸
がウリジル酸（Ｕ）によって置換された特定形態の不適
正dsRNAである。ヌクレオチド塩基対のこの「不適正」
が、Ampligenの全体的分子配置中に特別な嚢状突起を生
じさせる。分子のこの嚢状突起によってAmpligenの生物
学的活性は維持されるがAmpligenの毒性は消滅する。よ
り詳細に説明すると、分子はこの嚢状突起の存在によっ
て、肝炎感染によって生じ罹病率に直接寄与するdsRNA
の細胞内欠失箇所に代償療法として直接挿入され得る。
ごく最近発表された比較的新しいクラスのヘルペスウ
イルスであるヘルペスウイルス−６にも何人かの患者が
感染した。このウイルスは、HBLV（ヒトＢ細胞リンパ球
ウイルス）またはHHV−６（ヒトヘルペスウイルス−
６）などの種々の名前で呼ばれている。このウイルスの
主な特徴は、約162個のキャプソメアと脂質膜とを有す
る正二十面体対称を示すことである。感染した細胞は大
きい非感受性細胞に発展し、ある種の患者では循環リン
パ球（骨髄または胸腺系統のある種のリンパ球）の20〜
30％またはそれ以上が感染される。特異的dsRNA療法を
数箇月継続した後では、感染細胞のパーセンテージが激
減する。
イルスであるヘルペスウイルス−６にも何人かの患者が
感染した。このウイルスは、HBLV（ヒトＢ細胞リンパ球
ウイルス）またはHHV−６（ヒトヘルペスウイルス−
６）などの種々の名前で呼ばれている。このウイルスの
主な特徴は、約162個のキャプソメアと脂質膜とを有す
る正二十面体対称を示すことである。感染した細胞は大
きい非感受性細胞に発展し、ある種の患者では循環リン
パ球（骨髄または胸腺系統のある種のリンパ球）の20〜
30％またはそれ以上が感染される。特異的dsRNA療法を
数箇月継続した後では、感染細胞のパーセンテージが激
減する。
dsRNAは、ウラシル塩基またはグアニジン塩基をある
割合、例えば1/5〜1/30の割合で含むポリシチジレート
とポリイノシネートとの複合体であろう（ポリＩ）・ポ
リ（C4-29x＞ＵまたはＧ））。
割合、例えば1/5〜1/30の割合で含むポリシチジレート
とポリイノシネートとの複合体であろう（ポリＩ）・ポ
リ（C4-29x＞ＵまたはＧ））。
本発明で使用されるdsRNAは、一般式rIn・ｒ
（C11-14、Ｕ）ｎまたはrIn・ｒ（C12、Ｕ）ｎで示され
る。その他の適当なdsRNAの例について以下に検討す
る。
（C11-14、Ｕ）ｎまたはrIn・ｒ（C12、Ｕ）ｎで示され
る。その他の適当なdsRNAの例について以下に検討す
る。
「不適正dsRNA」なる用語は、対合する鎖間の水素結
合（塩基の積み重ね）が比較的無傷（intact）なこと、
即ち、塩基対の平均割込み数が、連続する塩基対残基29
個あたり１つ未満であることを意味する。「不適正dsRN
A」なる用語をこのように理解されたい。
合（塩基の積み重ね）が比較的無傷（intact）なこと、
即ち、塩基対の平均割込み数が、連続する塩基対残基29
個あたり１つ未満であることを意味する。「不適正dsRN
A」なる用語をこのように理解されたい。
本発明での使用が好ましい不適正dsRNAは、ポリ（C
u、Ｕ）及びポリ（Cn、Ｇ）〔式中、ｎは４〜29の整数
を示す〕から選択されるコポリヌクレオチドを基材と
し、ポリリボシチジレート（rCn）鎖に沿って不対合塩
基（ウラシルまたはグアニジン）が組込まれるようにrI
n・rCnを修飾することによって形成されたポリリボイノ
シン酸及びポリリボシチジル酸の複合体の不適正同族体
を意味する。または、dsRNAは、ポリ（Ｉ）・ポリ
（Ｃ）dsRNAから、ポリリボイノシン酸（rIn）のリボシ
ル主鎖を、例えば２′−Ｏ−メチルリボシル残基を含ま
せるように修飾することによって得られてもよい。不適
正複合体は、リシンセルロースのようなRNA安定用ポリ
マーとの複合体を形成してもよい。
u、Ｕ）及びポリ（Cn、Ｇ）〔式中、ｎは４〜29の整数
を示す〕から選択されるコポリヌクレオチドを基材と
し、ポリリボシチジレート（rCn）鎖に沿って不対合塩
基（ウラシルまたはグアニジン）が組込まれるようにrI
n・rCnを修飾することによって形成されたポリリボイノ
シン酸及びポリリボシチジル酸の複合体の不適正同族体
を意味する。または、dsRNAは、ポリ（Ｉ）・ポリ
（Ｃ）dsRNAから、ポリリボイノシン酸（rIn）のリボシ
ル主鎖を、例えば２′−Ｏ−メチルリボシル残基を含ま
せるように修飾することによって得られてもよい。不適
正複合体は、リシンセルロースのようなRNA安定用ポリ
マーとの複合体を形成してもよい。
好ましくは、一般式rIn・（C11-14、Ｕ）ｎまたはrIn
1・ｒ（C29、Ｇ）ｎで示されるこれらのrIn・rCnの不適
正同族体は米国特許第4,130,641号及び第4,024,222号に
Carter及びTs′ｏによって記載されている。これらの特
許の記載内容は本発明に含まれるものとする。該特許に
記載されたdsRNAは概して本発明での使用に適してい
る。
1・ｒ（C29、Ｇ）ｎで示されるこれらのrIn・rCnの不適
正同族体は米国特許第4,130,641号及び第4,024,222号に
Carter及びTs′ｏによって記載されている。これらの特
許の記載内容は本発明に含まれるものとする。該特許に
記載されたdsRNAは概して本発明での使用に適してい
る。
本発明で使用するためのその他の不適正dsRNAの例
は； （ポリＩ）・ポリ（C4、Ｕ） （ポリＩ）・ポリ（C7、Ｕ） （ポリＩ）・ポリ（C13、Ｕ） （ポリＩ）・ポリ（C22、Ｕ） （ポリＩ）・ポリ（C20、Ｇ） （ポリＩ）・ポリ（C29、Ｇ）、及び、 （ポリＩ）・ポリ（Cp23G＞Ｐ） である。
は； （ポリＩ）・ポリ（C4、Ｕ） （ポリＩ）・ポリ（C7、Ｕ） （ポリＩ）・ポリ（C13、Ｕ） （ポリＩ）・ポリ（C22、Ｕ） （ポリＩ）・ポリ（C20、Ｇ） （ポリＩ）・ポリ（C29、Ｇ）、及び、 （ポリＩ）・ポリ（Cp23G＞Ｐ） である。
本発明での実用に適したdsRNAの別のクラスは、規定
された構造の短いdsRNA、例えば、式： ５′ロック−（Ｉ）ｎ−ロック３′ ３′ロック−（Ｃ）ｍ−ロック５′ 〔式中、ｍ及びｎの各々は、５よりも大きく100よりも
小さい整数を示し、Ｉはイノシンモノホスフェートを示
し、Ｃはシチジンモノホスフェートを示し、一方の鎖の
ロックは他方の鎖のロックに相補的である〕で示される
オリゴヌクレオチド、または、式： ５′ロック−［（Ｉ）xA］ｊ−ロック３′ ３′ロック−［（Ｃ）yU］ｋ−ロック３′ 〔式中、ｘ及びｙの各々は５よりも大きく25よりも小さ
い整数であり、ｊ及びｋの各々は１以上で10未満の整数
であり、Ｉ及びＣは前記と同義、ＡはＩでないヌクレオ
チドを示し、ＵはＡと塩基対を成すヌクレオチドを示
す〕で示される構造を有するオリゴヌクレオチドであ
る。
された構造の短いdsRNA、例えば、式： ５′ロック−（Ｉ）ｎ−ロック３′ ３′ロック−（Ｃ）ｍ−ロック５′ 〔式中、ｍ及びｎの各々は、５よりも大きく100よりも
小さい整数を示し、Ｉはイノシンモノホスフェートを示
し、Ｃはシチジンモノホスフェートを示し、一方の鎖の
ロックは他方の鎖のロックに相補的である〕で示される
オリゴヌクレオチド、または、式： ５′ロック−［（Ｉ）xA］ｊ−ロック３′ ３′ロック−［（Ｃ）yU］ｋ−ロック３′ 〔式中、ｘ及びｙの各々は５よりも大きく25よりも小さ
い整数であり、ｊ及びｋの各々は１以上で10未満の整数
であり、Ｉ及びＣは前記と同義、ＡはＩでないヌクレオ
チドを示し、ＵはＡと塩基対を成すヌクレオチドを示
す〕で示される構造を有するオリゴヌクレオチドであ
る。
または、短いオリゴヌクレオチドが式： ５′（Ｉ）ｎ−ヒンジ−（Ｃ）m3′ 〔式中、ｎ、ｍ、Ｉ及びＣは前記と同義〕で示される構
造を有していてもよい。
造を有していてもよい。
これらのオリゴヌクレオチドの一方の鎖は、他方の鎖
中のヌクレオチドに相補的でない置換を有していてもよ
い。好ましくはこれらのオリゴヌクレオチドは、相補的
ヘテロポリマーの内部位置合わせ（internal register
s）によって安定にされ、好ましくはロックまたはヒン
ジまたは双方が相補的ヘテロポリマーの領域を含む。こ
れらのオリゴヌクレオチドが一本鎖テールを有している
のが望ましい。これらのオリゴヌクレオチドは、1988年
４月14日出願のGillespie ＆ Carterの米国特許出願第0
7/181,385号及びその対応国際出願PCT/US89/02172によ
り詳細に記載されている。該特許出願の記載内容は本発
明に含まれるものとする。オリゴヌクレオチドは、適当
な担体を用いて種々の経路、例えば経口的に投与され得
る。
中のヌクレオチドに相補的でない置換を有していてもよ
い。好ましくはこれらのオリゴヌクレオチドは、相補的
ヘテロポリマーの内部位置合わせ（internal register
s）によって安定にされ、好ましくはロックまたはヒン
ジまたは双方が相補的ヘテロポリマーの領域を含む。こ
れらのオリゴヌクレオチドが一本鎖テールを有している
のが望ましい。これらのオリゴヌクレオチドは、1988年
４月14日出願のGillespie ＆ Carterの米国特許出願第0
7/181,385号及びその対応国際出願PCT/US89/02172によ
り詳細に記載されている。該特許出願の記載内容は本発
明に含まれるものとする。オリゴヌクレオチドは、適当
な担体を用いて種々の経路、例えば経口的に投与され得
る。
アヒル肝炎Ｂ型ウイルスは、ヒト肝炎Ｂ型ウイルス
（hepadnaviruses）と同様にユニークな複製経路を有し
ており、ヒトHBVに対する抗ウイルス薬を評価するため
の理想的モデルであると考えられる。肝炎Ｂ型ウイルス
は、ユニークな複製経路及び極めてユニークなゲノムコ
ンホーメーション、即ちds/ss DNA分子にハイブリダイ
ズする一本鎖ゲノムを有している。これはヒトゲノムに
組込まれ、Ｂ型肝炎陽性個体の肝臓癌は数百倍も多い。
慢性HBVの研究に使用できる２つの動物系、アヒルとマ
ーモットのうちでは、かみ付くおそれがないのでアヒル
を最初に選択した。従って、アヒルは、薬剤試験用の合
理的なin vivo系を表す。
（hepadnaviruses）と同様にユニークな複製経路を有し
ており、ヒトHBVに対する抗ウイルス薬を評価するため
の理想的モデルであると考えられる。肝炎Ｂ型ウイルス
は、ユニークな複製経路及び極めてユニークなゲノムコ
ンホーメーション、即ちds/ss DNA分子にハイブリダイ
ズする一本鎖ゲノムを有している。これはヒトゲノムに
組込まれ、Ｂ型肝炎陽性個体の肝臓癌は数百倍も多い。
慢性HBVの研究に使用できる２つの動物系、アヒルとマ
ーモットのうちでは、かみ付くおそれがないのでアヒル
を最初に選択した。従って、アヒルは、薬剤試験用の合
理的なin vivo系を表す。
これらの動物試験で使用される全体プロトコルは以下
の通りである。DHBVのキャリアになっている先天性感染
アヒルをAmpligen単独、Ampligen＋ガンシクロビア（ga
nciclovir）（抗ウイルス薬）、Ampligen＋ganciclovir
＋クーメルマイシンAl（coumermycin Al）（DNAジャイ
レースインヒビター）で治療した。ナリジキシン酸（毒
性が少なく経口投与できる）も使用できる。血清ウイル
スレベルをDNAハイブリダイゼーション及びDHBV DNAポ
リメラーゼ活性によって定量した。肝臓のウイルス負荷
をDNAハイブリダイゼーションによって決定した。
の通りである。DHBVのキャリアになっている先天性感染
アヒルをAmpligen単独、Ampligen＋ガンシクロビア（ga
nciclovir）（抗ウイルス薬）、Ampligen＋ganciclovir
＋クーメルマイシンAl（coumermycin Al）（DNAジャイ
レースインヒビター）で治療した。ナリジキシン酸（毒
性が少なく経口投与できる）も使用できる。血清ウイル
スレベルをDNAハイブリダイゼーション及びDHBV DNAポ
リメラーゼ活性によって定量した。肝臓のウイルス負荷
をDNAハイブリダイゼーションによって決定した。
DHBVのキャリアとなっている先天性感染アヒルを治療
するために不適正dsRNAを使用した。安定な均等レベル
の血清DHBV DNAを有するPekin−Aylesbury交雑アヒル
系を、Ampligen単独、または、ガンシクロビア（gancic
lovir）との組み合わせ、またはガンシクロビア（ganci
clovir）及びクーメルマイシンAl（coumermycin Al）と
の組み合わせによって治療した。Ampligen（7.5mg/kg）
単独を腹腔内（i.p.）注射によって28日間継続して毎日
投与した。Ampligenに添加した別の抗ウイルス薬が意外
な相乗効果を与えるか否かを判断するために、Ampligen
治療の最後の14日間は、ガンシクロビア（ganciclovi
r）（10mg/kg/日）、クーメルマイシンAl（coumermycin
Al（10mg/kg/日）、フォスカーネット（foscornet）、
またはジデオキシイノシン（DDI）のようなヌクレオシ
ド同族体をi.p.注射または内服（p.o.）で分割薬用量ず
つ毎日投与した。この治療計画で治療した全部のアヒル
が薬剤投与に耐えた。体重減少またはその他の好ましく
ない血液学的な肝機能、腎機能の悪化は全く観察されな
かった。これはdsRNA代償療法の特異性を示す。
するために不適正dsRNAを使用した。安定な均等レベル
の血清DHBV DNAを有するPekin−Aylesbury交雑アヒル
系を、Ampligen単独、または、ガンシクロビア（gancic
lovir）との組み合わせ、またはガンシクロビア（ganci
clovir）及びクーメルマイシンAl（coumermycin Al）と
の組み合わせによって治療した。Ampligen（7.5mg/kg）
単独を腹腔内（i.p.）注射によって28日間継続して毎日
投与した。Ampligenに添加した別の抗ウイルス薬が意外
な相乗効果を与えるか否かを判断するために、Ampligen
治療の最後の14日間は、ガンシクロビア（ganciclovi
r）（10mg/kg/日）、クーメルマイシンAl（coumermycin
Al（10mg/kg/日）、フォスカーネット（foscornet）、
またはジデオキシイノシン（DDI）のようなヌクレオシ
ド同族体をi.p.注射または内服（p.o.）で分割薬用量ず
つ毎日投与した。この治療計画で治療した全部のアヒル
が薬剤投与に耐えた。体重減少またはその他の好ましく
ない血液学的な肝機能、腎機能の悪化は全く観察されな
かった。これはdsRNA代償療法の特異性を示す。
以下のデータは、いくつかの重要な事実を示す。Ampl
igenで治療した次世代アヒルは、治療の最初の２週間で
血清DHBV DNAレベルの有意な低下を示した。この低下
はその後の２週間の治療期間も続いた。治療中止の４週
間後に、血清ウイルスDNAレベルがゆっくりと戻り始め
た。しかながら、Ampligenをganciclovirのような他の
薬剤と併用したときは、治療中の血清DHBVの阻害は完全
であった。Ampligen/ガンシクロビア（ganciclovir）／
クーメルマイシンAl（coumermycin Al）のような別のAm
pligen組み合わせで治療した次世代アヒルでも同様のパ
ターンが観察された。ウイルスDNAポリメラーゼレベル
もまた、すべての組み合わせ治療グループで阻害を示し
た。肝臓サンプルの定量的ドットブロット分析によれ
ば、未治療対照次世代アヒルは肝細胞あたり360のウイ
ルスゲノム当量（vge）を示した。Ampligen単独による
治療後の肝細胞あたりのDHBVは60vgeになり83％の減少
を示した。治療の４週間後に、DHBVは細胞あたり360vge
の治療前レベルに戻った。Ampligenとガンシクロビア
（ganciclovir）との組み合わせによる治療後の次世代
アヒルは、細胞あたり＜20vge（＞94％阻害）を示し
た。Ampligen/ガンシクロビア（ganciclovir）／クーメ
ルマイシンAl（coumermycin Al）で治療した次世代アヒ
ルは、Ampligen/ガンシクロビア（ganciclovir）治療グ
ループと実質的に同等の結果を示した。
igenで治療した次世代アヒルは、治療の最初の２週間で
血清DHBV DNAレベルの有意な低下を示した。この低下
はその後の２週間の治療期間も続いた。治療中止の４週
間後に、血清ウイルスDNAレベルがゆっくりと戻り始め
た。しかながら、Ampligenをganciclovirのような他の
薬剤と併用したときは、治療中の血清DHBVの阻害は完全
であった。Ampligen/ガンシクロビア（ganciclovir）／
クーメルマイシンAl（coumermycin Al）のような別のAm
pligen組み合わせで治療した次世代アヒルでも同様のパ
ターンが観察された。ウイルスDNAポリメラーゼレベル
もまた、すべての組み合わせ治療グループで阻害を示し
た。肝臓サンプルの定量的ドットブロット分析によれ
ば、未治療対照次世代アヒルは肝細胞あたり360のウイ
ルスゲノム当量（vge）を示した。Ampligen単独による
治療後の肝細胞あたりのDHBVは60vgeになり83％の減少
を示した。治療の４週間後に、DHBVは細胞あたり360vge
の治療前レベルに戻った。Ampligenとガンシクロビア
（ganciclovir）との組み合わせによる治療後の次世代
アヒルは、細胞あたり＜20vge（＞94％阻害）を示し
た。Ampligen/ガンシクロビア（ganciclovir）／クーメ
ルマイシンAl（coumermycin Al）で治療した次世代アヒ
ルは、Ampligen/ガンシクロビア（ganciclovir）治療グ
ループと実質的に同等の結果を示した。
これらの結果は、単独使用されるかまたはその他の抗
ウイルス薬と併用されたAmpligenが、感染次世代アヒル
から採取した血清中で間接的に観察したときも肝臓中で
直接観察したときも、DHBV DNA複製の有意な阻害を生
じることを示す。
ウイルス薬と併用されたAmpligenが、感染次世代アヒル
から採取した血清中で間接的に観察したときも肝臓中で
直接観察したときも、DHBV DNA複製の有意な阻害を生
じることを示す。
図面の簡単な説明 図１は、Ampligen治療アヒルの血清DHBV DNAにハイ
ブリダイズするウイルスプローブのドットブロットを示
す。横の行は種々の試験アヒル個体を示し、縦の列は連
続する週の数を示す。１は処理前、２〜５の４週間はAm
pligen治療期間、６〜９は治療後の４週間を示す。種々
の動物において観察されたウイルスレベルは、ほぼ同様
の時間的変化を示した。
ブリダイズするウイルスプローブのドットブロットを示
す。横の行は種々の試験アヒル個体を示し、縦の列は連
続する週の数を示す。１は処理前、２〜５の４週間はAm
pligen治療期間、６〜９は治療後の４週間を示す。種々
の動物において観察されたウイルスレベルは、ほぼ同様
の時間的変化を示した。
レーンＡ及びＢはAmpligen単独投与、レーンＣ及びＤ
は最初の２週間のAmpligen投与と３週目及び４週目（４
列、５列）のAmpligen＋ガンシクロビア（ganciclovi
r）投与、レーンＥ及びＦは最初の２週間のAmpligen投
与と３週及び５週のAmpligen＋ガンシクロビア（gancic
lovir）＋クーメルマイシンAl（coumermycin Al）投
与、レーンＧ及びＨはウイルス陰性対照を示す。
は最初の２週間のAmpligen投与と３週目及び４週目（４
列、５列）のAmpligen＋ガンシクロビア（ganciclovi
r）投与、レーンＥ及びＦは最初の２週間のAmpligen投
与と３週及び５週のAmpligen＋ガンシクロビア（gancic
lovir）＋クーメルマイシンAl（coumermycin Al）投
与、レーンＧ及びＨはウイルス陰性対照を示す。
種々のアッセイ系及び単数または複数の治療薬（文字
で指定）を用い数週間（数字で指定）を要して行なった
試験を図２及び図３に示す。
で指定）を用い数週間（数字で指定）を要して行なった
試験を図２及び図３に示す。
Ampligen治療（10mg/kg/日の用量を２回に分けて投
与）した慢性感染アヒルの同様のドットブロット。
与）した慢性感染アヒルの同様のドットブロット。
図４は肝臓ウイルスゲノムレベルを肝臓DHBV DNAと
して報告している。横の行の１から８の数値は、128倍
に希釈した1.5μｇのアヒルDNAの倍加希釈を示してい
る。レーンＡ〜Ｃは夫々、非治療感染アヒルから採取し
た５週、９週及び13週目の肝臓サンプルである。レーン
Ｄ及びＥはAmpligen単独治療サンプルの治療終了時点の
細胞あたりのウイルスゲノム数（Ｄ＝60）及び治療終了
の４週間後の細胞あたりのウイルスゲノム数（Ｅ＝36
0）を示す。レーンＦ及びＧはAmpligen＋ガンシクロビ
ア（ganciclovir）治療サンプルの治療終了時点の細胞
あたりのウイルスゲノム数（Ｆ＝20）及び治療終了の４
週間後の細胞あたりのウイルスゲノム数（Ｇ＝490）を
示す。レーンＨ及びＩはAmpligen＋ガンシクロビア（ga
nciclovir）＋クーメルマイシンAl（coumermycin Al）
治療サンプルの治療終了時点の細胞あたりのウイルスゲ
ノム数（Ｈ＝20）及び治療終了の４週間後の細胞あたり
のウイルスゲノム数（Ｉ＝490）を示す。レーンＪ、Ｋ
及びＬはウイルス陰性対照を示す。レーンＭはウイルス
DNAを計算するためのウイルス標準を示す。
して報告している。横の行の１から８の数値は、128倍
に希釈した1.5μｇのアヒルDNAの倍加希釈を示してい
る。レーンＡ〜Ｃは夫々、非治療感染アヒルから採取し
た５週、９週及び13週目の肝臓サンプルである。レーン
Ｄ及びＥはAmpligen単独治療サンプルの治療終了時点の
細胞あたりのウイルスゲノム数（Ｄ＝60）及び治療終了
の４週間後の細胞あたりのウイルスゲノム数（Ｅ＝36
0）を示す。レーンＦ及びＧはAmpligen＋ガンシクロビ
ア（ganciclovir）治療サンプルの治療終了時点の細胞
あたりのウイルスゲノム数（Ｆ＝20）及び治療終了の４
週間後の細胞あたりのウイルスゲノム数（Ｇ＝490）を
示す。レーンＨ及びＩはAmpligen＋ガンシクロビア（ga
nciclovir）＋クーメルマイシンAl（coumermycin Al）
治療サンプルの治療終了時点の細胞あたりのウイルスゲ
ノム数（Ｈ＝20）及び治療終了の４週間後の細胞あたり
のウイルスゲノム数（Ｉ＝490）を示す。レーンＪ、Ｋ
及びＬはウイルス陰性対照を示す。レーンＭはウイルス
DNAを計算するためのウイルス標準を示す。
ヒトにおける臨床試験 オープンラベル試験で、Ampligen治療（200mg、週２
回、静注）したHIV陽性の４人の免疫不全患者は、血清
注のHIV DNAの高レベル測定値によって肝炎Ｂ型ウイル
ス感染症の併発を示し、また、ヘルペス（HHV6）感染症
の併発を示した。４人の患者のうちの３人は、Ampligen
治療中に血清HBV DNAレベルの減少を示した。例えば、
１人の患者は、治療開始の３箇月以内に力価が２＋から
1/2＋まで減少した。同様に第２の患者は、Ampligen治
療の4.5箇月後に血清HBVレベルが最初の３＋から減少を
始め２＋まで続いた。これらの結果は、確認済みの多発
性免疫機能不全を伴うHIV疾患が併発している場合であ
っても、HBVに対する治療応答が生じることを示してい
る。
回、静注）したHIV陽性の４人の免疫不全患者は、血清
注のHIV DNAの高レベル測定値によって肝炎Ｂ型ウイル
ス感染症の併発を示し、また、ヘルペス（HHV6）感染症
の併発を示した。４人の患者のうちの３人は、Ampligen
治療中に血清HBV DNAレベルの減少を示した。例えば、
１人の患者は、治療開始の３箇月以内に力価が２＋から
1/2＋まで減少した。同様に第２の患者は、Ampligen治
療の4.5箇月後に血清HBVレベルが最初の３＋から減少を
始め２＋まで続いた。これらの結果は、確認済みの多発
性免疫機能不全を伴うHIV疾患が併発している場合であ
っても、HBVに対する治療応答が生じることを示してい
る。
肝炎病原体によって生起された細胞内dsRNAの特異的
欠失及びその結果として生じた２′−５′Ａ経路挙動を
モニターすることによって、２種以上の（同時）ウイル
ス病原体を同時に治療する外因性dsRNAの特定構造を設
計することが可能であった。
欠失及びその結果として生じた２′−５′Ａ経路挙動を
モニターすることによって、２種以上の（同時）ウイル
ス病原体を同時に治療する外因性dsRNAの特定構造を設
計することが可能であった。
実験室試験 平行実験室試験では、適当な抗ウイルス性／免疫性防
御を開始させるために必要な所要の天然dsRNAが肝細胞
及び末梢リンパ球の双方に存在しないことを証明した。
この細胞内dsRNA欠失は、慢性ウイルス感染症によって
適宜上方調節されるべきなのにされなかった２′−５′
ＡオリゴＡ経路の異常として表れた。適宜配置した不適
正dsRNAの投与後に、上記のごとき種々のヒト及び動物
系において、宿主防御経路の正常化及びこれに付随した
血漿中のウイルス（肝炎、HIV及びヘルペス）の減少が
観察された。
御を開始させるために必要な所要の天然dsRNAが肝細胞
及び末梢リンパ球の双方に存在しないことを証明した。
この細胞内dsRNA欠失は、慢性ウイルス感染症によって
適宜上方調節されるべきなのにされなかった２′−５′
ＡオリゴＡ経路の異常として表れた。適宜配置した不適
正dsRNAの投与後に、上記のごとき種々のヒト及び動物
系において、宿主防御経路の正常化及びこれに付随した
血漿中のウイルス（肝炎、HIV及びヘルペス）の減少が
観察された。
末梢血液リンパ球中の２′−５′オリゴアデニレート
シンテターゼ/RNアーゼＬ経路も試験した。CarterらがT
he Lancet、1987年６月６日、1286〜1292に記載した手
順を用い、末梢血球における２′−５′オリゴアデニレ
ート（２′−５′Ａ）の酵素的欠失を分析するために患
者の血液サンプルを診断した。異常が観察されると、こ
の異常を性別及び年齢が同等の健康者の試験結果と比較
し、患者の病状を好転させるためにdsRNA、好ましくは
不適正dsRNAの外的投与によって修正した。治療中及び
治療後に患者を追跡し、通常は病状の好転よりも数週間
早い細胞レベルの好転を確認し、必要な場合には、正常
な２−５′Ａシンテターゼ/RNアーゼＬ経路を維持し且
つ患者の肝炎Ｂ型ウイルスレベルを維持または更に減少
させるために必要なdsRNAの量を決定した。
シンテターゼ/RNアーゼＬ経路も試験した。CarterらがT
he Lancet、1987年６月６日、1286〜1292に記載した手
順を用い、末梢血球における２′−５′オリゴアデニレ
ート（２′−５′Ａ）の酵素的欠失を分析するために患
者の血液サンプルを診断した。異常が観察されると、こ
の異常を性別及び年齢が同等の健康者の試験結果と比較
し、患者の病状を好転させるためにdsRNA、好ましくは
不適正dsRNAの外的投与によって修正した。治療中及び
治療後に患者を追跡し、通常は病状の好転よりも数週間
早い細胞レベルの好転を確認し、必要な場合には、正常
な２−５′Ａシンテターゼ/RNアーゼＬ経路を維持し且
つ患者の肝炎Ｂ型ウイルスレベルを維持または更に減少
させるために必要なdsRNAの量を決定した。
健康者及び肝炎Ｂ型ウイルス感染患者の２′−５′Ａ
分子のin vivo濃度を以下のごとく評価する。ポリＵ−
｛32P｝−pCpを用いた２′−５′Ａコア−セルロースア
ッセイ（アフィニティクロマトグラフィー）によって、
患者サンプルのエタノール可溶性分画（Ficoll−Hypaqu
e精製した末梢血液リンパ球）中の２′−５′Ａの含量
を分析した。
分子のin vivo濃度を以下のごとく評価する。ポリＵ−
｛32P｝−pCpを用いた２′−５′Ａコア−セルロースア
ッセイ（アフィニティクロマトグラフィー）によって、
患者サンプルのエタノール可溶性分画（Ficoll−Hypaqu
e精製した末梢血液リンパ球）中の２′−５′Ａの含量
を分析した。
肝損傷、発熱などがなく、体質的症状、発疹などもな
いことから最近のウイルス感染履歴のないことが証明さ
れた15人の健康被験者の試験によって基準値を設定し
た。これらの被験者のリンパ球２′−５′Ａレベルの濃
度を、２′−５′Ａ分子標品で得られた校正曲線を用い
て決定した。
いことから最近のウイルス感染履歴のないことが証明さ
れた15人の健康被験者の試験によって基準値を設定し
た。これらの被験者のリンパ球２′−５′Ａレベルの濃
度を、２′−５′Ａ分子標品で得られた校正曲線を用い
て決定した。
更に、２′−５′Ａ濃度及び分子サイズを高圧液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）によって定量し得る。また、
患者によってin vivo合成された２′−５′Ａの生物学
的官能性（活性）を評価し、または患者のサンプル中の
活性化RNアーゼＬのレベルを測定するためにリボソーム
RNA開裂アッセイも使用し得る。末梢単核血球は好まし
い分析用細胞である。
ロマトグラフィー（HPLC）によって定量し得る。また、
患者によってin vivo合成された２′−５′Ａの生物学
的官能性（活性）を評価し、または患者のサンプル中の
活性化RNアーゼＬのレベルを測定するためにリボソーム
RNA開裂アッセイも使用し得る。末梢単核血球は好まし
い分析用細胞である。
参考文献 1.Morbidity and Mortality Report 31（24）:317 2.Beasley、R.P.、Hwang、L.Y.、Lin、C.C.ら：肝細胞
性癌及び肝炎Ｂ型ウイルス：台湾22,707人の予測試験
（Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus:a
prospective study of 22,707 men in Taiwan）、Lanc
et 2:1129、1981 3.Shafritz、D.A.Shouval、D.、Sherman、H.I.ら慢性肝
臓病及び肝細胞性癌の肝細胞のゲノムへの肝炎Ｂ型ウイ
ルスDNAの取込み：経皮的肝生検及び死後組織標本にお
ける研究（Integration of hepatitis B virus DNA int
o the genome of liver cells in chronic liver disea
se and hepatocellular carcinoma:studies in percuta
neous liver biopsies and post−mortem tissue speci
mens）、New England Journal of medicine 305:1
067、1981 4.Zaman、S.N.、Melia、W.M.、Johnson、R.S.ら：肝硬
変における肝細胞性癌の増殖危険因子：患者616人の予
測試験（Risk factors in development of hepatocellu
lar carcinoma in cirrhosis:prospective study of 61
6 patients）、Lancet 1:1357、1985 5.Kuhns、M.S.、McNamara、A.L.、Cabal、C.M.ら：ヒト
血清中の肝炎Ｂ型ウイルスDNAの新規な定量的検出用ア
ッセイ。ウイルス性肝炎及び肝臓病（A new assay for
the quantitative detection of hepatitis B viral DN
A in human serum）、Zuckerman 45th ed.Alan R.Li
ss、New York、1988 6.Scullard、G.H.、Andres、L.L.、Greenberg、H.B.
ら：慢性Ｂ型肝炎感染の抗ウイルス治療：インターフェ
ロン及びアデニンアラビノシドによる肝臓病の好転（An
tiviral treatment of chronic hepatitis B infectio
n:improvement in liver disease with interferon and
adenine arabinoside）、Hepatology 2:39〜49、1981 7.Scullard、G.H.、Greenberg、H.B.、Smith、J.L.ら：
慢性Ｂ型肝炎感染の抗ウイルス治療：感染性ウイルスは
治療に対する永久的応答後に患者血清中で検出できない
（Antiviral treatment of chronic hepatitis B infec
tion:infectious virus fannot be detected in patien
t serum after permanent responses to treatment）、
Hepatology 2:39〜49、1982
性癌及び肝炎Ｂ型ウイルス：台湾22,707人の予測試験
（Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus:a
prospective study of 22,707 men in Taiwan）、Lanc
et 2:1129、1981 3.Shafritz、D.A.Shouval、D.、Sherman、H.I.ら慢性肝
臓病及び肝細胞性癌の肝細胞のゲノムへの肝炎Ｂ型ウイ
ルスDNAの取込み：経皮的肝生検及び死後組織標本にお
ける研究（Integration of hepatitis B virus DNA int
o the genome of liver cells in chronic liver disea
se and hepatocellular carcinoma:studies in percuta
neous liver biopsies and post−mortem tissue speci
mens）、New England Journal of medicine 305:1
067、1981 4.Zaman、S.N.、Melia、W.M.、Johnson、R.S.ら：肝硬
変における肝細胞性癌の増殖危険因子：患者616人の予
測試験（Risk factors in development of hepatocellu
lar carcinoma in cirrhosis:prospective study of 61
6 patients）、Lancet 1:1357、1985 5.Kuhns、M.S.、McNamara、A.L.、Cabal、C.M.ら：ヒト
血清中の肝炎Ｂ型ウイルスDNAの新規な定量的検出用ア
ッセイ。ウイルス性肝炎及び肝臓病（A new assay for
the quantitative detection of hepatitis B viral DN
A in human serum）、Zuckerman 45th ed.Alan R.Li
ss、New York、1988 6.Scullard、G.H.、Andres、L.L.、Greenberg、H.B.
ら：慢性Ｂ型肝炎感染の抗ウイルス治療：インターフェ
ロン及びアデニンアラビノシドによる肝臓病の好転（An
tiviral treatment of chronic hepatitis B infectio
n:improvement in liver disease with interferon and
adenine arabinoside）、Hepatology 2:39〜49、1981 7.Scullard、G.H.、Greenberg、H.B.、Smith、J.L.ら：
慢性Ｂ型肝炎感染の抗ウイルス治療：感染性ウイルスは
治療に対する永久的応答後に患者血清中で検出できない
（Antiviral treatment of chronic hepatitis B infec
tion:infectious virus fannot be detected in patien
t serum after permanent responses to treatment）、
Hepatology 2:39〜49、1982
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/713 A61K 31/522 A61K 31/662 A61K 31/7048 A61P 31/20 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】不適正dsRNAと、ガンシクロビア（gancicl
ovir），クーメルマイシン・Al（coumermycin Al），
フォスカーネット（foscarnet）またはヌクレオシド同
族体の少なくとも１つとの組み合わせから成る肝炎Ｂ型
ウイルス感染治療用医薬組成物。 - 【請求項２】患者に更に、レトロウイルス，ヘルペスウ
イルスまたは双方が存在することを特徴とする請求項１
に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】不適正dsRNAが、ポリウリジル酸と複合体
化したポリアデニル酸であることを特徴とする請求項１
に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】不適正dsRNAが、1/5〜1/30のウラシルグア
ニジン塩基を含むポリシチジレートとポリイノシネート
との複合体であることを特徴とする請求項３に記載の医
薬組成物。 - 【請求項５】不適正dsRNAが、rIn・ｒ（C11-14、Ｕ）ｎ
であるか、または不適正dsRNAが、結合開裂領域を含みr
I・ｒ（C11-14、Ｕ）ｎの好ましい治療係数特性を示す
ことを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】不適正dsRNAの投与量が、患者の全身循環
血液1mlあたり２〜1,000μｇの不適正dsRNAのレベルと
なる量であることを特徴とする請求項３に記載の医薬組
成物。 - 【請求項７】dsRNAが、式： ５′ロック−（Ｉ）ｎ−ロック３′ ３′ロック−（Ｃ）ｍ−ロック５′ 〔式中、ｍ及びｎの各々は、５よりも大きく100よりも
小さい整数を示し、Ｉはイノシンモノホスフェートを示
し、Ｃはシチジンモノホスフェートを示す〕、または、
式： ５′ロック−［（Ｉ）xA］ｊ−ロック３′ ３′ロック−［（Ｃ）yU］ｋ−ロック３′ 〔式中、ｘ及びｙの各々は５よりも大きく25よりも小さ
い整数であり、ｊ及びｋの各々は１以上で10未満の整数
であり、Ｉ及びＣは前記と同義、ＡはＩでないヌクレオ
チドを示し、ＵはＡと塩基対を成すヌクレオチドを示
す〕、または、式： ５′（Ｉ）ｎ−ヒンジ−（Ｃ）m3′ 〔式中、ｎ、ｍ、Ｉ及びＣは前記と同義〕で示される構
造を有する短いオリゴヌクレオチドであり、１つの鎖の
ロックが対向鎖のロックに相補的であることを特徴とす
る請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】オリゴヌクレオチドが、相補的ヘテロポリ
マーの内部位置合わせによって安定化され、ロックまた
はヒンジまたは双方が相補的ヘテロポリマーの領域を含
むことを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |