JP3179512B2 - ペニシラミン誘導体、キラリテイ識別剤および分離剤 - Google Patents
ペニシラミン誘導体、キラリテイ識別剤および分離剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、ペニシラミンのＳ−
およびＮ−アルキル誘導体およびその用途に関するもの
である。上記用途には、キラリテイ識別剤としての用
途、特に、例えば液体クロマトグラフィーにおいて、例
えばアミノ酸のようなキラリテイを有する化合物の鏡像
体混合物(例えばラセミ体)の分割を行なうための分離剤
としての用途が含まれる。
およびＮ−アルキル誘導体およびその用途に関するもの
である。上記用途には、キラリテイ識別剤としての用
途、特に、例えば液体クロマトグラフィーにおいて、例
えばアミノ酸のようなキラリテイを有する化合物の鏡像
体混合物(例えばラセミ体)の分割を行なうための分離剤
としての用途が含まれる。
【０００２】
【従来の技術】逆相用シリカゲル担体にアミノ酸誘導体
を被覆してなる光学分割用分離剤は既に知られている
[(１)クロマトグラフイア(Ｃhromatographia)第１３巻
第６６７頁(１９８０年)、(２)特開昭５８−９６０６２
号、(３)特開昭６４−２６５２３号]。上記(１)および
(２)に記載されている分離剤は、担持させるアミノ酸と
して、プロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アルキ
ル誘導体を使用しており、(３)に記載されている分離剤
は、担持させるアミノ酸として、セリン、アラニンまた
はノルパリンのＮ,Ｎ−ジアルキル誘導体を使用してい
る。
を被覆してなる光学分割用分離剤は既に知られている
[(１)クロマトグラフイア(Ｃhromatographia)第１３巻
第６６７頁(１９８０年)、(２)特開昭５８−９６０６２
号、(３)特開昭６４−２６５２３号]。上記(１)および
(２)に記載されている分離剤は、担持させるアミノ酸と
して、プロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アルキ
ル誘導体を使用しており、(３)に記載されている分離剤
は、担持させるアミノ酸として、セリン、アラニンまた
はノルパリンのＮ,Ｎ−ジアルキル誘導体を使用してい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記(１),(２)のアミ
ノ酸誘導体を使用した充填剤は、特定のアミノ酸に対し
ては優れた分割能を示すが、セリン、ヒスチジン、リジ
ン、グルタミン酸等の親水性アミノ酸に対しては、ほと
んど光学分割能を示さないという欠点を有する。また
(３)のアミノ酸誘導体を使用した充填剤は、上記の親水
性アミノ酸等に対しても光学分割能を示すが、アスパラ
ギン、システイン、３,４−ジヒドロキシフェニルアラ
ニン(以下ＤＯＰＡと略称)等の光学分割が困難である欠
点を有する。この発明は、上記のような欠点をもたない
分離剤を提供しようとするものである。
ノ酸誘導体を使用した充填剤は、特定のアミノ酸に対し
ては優れた分割能を示すが、セリン、ヒスチジン、リジ
ン、グルタミン酸等の親水性アミノ酸に対しては、ほと
んど光学分割能を示さないという欠点を有する。また
(３)のアミノ酸誘導体を使用した充填剤は、上記の親水
性アミノ酸等に対しても光学分割能を示すが、アスパラ
ギン、システイン、３,４−ジヒドロキシフェニルアラ
ニン(以下ＤＯＰＡと略称)等の光学分割が困難である欠
点を有する。この発明は、上記のような欠点をもたない
分離剤を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち、この発明は、 (１) 一般式
【化２】 [式中、Ｒ1およびＲ2はアルキル基(不飽和結合、および
置換基としての芳香族基を含んでいてもよい)である
か、Ｒ1は上記式(Ｉ)からＲ1を除いて得られる基でＲ2
は上記の意味であるか、またはＲ1とＲ2が一緒になって
アルカンジイル基を意味し、Ｒ3は水素またはアルキル
基(不飽和結合、および置換基としての芳香族基を含ん
でいてもよい)を意味する。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の
炭素原子数の合計は８個以上である]で示される化合
物。 (２) 上記(１)記載の化合物からなる、キラリテイ識別
剤。 (３) 上記(１)記載の化合物の逆相系担体に被覆してな
る、分離剤 を提供するものである。
置換基としての芳香族基を含んでいてもよい)である
か、Ｒ1は上記式(Ｉ)からＲ1を除いて得られる基でＲ2
は上記の意味であるか、またはＲ1とＲ2が一緒になって
アルカンジイル基を意味し、Ｒ3は水素またはアルキル
基(不飽和結合、および置換基としての芳香族基を含ん
でいてもよい)を意味する。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の
炭素原子数の合計は８個以上である]で示される化合
物。 (２) 上記(１)記載の化合物からなる、キラリテイ識別
剤。 (３) 上記(１)記載の化合物の逆相系担体に被覆してな
る、分離剤 を提供するものである。
【０００５】上記の一般式(I)において、Ｒ1のアルキル
基としては、炭素原子数５−２０のものが好ましく、７
−１８のものがさらに好ましく、８−１５のものが最も
好ましい。また、Ｒ2およびＲ3のアルキル基としては、
炭素原子数１−２０のものが好ましく、５−１９または
７−１８のものがさらに好ましく、８−１５のものが最
も好ましい。これらのアルキル基は、直鎖でもよく、ま
た１個以上、例えば１−２個の分枝を有していてもよ
い。また、これらのアルキル基は、主鎖または側鎖中に
１個以上、例えば１−３個の不飽和結合(２重結合また
は３重結合)を有していてもよい。さらに、これらのア
ルキル基は、置換基として、１個以上、例えば１−２個
の芳香族基(好ましくはフェニル、トリル、キシリル、
クメニル等の単環性芳香族基)を有することができる。
基としては、炭素原子数５−２０のものが好ましく、７
−１８のものがさらに好ましく、８−１５のものが最も
好ましい。また、Ｒ2およびＲ3のアルキル基としては、
炭素原子数１−２０のものが好ましく、５−１９または
７−１８のものがさらに好ましく、８−１５のものが最
も好ましい。これらのアルキル基は、直鎖でもよく、ま
た１個以上、例えば１−２個の分枝を有していてもよ
い。また、これらのアルキル基は、主鎖または側鎖中に
１個以上、例えば１−３個の不飽和結合(２重結合また
は３重結合)を有していてもよい。さらに、これらのア
ルキル基は、置換基として、１個以上、例えば１−２個
の芳香族基(好ましくはフェニル、トリル、キシリル、
クメニル等の単環性芳香族基)を有することができる。
【０００６】代表的なアルキル基の例は、Ｒ1の場合、
ヘプチル、イソヘプチル、２−エチルヘキシル、オクチ
ル、イソオクチル、ノニル、２,４,５−トリメチルヘキ
シル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、３−メチル−４−エチルウンデシル、ヘン
タデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシ
ル、ノナデシル、イコサニル、およびこれらの不飽和
体、例えば７−オクテニル、３,５−デカジエニル、６
−ドデシニル、並びに芳香族置換体、例えばベンジル、
フエネチル、スチリル、２−フェニルプロピル等であ
り、Ｒ2およびＲ3の場合、上記のものに加えて、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、アリル、ブテニル等が含まれる。Ｒ1と
Ｒ2が結合して生ずるアルカンジイル基としては、炭素
原子数１−１０のものが好ましく、２−５のものがさら
に好ましく、また側鎖を有することができる。代表的な
アルカンジイル基の例は、低級アルキレンおよび低級ア
ルキリデン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、メチルエチレン、エチリデン、プロピリデン、イソ
プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデ
ン等である。上記化合物におけるＲ1およびＲ2、または
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3(水素以外の場合)の炭素原子数の合
計は、適度の疎水性を得るために８個以上であることを
必要とするが、８−２５個が好ましく、１０−２０個が
さらに好ましく、１３−１８個が最も好ましい。Ｒ1が
式(Ｉ)からＲ1を除いて得られる基の場合、化合物(Ｉ)
は−Ｓ−Ｓ−結合を介した２量体の形をとる。
ヘプチル、イソヘプチル、２−エチルヘキシル、オクチ
ル、イソオクチル、ノニル、２,４,５−トリメチルヘキ
シル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、３−メチル−４−エチルウンデシル、ヘン
タデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシ
ル、ノナデシル、イコサニル、およびこれらの不飽和
体、例えば７−オクテニル、３,５−デカジエニル、６
−ドデシニル、並びに芳香族置換体、例えばベンジル、
フエネチル、スチリル、２−フェニルプロピル等であ
り、Ｒ2およびＲ3の場合、上記のものに加えて、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、アリル、ブテニル等が含まれる。Ｒ1と
Ｒ2が結合して生ずるアルカンジイル基としては、炭素
原子数１−１０のものが好ましく、２−５のものがさら
に好ましく、また側鎖を有することができる。代表的な
アルカンジイル基の例は、低級アルキレンおよび低級ア
ルキリデン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、メチルエチレン、エチリデン、プロピリデン、イソ
プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデ
ン等である。上記化合物におけるＲ1およびＲ2、または
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3(水素以外の場合)の炭素原子数の合
計は、適度の疎水性を得るために８個以上であることを
必要とするが、８−２５個が好ましく、１０−２０個が
さらに好ましく、１３−１８個が最も好ましい。Ｒ1が
式(Ｉ)からＲ1を除いて得られる基の場合、化合物(Ｉ)
は−Ｓ−Ｓ−結合を介した２量体の形をとる。
【０００７】この発明の化合物の例は、Ｎ,Ｓ−ジオク
チル−Ｄ−ペニシラミン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｓ−ドデ
シル−Ｄ−ペニシラミン、Ｎ,Ｎ,Ｓ−トリペンチル−Ｄ
−ペニシラミン、Ｎ,Ｎ−ジオクチル−ジ−Ｄ−ペニシ
ラミン、２,２,５,５−テトラメチル−３−オクチルチ
アゾリジン−４−カルボン酸である。 上記化合物(I)は、純粋な光学異性体または一方の光学
異性体が圧倒的に優勢な異性体混合物の形で用いるもの
とする。上記の化合物(I)は、例えばペニシラミンに２
個(Ｒ1およびＲ2)または３個(Ｒ1、Ｒ2およびＲ3)のア
ルキル基を、段階的(２段階または３段階)または一挙に
導入するか、またはＲ1とＲ2がアルカンジイル基を形成
した化合物を得るためにアルデヒドもしくはケトンを反
応させるか、または−Ｓ−Ｓ−結合を介した２量体を形
成させるために対応する−ＳＨ化合物を酸化することに
より製造される。
チル−Ｄ−ペニシラミン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｓ−ドデ
シル−Ｄ−ペニシラミン、Ｎ,Ｎ,Ｓ−トリペンチル−Ｄ
−ペニシラミン、Ｎ,Ｎ−ジオクチル−ジ−Ｄ−ペニシ
ラミン、２,２,５,５−テトラメチル−３−オクチルチ
アゾリジン−４−カルボン酸である。 上記化合物(I)は、純粋な光学異性体または一方の光学
異性体が圧倒的に優勢な異性体混合物の形で用いるもの
とする。上記の化合物(I)は、例えばペニシラミンに２
個(Ｒ1およびＲ2)または３個(Ｒ1、Ｒ2およびＲ3)のア
ルキル基を、段階的(２段階または３段階)または一挙に
導入するか、またはＲ1とＲ2がアルカンジイル基を形成
した化合物を得るためにアルデヒドもしくはケトンを反
応させるか、または−Ｓ−Ｓ−結合を介した２量体を形
成させるために対応する−ＳＨ化合物を酸化することに
より製造される。
【０００８】アルキル基の導入反応は、ＳおよびＮ原子
のアルキル化に用いられている通常の方法によって行な
われる。代表的な方法は、ペニシラミンに、好ましくは
塩基の存在下、式:Ｒ−Ｘ(ここでＲはＲ1、Ｒ2またはＲ
3(水素以外)のアルキル基、Ｘは無機酸または有機酸の
反応性エステル基である)で示される化合物を反応させ
る方法である。上式中、反応性エステル基としては、ハ
ライド(例えばクロリド、ブロモミド)、スルホン酸(例
えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸)エステ
ル、酒石酸エステル等が含まれる。塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基および
トリアルキルアミン、ジメチルアニリン等の有機塩基が
用いられる。この反応は、よう化物(例えばよう化カリ
ウム)のような促進剤の存在下に行なうのが好ましい。
反応は、加熱により促進される。別の方法として、還元
条件下（例えば白金、パラジウム等の接触還元用金属触
媒と水素ガス、亜鉛等の金属と酸）にアルデヒドＲ'−
ＣＨＯ（ここで、Ｒ'は前記Ｒより炭素原子数が１個少
ないアルキル基または水素原子）を反応させる方法も可
能である。アルカンジイル基の導入反応は、グリコール
の環状アセタール化と同様に行なわれる。代表的な方法
は、酸触媒(塩酸、トルエンスルホン酸、塩化亜鉛等)の
存在下にアルデヒドまたはケトンを反応させる方法であ
る。−Ｓ−Ｓ−結合の形成反応は、ジスルフィドの製造
に一般に用いられる方法により行なわれる。代表的な方
法は、例えば鉄、銅等の金属イオン触媒を用いる空気酸
化または酸化剤(例えば過酸化水素、ハロゲン、次亜ハ
ロゲン酸、酸化マンガン等)による酸化である。反応生
成物は、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー等の慣
用される分離手段により分離精製することができる。
のアルキル化に用いられている通常の方法によって行な
われる。代表的な方法は、ペニシラミンに、好ましくは
塩基の存在下、式:Ｒ−Ｘ(ここでＲはＲ1、Ｒ2またはＲ
3(水素以外)のアルキル基、Ｘは無機酸または有機酸の
反応性エステル基である)で示される化合物を反応させ
る方法である。上式中、反応性エステル基としては、ハ
ライド(例えばクロリド、ブロモミド)、スルホン酸(例
えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸)エステ
ル、酒石酸エステル等が含まれる。塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基および
トリアルキルアミン、ジメチルアニリン等の有機塩基が
用いられる。この反応は、よう化物(例えばよう化カリ
ウム)のような促進剤の存在下に行なうのが好ましい。
反応は、加熱により促進される。別の方法として、還元
条件下（例えば白金、パラジウム等の接触還元用金属触
媒と水素ガス、亜鉛等の金属と酸）にアルデヒドＲ'−
ＣＨＯ（ここで、Ｒ'は前記Ｒより炭素原子数が１個少
ないアルキル基または水素原子）を反応させる方法も可
能である。アルカンジイル基の導入反応は、グリコール
の環状アセタール化と同様に行なわれる。代表的な方法
は、酸触媒(塩酸、トルエンスルホン酸、塩化亜鉛等)の
存在下にアルデヒドまたはケトンを反応させる方法であ
る。−Ｓ−Ｓ−結合の形成反応は、ジスルフィドの製造
に一般に用いられる方法により行なわれる。代表的な方
法は、例えば鉄、銅等の金属イオン触媒を用いる空気酸
化または酸化剤(例えば過酸化水素、ハロゲン、次亜ハ
ロゲン酸、酸化マンガン等)による酸化である。反応生
成物は、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー等の慣
用される分離手段により分離精製することができる。
【０００９】[用途]式(I)で示される化合物は、例えば
アミノ酸のようなキラリテイを有する化合物に接触させ
ると、２種の光学異性体に対して量的または質的に異な
った物理化学的相互作用をするので、キラリテイ識別剤
として用いることができる。この用途における最も簡単
な応用例は、化合物(I)を固体に結合させてなる分離剤
を用いた２種の光学異性体の分離または一方の光学異性
体の除去である。分離剤としては、固体担体の表面を化
合物(I)で被覆したものが便利である。固体担体として
は逆相系担体の顆粒が好ましい。このような担体として
は、疎水的な表面を持つものであれば、無機系,有機系
の別を問わず使用できる。好ましいものとしては、炭素
数３〜１８個を有するアルキルシランで表面処理を施し
たシリカゲル、炭素数３〜１８個のアルキル基を有する
アルキルシランで表面処理を施したポーラスガラス、お
よびスチレン系、アクリル系等の疎水性ポリマーゲル等
が例示される。担体の形状は破砕状,球状のいずれでも
よく、また、多孔質でも非多孔質でもよいが、１〜５０
μmの粒径を有する球状の多孔質担体であることが好ま
しい。この場合、表面積の大きい多孔質担体を用いるこ
とにより、化合物(I)の被覆量を増加することができ、
また担体の表面積を制御することによりその被覆量を調
整することが可能である。多孔質担体の細孔直径は１０
〜１０００オングストローム、表面積は１〜１０００m2
の範囲にあることが好ましい。化合物(I)による固体担
体の被覆方法としては、文献[クロマトグラフイア(Ｃhr
omatographia)第１３巻第６６７頁(１９８０年)]の記載
にしたがって逆相系担体を充填した液体クロマトグラフ
ィー用カラムに化合物(I)を溶解したアルコール水溶液
を直接導入し、被覆する方法が便利であり、また逆相系
担体と化合物(I)の溶液を混合し、減圧下に溶媒を留去
する方法等を用いることもできる。化合物(I)を被覆し
た担体は、引き続き適当な金属イオン、例えばＣu2+、
Ｎi2+、Ｚn2+、Ｃd2+、Ｈg2+またはＣo3+の錯塩の形と
し、液体クロマトグラフィー法によるラセミ体の光学分
割に供せられる。これは、例えば次のようにして行なう
ことができる。適当な長さ、例えば１〜１００cmの長さ
を有するガラス、ステンレス、またはチタン等から作ら
れたカラムに分離剤を密に充填し、カラムの入口側に送
液ポンプおよび試料注入器と、また出口側に紫外検出器
あるいは旋光度検出器等の検出器および必要に応じてフ
ラクションコレクターを接続する。分離は通常の方法で
行なうことができる。すなわち、ラセミ体を注入後、送
液ポンプにより溶離液を送液して注入したラセミ体をカ
ラム中で展開し、分割する。好適な溶離液としては、金
属塩の水溶液、例えば０.１〜１０mＭの硫酸銅または酢
酸銅の水溶液が挙げられる。この場合、メタノールまた
はアセトニトリル等の水と混和性のある有機溶媒を０〜
３０容量％溶離液に添加すると好ましい結果が得られ易
い。一般に、有機溶媒の添加量が増えるに従って、ラセ
ミ体の保持時間が減少する傾向にある。また、溶離液の
pＨを一定に保つことは再現性の良いクロマトグラムを
得るために極めて好ましい。カラムから溶出した溶出液
は、紫外検出器等の検出器に導入され、分割された各鏡
像体を例えば２５４nmにおける吸光度により検出し、記
録計でそのクロマトグラムを記録する。
アミノ酸のようなキラリテイを有する化合物に接触させ
ると、２種の光学異性体に対して量的または質的に異な
った物理化学的相互作用をするので、キラリテイ識別剤
として用いることができる。この用途における最も簡単
な応用例は、化合物(I)を固体に結合させてなる分離剤
を用いた２種の光学異性体の分離または一方の光学異性
体の除去である。分離剤としては、固体担体の表面を化
合物(I)で被覆したものが便利である。固体担体として
は逆相系担体の顆粒が好ましい。このような担体として
は、疎水的な表面を持つものであれば、無機系,有機系
の別を問わず使用できる。好ましいものとしては、炭素
数３〜１８個を有するアルキルシランで表面処理を施し
たシリカゲル、炭素数３〜１８個のアルキル基を有する
アルキルシランで表面処理を施したポーラスガラス、お
よびスチレン系、アクリル系等の疎水性ポリマーゲル等
が例示される。担体の形状は破砕状,球状のいずれでも
よく、また、多孔質でも非多孔質でもよいが、１〜５０
μmの粒径を有する球状の多孔質担体であることが好ま
しい。この場合、表面積の大きい多孔質担体を用いるこ
とにより、化合物(I)の被覆量を増加することができ、
また担体の表面積を制御することによりその被覆量を調
整することが可能である。多孔質担体の細孔直径は１０
〜１０００オングストローム、表面積は１〜１０００m2
の範囲にあることが好ましい。化合物(I)による固体担
体の被覆方法としては、文献[クロマトグラフイア(Ｃhr
omatographia)第１３巻第６６７頁(１９８０年)]の記載
にしたがって逆相系担体を充填した液体クロマトグラフ
ィー用カラムに化合物(I)を溶解したアルコール水溶液
を直接導入し、被覆する方法が便利であり、また逆相系
担体と化合物(I)の溶液を混合し、減圧下に溶媒を留去
する方法等を用いることもできる。化合物(I)を被覆し
た担体は、引き続き適当な金属イオン、例えばＣu2+、
Ｎi2+、Ｚn2+、Ｃd2+、Ｈg2+またはＣo3+の錯塩の形と
し、液体クロマトグラフィー法によるラセミ体の光学分
割に供せられる。これは、例えば次のようにして行なう
ことができる。適当な長さ、例えば１〜１００cmの長さ
を有するガラス、ステンレス、またはチタン等から作ら
れたカラムに分離剤を密に充填し、カラムの入口側に送
液ポンプおよび試料注入器と、また出口側に紫外検出器
あるいは旋光度検出器等の検出器および必要に応じてフ
ラクションコレクターを接続する。分離は通常の方法で
行なうことができる。すなわち、ラセミ体を注入後、送
液ポンプにより溶離液を送液して注入したラセミ体をカ
ラム中で展開し、分割する。好適な溶離液としては、金
属塩の水溶液、例えば０.１〜１０mＭの硫酸銅または酢
酸銅の水溶液が挙げられる。この場合、メタノールまた
はアセトニトリル等の水と混和性のある有機溶媒を０〜
３０容量％溶離液に添加すると好ましい結果が得られ易
い。一般に、有機溶媒の添加量が増えるに従って、ラセ
ミ体の保持時間が減少する傾向にある。また、溶離液の
pＨを一定に保つことは再現性の良いクロマトグラムを
得るために極めて好ましい。カラムから溶出した溶出液
は、紫外検出器等の検出器に導入され、分割された各鏡
像体を例えば２５４nmにおける吸光度により検出し、記
録計でそのクロマトグラムを記録する。
【００１０】
【発明の効果】この発明の分離剤は、種々の光学異性体
混合物、特にアミノ酸の光学異性体混合物をクロマトグ
ラフィー方式で分離できる。アミノ酸については、従来
分離が可能であったプロリン、アロスレオニン等は勿
論、困難であったアスパラギン、システイン、ＤＯＰＡ
に加えてセリン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸等
の親水性アミノ酸を含む広範囲のアミノ酸およびα−オ
キシカルボン酸、２−アミノアルコール、β−アミノカ
ルボン酸、１,２−ジアミンのような上記金属イオンと
配位結合する種々のラセミ体の光学分割が可能である。
しかも、この発明の分離剤は製造が容易で耐久性にも優
れているという利点を有する。
混合物、特にアミノ酸の光学異性体混合物をクロマトグ
ラフィー方式で分離できる。アミノ酸については、従来
分離が可能であったプロリン、アロスレオニン等は勿
論、困難であったアスパラギン、システイン、ＤＯＰＡ
に加えてセリン、ヒスチジン、リジン、グルタミン酸等
の親水性アミノ酸を含む広範囲のアミノ酸およびα−オ
キシカルボン酸、２−アミノアルコール、β−アミノカ
ルボン酸、１,２−ジアミンのような上記金属イオンと
配位結合する種々のラセミ体の光学分割が可能である。
しかも、この発明の分離剤は製造が容易で耐久性にも優
れているという利点を有する。
【００１１】
【実施例】以下、この発明を実施例により説明するが、
実施例はこの発明を限定するものではない。 実施例１ (Ａ)Ｄ−ペニシラミン３.０g(２０.１ミリモル)、よう
化カリウム３.３g(２０.１ミリモル)およびトリエチル
アミン１０.２g(１００.５ミリモル)にクロロホルム２
５５mlおよびメタノール４５mlの混液を加えたのち、室
温で１２時間撹拌して溶解させた。これに、１−ブロモ
オクタン２３.３g(１２０.６ミリモル)を加えたのち、
浴温７０〜８０℃で加熱し、８時間還流した。この時反
応液の温度は５５℃であった。反応後、室温に冷却し、
析出した沈澱物を濾別した。濾液を減圧濃縮したのち、
残留物に酢酸エチル４００mlおよび１Ｎ−塩酸３００ml
を加えてよく振り混ぜ、静置、分液した。酢酸エチル層
に無水硫酸マグネシウム５０gを加えて脱水し、濾過し
たのち、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル５０
mlを加えて溶かし、５℃に冷却して一夜静置した。析出
した結晶を濾取し、減圧乾燥して、Ｎ,Ｓ−ジ−n−オク
チル−Ｄ−ペニシラミンの微黄色結晶１.７gを得た。 融点:１２３〜１２４℃ この微黄色結晶の赤外吸収スペクトル(臭化カリウム混
合法および流動パラフィン混合法)において、３４００cm
-1付近に二級アミノ基のＮ−Ｈ伸縮振動に基づく吸収、
２８５０〜２９５０cm-1に直鎖状アルキル基のＣ−Ｈ伸
縮振動に基づく強い吸収、および１５９０cm-1にカルボ
ン酸に基づく吸収が観測され、また、ＦＤマススペクト
ルにおいて分子イオン＋１に基づく質量数３７４のスペ
クトルが観測された。これらと元素分析結果と伴せ考え
ると微黄色結晶はＮ,Ｓ−ジ−n−オクチル−Ｄ−ペニシ
ラミンであることが確認される。
実施例はこの発明を限定するものではない。 実施例１ (Ａ)Ｄ−ペニシラミン３.０g(２０.１ミリモル)、よう
化カリウム３.３g(２０.１ミリモル)およびトリエチル
アミン１０.２g(１００.５ミリモル)にクロロホルム２
５５mlおよびメタノール４５mlの混液を加えたのち、室
温で１２時間撹拌して溶解させた。これに、１−ブロモ
オクタン２３.３g(１２０.６ミリモル)を加えたのち、
浴温７０〜８０℃で加熱し、８時間還流した。この時反
応液の温度は５５℃であった。反応後、室温に冷却し、
析出した沈澱物を濾別した。濾液を減圧濃縮したのち、
残留物に酢酸エチル４００mlおよび１Ｎ−塩酸３００ml
を加えてよく振り混ぜ、静置、分液した。酢酸エチル層
に無水硫酸マグネシウム５０gを加えて脱水し、濾過し
たのち、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル５０
mlを加えて溶かし、５℃に冷却して一夜静置した。析出
した結晶を濾取し、減圧乾燥して、Ｎ,Ｓ−ジ−n−オク
チル−Ｄ−ペニシラミンの微黄色結晶１.７gを得た。 融点:１２３〜１２４℃ この微黄色結晶の赤外吸収スペクトル(臭化カリウム混
合法および流動パラフィン混合法)において、３４００cm
-1付近に二級アミノ基のＮ−Ｈ伸縮振動に基づく吸収、
２８５０〜２９５０cm-1に直鎖状アルキル基のＣ−Ｈ伸
縮振動に基づく強い吸収、および１５９０cm-1にカルボ
ン酸に基づく吸収が観測され、また、ＦＤマススペクト
ルにおいて分子イオン＋１に基づく質量数３７４のスペ
クトルが観測された。これらと元素分析結果と伴せ考え
ると微黄色結晶はＮ,Ｓ−ジ−n−オクチル−Ｄ−ペニシ
ラミンであることが確認される。
【００１２】(Ｂ)得られたＮ,Ｓ−ジ−n−オクチル−Ｄ
−ペニシラミンを以下の方法により逆相系担体に被覆し
た。オクタデシルシランによって表面処理された平均粒
径５μmを有する多孔質シリカゲル２.５gを充填したス
テンレス製カラム(内径６mm、長さ１５０mm)に、まず、
メタノール５０容量％と水５０容量％とからなる混合液
を流した。ついで、前記Ｎ,Ｓ−ジ−n−オクチル−Ｄ−
ペニシラミンの微黄色結晶の０.０６％メタノール５０
容量％と水５０容量％の混合溶液１リットルを、毎分
０.８mlの速度でカラムに通液したのち、水２０mlを毎
分０.８mlの速度でカラムに通液した。続いて１ミリモ
ル／lの硫酸銅水溶液５００mlを毎分１.０mlの速度で通
液した。
−ペニシラミンを以下の方法により逆相系担体に被覆し
た。オクタデシルシランによって表面処理された平均粒
径５μmを有する多孔質シリカゲル２.５gを充填したス
テンレス製カラム(内径６mm、長さ１５０mm)に、まず、
メタノール５０容量％と水５０容量％とからなる混合液
を流した。ついで、前記Ｎ,Ｓ−ジ−n−オクチル−Ｄ−
ペニシラミンの微黄色結晶の０.０６％メタノール５０
容量％と水５０容量％の混合溶液１リットルを、毎分
０.８mlの速度でカラムに通液したのち、水２０mlを毎
分０.８mlの速度でカラムに通液した。続いて１ミリモ
ル／lの硫酸銅水溶液５００mlを毎分１.０mlの速度で通
液した。
【００１３】(Ｃ)以上のようにして被覆したカラムに、
０.０２重量％のアミノ酸ラセミ体水溶液５μlを注入
し、０.１〜１０ミリモル／lの硫酸銅水溶液を０.２〜
２.０ml／分の流速で送液し、ラセミ体を展開した。こ
のようにして各種アミノ酸のラセミ体を分割した結果の
一例を第１表に示す。なお、測定条件は次の通りであっ
た。 温度：室温あるいは５０℃ 溶離液流量：０.２〜１.０ml／分 検出器：紫外線吸収計(波長:２５４nm) この表において、保持時間とは、カラムにラセミ体を注
入してから各々の鏡像体に分割されてカラムから溶出す
るまでの時間、すなわち、各々の鏡像体のカラムに保持
される時間を意味する。また分離剤の光学分割能を表わ
す分離係数αは、次式により計算される。 α＝ｔ2−ｔ0／ｔ1−ｔ0 ｔ1：より弱く吸着される鏡像体の保持時間 ｔ2：より強く吸着される鏡像体の保持時間 ｔ0：カラムの死容積に相当する保持時間 分離係数は、α＝１の場合、全く光学分割能が無いこと
を示し、１との差が大きくなるに従って光学分割能が高
くなることを示す。
０.０２重量％のアミノ酸ラセミ体水溶液５μlを注入
し、０.１〜１０ミリモル／lの硫酸銅水溶液を０.２〜
２.０ml／分の流速で送液し、ラセミ体を展開した。こ
のようにして各種アミノ酸のラセミ体を分割した結果の
一例を第１表に示す。なお、測定条件は次の通りであっ
た。 温度：室温あるいは５０℃ 溶離液流量：０.２〜１.０ml／分 検出器：紫外線吸収計(波長:２５４nm) この表において、保持時間とは、カラムにラセミ体を注
入してから各々の鏡像体に分割されてカラムから溶出す
るまでの時間、すなわち、各々の鏡像体のカラムに保持
される時間を意味する。また分離剤の光学分割能を表わ
す分離係数αは、次式により計算される。 α＝ｔ2−ｔ0／ｔ1−ｔ0 ｔ1：より弱く吸着される鏡像体の保持時間 ｔ2：より強く吸着される鏡像体の保持時間 ｔ0：カラムの死容積に相当する保持時間 分離係数は、α＝１の場合、全く光学分割能が無いこと
を示し、１との差が大きくなるに従って光学分割能が高
くなることを示す。
【表１】 ＤＬ−アスパラギンの分離例を図１に示す。図１におい
て、ピーク番号(１)はＤ−アスパラギンであり、ピーク
番号(２)はＬ−アスパラギンである。また、ＤＬ−リジ
ンの分離例を図２に示す。図２において、ピーク番号
(３)はＬ−リジンであり、ピーク番号(４)はＤ−リジン
である。ＤＬ−アスパラギンやＤＬ−リジンは、従来市
販されているアミノ酸分割用カラムでは分割が困難なア
ミノ酸であるが、この発明の分離剤を充填したカラムで
は極めて効率良く完全に分割できることが判る。
て、ピーク番号(１)はＤ−アスパラギンであり、ピーク
番号(２)はＬ−アスパラギンである。また、ＤＬ−リジ
ンの分離例を図２に示す。図２において、ピーク番号
(３)はＬ−リジンであり、ピーク番号(４)はＤ−リジン
である。ＤＬ−アスパラギンやＤＬ−リジンは、従来市
販されているアミノ酸分割用カラムでは分割が困難なア
ミノ酸であるが、この発明の分離剤を充填したカラムで
は極めて効率良く完全に分割できることが判る。
【００１４】実施例２ オクタデシルシランによって表面処理された平均粒径５
μmを有する多孔質シリカゲル０.５gを充填したステン
レス製カラム(内径４.６mm、長さ５０mm)に、まず、メ
タノール５０容量％と水５０容量％とからなる混合液を
流し、つぎに、実施例１で得られたＮ,Ｓ−ジオクチル
−Ｄ−ペニシラミンの微黄色結晶の０.０４％メタノー
ル５０容量％と水５０容量％の混合溶液１００mlを毎分
０．８mlの速度でカラムに通液したのち、以下実施例１
と同様に操作して各種アミノ酸のラセミ体を分割した。
結果の一例を第２表に示す。
μmを有する多孔質シリカゲル０.５gを充填したステン
レス製カラム(内径４.６mm、長さ５０mm)に、まず、メ
タノール５０容量％と水５０容量％とからなる混合液を
流し、つぎに、実施例１で得られたＮ,Ｓ−ジオクチル
−Ｄ−ペニシラミンの微黄色結晶の０.０４％メタノー
ル５０容量％と水５０容量％の混合溶液１００mlを毎分
０．８mlの速度でカラムに通液したのち、以下実施例１
と同様に操作して各種アミノ酸のラセミ体を分割した。
結果の一例を第２表に示す。
【表２】
【００１５】実施例３ 実施例１および実施例２で得られたカラムを用いて、各
種オキシ酸のラセミ体を分割した。結果の一例を第３表
に示す。
種オキシ酸のラセミ体を分割した。結果の一例を第３表
に示す。
【表３】
【００１６】実施例４ (Ａ) 実施例１で得られたＮ,Ｓ−ジオクチル−Ｄ−ペ
ニシラミン１.０g(２.７ミリモル)を酢酸３０mlおよび
水５mlの混液に溶かし、３５％ホルマリン水溶液３mlお
よび酸化白金１００mgを添加した。水素ガスを吹き込
み、系内を水素ガスで置換したのち、密閉し、４０℃で
２４時間撹拌した。これをろ過して、白金を除き、ろ液
を減圧濃縮したのち、残留物を減圧乾燥して、Ｎ−メチ
ル−Ｎ,Ｓ−ジオクチル−Ｄ−ペニシラミンの微黄色油
状物質１.１１gを得た。 本品は赤外線吸収スペクトルにおいて、実施例１のＮ,
Ｓ−ジオクチル−Ｄ−ペニシラミンで観測された３４０
０cm-1付近の二級アミノ基のＮ−Ｈ伸縮振動に基づく吸
収がほぼ消滅し、２８５０〜２９５０cm-1に直鎖状アル
キル基のＣ−Ｈ伸縮振動に基づく強い吸収、および１５
９０cm-1にカルボン酸に基づく吸収が観測され、また、
ＦＤマス・スペクトルにおいて分子イオン＋１に基づく
質料数３８８のスペクトルが観測された。これらと元素
分析結果と併せ考えると微黄色油状物質はＮ−メチル−
Ｎ,Ｓ−ジ−n−オクチル−Ｄ−ペニシラミンであること
が確認される。 (Ｂ) 得られたＮ−メチル−Ｎ,Ｓ−ジ−n−オクチル−
Ｄ−ペニシラミンを以下の方法により逆相系担体に被覆
した。オクタデシルシランによって表面処理された平均
粒径５μmを有する多孔質シリカゲル１.５gを充填した
ステンレス製カラム(内径４.６mm、長さ１５０mm)に、
まず、メタノール５０容量％と水５０容量％とからなる
混合液を流した。ついで、前記Ｎ−メチル−Ｎ,Ｓ−ジ
オクチル−Ｄ−ペニシラミンの微黄色油状物質の０.０
６％メタノール５０容量％と水５０容量％の混合溶液
０.６リットルを、毎分０.８mlの速度でカラムに通液し
たのち、以下実施例１と同様に操作して各種アミノ酸の
ラセミ体を分割した。結果の一例を第４表に示す。
ニシラミン１.０g(２.７ミリモル)を酢酸３０mlおよび
水５mlの混液に溶かし、３５％ホルマリン水溶液３mlお
よび酸化白金１００mgを添加した。水素ガスを吹き込
み、系内を水素ガスで置換したのち、密閉し、４０℃で
２４時間撹拌した。これをろ過して、白金を除き、ろ液
を減圧濃縮したのち、残留物を減圧乾燥して、Ｎ−メチ
ル−Ｎ,Ｓ−ジオクチル−Ｄ−ペニシラミンの微黄色油
状物質１.１１gを得た。 本品は赤外線吸収スペクトルにおいて、実施例１のＮ,
Ｓ−ジオクチル−Ｄ−ペニシラミンで観測された３４０
０cm-1付近の二級アミノ基のＮ−Ｈ伸縮振動に基づく吸
収がほぼ消滅し、２８５０〜２９５０cm-1に直鎖状アル
キル基のＣ−Ｈ伸縮振動に基づく強い吸収、および１５
９０cm-1にカルボン酸に基づく吸収が観測され、また、
ＦＤマス・スペクトルにおいて分子イオン＋１に基づく
質料数３８８のスペクトルが観測された。これらと元素
分析結果と併せ考えると微黄色油状物質はＮ−メチル−
Ｎ,Ｓ−ジ−n−オクチル−Ｄ−ペニシラミンであること
が確認される。 (Ｂ) 得られたＮ−メチル−Ｎ,Ｓ−ジ−n−オクチル−
Ｄ−ペニシラミンを以下の方法により逆相系担体に被覆
した。オクタデシルシランによって表面処理された平均
粒径５μmを有する多孔質シリカゲル１.５gを充填した
ステンレス製カラム(内径４.６mm、長さ１５０mm)に、
まず、メタノール５０容量％と水５０容量％とからなる
混合液を流した。ついで、前記Ｎ−メチル−Ｎ,Ｓ−ジ
オクチル−Ｄ−ペニシラミンの微黄色油状物質の０.０
６％メタノール５０容量％と水５０容量％の混合溶液
０.６リットルを、毎分０.８mlの速度でカラムに通液し
たのち、以下実施例１と同様に操作して各種アミノ酸の
ラセミ体を分割した。結果の一例を第４表に示す。
【表４】
【００１７】実施例５ 実施例４で得られたカラムを用いて、各種オキシ酸のラ
セミ体を分割した。結果の一例を第５表に示す。
セミ体を分割した。結果の一例を第５表に示す。
【表５】
【図１】 ＤＬ−アスパラギンをこの発明の分離剤を用
いて分割した場合の溶離曲線を示すグラフである。
いて分割した場合の溶離曲線を示すグラフである。
【図２】 ＤＬ−リジンをこの発明の分離剤を用いて分
割した場合の溶離曲線を示すグラフである。
割した場合の溶離曲線を示すグラフである。
１ Ｄ−アスパラギン ２ Ｌ−アスパラギン ３ Ｌ−リジン ４ Ｄ−リジン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/06 Ｃ０７Ｄ 277/06 // Ｃ０７Ｃ 227/34 Ｃ０７Ｃ 227/34 Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｗ Ｃ０７Ｍ 7:00 (56)参考文献 Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ. （1989），466，407−414 「化学増刊97 不斉合成と光学分割の 進歩」化学同人（1987年）第183−190頁 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 323/00 C07B 57/00 C07D 277/00 C07C 227/00 G01N 30/48 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式 【式１】 Ｒ1−Ｓ−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ(ＣＯＯＨ)−ＮＲ2Ｒ3 （Ｉ） ［式中、Ｒ1は炭素原子数５−２０のアルキル基を示
し、Ｒ2は炭素原子数１−２０のアルキル基を示し、Ｒ3
は水素または炭素原子数１−８のアルキル基を示すが、
Ｒ1〜Ｒ3の炭素原子数の合計は８以上であり、またはＲ
1は式（Ｉ）からR1を除いた基であって、R2とＲ3は上記
と同意義である。］で示される化合物。 - 【請求項２】 光学活性を有するものである、請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｎ，Ｓ−ジオクチルペニシラミンであ
る、請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 請求項２または３記載の化合物からな
る、光学分割剤。 - 【請求項５】 アミノ酸の光学分割に使用される、請求
項４記載の光学分割剤。 - 【請求項６】 α−オキシカルボン酸の光学分割に使用
される、請求項４記載の光学分割剤。 - 【請求項７】 請求項２または３記載の化合物を逆相系
担体に被覆してなる、クロマトグラフィーによる光学分
割用分離材。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08146391A JP3179512B2 (ja) | 1990-03-27 | 1991-03-19 | ペニシラミン誘導体、キラリテイ識別剤および分離剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7780090 | 1990-03-27 | ||
| JP2-77800 | 1990-03-27 | ||
| JP08146391A JP3179512B2 (ja) | 1990-03-27 | 1991-03-19 | ペニシラミン誘導体、キラリテイ識別剤および分離剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083131A JPH083131A (ja) | 1996-01-09 |
| JP3179512B2 true JP3179512B2 (ja) | 2001-06-25 |
Family
ID=26418865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08146391A Expired - Lifetime JP3179512B2 (ja) | 1990-03-27 | 1991-03-19 | ペニシラミン誘導体、キラリテイ識別剤および分離剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3179512B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4747320B2 (ja) * | 2004-07-05 | 2011-08-17 | 株式会社産学連携機構九州 | アミノ化合物の光学分割剤および光学分割法 |
| CN113406183B (zh) * | 2021-06-29 | 2024-04-23 | 常州磐诺仪器有限公司 | 基于离子淌度质谱仪高效识别青霉胺手性对映体的方法 |
-
1991
- 1991-03-19 JP JP08146391A patent/JP3179512B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 「化学増刊９７ 不斉合成と光学分割の進歩」化学同人（１９８７年）第１８３−１９０頁 |
| Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．（１９８９），４６６，４０７−４１４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH083131A (ja) | 1996-01-09 |
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