JP3168747B2 - Ｎ−シアノイミノ複素環式化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血管拡張作用を有する新
規なシアナミド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、血管拡張剤としては、ニトログリ
セリン、硝酸イソソルビッド、ジルチアゼム、ニフェジ
ピン、ニコランジルなどが知られているが、本発明の化
合物に構造が類似するものはない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た血管拡張作用を有する新しいタイプの血管拡張剤を提
供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式

【０００５】

【０００６】（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示
し、Ａは炭素原子数１〜５個のアルキレン基を示し、Ｒ
¹は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素
原子数１〜４個のアルケニル基またはフェニル基を示
し、Ｒ²は水素原子、「アシルオキシ基もしくは水酸
基」で置換されていてもよい炭素原子数１〜６個のアル
キル基、炭素原子数１〜４個のアルケニル基、炭素原子
数１〜４個のアルコキシカルボニル基、フェニル基また
はベンジル基を示し、Ｒ³は水素原子、炭素原子数１〜
４個のアルキル基を示す。）で表されるＮ−シアノイミ
ノ複素環式化合物及びその塩である。

【０００７】本発明化合物は、例えば、以下に示す方法
によって製造することができる。すなわち、式

【０００８】

【０００９】（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同
意義である。）で表わされる化合物と式 Ｙ−Ａ−ＯＮ
Ｏ₂（式中、Ａは前記と同意義であり、Ｙは任意のハロ
ゲン原子を示す。）で表される化合物を、塩基存在下、
有機溶媒中反応させることにより製造することができ
る。ここで、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウムなどのアルカリ類、ジメチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、
モルホリンなどのアミン類、ｎ−ブチルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの有機金属類、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコラー
ト類及び水素化ナトリウムなどを用いることができる。
有機溶媒としてはメタノール、エタノール、ジクロルメ
タン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン
などを用いることができる。反応温度は５〜３０℃、反
応時間は２〜５時間である。このようにして得られた式
（Ｉ）の化合物は、必要に応じて常法により塩酸塩、硝
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などにすることができ
る。

【００１０】ところで、式（II）の化合物は新規な化合
物であり、公知の化合物から例えば以下のようにして製
造することができる。すなわち、式

【００１１】

【００１２】で表される化合物と、式

【００１３】

【００１４】（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同
意義である。）で表される化合物を有機溶媒中、溶媒の
還流温度で１〜１０時間（好ましくは２時間程度）反応
させることにより製造することができる。上記の反応に
おいては、塩基を加えると反応を加速することができ
る。塩基としてはトリエチルアミン、ジメチルアミン、
ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モル
ホリンなどのアミン類を用いることができる。また、前
記有機溶媒としてはメタノール、エタノール、ジクロル
メタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トル
エンなどを用いることができる。

【００１５】

【発明の効果】本発明の化合物は強い血管拡張作用を示
したため、抗狭心症剤あるいは抗高血圧症剤として有用
である。

【００１６】

【実施例】

実施例１（Ｒ）−２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（３−ニトロ
オキシプロピル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジ
ン （化合物１）

【００１７】

【００１８】（１）（Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプ
トプロパノイックアシッド メチルエステル塩酸塩１
７．２ｇ、Ｓ，Ｓ’−ジメチル−Ｎ−シアノジチオイミ
ノカルボネート１４．６ｇ及びトリエチルアミン１０．
１ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、還流下５時間攪拌
した。反応溶媒を留去後、エーテル３０ｍｌで洗浄して
（Ｒ）−２−（Ｎ−シアノイミノ）−４−メトキシカル
ボニルチアゾリジン１５．１ｇを得た。 （２）上記（１）で得た化合物１．９ｇ及び３−ニトロ
キシプロピルブロマイド２．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌに溶解し、次いで、炭酸カリウム
１．４ｇを加え、室温で 時間攪拌した。反応液に水を
加え、ジクロルメタンで抽出した。抽出液を水洗し、乾
燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：１）に付し、得られた粗結晶をメタノール−エーテ
ル混合液から再結晶して標記化合物２．２ｇを得た。
ｍ．ｐ．８５〜８６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：
２．１２（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１２Ｈｚ），３．７７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１２Ｈｚ），３．７８
（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｍ），４．５３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ，１０Ｈｚ）

【００１９】実施例２〜１２ 実施例１と実質的に同様にして以下の化合物を得た。実
施例２２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（２−ニトロオキシエ
チル）−４−メチルオキサゾリジン （化合物２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：
１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，
ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），
４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，
ｍ） 実施例３２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（３−ニトロオキシプ
ロピル）−４−メチルオキサゾリジン （化合物３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：
１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０６（２Ｈ，
ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１５Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ，１５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ，１１Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．７２（１Ｈ，ｍ） 実施例４２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（２−ニトロオキシエ
チル）−５−メチルオキサゾリジン （化合物４） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：
１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，７Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｍ），
３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｍ） 実施例５２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（３−ニトロオキシプ
ロピル）−５−メチルオキサゾリジン （化合物５） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：
１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０６（２Ｈ，
ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝９Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｍ）

【００２０】実施例６２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（２−ニトロオキシエ
チル）−４−ジメチルオキサゾリジン （化合物６） ｍ．ｐ．７７〜７９℃（アセトン−ヘキサンから再結
晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：
１．４１（６Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）実施例７（Ｓ）−２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（２−ニトロ
オキシエチル）−４−フェニルオキサゾリジン （化合物
７） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：
３．２１（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），４．５
０（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．０８（２Ｈ，ｍ），７．２２〜７．５７（５Ｈ，
ｍ） 実施例８（Ｓ）−２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（２−ニトロ
オキシエチル）−４−ベンジルオキサゾリジン （化合物
８） ｍ．ｐ．１２４〜１２５℃（ジクロロメタン−エーテル
から再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：
２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．
１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．４７
（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），４．２１（２
Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，
ｍ），７．１１〜７．４７（５Ｈ，ｍ） 実施例９（Ｓ）−２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（２−ニトロ
オキシエチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン （化
合物９） ｍ．ｐ．９６〜９７℃（ジクロロメタン−エーテルから
再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０〜１．７７（３Ｈ，ｍ），
３．４９（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），４．１
９（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｍ），４．７０（１
Ｈ，ｍ）

【００２１】実施例１０（Ｒ）−２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（２−ニトロ
オキシエチル）−４−メトキシカルボニルチアゾリジン
（化合物１０） ｍ．ｐ．８６〜８７℃（ジクロロメタン−エーテルから
再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：
３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１２Ｈｚ），３．
６４（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ，１２Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１４（１
Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１０Ｈｚ） 実施例１１（４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（２
−ニトロオキシエチル）−４−ヒドロキシメチル−５−
フェニルオキサゾリジン （化合物１１） ｍ．ｐ．１０９〜１１０℃（ジクロロメタン−イソプロ
ピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），
４．１５（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｍ），５．３
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），７．３７〜７．６３（５Ｈ，ｍ） 実施例１２（４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−シアノイミノ）−３−（２
−ニトロオキシエチル）−４−アセトキシメチル−５−
フェニルオキサゾリジン （化合物１２） ｍ．ｐ．９０〜９１℃（ジクロロメタン−エーテルから
再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）：
２．１４（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．１
６（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，
１５Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１２
Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２８〜７．５２（５
Ｈ，ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 国際公開92／17462（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 263/28 C07D 277/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、Ａは炭素
   原子数１〜５個のアルキレン基を示し、Ｒ¹は水素原
   子、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜
   ４個のアルケニル基またはフェニル基を示し、Ｒ²は水
   素原子、「アシルオキシ基もしくは水酸基」で置換され
   ていてもよい炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原
   子数１〜４個のアルケニル基、炭素原子数１〜４個のア
   ルコキシカルボニル基、フェニル基またはベンジル基を
   示し、Ｒ³は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルキル
   基を示す。ただし、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ のいずれもが水素原
   子である場合を除く。）で表されるＮ−シアノイミノ複
   素環式化合物及びその塩。