JP3155277B2 - 免疫調節用アザスピラン - Google Patents

免疫調節用アザスピラン

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はある種の新規な置換アザスピラン化合物、こ
れら化合物含有の医薬組成物、および免疫抑制を必要と
するヒトを包含する哺乳動物における免疫抑制効果誘発
のこれらの化合物の使用法に関する。
発明の背景 アザスピラン誘導体、その製法および使用法が開示さ
れている。ゲスチックター（Geschickter）ら、米国特
許第4,468,393号（1984年８月28日付発行）。
テノソ（Tenoso）ら、米国特許第4,654,333号（1987
年３月31日付発行）。
ライス（Rice）ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイク
リック・ケミストリー（J.Heterocycl.Chem.），10
（５）731−735（1973）。
ライスら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・
ケミストリー，10（５）,7373−741（1973）。
ライスら、米国特許第3,256,277号（1966年６月14日
付発行）。
ライスら、米国特許第3,282,947号（1966年11月１日
付発行）。
ライスら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.），６,388−402（1963）。
ライスら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・
ケミストリー，１，（３）,125−127（1964）。
ライスら、米国特許第3,825,546号（1974年７月23日
付発行）。
ジマルチノ（DiMartino）ら、ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピ
ューティックス（J.Pharmacol.Exp.Therapeut.），236,
103−110（1986）。
バッジャー（Badger）ら、イムノファーマコロジー
（Immunopharmacol.），10,201−207（1985）。
ゲスチックター・フンド（Geschickter Fund）、英国
特許出願番号第929,739号（1963年６月26日付公表）。
前記のような本発明の背景にあるテキストはすべて、
バッジャー（Badger）らの米国特許第4,963,557号（199
0年10月16日付発行）において公表されている。
発明の要約 本発明は、ある種の新規な置換アザスピラン類似体
が、免疫抑制を必要とするヒトを包含する哺乳動物にお
いて免疫抑制効果を誘発し、強力な免疫調節剤であると
いう知見に基づく。
本発明の好ましい化合物ならびに本発明の医薬組成物
および本発明の方法に用いる化合物は、以下の化合物を
包含する： 本発明はまた、有効量の本発明の免疫調節化合物をサ
プレッサー細胞の活性を必要とする対象に投与すること
からなる、ヒトを包含する哺乳動物にてサプレッサー細
胞の活性を誘発する方法に関する。
本発明は、医薬担体と本発明の方法に有用な化合物と
からなる医薬組成物を包含する。
発明の詳説 強力な免疫調節剤である本発明の化合物は、次式
（Ｉ）： ［式中、 ｍは１または2; R1およびR2は、同一または異なって、水素または直
鎖、分枝鎖あるいは環状アルキルより選択されるか（た
だしR1とR2を合わせて、それらに含まれる炭素原子の総
数は４〜10個である）；またはR1とR2が一緒になって炭
素数３〜７個の環状アルキル基を形成し； Ａは不在であるかまたはC1−C7アルキルとして存在
し；および R3は複素環または複素二環式環であり、その複素環ま
たは複素二環式環は10個までの炭素原子と、式:NR4（こ
こで、R4は不在であるかまたは水素あるいは炭素数１〜
３の直鎖アルキルである）で示される１〜３個のヘテロ
原子を含有する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和
物あるいは溶媒和物である。
本発明の好ましい一群の化合物は、式（Ｉ）の化合物
のうち： ｍが1; R1およびR2が、各々独立して、C2またはC3アルキル； Ａが不在であるかまたはC1−C2アルキルとして存在
し；および R3が複素環であり、その複素環が６個までの炭素原子
と、式:NR4（ここで、R4は不在であるかまたは水素ある
いはメチルとして存在する）で示される１〜２個のヘテ
ロ原子を含有する化合物である。
さらに、本発明のうちで好ましい化合物は、式（Ｉ）
の化合物のうち： ｍが1; R1およびR2が、各々、プロピルであり； Ａが不在であって；および R3が複素環であり、その複素環が６個までの炭素原子
と、式:NHで示される１個のヘテロ原子を含有する化合
物である。
前記の好ましい複素環または複素二環式環は、ヘテロ
原子のうち少なくとも１個がそのヘテロ原子と２−アザ
置換基の間の３個の炭素原子があるように位置するもの
である。
式（Ｉ）の化合物を医薬組成物に配合し、本発明の方
法に用いる。
本発明の化合物は、後記の操作および実施例によって
説明されている操作により製造される。試薬、保護基お
よび分子官能性は、提案されている化学的変形と一致す
るものでなければならない。合成段階は、官能基および
保護基と適合していなければならない。
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩの記載に従って製造
される、ここでR1、R2、R3およびＡは式Ｉの記載と同じ
であり、R4は加えて保護基、好ましくはベンジル保護基
を意味し、それが解離して式Ｉに記載のR4の置換基を形
成するか、または解離し、さらに反応して式Ｉに記載の
R4の置換基を形成する。
スキームＩは式（Ｉ）の化合物の形成を示唆する。出
発物質の無水化合物は公知化合物であり、公知手段を用
いて入手可能な前駆体より合成される。スキームＩによ
れば、無水化合物（ａ）および置換第一級アミン化合物
の溶液を適当な有機溶媒、好ましくはキシレンまたはト
ルエン中に加えて反応混合物を形成させる。この反応混
合物を還流温度で定量の水を除去しながら撹拌し、蒸発
させて式（ｂ）の化合物を形成させる。
テトラヒドロフラン（THF）のような適当な有機溶媒
に溶かした式（ｂ）の化合物に、適当な還元剤、好まし
くは水素化アルミニウムリチウムを加えることにより式
（ｃ）の化合物を製造する。
医薬上許容される塩およびその製法は当該分野におけ
る当業者にとって周知である。式（Ｉ）の塩基性化合物
についての好ましい医薬上許容される塩は、限定される
ものではないが、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、
乳酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物は水和物または溶媒和物を形成して
もよい。荷電した化合物を水と一緒に凍結乾燥させて含
水化合物を形成させるか、または適当な有機溶媒との溶
液中で濃縮して溶媒和化合物を形成させることは当業者
に公知である。
式（Ｉ）の化合物はすべて、免疫調節を必要とするヒ
トを包含する動物を治療するのに有用である。このよう
な免疫調節活性は、バッジャー（Badger）らのイムノフ
ァーマコロジー（Immunopharmacology）10,201−207（1
985）に記載されているサプレッサー細胞の活性検定ま
たは後日のコロニー刺激活性検定のいずれかを用いるこ
とで確認した。
サプレッサー細胞の活性検定において、雄の同系交配
のルイス系ラットをチャールス・リバー・ブリーディン
グ・ラボラトリース（Charles River Breeding Laborat
ories）（米国、マサチューセッツ州、ウイルミント
ン）より入手した。ラットを水および慣用のラット飼料
で維持し、６〜８週齢（160−180g）で用いた。所定の
いずれの実験の範囲内においても、同週齢で、同系統で
あって、同性のラットのみを用いた。コンカナバリンＡ
（Con A）をファーマシア・ファイン・ケミカルズ社（P
harmacia Fine Chemicals）（ニュージャージー州、ピ
スカタウェイ）より入手し、ペニシリン、ストレプトマ
イシンおよびＬ−グルタミン（グランド・アイランド・
バイオケミカル社（Grand Island Biochemical Co.）、
ニューヨーク州、グランドアイランド）を、10％熱不活
性化（56℃、30分間）仔ウシ胎児血清を補足した組織培
養培地（RPMI−1640、フロー・ラボラトリース（Flow L
aboratories）、メリーランド州、ロックビル）に溶か
した。この培地を、以下、RPMI−10という。in vivo処
理の場合、化合物を0.5％トリガカントに溶かし、一旦
に一回経口投与した。式（Ｉ）の化合物で処理した。動
物の脾臓細胞を、RPMI−10中、５×106/mlで得た。サン
プレッサー細胞を測定するための共生培養実験は、まず
多数の推定サプレッサー細胞（0.15〜５×105）を、RPM
I−10（100μｌ）中、96−ウェル丸底マイクロタイター
プレート（リンブロ（Linbro）、フロー・ラボス（Flow
Labs））に加えることで行った。ついで、これらの細
胞を、ガンマ細胞40中、137Cs源で照射（2000Rad）し
た。これらの培養体に５×105個の正常細胞および最適
濃度（５μg/ml）のCon Aを加え、最終容量を200μｌに
調整した。細胞培養体を、５％CO2雰囲気下、37℃で72
時間インキュベートし、培養の終わり16時間、0.5μCi
［3H］チミジン（特異活性1.9Ci/ミリモル；シュワルツ
／マン（schwarz/Mann），ニューヨーク州、オレンジバ
ーグ）でパルス処理した。自動式多数試料ハーベスター
で細胞を収穫し、細胞−関連の放射活性をベックマン製
（Beckman）の液体シンチレーションカウンターにて計
数した。スチューデントｔ試験によって、非処理細胞含
有の共生培養体の3H−チミジ取り込み量（cpm）を処理
細胞含有のものと比較することにより有意なサプレッサ
ー細胞の活性が測定される。
サプレッサー細胞の活性を以下の操作にて算定する。
サプレッサー細胞数の対数（底ｅ）（独立変数）に対す
るパーセント抑制（依存変数）のプロットを作成し、こ
のプロットのデータポイントで表される曲線の下にある
面積（AUC）を台形方式より測定した。台形方式は、頂
点が独立変数の隣接値と依存変数のその対応する値に位
置する、台形の面積を加えることでAUCを付与するもの
である。AUCのデータは抑制の単位として表される。N,N
−ジメチル−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ［4.5］
デカン−２−プロパンアミン・ジ塩酸塩（化合物Ａ）が
開示されており、バッジャーらの米国特許第4,963,557
号において30mg/kgのサプレッサー細胞の活性検定にて1
72単位の活性を示す、強力なサプレッサー細胞誘発免疫
調節剤として特許請求されている。（表II、９欄の化合
物２参照）。
サプレッサー細胞誘発化合物または、一時的な造血効
果とも関連している（キング（King）ら、インターナシ
ョナル・ジャーナル・オブ・イムノファーマコロジー8I
nt.J.Immunopharmac.），13,No.1,91−100（1991）（Ki
ng I）。造血刺激の一つの指標は、血清コロニーの刺激
活性の増加にある（King I）。そのため、化合物のサプ
レッサー細胞誘発強度は、以下に示すコロニー刺激活性
検定を用いることにより容易に確認できる。
コロニー刺激活性検定において、マウス（C57BL雌、
ジャクソン・ラボラトリース（Jackson Laboratorie
s），メイン州）に、PBSまたは試験すべき化合物（mg/k
g）のいずれかを経口または腹腔内注射にて投与する。
６時間後に血液を採血し、非ヘパリン処理試験管に入れ
る。血液を2000RPMで20分間スピンさせて血清を分離す
る。ついで、種々の希釈度の血清をNFS−60細胞株（コ
ロニー刺激因子に応答するマウスIL−３−依存製脊髄細
胞株）に加える。血清コロニー刺激活性に対する増殖応
答を、培養期間24時間の終わり６時間の間の3H−イミジ
ン取り込み量を測定することにより決定する。
アザスピラン類似体の比較において、用いることがで
きるプログラムを展開させ、種々の実験で得られたコロ
ニー刺激活性および種々の化合物の活性を比較した。こ
れは以下のように算定した。パーセント刺激（依存変
数）のプロットを作成し、このプロットのデータポイン
トにより表される曲線の下の面積（AUC）を台形方式に
より測定した。該台形方式は、頂点が独立変数で隣接し
て位置する台形の面積を加えることによりAUCを提供す
る。AUCのデータは刺激の単位として表わされる。化合
物Ａ（30mg/kg）を１回腹腔内注射して処理したマウス
の血清は、この方法によれば1655単位（４回の実験に由
来する平均値）のコロニー刺激活性を有する。
本発明の範囲内にある化合物を試験し、サプレッサー
細胞の活性検定にて（30mg/kgで）109−248単位の活性
を有し、コロニー刺激活性検定にて（30mg/kgで）592〜
2000単位の活性を有することが明らかにされた。本発明
の範囲内にある化合物は強力な免疫調節剤である。
「サプレッサー細胞生成」、「サプレッサー細胞誘
発」または「サプレッサー細胞の活性誘発」なる語は、
化合物がサプレッサー細胞様活性、例えば、リッチおよ
びピアス（RichおよびPierce）、ジャーナル・オブ・エ
クスペリメンタル・メディスン（J.Exp.Med.），137649
（1974）の方法のようなin vitroにおける共生培養検定
にて正常な細胞の免疫機能の抑制能を有する細胞を誘発
することを意味する。処理動物の脾臓細胞を正常細胞と
の種々の濃度で確立させた。これらのサプレッサー細胞
はまた、混合リンパ球反応、抗体合成および遅延型過敏
応答を抑制する能力を有する。
サプレッサー細胞の活性を誘発する化合物はまた、出
展明示により本明細書の一部とする、バッジャーらの米
国特許出願番号第657,578号において、サイトカインの
産生を抑制し、特にインターロイキン−１（IL−１）の
産生を抑制し、腫瘍壊死因子（TNF）の生産を抑制する
ことが明らかにされている。
IL−１に因子する生物学的活性が米国特許出願番号第
657,578号に開示されており、それを以下の表Ａに要約
する。 表１ IL−１に起因する生物学的活性 発熱（ウサギ、マウスおよびラットにおいて） 低鉄血症 低亜鉛血症 低銅血症 増加 血液好中球 肝急性期蛋白質 骨粗鬆症およびパジェット病を包含する骨吸収 軟骨損傷 筋肉内蛋白質分解 徐波睡眠 内皮凝血促進性 軟骨細胞プロテアーゼ 滑膜コラゲナーゼ 内皮好中球付着 好中球脱顆粒 好中球スーパオキサイド インターフェロン産生 増殖 線維芽細胞 グリア細胞 糸球体間質細胞 滑膜線維芽細胞 EBV B−細胞株 化学走性 単球 好中球 リンパ球 PGE2の刺激 視床下部 皮質 骨格筋 皮膚線維芽細胞 軟骨細胞 マクロファージ／単球 内皮（PGI2） 減少 肝アルブミン合成 食欲 脳オピオイド結合 増大 Ｔ−細胞応答 Ｂ−細胞応答 NK活性 IL−２産生 リンホカイン産生 IL−１産生を抑制する化合物についての知見は、過剰
なまたは無秩序のIL−１産生が関連する疾患についての
治療法を提供する。
バッジャーら（出願番号第657,578号）はまた、TNFが
調停または悪化に関連している種々の哺乳動物の症状を
開示している。これらの症状は、リウマチ様関節炎、リ
ウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風関節炎および他の関節
炎症状；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシン性
ショック、グラム陰性敗血症、トキシン性ショック症候
群、成人呼吸窮迫症候群、マラリア、肺炎疾患、骨吸収
疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、インフルエンザ
のような感染症による発熱および筋肉痛、感染症または
悪性疾患に対して二次的な悪液質、後天性免疫不全症候
群（AIDS）は二次的な悪液質、AIDS、ケロイド形成、瘢
痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎またはピレシス
（pyresis）を包含する。
サプレッサー細胞誘発剤のような本発明の範囲内にあ
る化合物はまた、サイトカイン、特にIL−１およびTNF
の産生を抑制するのに有用性を有する。
本明細書中で用いる「サイトカイン」なる語は、他の
細胞の機能に影響を与えるいずれの分泌ポリペプチドを
も意味し、免疫性または炎症性応答にて細胞間の相互作
用を調節する分子である。サイトカインは、限定される
ものではないが、いずれの細胞が産生するかに拘わら
ず、モノカインおよびリンホカインを包含する。例え
ば、モノカインとは、一般に、マイクロファージおよび
／または単球のような単核細胞により産生され、分泌さ
れるものをいうが、天然キラー細胞、線維芽細胞、好塩
基細胞、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細
胞、表皮ケラチノサイトおよびβ−リンパ球のような他
の多くの細胞もモノカインを産生する。リンホカイン
は、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サ
イトカインの例は、限定されるものではないが、インタ
ーロイキン−１（IL−１）、腫瘍壊死因子アルファ（TN
Fα）および腫瘍壊死因子ベータ（TNFβ）を包含する。
本明細書中にて用いる「サイトカイン産生抑制量」な
る語は、過剰な無秩序のサイトカイン産生により悪化す
るかまたは引き起こされる病態の治療用に予防的または
治療的に投与した場合に、in vivoにおけるサイトカイ
ンのレベルを正常レベルまたは正常レベル以下に減少さ
せるであろう式（Ｉ）の化合物の有効量を意味する。
本明細書中で用いる「サイトカイン産生の抑制しなる
語は、 ａ）限定されるものではないが、単球またはマクロファ
ージを包含するすべての細胞によるin vivoでのサイト
カイン放出を抑制することにより、ヒトを包含する哺乳
動物におけるin vivoでの過剰なサイトカインレベルを
正常レベルまたは正常レベル以下に減少させること； ｂ）ヒトを包含する哺乳動物におけるin vivoでの過剰
なサイトカインレベルを正常レベルまたは正常レベル以
下に、転写または翻訳レベルで、下方調整すること； ｃ）翻訳後の事象として、サイトカインの直接合成を抑
制することで下方調整すること を意味する。
サプレッサー細胞様活性を誘発する化合物はまた、出
展明示により本明細書の一部とする、バッジャーらの米
国特許出願番号第622,452号にて、非サプレッサー細胞
誘発の免疫抑制化合物と共同的に合体し、強力な免疫調
節剤を生成することが示されている。サプレッサー細胞
誘発の免疫調節剤として本発明の範囲内にある化合物は
また、非サプレッサー細胞誘発の免疫抑制化合物と治療
学的に合した場合に、免疫抑制を必要とするヒトを包含
する哺乳動物にて免疫抑制活性を共同的に誘発する有用
性を有する。
本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈剤
と、有効量の式（Ｉ）の化合物とからなる医薬組成物に
関する。
式（Ｉ）の化合物は、治療上有効量（すなわち、有効
な免疫調節量）の式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）
を、慣用手段に従って、標準的医薬担体または希釈剤と
合することで製造した従来の投与形にて投与される。こ
れらの手段は、所望の調製物に適するように、活性成分
を混合し、顆粒化して圧縮するか、または溶解させるこ
とを包含する。
用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれ
であってもよい。固体担体は、例えばラクトース、白
土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸などを包含する。液体担体は、例えばシロップ、落花
生油、オリーブ油、水などを包含する。同様に、担体ま
たは希釈剤は、その分野においてよく知られている時間
遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセルまたはジス
テアリン酸グリセリル単独またはワックスと一緒にし、
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、メチルメタクリレートなどを包含する。
広範な種類の医薬形を用いることができる。したがっ
て、固体担体を用いる場合、調製物を錠剤化し、粉末あ
るいはペレット形にてまたはトローチあるいはロゼンジ
の形態にてハードゼラチンカプセル中に入れることがで
きる。固体担体の配合量は広範に変化するが、好ましく
は約25mg〜約1gである。液体担体を用いる場合、調製物
はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、
アンプルあるいはバイアルの滅菌注射用溶液あるいは懸
濁液または非水性液体懸濁液の形態である。
安定した水溶性の投与形を得るのに、式（Ｉ）の化合
物を有機酸または無機酸水溶液、例えばコハク酸または
好ましくはクエン酸の0.3M溶液に溶かす。加えて、式
（Ｉ）の化合物を適当な共溶媒またはその組み合わせに
溶かす。このような適当な共溶媒は、限定されるもので
はないが、例えば容量全体の０〜60％の濃度範囲のアル
コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル300、ポリソルベート80、グリセリンなどを包含す
る。
非経口投与単位は、各々、約0.1mg〜約500mgの量の活
性成分を含有することが好ましい。経口投与単位は、各
々、約1mg〜約1000mgの量の活性成分を含有することが
好ましい。
獣およびヒトの両方の医薬使用用の本発明の局所用製
剤は、活性成分と１またはそれ以上のその許容される担
体とからなり、所望によりいずれの他の成分とからなっ
ていてもよい。担体は、製剤の他の成分と混和する意味
で「許容される」ものでなければならず、受容者に有害
であってはならない。
局所投与に適している製剤は、リニメント、ローショ
ン、クリーム、軟膏またはペーストのような皮膚を介し
て治療を必要とする部位に浸透するのに適当な液体また
は半液体、および眼、耳または鼻に投与するに適した滴
剤を包含する。
本発明の滴剤は滅菌水性あるいは油性溶液または懸濁
液からなっていてもよく、活性成分を殺菌剤および／ま
たは殺真菌剤および／または他のいずれか適当な保存剤
の適当な水溶液、好ましくは界面活性剤を配合した水溶
液に溶かすことにより製造することができる。ついで、
得られた溶液を濾過により浄化し、適当な容器に移し、
ついでそれを密封し、オートクレーブに付すかまたは90
−100℃で30分間維持することにより滅菌処理する。別
法として、溶液を滅菌濾過し、無菌技法により容器に移
してもよい。滴剤中に含めるのに適当な殺菌剤および殺
真菌剤は、例えばフェニル水銀ニトレートまたはアセテ
ート（0.002％）、ベンズアルコニウムクロリド（0.01
％）およびクロルヘキシジンアセテート（0.01％）であ
る。油性溶液の製造に適する溶媒はグリセロール、希釈
アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
本発明のローションは、皮膚または眼に適用するのに
適するものを包有する。眼用ローションは、所望により
殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液からなり、滴剤
の製法に類似する方法にて製造してもよい。皮膚塗布用
ローションまたはリニメントは、アルコールまたはアセ
トンのような乾燥を促進し、皮膚を冷却する薬剤、およ
び／またはグリセロールのような湿潤剤またはヒマシ油
あるいは落花生油のような油を含有する。
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、活性成分
の外用半固体製剤である。それらの製剤は、微細化また
は粉末形の活性成分を、または溶液または水性あるいは
非水性流体の懸濁液の活性成分を適当な機械装置を用い
て脂肪性あるいは非脂肪性基剤を一緒に混合することに
より製造できる。該基剤は、炭化水素、例えばハード、
ソフトまたは流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金
属石鹸；ゴム糊；扁桃油、コーン油、落花生油、ヒマシ
油またはオリーブ油のような天然源の油；羊毛脂または
その誘導体、またはプロピレングリコールあるいはマク
ロゴール（macrogol）のようなアルコールを含むステア
リン酸あるいはオレイン酸のような脂肪酸からなる。該
製剤は、アニオン生、カチオン性またはノニオン性界面
活性剤、例えばソルビタンエステルまたはポリオキシエ
チレン誘導体のようないずれの適当な界面活性剤を配合
してもよい。さらに、天然ガム、セルロース誘導体また
は無機物質、例えばシリカのような沈殿防止剤およびラ
ノリンのような他の成分を配合してもよい。
式（Ｉ）の化合物を本発明の方法に従って動物に投与
した場合、そのような化合物はすべて免疫調節を必要と
するヒトを包含する動物にて免疫調節剤として活性であ
る。本明細書中で用いる「免疫調節用」、「免疫調節
剤」または「免疫調節化合物」なる語は、式（Ｉ）の各
化合物が、（サプレッサー細胞活性検定におけるその活
性により、および／または前記のサプレッサー細胞活性
検定およびコロニー刺激活性検定にて証明されているよ
うに）サプレッサー細胞様活性の誘発を介して免疫抑制
誘発能を有することを意味する。免疫調節剤を用いる治
療についての適応症は、限定されるものではないが、以
下の病態の処理を包含する： リウマチ様関節炎 全身性エリテマトーデス 多発性硬化症 急性の器官または骨髄移植／移植片拒絶 重症筋無力症 進行性全身性硬化症 多発性骨髄腫 アトピー性皮膚炎 高イムノグロビンＥ症 Ｂ型肝炎抗原陰性の活動性慢性肝炎 橋本甲状腺炎 家族性地中海熱 グレーヴズ病 自己免疫性溶血性貧血 原発性胆汁性肝硬変 炎症性腸疾患 インスリン依存性真性糖尿病 本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬
上許容される塩、水和物あるいは溶媒和物を、ヒトおよ
び他の哺乳動物を包含する免疫調節を必要とする動物に
投与することを特徴とする、該動物の治療における式
（Ｉ）の化合物の使用に関する。「治療」なる語は、予
防学的または治療学的療法を意味する。治療学的または
予防学的な程度まで免疫調節を得るに十分な量の式
（Ｉ）の化合物を免疫調節治療を必要する動物に投与す
る。このような式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物
を公知技法に従って慣用の医薬上許容される担体または
希釈剤と組み合わせることで製造した従来の投与形にて
そのような動物に投与できる、医薬上許容される担体ま
たは希釈剤の形状および特性は、それと組み合わされる
べき活性成分の量、投与経路および他の周知変数により
決定されることが当業者であれば理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物の投与経路は、経口的、非経口的、
吸入によるかまたは局所的であってもよい。本明細書に
て用いる「非経口的」なる語は、静脈内、筋肉内、皮
下、直腸内、腟腔内または腹腔内投与を包含する。皮下
および筋肉内の非経口投与形が一般に好ましい。化合物
の一日の非経口投与量は、好ましくは、一日当たり約0.
1mg〜約1,000mgである。一日の経口投与量は、好ましく
は、約1mg〜約2,000mgである。
さらに、式（Ｉ）の化合物は吸入的に投与できる。
「吸入」なる語は経鼻的な経口吸入投与を意味する。エ
アロゾル処方または計量用吸入剤のような、このような
投与用の適当な投与形は従来技法により製造できる。吸
入により投与される式（Ｉ）の化合物の好ましい日用量
は、一日当たり約10mg〜約100mgである。
式（Ｉ）の化合物はまた局所投与してもよい。
局所投与での治療学的効果に要求される式（Ｉ）の化
合物（以下、活性成分という）の量は、選択される化合
物、炎症症状の特性および激しさ、および治療を受ける
動物で変化し、最終的には顧問医の判断である。式
（Ｉ）の化合物の適当な免疫調節量は、局所投与の場
合、体重1kg当たり1.5mg〜500mgの用量であり、最も好
ましい用量は1mg〜50mg/動物の体重kg、例えば5mg〜25m
g/kgであり、一日に２または３回投与する。皮膚への塗
布の場合、１回の塗布で1mg〜500mgの活性成分を塗布
し、好ましくは10mg〜100mg/塗布である。
局所投与とは非全身性投与を意味し、式（Ｉ）の化合
物を表皮に、口腔前庭に外部から塗布すること、および
そのような化合物を耳、眼および鼻に注入することを包
含する。この場合、該化合物は有意には血流中に入らな
い。全身性投与とは、経口、静脈内、腹腔内および筋肉
内投与を意味する。
活性成分は単独で投与することも可能であるが、その
成分は医薬製剤として提供されることが好ましい。局所
投与の場合、活性成分は、0.001％〜10％w/w、例えば製
剤の１〜２重量％からなっており、10％w/wぐらい含ま
れていてもよいが、好ましくは５％w/wを超えない、さ
らに好ましくは製剤の0.1〜１重量％からなる。
式（Ｉ）の化合物の個々の最適投与量および投与間隔
は、治療される症状の特性および重度、投与形態、経路
および部位、および治療される個々の動物により決定さ
れ、そのような最適条件は従来技法により決定できるで
あろうことは当業者であれば認識するであろう。さら
に、最適の治療コース、すなわち、所定の日数、一日当
たりに投与される式（Ｉ）の化合物の投与回数は、治療
コース決定試験を用いて当業者が確認できることを当業
者であれば認識するであろう。
さらに苦労することなく、当業者は、前記操作に従っ
て、その十分な程度まで本発明を用いることができると
考えられる。かくして、以下の実施例は、何ら本発明の
範囲を限定するものではなく、単なる例示として解釈す
べきである。
I.合成例 以下の実施例において、温度は摂氏度（℃）である。
4,4−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１
−酢酸無水物、4,4−ジエチルシクロヘキサン−１−カ
ルボキシ−１−酢酸無水物、4,4−ジプロピルシクロヘ
キサン−1,1−ジ酢酸無水物、および4,4−ジエチルシク
ロヘキサン−1,1−ジ酢酸無水物は、米国特許第4,963,5
57号の記載に従って合成した。４−アミノ−１−ベンジ
ルピペリジン、水素化アルミニウムリチウムおよびトロ
ピノンは、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldr
ich Chemical Co.）（ウイスコンシン州、ミルフォー
キ）より購入した。3R−ピロリジンおよび3S−ピロリジ
ンはシイ・ティ・シイ・オーガニックス（CTC Organic
s）（ジョージア州、アトランタ）より購入した。
実施例１ ２−［４−ピペリジニル］−8,8−ジプロピル−２−ア
ザスピロ［4.5］−デカン・ジ塩酸塩 （ｉ）２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−8,
8−ジプロピル−２−アザスピロ［4.5］−デカン−1,3
−デカン 4,4−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−
１−酢酸無水物（１モル当量）のキシレン溶液に、４−
アミノ１−ベンジルピペリジン（１モル当量）を加え
た。水１当量がディーン−スターク（Dean−Stark）ト
ラップ中にたまるまで、反応混合物を該トラップを用い
て加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下
で濃縮して白色固体を得た。粗製イミドを過剰の酢酸エ
チルに溶かし、つづいて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
で２回洗浄し、残りの酸−アミドを該生成物より除去し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
して白色固体の所望のイミドを得た；融点148−149℃；
収率90−95％。
（ii）２−［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−8,
8−ジプロピル−２−アザスピロ［4.5］−デカン テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウム
（3.2モル当量）の混合物に、２−［４−（Ｎ−ベンジ
ル）ピペリジニル］−8,8−ジプロピル−２−アザスピ
ロ［4.5］−デカン−1,3−ジオン（１モル当量）のテト
ラヒドロフラン溶液を滴下した。添加終了後、該反応混
合物を２〜６時間撹拌した。過剰の水素化物を硫酸ナト
リウム・デカ水和物でクエンチし、得られた混合物を濾
過し、濾液を濃縮し、粘性の無色油として所望のジアミ
ンを得た。該油をさらに精製することなく直接用いた；
収率90−95％。
（iii）２−（４−ピペリジニル）−8,8−ジプロピル−
２−アザスピロ［4.5］−デカン 7.5％ギ酸／メタノール溶液中、10％パラジウム／炭
素（0.1モル当量）の懸濁液に、２−［４−（Ｎ−ベン
ジル）ピペリジニル］−8,8−ジプロピル−２−アザス
ピロ［4.5］−デカン（１モル当量）を加えた。反応混
合物を、水素摂取が止むまで（48−96時間）、室温で、
パール（Parr）水素添加装置中、60psiの水素圧で水素
添加した。触媒をセライトを介する濾過で除去し、減圧
下で濾液を濃縮した。残渣を水に溶かし、ついで10％Na
OHで塩基性化した。得られた水性エマルジョンをエチル
エーテルで抽出した。その有機相を硫酸エチルで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して無色油の脱ベンジル化ジアミン生
成物を得た；収率90−95％。
（iv）２−（４−ピペリジニル）−8,8−ジプロピル−
２−アザスピロ［4.5］−デカン・ジ塩酸塩 ２−（４−ピペリジニル）−8,8−ジプロピル−２−
アザスピロ［4.5］−デカンを最少量の無水エタノール
に溶かし、塩化水素の冷却エタノール溶液に加えた。多
量のエーテルを加えると白色沈殿物が形成し、それを濾
過によって単離した。該白色固体をエタノールまたはメ
タノールより再結晶した；融点298−300℃；収率85−90
％。
実施例２ ２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−8,8−ジプ
ロピル−２−アザスピロ［4.5］−デカン・ジ塩酸塩 （ｉ）２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−8,8
−ジプロピル−２−アザスピロ［4.5］−デカン ２−（４−ピペリジニル）−8,8−ジプロピル−２−
アザスピロ［4.5］−デカン（１モル当量）（実施例１
（iii）の記載に従って製造）のアセトニトリル溶液
に、37％水性ホルムアルデヒド（５モル当量）およびシ
アン化水素化ホウ素ナトリウム（1.6モル当量）を加え
た。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。2N KOHを加
え、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合した有
機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、濃縮して黄色粘性油を得た。残渣を溶出液とし
てMeOH/酢酸エチル／濃水酸化アンモニウム（74/24/1.
5）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィイーによ
り精製した。生成物を無水油として単離した；収率60
％。
（ii）２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル−8,8−
ジプロピル−２−アザスピロ［4.5］−デカン・ジ塩酸
塩 ２−（４−ピペリジニル）−8,8−ジプロピル−２−
アザスピロ［4.5］−デカンの代わりに２−（４−（Ｎ
−メチル）ピペリジニル）−8,8−ジプロピル−２−ア
ザスピロ［4.5］−デカンを用い、実施例１（iv）の記
載に従って標記化合物を製造する；融点332−334℃。
実施例３ ２−（４−ピペリジニル）−8,8−ジエチル−２−アザ
スピロ［4.5］−デカン・ジ塩酸塩 4,4−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−
１−酢酸無水物の代わりに4,4−ジエチルシクロヘキサ
ン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物を用い、実施例１
（ｉ−iv）に従って標記化合物を製造する；融点331−3
32℃。
実施例４ ２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−8,8−ジプ
ロピル−２−アザスピロ［4.5］デカン・ジ塩酸塩 （ｉ）２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−8,8
−ジプロピル−２−アザスピロ［4.5］デカン ４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの代わりにヒス
タミンを用い、実施例１（ｉ−iii）の記載に従って標
記化合物を製造する。
（ii）２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−8,8
−ジプロピル−２−アザスピロ［4.5］デカン・ジ塩酸
塩 ２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−8,8−ジ
プロピル−２−アザスピロ［4.5］デカンを最少量のエ
タノールに溶かし、HCl（気体）/EtOHの溶液を加えた。
ジ塩酸塩は沈殿しなかった。その溶液を濃縮乾固し、60
℃/5mmで一夜、真空オーブンに入れ、白色固体として所
望のジ塩酸塩を得た；収率72％；融点258−262℃。
実施例５ ２−（3R−ピロリジニル）−8,8−ジプロピル−２−ア
ザスピロ［4.5］デカン・ジマレイン酸塩 （ｉ）２−（3R−ピロリジニル）−8,8−ジプロピル−
２−アザスピロ［4.5］デカン−1,3−ジオン 4,4−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−
１−酢酸無水物（１モル当量）のキシレン溶液に、3R−
アミノピロリジン（１モル当量）を加えた。１当量の水
がディーン−スタークトラップ中に収集されるまで、該
反応混合物を該トラップを用いて加熱還流した。該反応
混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粘性の暗褐
色油を得た。粗製生成物をメタノールに溶かし、マレイ
ン酸（１モル当量）含有のメタノール溶液を加えた。揮
発分を減圧下で生成物−マレイン酸塩の溶液より除去し
て暗褐色固体を得た。該固体をジクロロメタン／酢酸エ
チルより再結晶し、白色結晶固体として純粋な塩を得
た。その生成物の塩を最少量の水中に可溶化させ、得ら
れた溶液を1M水酸化ナトリウムで塩基性化し、エチルエ
ーテルで抽出した。該エーテル抽出液を合し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粘性油として所望
のイミドを得た；収率70−75％。
（ii）２−（3R−ピロリジニル）−8,8−ジプロピル−
２−アザスピロ［4.5］デカン エチルエーテル中、水素化アルミニウムリチウム（3.
2モル当量）の混合物に、２−（3R−ピロリジニル）−
8,8−ジプロピル−２−アザスピロ［4.5］デカン−1,3
−ジオン（１モル当量）のエチルエーテル溶液を滴下し
た。添加終了後、反応混合物を２−６時間撹拌した。過
剰の水素化物を硫酸ナトリウム・デカ水和物でクエンチ
し、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、粘性の無色油としてジアミンを得た；収率80−85
％。
（iii）２−（3R−ピロリジニル）−8,8−ジプロピル−
２−アザスピロ［4.5］デカン・ジマレイン酸塩 ２−（3R−ピロリジニル）−8,8−ジプロピル−２−
アザスピロ［4.5］デカンをメタノールに溶かし、マレ
イン酸（２モル当量）含有のメタノール溶液を加えた。
真空下で溶媒容量を減少させた。10％ヘキサン／酢酸エ
チル溶液を注意して該生成物−メタノール溶液に加え、
白色沈殿物を形成させ、それを濾過により単離した。該
白色固体の生成物はさらに精製する必要がなかった；融
点168.5−170℃；収率70−80％。
実施例６ ２−（3S−ピロリジニル）−8,8−ジプロピル−２−ア
ザスピロ［4.5］−デカン・ジマレイン酸塩 3R−アミノピロリジンの代わりに3S−アミノピロリジ
ンを用い、実施例５（ｉ−iii）の記載に従って標記化
合物を製造する；融点169.5−170.5℃。
実施例７ ２−（３′−キヌクリジニル）−8,8−ジプロピル−２
−アザスピロ［4.5］−デカン・ジ塩酸塩 （ｉ）２−（３′−キヌクリジニル）−8,8−ジプロピ
ル−２−アザスピロ［4.5］−デカン−1,3−ジオン 4,4−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−
１−酢酸無水物（１モル当量）のトルエン溶液に、３−
アミノキヌクリジン（１モル当量）を加えた。収集され
る水の容量が不安となるまで（約５時間）、反応混合物
をディーン−スタークトラップを用いて撹拌しながら加
熱還流し、ついで冷却した。トルエンを減圧下で蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム溶液の間に
分配した。有機相を分離し、水洗し、乾燥（MgSO4）さ
せ、蒸発させて黄色油として２−（３−キヌクリジニ
ル）−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ［4.5］デカン
−1,3−ジオン（94％）を得、それを放置して固形化さ
せた。この物質をさらに精製することなく用いた。
（ii）２−（３′−キヌクリジニル）−8,8−ジプロピ
ル−２−アザスピロ［4.5］−デカン アルゴン下、０℃のTHF（80ml）中、水素化アルミニ
ウムリチウム（3.5モル当量）の撹拌懸濁液に、２−
（３′−キヌクリジニル）−8,8−ジプロピル−２−ア
ザスピロ［4.5］−デカン−1,3−ジオン（１モル当量）
のTHF溶液を45分間にわたって滴下した。反応混合物を
室温に加温し、ついで一夜撹拌した。硫酸ナトリウム・
デカ水和物をゆっくりと少しずつ添加して、未反応のLA
Hをクエンチし、得られた固体懸濁液を濾過し、濾液を
減圧下で蒸発させて残りの無色油を得た。
（iii）２−（３′−キヌクリジニル）−8,8−ジプロピ
ル−２−アザスピロ［4.5］−デカン・ジ塩酸塩 ２−（３′−キヌクリジニル）−8,8−ジプロピル−
２−アザスピロ［4.5］デカンを少量のエタノールに溶
かし、塩化水素の飽和エタノール溶液を加えた。多量の
エーテルを添加すると白色沈殿物が形成し、それを濾過
して乾燥させ、白色アモルファス固体として標記化合物
（収率70％）を得た：融点277−278℃。元素分析は標記
化合物がモノ水和物として単離されたことを示唆する。
実施例８ ２−（３′−α−（８′−メチル−８−アザビシクロ
（3.2.1）−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ［4.5］
−デカン・ジ塩酸塩 （ｉ）３−α−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ
（3.2.1）オクタン（３−α−アミノトロパン） パラジウム／活性炭（10％、2.0g）含有のエタノール
中、トロピノン（5.0g）の溶液を、０℃でアンモニウム
で飽和させ、ついでパール装置を用い50psiで24時間水
素添加した。混合物をセライトを介して濾過し、減圧下
で蒸発させた。残りの無色油をさらに精製することなく
用いた。
メタノール（5ml）中の前記アミン（0.5g）をイソチ
オシアン酸フェニル1mlで処理した。30分間撹拌し、エ
ーテルでトリチュレートした後、結晶固体が沈殿し、そ
れを濾過して酢酸エチルより再結晶した。チオウレイド
は156−157℃で融解した（イエ・ストール、イー・タッ
カーおよびエイ・エブノサー（A.Stoll,E.Tuckerおよび
A.Ebnother）、ヘルベチカ・シミカ・アクタ（Helv.Chi
m.Acta）38,559（1955）およびエス・アルチャー、ティ
ー・アール・ルイスおよびエム・ジェイ・アンサー（S.
Archer,T.R.LewisおよびM.J.Unser）、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.
Soc.）79,4194（1957）は、各々、エンドチオウレイド
の融点は153−154℃および160−161℃であると報告して
いる。
（ii）３−β−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ
（3.2.1）オクタン（３β−アミノトロパン） トロピノン・オキシムをナトリウム／アミルアルコー
ル還元することにより製造した（詳細には、エム・エス
・ハドレイおよびエフ・ディー・キング（M.S.Hadleyお
よびF.D.king）、米国特許第4,273,778号参照）。
その対応するβ−アミノトロパンチオウレイドは178
−179℃で融解した（アール・ウィルステイトラーおよ
びダブリュ・モラー（R.WillstatlerおよびW.Molle
r）、ケミスチェ・ベリクト（Ber.）,31,1202（1989）
およびエス・アルサー、ティー・アール・ルイスおよび
エム・ジェイ・アンサー（S.Arther,T.R.LewisおよびM.
J.Unser）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）79,4194（1957）
は、各々、171−172℃および173−175℃の融点を報告し
ている。
（iii）２−（３′−α−（８′−メチル−８′−アザ
ビシクロ（3.2.1）−オクタン）−8,8−ジプロピル−２
−アザスピロ［4.5］−デカン・ジ塩酸塩 ３−アミノキヌクリジンの代わりに３−β−アミノ−
８−メチル−８−アザビシクロ（3.2.1）オクタン（３
β−アミノトロパン）を用い、実施例７（ｉ−iii）の
記載に従って標記化合物を製造する。ジ塩酸塩を実施例
11の記載に従って単離した；白色アモルファス固体とし
て収率60％；融点234−235℃（60％収率）。元素分析は
標記化合物がモノ水和物として単離されたことを示唆す
る。
実施例９ ２−（３′β−８′−メチル−８′−アザビシクロ（3.
2.1）オクタン）−8,8−ジプロピル−２−アザスピロ
［4.5］デカン・ジ塩酸塩 ３−α−アミノトロパンの代わりに３−β−アミノト
ロパンを用い、実施例１（ｉ−iv）の記載に従って標記
化合物を製造する。ジ塩酸塩を白色アモルファス固体と
して単離した；融点245−247℃。元素分析は標記化合物
がモン水和物として単離されたことを示唆する。
実施例10 ２−（４−ピペリジニル）−9,9−ジプロピル−３−ア
ザスピロ［4.5］デカン・ジ塩酸塩 4,4−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−
１−酢酸無水物の代わりに4,4−ジプロピルシクロヘキ
サン−1,1−ジ酢酸無水物を用い、実施例１（ｉ−iv）
の記載に従って標記化合物を製造する。
II.組成物例 実施例11−カプセル組成物 本発明のカプセル形の医薬組成物は、標準的なツーピ
ース状のハードゼラチンカプセルを、粉末形の式（Ｉ）
の化合物50mg、ラクトース110mg、タルク32mgおよびス
テアリン酸マグネシウム8mgで充填することにより製造
される。
実施例12−注射用非経口組成物 注射投与に適した形態の本発明の医薬組成物は、10容
量％のプロピレングリコールおよび水中に、1.5重量％
の式（Ｉ）の化合物を分散させることにより製造され
る。
実施例13−軟膏組成物 式（Ｉ）の化合物 1.0g ホワイトソフトパラフィン 100.0gまで適量 式（Ｉ）の化合物を少量のビヒクルに分散させ、徐々
に大量のビヒクル中に配合し、滑らかな均質生成物を得
る。ついで、該分散体を折りたたみ可能な金属チューブ
に充填する。
実施例14−局所用クリーム組成物 式（Ｉ）の化合物 1.0g ポラワックス（Polawax）GP200 20.0g 無水ラノリン 2.0g ホワイトビーズワックス 2.5g ヒドロキシ安息香酸メチル 0.1g 蒸留水 100.0gまで適量 ポラワックス、ビーズワックスおよびラノリンを60℃
で一緒に加熱する。ヒドロキシ安息香酸メチルの溶液を
加え、高速撹拌により均質化する。ついで温度を50℃ま
で下げる。ついで、式（Ｉ）の化合物を加え、十分に分
散させ、組成物を低速で撹拌しながら冷却する。
実施例15−局所用ローション組成物 式（Ｉ）の化合物 1.0g ソルビタン・モノラウレート 0.6g ポリソルベート20 0.6g セトステアリルアルコール 1.2g グリセリン 6.0g ヒドロキシ安息香酸メチル 0.2g 蒸留水 100.0mlまで適量 ヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを75℃の
水70mlに溶かす。ソルビタン・モノラウレート、ポリソ
ルベート20およびセトステアリリルアルコールを75℃で
一緒に溶かし、その水溶液に加える。得られたエマルジ
ョンを均質化させ、連続的に撹拌しながら冷却し、式
（Ｉ）の化合物を残りの水の懸濁液として加える。懸濁
液全体を均質化するまで撹拌する。
実施例16−点眼用組成物 式（Ｉ）の化合物 0.5g ヒドロキシ安息香酸メチル 0.01g ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.04g 蒸留水 100.000mlまで適量 ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを75℃の蒸
留水70mlに溶かし、得られた溶液を冷却する。ついで、
式（Ｉ）の化合物を加え、該溶液を膜フィルター（孔径
0.22μｍ）を介する濾過により滅菌し、無菌状態で適当
な滅菌容器にパックする。
実施例17−吸入による投与用組成物 15−20mlの容積のエアロゾル容器の場合：式（Ｉ）の
化合物10mgをポリソルベート85またはオレイン酸のよう
な滑沢剤0.2−0.2％と一緒に混合し、そのような混合物
をフレオン、好ましくは（1,2−ジクロロテトラフルオ
ロエタン）およびジフルオロクロロメタンの組み合わせ
のような噴射剤中に分散させ、経鼻的または経口的吸入
投与用の適当なエアロゾル容器に入れる。
実施例18−吸入による投与用組成物 15−20mlの容積のエアロゾル容器の場合：式（Ｉ）の
化合物10mgをエタノール（６−8ml）に溶かし、ポリソ
ルベート85またはオレイン酸のような滑沢剤0.1−0.2％
を加え、それをフレオン、好ましくは（1,2−ジクロロ
テトラフルオロエタン）およびジフルオロクロロメタン
の組み合わせのような噴射剤中に分散させ、経鼻的また
は経口的吸入投与用の適当なエアロゾル容器に入れる。
実施例19−錠剤組成物 錠剤形の本発明の医薬組成物は、粉末形の式（Ｉ）の
化合物50mg、硫酸カルシウム・ジ水和物100mg、シュー
クロース10mg、スターチ5mg、タルク3mgおよびステアリ
ン酸1mgの混合物を10％ゼラチン溶液と一緒に顆粒化す
ることにより製造される。該湿式顆粒剤をスクリーンに
付し、乾燥させ、スターチ、タルクおよびステアリン酸
と混合し、スクリーンに付して打錠する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/46 Ａ６１Ｋ 31/46 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 29/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 403/06 403/06 451/02 451/02 453/02 453/02 (72)発明者 ブリッジャー，ゲイリー・ジェームズ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19380、 ウエスト・チェスター、アパートメント 504、イースト・マーシャル・ストリー ト302番 (72)発明者 シュワルツ，デイビッド・アーロン アメリカ合衆国カリフォルニア州92037、 ラ・ジョラ、ムーンライト・レーン5404 番 (56)参考文献 特表 平３−500290（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−501468（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ ｍ．，（1973），10（５），ｐ．731− 735 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1990）, 33（11），ｐ．2963−70 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1963）, ｖｏｌ．６，ｐ．388−402 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 403/04 C07D 403/06 C07D 451/02 C07D 453/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 ｍは１または2; R1およびR2は、同一または異なって、直鎖、分枝鎖ある
    いは環状アルキルより選択されるか（ただしR1とR2を合
    わせて、それらに含まれる炭素原子の総数は４〜10個で
    ある）；またはR1とR2が一緒になって３〜７個の炭素原
    子を含有する環状アルキル基を形成し； Ａは不在であるかまたはC1−C7アルキルとして存在し；
    および R3は複素環または複素二環式環であり、その複素環また
    は複素二環式環は10個までの炭素原子と、式:NR4（ここ
    で、R4は不在であるかまたは水素あるいは炭素数１〜３
    の直鎖アルキルとして存在する、ただし、複素環中に１
    個の窒素原子のみが存在する場合、R4は水素あるいは炭
    素数１〜３の直鎖アルキルとして存在する）で示される
    １〜３個のヘテロ原子を含有する］ で示される化合物またはその医薬上許容れる塩、水和物
    あるいは溶媒和物。
  2. 【請求項２】ｍが1; R1およびR2が、各々独立して、C2またはC3アルキル； Ａが不在であるかまたはC1−C2アルキルとして存在し；
    および R3が複素環であり、その複素環が６個までの炭素原子
    と、式:NR4（ここで、R4は不在であるかまたは水素ある
    いはメチルとして存在する、ただし、複素環中に１個の
    窒素原子のみが存在する場合、R4は水素あるいは炭素数
    １〜３の直鎖アルキルとして存在する）で示される１〜
    ２個のヘテロ原子を含有する化合物、またはその医薬上
    許容される塩、水和物あるいは溶媒和物である請求項１
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1およびR2が、各々、プロピルであり； Ａが不在であって；および R3が複素環であり、その複素環が６個までの炭素原子
    と、式:NHで示される１個のヘテロ原子を含有する化合
    物、またはその医薬上許容される塩、水和物あるいは溶
    媒和物である請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 またはその医薬上許容される塩、水和物あるいは溶媒和
    物である請求項１〜３記載のいずれか１つの化合物。
  5. 【請求項５】 またはその医薬上許容される塩、水和物あるいは溶媒和
    物である請求項１または２記載の化合物。
  6. 【請求項６】医薬として用いるための請求項１〜５記載
    のいずれか１つの化合物。
  7. 【請求項７】サプレッサー細胞の活性を誘発するのに用
    いるための請求項１〜５記載のいずれか１つの化合物。
  8. 【請求項８】免疫調節を必要とする動物を治療するのに
    用いるための請求項１〜５記載のいずれか１つの化合
    物。
  9. 【請求項９】リウマチ様関節炎を治療するのに用いるた
    めの請求項１〜５記載のいずれか１つの化合物。
  10. 【請求項１０】動物のサイトカインの産生を抑制するの
    に用いるための請求項１〜５記載のいずれか１つの化合
    物。
  11. 【請求項１１】請求項１〜５に記載のいずれかの化合物
    を使用するサプレッサー細胞の活性を誘発するのに用い
    るための医薬の製造方法。
  12. 【請求項１２】請求項１〜５に記載のいずれかの化合物
    を使用する免疫抑制を必要とする動物を治療するのに用
    いるための医薬の製造方法。
  13. 【請求項１３】請求項１〜５に記載のいずれかの化合物
    を使用するリチウム様関節炎の治療に用いるための医薬
    の製造方法。
  14. 【請求項１４】請求項１〜５に記載のいずれかの化合物
    を使用するサイトカインの産生を抑制するのに用いるた
    めの医薬の製造方法。
  15. 【請求項１５】式： ［式中、 R1およびR2は、同一または異なって、水素または直鎖、
    分枝鎖あるいは環状アルキルより選択されるか（ただし
    R1とR2を合わせて、それらに含まれる炭素原子の総数は
    ４〜10個である）；またはR1とR2が一緒になって３〜７
    個の炭素原子を含有する環状アルキル基を形成し； Ａは不在であるかまたはC1−C7アルキルとして存在し；
    および R3は複素環または複素二環式環であり、その複素環また
    は複素二環式環は10個までの炭素原子と、式:NR4（ここ
    で、R4は不在であるかまたは水素あるいは炭素数１〜３
    の直鎖アルキルとして存在する、ただし、複素環中に１
    個の窒素原子のみが存在する場合、R4は水素あるいは炭
    素数１〜３の直鎖アルキルとして存在する）で示される
    １〜３個のヘテロ原子を含有する；ただし、R3の定義
    は、付加的に、解離して式（Ｉ）にて定義されるR3の置
    換基を製造するか、または解離し、さらに反応して式
    （Ｉ）にて定義されるR3の置換基を製造する、保護基、
    好ましくはベンジル保護基とからなる］ で示される化合物を還元することを特徴とする請求項１
    に記載の式（Ｉ）の化合物の製法。
  16. 【請求項１６】還元を水素化アルミニウムリチウムで行
    う請求項15記載の方法。
  17. 【請求項１７】適当な担体と、請求項１〜５に記載のい
    ずれか１つの化合物を含む、サプレッサー細胞の活性の
    誘発において使用するための医薬組成物。
  18. 【請求項１８】適当な医薬担体と、請求項１〜５に記載
    のいずれか１つの化合物を含む、免疫抑制の治療におい
    て使用するための医薬組成物。
  19. 【請求項１９】適当な医薬担体と、請求項１〜５に記載
    のいずれか１つの化合物を含む、リウマチ様関節炎の治
    療において使用するための医薬組成物。
  20. 【請求項２０】適当な医薬担体と、請求項１〜５に記載
    のいずれか１つの化合物を含む、サイトカイン産生の抑
    制において用いるための医薬組成物。
  21. 【請求項２１】式（Ｉ）： ［式中、 R1およびR2は、同一または異なって、水素または直鎖、
    分枝鎖あるいは環状アルキルより選択されるか（ただし
    R1とR2を合わせて、それらに含まれる炭素原子の総数は
    ４〜10個である）；またはR1とR2が一緒になって３〜７
    個の炭素原子を含有する環状アルキル基を形成し； Ａは不在であるかまたはC1−C7アルキルとして存在し；
    および R3は複素環または複素二環式環であり、その複素環また
    は複素二環式環は10個までの炭素原子と、式:NR4（ここ
    で、R4は不在であるかまたは水素あるいは炭素数１〜３
    の直鎖アルキルとして存在する、ただし、複素環中に１
    個の窒素原子のみが存在する場合、R4は水素あるいは炭
    素数１〜３の直鎖アルキルとして存在する）で示される
    １〜３個のヘテロ原子を含有する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和
    物あるいは溶媒和物を医薬上許容される担体と組み合わ
    せることを特徴とする、希釈剤の医薬上許容される担体
    および有効量の式Ｉの化合物を含有する請求項17〜20の
    いずれか１つに記載の医薬組成物の製法。
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