JP3117719B2 - 放射性標識化合物の配合物 - Google Patents
放射性標識化合物の配合物Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
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Description
【発明の詳細な説明】 放射性化学物質の自己放射線分解は、製造業者および
利用者にとって常に同様に問題となっている。保存寿命
は、個々の化合物または同位体に最適な貯蔵温度および
物理的分散法を採用するにもかかわらず、数週間程度で
ある場合がある。この主題については、Review16、放射
性化学物質の自己分解、アメルシャム・インターナショ
ナル社、アメルシャム、に論じられている。
利用者にとって常に同様に問題となっている。保存寿命
は、個々の化合物または同位体に最適な貯蔵温度および
物理的分散法を採用するにもかかわらず、数週間程度で
ある場合がある。この主題については、Review16、放射
性化学物質の自己分解、アメルシャム・インターナショ
ナル社、アメルシャム、に論じられている。
放射性不純物の形成を最小限に抑えることにより保存
寿命を延長するために、かつ有効性を改善するために放
射性化学物質に添加しうる、一般に利用される添加物が
あれば、経済的かつ科学的に多大な価値があるであろ
う。安定化された放射性化学物質の利用者はより長期間
にわたって実験を行うことができ、同一放射性化学物質
のバッチ間でより一致した結果を得ることができ、かつ
より緩和な貯蔵条件を採用することができるという利点
を得るであろう。その添加物は、放射性化学物質を実験
系に、たとえば蛋白質または核酸の操作に用いる際に行
われるプロセスに対する妨害が最小限であるか、または
それと親和性でなければならない。
寿命を延長するために、かつ有効性を改善するために放
射性化学物質に添加しうる、一般に利用される添加物が
あれば、経済的かつ科学的に多大な価値があるであろ
う。安定化された放射性化学物質の利用者はより長期間
にわたって実験を行うことができ、同一放射性化学物質
のバッチ間でより一致した結果を得ることができ、かつ
より緩和な貯蔵条件を採用することができるという利点
を得るであろう。その添加物は、放射性化学物質を実験
系に、たとえば蛋白質または核酸の操作に用いる際に行
われるプロセスに対する妨害が最小限であるか、または
それと親和性でなければならない。
米国特許第4,390,517号明細書には、広範な可溶性の
第一、第二および第三アミンを放射性標識化合物の安定
剤として用いることが教示されている。
第一、第二および第三アミンを放射性標識化合物の安定
剤として用いることが教示されている。
米国特許第4,411,881号明細書には、チオカルボニル
化アミンを安定剤として用いることが教示されている。
化アミンを安定剤として用いることが教示されている。
米国特許第4,451,451号明細書には、４−アミノ安息
香酸をテクネチウム−99m含有組成物に酸化防止剤とし
て用いることが教示されている。
香酸をテクネチウム−99m含有組成物に酸化防止剤とし
て用いることが教示されている。
米国特許第4,793,987号明細書には、広範なピリジン
カルボン酸を安定剤として用いることが教示されてい
る。
カルボン酸を安定剤として用いることが教示されてい
る。
米国特許第4,880,615号明細書には131−メタ−ヨード
−ベンジルグアニジンを含む組成物中でのｐ−アミノ安
息香酸の安定剤としての使用およびｐ−アミノ安息香酸
が他の安定剤よりも劣ることが開示されている。
−ベンジルグアニジンを含む組成物中でのｐ−アミノ安
息香酸の安定剤としての使用およびｐ−アミノ安息香酸
が他の安定剤よりも劣ることが開示されている。
32−Ｐ放射性標識ヌクレオチドはしばしば緩衝化され
た水溶液として市販され、ドライアイス中で輸送され、
利用者が−20℃で貯蔵するものとして市販される。放射
性標識ヌクレオチドを周囲温度で供給し、かつ凍結しな
い形で貯蔵しうるならば、輸送業者および利用者の双方
にとって著しく有利であろう。
た水溶液として市販され、ドライアイス中で輸送され、
利用者が−20℃で貯蔵するものとして市販される。放射
性標識ヌクレオチドを周囲温度で供給し、かつ凍結しな
い形で貯蔵しうるならば、輸送業者および利用者の双方
にとって著しく有利であろう。
放射性標識ヌクレオチドその他の有機化合物の溶液
は、一般に無色で市販されている。着色溶液があれば、
操作に際して溶液がより見えやすいので有利であろう。
ただし適切な色素は、放射性標識有機化学物質を用いる
いかなるプロセスをも妨害しないことが必要である。
は、一般に無色で市販されている。着色溶液があれば、
操作に際して溶液がより見えやすいので有利であろう。
ただし適切な色素は、放射性標識有機化学物質を用いる
いかなるプロセスをも妨害しないことが必要である。
１観点においては、本発明はβ線放出型の放射性核種
で標識した有機化合物であって放射性標識した該有機化
合物が貯蔵および輸送に際して放射線分解を生じるも
の、ならびに インドール酢酸（遊離の酸、塩およびエステルを含
む）、トリプトファン、ルミノールおよび互いに直結し
た少なくとも２個の環窒素原子を含む５員環を有する化
合物である一群のアゾール；から選ばれる安定剤 を含む組成物を提供する。
で標識した有機化合物であって放射性標識した該有機化
合物が貯蔵および輸送に際して放射線分解を生じるも
の、ならびに インドール酢酸（遊離の酸、塩およびエステルを含
む）、トリプトファン、ルミノールおよび互いに直結し
た少なくとも２個の環窒素原子を含む５員環を有する化
合物である一群のアゾール；から選ばれる安定剤 を含む組成物を提供する。
また他の観点においては、本発明はβ線放出型の放射
性核種で標識した無色の有機化合物および色素の溶液を
含む組成物であって、貯蔵および輸送に適合した密閉容
器内に入っている前記の組成物を提供する さらに他の観点においては、本発明はβ線放出型の放
射性核種で標識した無色の有機化合物、色素、ならびに パラ−アミノベンゾエート（遊離の酸、塩およびエス
テルを含む）、インドール酢酸（遊離の酸、塩およびエ
ステルを含む）、トリプトファン、ルミノールおよび互
いに直結した少なくとも２個の環窒素原子を含む５員環
を有する化合物である一群のアゾール；から選ばれる安
定剤 を含む組成物であって、貯蔵および輸送に適合した密閉
容器内に入っている前記の組成物を提供する。
性核種で標識した無色の有機化合物および色素の溶液を
含む組成物であって、貯蔵および輸送に適合した密閉容
器内に入っている前記の組成物を提供する さらに他の観点においては、本発明はβ線放出型の放
射性核種で標識した無色の有機化合物、色素、ならびに パラ−アミノベンゾエート（遊離の酸、塩およびエス
テルを含む）、インドール酢酸（遊離の酸、塩およびエ
ステルを含む）、トリプトファン、ルミノールおよび互
いに直結した少なくとも２個の環窒素原子を含む５員環
を有する化合物である一群のアゾール；から選ばれる安
定剤 を含む組成物であって、貯蔵および輸送に適合した密閉
容器内に入っている前記の組成物を提供する。
本発明は主として、溶液、一般に水溶液、またはこれ
より一般的ではないが親水性有機溶剤中の溶液として供
給、輸送および貯蔵される放射性標識した有機化合物に
関するものである。本発明は、個体状態の組成物、たと
えば液体組成物を凍結乾燥その他の方法で乾燥させるこ
とにより調製されたものをも包含する。本発明は、自己
放射線分解する放射性標識した有機化合物、たとえばア
ミノ酸、ステロイド、脂質、脂肪酸、ペプチド、炭水化
物、蛋白質、ならびに特にヌクレオチド、チオヌクレオ
チド、ヌクレオシドおよび核酸に利用することができ
る。
より一般的ではないが親水性有機溶剤中の溶液として供
給、輸送および貯蔵される放射性標識した有機化合物に
関するものである。本発明は、個体状態の組成物、たと
えば液体組成物を凍結乾燥その他の方法で乾燥させるこ
とにより調製されたものをも包含する。本発明は、自己
放射線分解する放射性標識した有機化合物、たとえばア
ミノ酸、ステロイド、脂質、脂肪酸、ペプチド、炭水化
物、蛋白質、ならびに特にヌクレオチド、チオヌクレオ
チド、ヌクレオシドおよび核酸に利用することができ
る。
β線放射型の放射性核種の性質は決定的なものではな
い;3−Ｈおよび14−Ｃも可能であるが、32−Ｐ、35−Ｓ
および33−Ｐが好ましい。
い;3−Ｈおよび14−Ｃも可能であるが、32−Ｐ、35−Ｓ
および33−Ｐが好ましい。
安定剤は好ましくは下記より選ばれる:L−およびＤ−
トリプトファン；パラ−アミノベンゾエート、この語は
遊離酸ならびにそれらの塩類およびエステルを含めて用
いられる；インドール酢酸、この語は遊離酸ならびにそ
れらの塩類およびエステルを含めて用いられる；ルミノ
ール（３−アミノフタルヒドラジド）；ならびに互いに
直結した少なくとも２個の環窒素原子を含む５員環を有
する化合物であるアゾール類。これらの化合物は好まし
くは下記の構造式を有する： この構造式は２個の環二重結合を含み、式中の −Ｘ、ＹおよびＺのうち１個もしくは２個はＮを表す
か、またはＸ、ＹおよびＺのうち１個はＳを表し、残り
のＸ、ＹおよびＺはＣを表し、 −R1、R2、R3、R4およびR5が存在する場合、それらは
それぞれ環に直結した、もしくは最高10個の炭素原子の
連鎖を介して結合した−OH、−SH、−Ｈ、−COOH、−NH
2、−CH3を表すか、またはR1、R2、R3、R4およびR5のう
ち２個の隣接員子が一緒に芳香環を構成してもよい。
トリプトファン；パラ−アミノベンゾエート、この語は
遊離酸ならびにそれらの塩類およびエステルを含めて用
いられる；インドール酢酸、この語は遊離酸ならびにそ
れらの塩類およびエステルを含めて用いられる；ルミノ
ール（３−アミノフタルヒドラジド）；ならびに互いに
直結した少なくとも２個の環窒素原子を含む５員環を有
する化合物であるアゾール類。これらの化合物は好まし
くは下記の構造式を有する： この構造式は２個の環二重結合を含み、式中の −Ｘ、ＹおよびＺのうち１個もしくは２個はＮを表す
か、またはＸ、ＹおよびＺのうち１個はＳを表し、残り
のＸ、ＹおよびＺはＣを表し、 −R1、R2、R3、R4およびR5が存在する場合、それらは
それぞれ環に直結した、もしくは最高10個の炭素原子の
連鎖を介して結合した−OH、−SH、−Ｈ、−COOH、−NH
2、−CH3を表すか、またはR1、R2、R3、R4およびR5のう
ち２個の隣接員子が一緒に芳香環を構成してもよい。
Ｘ、ＹおよびＺの性質、ならびに２個の環二重結合の
位置に応じて、R1、R2、R3、R4およびR5が存在するか、
または存在しないことは理解されるであろう。考慮され
るアゾール化合物類の例は下記のものである。
位置に応じて、R1、R2、R3、R4およびR5が存在するか、
または存在しないことは理解されるであろう。考慮され
るアゾール化合物類の例は下記のものである。
これらアゾール類のうち考慮される化合物は実施例に
示したものである。安定剤の濃度は、放射性標識有機化
合物の放射線分解を減少させるのに十分であり、一方で
は放射性標識有機化合物が用いられる反応系を本質的に
妨害するほど高くないものである。液体組成物において
好ましい濃度は1mMないし1M、特に10−100mMである。こ
れらの濃度で使用した場合、好ましい化合物は特にヌク
レオチドにとって有効な安定剤であることが認められ
た。
示したものである。安定剤の濃度は、放射性標識有機化
合物の放射線分解を減少させるのに十分であり、一方で
は放射性標識有機化合物が用いられる反応系を本質的に
妨害するほど高くないものである。液体組成物において
好ましい濃度は1mMないし1M、特に10−100mMである。こ
れらの濃度で使用した場合、好ましい化合物は特にヌク
レオチドにとって有効な安定剤であることが認められ
た。
色素は、好ましくはスルホローダミンＢ、キシレンサ
イアノール、アゾカルミンＢおよびニュー・コクシン
（New Coccine）から選ばれる。使用しうる他の色素に
は下記のものが含まれる：オレンジＧ、タルトラジン、
サフラニンＯ、メチルグリーン、ブロモフェノールブル
ー、エオシン、エバンスブルー、ブリリアントブルー
Ｇ、ブロモクレゾールグリーン、ポンソーＳ、カルモイ
シンレッド、レマゾールレッドRB、サンドブラック、サ
ンドバイオレット、サンドブリリアントグリーン、レマ
ゾールゴールデンイエロー、レマゾールレッドＢ、アシ
ッドレッド40、アシッドアリザリンバイオレットＮ、ノ
ルダントブラウン６、およびBPBDTC（3,3′−（4,4′−
ビフェニレン）−ビス（2,5−ジフェニル−2H−テトラ
ゾリウムクロリド）。色素の濃度は、溶液を見える程度
に着色するが、放射性標識有機化合物が導入される反応
系を本質的に妨害するほど高くないものとすべきであ
る。好ましい色素濃度は20−3000μg/ml、特に50−400
μg/ml;すなわちほぼ（色素の分子量に応じて）３×10
-5−６×10-3mol/l、特に８×10-5−１×10-3mol/lであ
る。これらの濃度において色素は、着色するほかに実際
には緩和な安定化効果をもつ。しかしこれらの色素を含
有する組成物の色は経時的に消失する。これは恐らく色
素の環構造の二重結合が放射線分解することによるもの
であろう。この退色は組成物を無効にはしないが、それ
にもかかわらず不都合である。本発明に用いられる好ま
しい安定剤および色素の構造式を、それぞれ表１および
２に挙げる。
イアノール、アゾカルミンＢおよびニュー・コクシン
（New Coccine）から選ばれる。使用しうる他の色素に
は下記のものが含まれる：オレンジＧ、タルトラジン、
サフラニンＯ、メチルグリーン、ブロモフェノールブル
ー、エオシン、エバンスブルー、ブリリアントブルー
Ｇ、ブロモクレゾールグリーン、ポンソーＳ、カルモイ
シンレッド、レマゾールレッドRB、サンドブラック、サ
ンドバイオレット、サンドブリリアントグリーン、レマ
ゾールゴールデンイエロー、レマゾールレッドＢ、アシ
ッドレッド40、アシッドアリザリンバイオレットＮ、ノ
ルダントブラウン６、およびBPBDTC（3,3′−（4,4′−
ビフェニレン）−ビス（2,5−ジフェニル−2H−テトラ
ゾリウムクロリド）。色素の濃度は、溶液を見える程度
に着色するが、放射性標識有機化合物が導入される反応
系を本質的に妨害するほど高くないものとすべきであ
る。好ましい色素濃度は20−3000μg/ml、特に50−400
μg/ml;すなわちほぼ（色素の分子量に応じて）３×10
-5−６×10-3mol/l、特に８×10-5−１×10-3mol/lであ
る。これらの濃度において色素は、着色するほかに実際
には緩和な安定化効果をもつ。しかしこれらの色素を含
有する組成物の色は経時的に消失する。これは恐らく色
素の環構造の二重結合が放射線分解することによるもの
であろう。この退色は組成物を無効にはしないが、それ
にもかかわらず不都合である。本発明に用いられる好ま
しい安定剤および色素の構造式を、それぞれ表１および
２に挙げる。
本発明の他の好ましい観点によれば、放射性標識有機
化合物の組成物は色素および安定剤の双方を含む。安定
剤は色素が退色するのを防止するのに役立つ。色素は放
射性化学物質の可視性を改良する。色素および安定剤は
相乗的に作用して、放射性標識有機化合物の安定性を改
良すると思われる。
化合物の組成物は色素および安定剤の双方を含む。安定
剤は色素が退色するのを防止するのに役立つ。色素は放
射性化学物質の可視性を改良する。色素および安定剤は
相乗的に作用して、放射性標識有機化合物の安定性を改
良すると思われる。
本発明の組成物は緩衝剤を含有しうる。緩衝剤の性質
は本発明にとって決定的なものではないが、２−メルカ
プトエタノールまたはジチオトレイトールにより安定化
された水性緩衝液からなる、標準的な市販のヌクレオチ
ド用希釈剤が好ましい系である。これらは後記の実施例
において用いた系である。しかし他の系を試験して、同
等に有効であることが示された。
は本発明にとって決定的なものではないが、２−メルカ
プトエタノールまたはジチオトレイトールにより安定化
された水性緩衝液からなる、標準的な市販のヌクレオチ
ド用希釈剤が好ましい系である。これらは後記の実施例
において用いた系である。しかし他の系を試験して、同
等に有効であることが示された。
放射性標識ヌクレオチドその他の有機化合物は、一般
に−20℃以下で輸送および貯蔵され、ドライアイスの使
用を必要とする。本発明による好ましい組成物は、４℃
（氷上）、またはより好ましくは周囲温度での輸送およ
び貯蔵に適している。
に−20℃以下で輸送および貯蔵され、ドライアイスの使
用を必要とする。本発明による好ましい組成物は、４℃
（氷上）、またはより好ましくは周囲温度での輸送およ
び貯蔵に適している。
実験 以下の実施例において各種の組成物を調製し、安定性
につき試験した。表に示した若干の実験データは32−Ｐ
で標識したdCTPのバッチについてのものであるが、安定
剤を他の32−Ｐα標識ヌクレオチドdATP、dGTPおよびdT
TPについても試験した。これらの安定剤の試験は32−Ｐ
γ標識ATPおよび32−Ｓ標識dATPについても実施され
た。32−Ｐの半減期は14.3日であるが、市販のバッチは
一般に販売の翌週の金曜日を基準日としている。従って
安定性試験は利用者の使用期間を概算して21日間実施さ
れた。３−Ｈ、14−Ｃおよび33−Ｐで標識した各種の化
合物の安定性も調べた。
につき試験した。表に示した若干の実験データは32−Ｐ
で標識したdCTPのバッチについてのものであるが、安定
剤を他の32−Ｐα標識ヌクレオチドdATP、dGTPおよびdT
TPについても試験した。これらの安定剤の試験は32−Ｐ
γ標識ATPおよび32−Ｓ標識dATPについても実施され
た。32−Ｐの半減期は14.3日であるが、市販のバッチは
一般に販売の翌週の金曜日を基準日としている。従って
安定性試験は利用者の使用期間を概算して21日間実施さ
れた。３−Ｈ、14−Ｃおよび33−Ｐで標識した各種の化
合物の安定性も調べた。
試験結果はすべて、対照配合物、すなわち上記の希釈
剤に基づく同一バッチからのものであって、さらに安定
剤または色素を添加せず、室温または＋４℃または−20
℃で貯蔵したものと比較したヌクレオチドの絶対取込み
率として表される。
剤に基づく同一バッチからのものであって、さらに安定
剤または色素を添加せず、室温または＋４℃または−20
℃で貯蔵したものと比較したヌクレオチドの絶対取込み
率として表される。
ヌクレオチドの安定性につき各種の試験を行った： −種々の期間貯蔵したのち、薄層クロマトグラフィー
プレートを用い、次いでこれをレイテクRITAスキャナー
により走査することによって、標識ヌクレオチドの放射
化学的純度を測定した。これをRCPとして報告する。
プレートを用い、次いでこれをレイテクRITAスキャナー
により走査することによって、標識ヌクレオチドの放射
化学的純度を測定した。これをRCPとして報告する。
−各種の核酸アッセイ法および操作法における配合物
を試験した:T7、TaqおよびクレノーDNAポリメラーゼ酵
素を用いるサンガージデオキシ配列決定法、ランダムプ
ライマーおよびニックトランスレーションによるDANの
標識反応−−ファージλおよびヒトゲノムプローブの双
方、たとえばraf−１およびＮ−rasにつき−−、ならび
にプローブのPCR標識。上記により得たプローブを単一
コピー検出のためのゲノムハイブリダイゼーションおよ
びコロニースクリーニングに用いた。３′末端テイル形
成および５′末端標識をも行い、後者には特に32−Ｐγ
標識ATPを用いた。
を試験した:T7、TaqおよびクレノーDNAポリメラーゼ酵
素を用いるサンガージデオキシ配列決定法、ランダムプ
ライマーおよびニックトランスレーションによるDANの
標識反応−−ファージλおよびヒトゲノムプローブの双
方、たとえばraf−１およびＮ−rasにつき−−、ならび
にプローブのPCR標識。上記により得たプローブを単一
コピー検出のためのゲノムハイブリダイゼーションおよ
びコロニースクリーニングに用いた。３′末端テイル形
成および５′末端標識をも行い、後者には特に32−Ｐγ
標識ATPを用いた。
採用した他の技術は、cDNA第１鎖合成および蛋白質リ
ン酸化であった。
ン酸化であった。
これらより、ランダムプライマーによるプローブ形成
（アメルシャム・インターナショナル・マルチプライム
キット反応：アメルシャムキットRPN 1600、ファイン
バーグおよびフォーゲルスタイン（Feinberg,Vogelstei
n）Anal.Biochem.132,6−13（1983）、およびアデンダ
ム（Addendum）Anal.Biochem.137,266−267（1984）に
基づく）を、放射性標識有機化合物の安定性およびdNTP
に対する活性についてのストリンジェントかつ代表的な
試験法を提供するものとして選択した:32−Ｐγ標識ATP
については５′末端標識法を主な試験法として選択し
た。
（アメルシャム・インターナショナル・マルチプライム
キット反応：アメルシャムキットRPN 1600、ファイン
バーグおよびフォーゲルスタイン（Feinberg,Vogelstei
n）Anal.Biochem.132,6−13（1983）、およびアデンダ
ム（Addendum）Anal.Biochem.137,266−267（1984）に
基づく）を、放射性標識有機化合物の安定性およびdNTP
に対する活性についてのストリンジェントかつ代表的な
試験法を提供するものとして選択した:32−Ｐγ標識ATP
については５′末端標識法を主な試験法として選択し
た。
以下の実施例においてRCPは試料の放射化学的純度を
表し、MPはアメルシャム・インターナショナル・アルチ
プライムキットにおいてランダムプライマーによるDNA
標識法を採用して得た取込み率％を表す。
表し、MPはアメルシャム・インターナショナル・アルチ
プライムキットにおいてランダムプライマーによるDNA
標識法を採用して得た取込み率％を表す。
SB、XY、ABおよびNCはそれぞれスルホローダミンＢ、
キシレンサイアノール、アゾカルミンＢおよびニュー・
コクシンである。pABAはパラ−アミノベンゾエートであ
る。IAAはインドール酢酸である。2MEは２−メルカプト
エタノールでり、DTTはジチオトレイトールである。
キシレンサイアノール、アゾカルミンＢおよびニュー・
コクシンである。pABAはパラ−アミノベンゾエートであ
る。IAAはインドール酢酸である。2MEは２−メルカプト
エタノールでり、DTTはジチオトレイトールである。
貯蔵条件＋40/RT/＋４は、ヌクレオチドを＋40℃で24
時間、次いで室温で（RT;21−24℃）48時間貯蔵したの
ち、残りの試験期間を＋４℃で貯蔵したことを示す。
時間、次いで室温で（RT;21−24℃）48時間貯蔵したの
ち、残りの試験期間を＋４℃で貯蔵したことを示す。
対照試料は、アメルシャム・インターナショナルが現
在市販しているヌクレオチド配合物にさらに安定剤また
は色素を添加しないものからなる。
在市販しているヌクレオチド配合物にさらに安定剤また
は色素を添加しないものからなる。
実施例１−８ 実施例１−８において、32−Ｐ標識ヌクレオチド（dC
TP）を比活性3000Ci/mmolおよび濃度10mCi/mlで用い
た。試験には1mCiのロットを用いた。特に指示しない限
り、用いた配合物は２−メルカプトエタノールで安定化
した水性緩衝液である希釈剤であった。
TP）を比活性3000Ci/mmolおよび濃度10mCi/mlで用い
た。試験には1mCiのロットを用いた。特に指示しない限
り、用いた配合物は２−メルカプトエタノールで安定化
した水性緩衝液である希釈剤であった。
実施例１ 種々の濃度の安定剤を含有する配合物につき試験し
た。すべての安定剤が良好に作用した。
た。すべての安定剤が良好に作用した。
実施例２ ２種類の色素スルホローダミンＢおよびキシレンサイ
アノールを含有する配合物を調製し、種々の温度の貯蔵
条件下で試験した。両方の色素とも＋４℃では安定化効
果が小さいように思われる。
アノールを含有する配合物を調製し、種々の温度の貯蔵
条件下で試験した。両方の色素とも＋４℃では安定化効
果が小さいように思われる。
実施例３ 普通の濃度50mMの安定剤pABA、Ｋ、および色素ニュー
・コクシンを含有する配合物につき試験した。これらの
色素は最終モル濃度3.5×10-4mol/l（200μg/mlのスル
ホローダミンＢに相当）で用いられた。色素の強固さ
（robusness）を試験するために、貯蔵は表に示すよう
に室温、37℃、または42−45℃で１、２または３日間行
われた。この期間ののち、すべてのポットを残りの試験
期間中＋４℃で貯蔵した。
・コクシンを含有する配合物につき試験した。これらの
色素は最終モル濃度3.5×10-4mol/l（200μg/mlのスル
ホローダミンＢに相当）で用いられた。色素の強固さ
（robusness）を試験するために、貯蔵は表に示すよう
に室温、37℃、または42−45℃で１、２または３日間行
われた。この期間ののち、すべてのポットを残りの試験
期間中＋４℃で貯蔵した。
実施例４ アゾカルミンＢについてはマルチプライムアッセイ法
によるRCPおよび取込み率％をも測定した。実験の詳細
は実施例３の場合と同様である。色素は最終モル濃度3.
5×10-4mol/lで用いられた。
によるRCPおよび取込み率％をも測定した。実験の詳細
は実施例３の場合と同様である。色素は最終モル濃度3.
5×10-4mol/lで用いられた。
実施例５ ２種類の異なる色素および２種類の異なる安定剤を含
有する配合物につき試験した。両方の色素とも400μg/m
lの濃度で用いられた。Ｌ−トリプトファンおよびｐ−
アミノ安息香酸カリウムはそれぞれ25mMおよび50mMの濃
度で用いられた。
有する配合物につき試験した。両方の色素とも400μg/m
lの濃度で用いられた。Ｌ−トリプトファンおよびｐ−
アミノ安息香酸カリウムはそれぞれ25mMおよび50mMの濃
度で用いられた。
実施例６（参考例） 安定剤の強固さを試験するために、50mMのpABA K+を
含有する配合物を室温、37℃、または42−45℃で１、２
または３日間貯蔵した。
含有する配合物を室温、37℃、または42−45℃で１、２
または３日間貯蔵した。
対照以外のすべての条件が50mMのpABA Ｋを含有する 安定化されていない対照（全体を通じて−20℃に保持
された）以外のすべての条件については、表に示すよう
に高められた温度での期間ののち、残りの試験期間は＋
４℃で貯蔵された。
された）以外のすべての条件については、表に示すよう
に高められた温度での期間ののち、残りの試験期間は＋
４℃で貯蔵された。
実施例７ 種々の濃度のスルホローダミンＢを色素として、およ
びパラ−アミノ安息香酸（カリウム塩）を安定剤とし
て、ならびにこれら両者の組み合わせを種々の濃度で含
有する配合物につき試験した。
びパラ−アミノ安息香酸（カリウム塩）を安定剤とし
て、ならびにこれら両者の組み合わせを種々の濃度で含
有する配合物につき試験した。
実施例８ 各種の安定剤を含有し、400μg/mlのスルホローダミ
ンＢを含有する、および含有しない配合物を調製した。
ンＢを含有する、および含有しない配合物を調製した。
実施例９ 以下のデータにおいて、試験に用いたヌクレオチドは
濃度10mCi/mlの35−Ｓ dATPであった。安定化用化合物
は50mMの濃度で用いられ、＋40℃で24時間、室温で48時
間の温度サイクルを施したのち、＋４℃で長期間貯蔵さ
れた。すべての試料が20mMジチオトレイトール（DTT）
を含有していた。
濃度10mCi/mlの35−Ｓ dATPであった。安定化用化合物
は50mMの濃度で用いられ、＋40℃で24時間、室温で48時
間の温度サイクルを施したのち、＋４℃で長期間貯蔵さ
れた。すべての試料が20mMジチオトレイトール（DTT）
を含有していた。
すべての配合物において安定化が認められた。
実施例10 実施例９の安定剤を32P dCTP標識ヌクレオチドにつ
いても試験した。これらも使用濃度50mMで用いられた。
dCTPの放射能濃度は10mCi/mlであった。すべての試料が
5mMの２−メルカプトエタノールを含有していた。貯蔵
条件は、−20℃の対照以外は＋40/RT/＋４であった。
いても試験した。これらも使用濃度50mMで用いられた。
dCTPの放射能濃度は10mCi/mlであった。すべての試料が
5mMの２−メルカプトエタノールを含有していた。貯蔵
条件は、−20℃の対照以外は＋40/RT/＋４であった。
上記の結果は、これらの化合物が溶液中でヌクレオチ
ドの安定化活性を示したことを表す。
ドの安定化活性を示したことを表す。
実施例11 他の化合物を実施例10と同様に32P標識dCTPヌクレオ
チドについても試験し、この場合も使用濃度50mMで用い
た（使用濃度45mMで用いたルミノール以外）。
チドについても試験し、この場合も使用濃度50mMで用い
た（使用濃度45mMで用いたルミノール以外）。
実施例12 安定剤および／または色素を含有する配合物を、放射
能濃度10mCi/mlのdATP（α 35−Ｓ）ヌクレオチド溶液
につき試験した。表中の標識は、各試料中に存在する安
定剤および／または色素を、それらの濃度を含めて示
す。貯蔵条件は、−20℃の対照以外は＋40/RT/＋４であ
った。
能濃度10mCi/mlのdATP（α 35−Ｓ）ヌクレオチド溶液
につき試験した。表中の標識は、各試料中に存在する安
定剤および／または色素を、それらの濃度を含めて示
す。貯蔵条件は、−20℃の対照以外は＋40/RT/＋４であ
った。
これらの結果は、DTT、pABA、トリプトファン、およ
びよりわずかな程度ではあるがSBがすべて、35−Ｓ標識
ヌクレオチドを安定化したことを示す。色素および安定
剤の組み合わせが可能であることが立証された。
びよりわずかな程度ではあるがSBがすべて、35−Ｓ標識
ヌクレオチドを安定化したことを示す。色素および安定
剤の組み合わせが可能であることが立証された。
実施例13 安定剤を含有する配合物をdATP（α 35−Ｓ）につい
て試験した。試料はすべてpH10.0であった。放射能濃度
は10mCi/mlであった。存在する安定剤は、結果を示す表
中に各試料につき指示される。貯蔵条件は＋40/RT/＋４
であった。AMP＝３−アミノ−５−メルカプトトリアゾ
ール。
て試験した。試料はすべてpH10.0であった。放射能濃度
は10mCi/mlであった。存在する安定剤は、結果を示す表
中に各試料につき指示される。貯蔵条件は＋40/RT/＋４
であった。AMP＝３−アミノ−５−メルカプトトリアゾ
ール。
適切な安定化を達成するために、３種の安定剤、すな
わちアゾール、DTTおよび２−MEを組み合わせて使用し
うると推定しうる。アゾール系安定剤は他の安定剤が存
在しない状態でも使用しうる。
わちアゾール、DTTおよび２−MEを組み合わせて使用し
うると推定しうる。アゾール系安定剤は他の安定剤が存
在しない状態でも使用しうる。
実施例14−21 実施例14−21は各種の放射性標識化合物についての安
定剤の他の試験を示す。特に指示しない限り、安定剤は
使用濃度50mMで用いられた。
定剤の他の試験を示す。特に指示しない限り、安定剤は
使用濃度50mMで用いられた。
実施例14 安定剤をdATP（α 35−Ｓ）につき試験した。試料は
すべてpH10.0であり、放射能濃度は10mCi/mlであった。
すべての試料が20mM DTTを含有していた。貯蔵条件
は、−20℃で貯蔵した最初の２対照以外は＋40/RT/＋４
であった。
すべてpH10.0であり、放射能濃度は10mCi/mlであった。
すべての試料が20mM DTTを含有していた。貯蔵条件
は、−20℃で貯蔵した最初の２対照以外は＋40/RT/＋４
であった。
実施例15 安定剤をdATP（α 35−Ｓ）につき試験するために、
他の実験を実施した。実験の詳細は実施例14の場合と同
様であった。
他の実験を実施した。実験の詳細は実施例14の場合と同
様であった。
実施例16 安定剤を33−Ｐγ標識ATPにつき試験した。試料はす
べて0.1％の２−メルカプトエタノールを含有してい
た。放射能濃度は5mCi/mlであった。−20℃で貯蔵した
１対照試料（温度サイクルなし）以外は、すべての試料
が＋４℃に貯蔵された。
べて0.1％の２−メルカプトエタノールを含有してい
た。放射能濃度は5mCi/mlであった。−20℃で貯蔵した
１対照試料（温度サイクルなし）以外は、すべての試料
が＋４℃に貯蔵された。
すべての安定剤が安定化効果を示し、すべての純度が
＋４℃の対照より高かった。若干の安定剤の存在はヌク
レオチド溶液の純度を−20℃での貯蔵より効果的に維持
した。
＋４℃の対照より高かった。若干の安定剤の存在はヌク
レオチド溶液の純度を−20℃での貯蔵より効果的に維持
した。
実施例17 安定剤を35−Ｓ標識メチオニンにつき試験した。試料
はすべて0.1％の２−メルカプトエタノールを含有して
いた。放射能濃度は34mCi/mlであった。−20℃で貯蔵し
た第１対照試料以外は、すべての試料が＋４℃に貯蔵さ
れた。
はすべて0.1％の２−メルカプトエタノールを含有して
いた。放射能濃度は34mCi/mlであった。−20℃で貯蔵し
た第１対照試料以外は、すべての試料が＋４℃に貯蔵さ
れた。
すべての安定剤が４℃の対照と比較してある程度の安
定化を与えた。これらの安定剤のうち数種は、35−Ｓ標
識メチオニンに対し、安定剤の存在なしに−20℃で貯蔵
するより＋４℃の方がより良好な安定性を付与した。
定化を与えた。これらの安定剤のうち数種は、35−Ｓ標
識メチオニンに対し、安定剤の存在なしに−20℃で貯蔵
するより＋４℃の方がより良好な安定性を付与した。
実施例18 安定剤を３−Ｈ標識フェニルアラニンにつき試験し
た。放射能濃度は0.5mCi/mlであった。＋２℃で貯蔵し
た第１対照試料以外は、すべての試料が室温に貯蔵され
た。
た。放射能濃度は0.5mCi/mlであった。＋２℃で貯蔵し
た第１対照試料以外は、すべての試料が室温に貯蔵され
た。
すべての安定剤が両方の対照試料と比較して安定化を
与えた。貯蔵が室温で行われたにもかかわらず、卓越し
た安定性が達成された。
与えた。貯蔵が室温で行われたにもかかわらず、卓越し
た安定性が達成された。
実施例19 安定剤を（メチル−3H）チミジンにつき試験した。放
射能濃度は0.5mCi/mlであった。＋２℃で貯蔵した第１
対照試料以外は、すべての試料が室温に貯蔵された。
射能濃度は0.5mCi/mlであった。＋２℃で貯蔵した第１
対照試料以外は、すべての試料が室温に貯蔵された。
すべての安定剤が両方の対照試料と比較してある程度
の安定化を与えた。安定化された試料がすべて室温で貯
蔵されたにもかかわらず、卓越した安定性が達成され
た。
の安定化を与えた。安定化された試料がすべて室温で貯
蔵されたにもかかわらず、卓越した安定性が達成され
た。
実施例20 安定剤をＬ−（Ｕ−14C）ヒスチジンにつき試験し
た。放射能濃度は100mCi/mlであった。＋２℃で貯蔵し
た第１対照試料以外は、すべての試料が室温に貯蔵され
た。
た。放射能濃度は100mCi/mlであった。＋２℃で貯蔵し
た第１対照試料以外は、すべての試料が室温に貯蔵され
た。
これらの安定剤は室温対照試料と比較してある程度の
安定化を与えた。すべての試料が十分な性能を示した。
14Cの半減期は極めて長く（5730年）、このため14C標識
化合物は比較的安定であると考えられる。長期安定性試
験においては、安定剤を含有する試料が対照と比較して
有意の安定性改良を示すであろう。
安定化を与えた。すべての試料が十分な性能を示した。
14Cの半減期は極めて長く（5730年）、このため14C標識
化合物は比較的安定であると考えられる。長期安定性試
験においては、安定剤を含有する試料が対照と比較して
有意の安定性改良を示すであろう。
実施例21 他の化合物の安定性を同様にして測定した。Ｌ−（５
−3H）プロリン（0.5mCi/ml）および（８−14C）ATP
（0.75mCi/ml）を６週間にわたって分析した。これらの
化合物は安定剤が存在しなくてもかなり安定であること
が認められた。両方の化合物ともそれらの純度を約97−
98％に維持した。これらの結果から、安定剤の存在はＬ
−（５−3H）プロリンおよび（８−14C）ATPの安定性を
低下させないと結論することができる。
−3H）プロリン（0.5mCi/ml）および（８−14C）ATP
（0.75mCi/ml）を６週間にわたって分析した。これらの
化合物は安定剤が存在しなくてもかなり安定であること
が認められた。両方の化合物ともそれらの純度を約97−
98％に維持した。これらの結果から、安定剤の存在はＬ
−（５−3H）プロリンおよび（８−14C）ATPの安定性を
低下させないと結論することができる。
フロントページの続き (72)発明者 プライス，ロジャー・マルコム イギリス国バッキンガムシャー エイチ ピー21・９エルティー，アイルズバリ ー，アントン・ウェイ ４ (72)発明者 メイ，クリストファー・チャールズ イギリス国ハートフォードシャー エイ エル４・８ジェイジー，ウィートハムス テッド，マナー・ロード 23 (72)発明者 バックリー，エリザベス・マーガレット イギリス国バッキンガムシャー，ニア ー・アイルズバリー，クェイントン, ザ・ストランド １，コーナー・コテッ ジ (72)発明者 ストーン，ティモシー イギリス国バッキンガムシャー エイチ ピー15・６イージー，ハイ・ワイクー ム，グレート・キングスヒル，ロウラン ズ・クレセント 14 (56)参考文献 特開 昭63−118661（ＪＰ，Ａ) 特公 昭61−32291（ＪＰ，Ｂ２)
Claims (10)
- 【請求項１】β線放出型の放射性核種で標識した有機化
合物であって放射性標識した該有機化合物が貯蔵および
輸送に際して放射線分解を生じるもの、ならびに インドール酢酸（遊離の酸、塩およびエステルを含
む）、トリプトファン、ルミノールおよび互いに直結し
た少なくとも２個の環窒素原子を含む５員環を有する化
合物である一群のアゾール；から選ばれる安定剤 を含む組成物。 - 【請求項２】β線放出型の放射性核種で標識した、ヌク
レオチド及びアミノ酸より成る群から選択される無色の
有機化合物、および色素の溶液を含む組成物であって、
貯蔵および輸送に適合した密閉容器内に入っている前記
の組成物。 - 【請求項３】β線放出型の放射性核種で標識した無色の
有機化合物、色素、ならびに パラ−アミノベンゾエート（遊離の酸、塩およびエステ
ルを含む）、インドール酢酸（遊離の酸、塩およびエス
テルを含む）、トリプトファン、ルミノールおよび互い
に直結した少なくとも２個の環窒素原子を含む５員環を
有する化合物である一群のアゾール；から選ばれる安定
剤 を含む組成物であって、貯蔵および輸送に適合した密閉
容器内に入っている前記の組成物。 - 【請求項４】無色の有機化合物がヌクレオチドである、
請求項２に記載の組成物。 - 【請求項５】無色の有機化合物がアミノ酸である、請求
項２に記載の組成物。 - 【請求項６】β線放出型の放射性核種が32P、33Pまたは
35Sである、請求項２、４または５に記載の組成物。 - 【請求項７】溶液が本質的にβ線放出型の放射性核種で
標識したヌクレオチドまたはアミノ酸、安定剤及び色素
並びに所望によって緩衝剤を含む、請求項４または５に
記載の組成物。 - 【請求項８】安定剤の濃度が10〜100mMである、請求項
７に記載の組成物。 - 【請求項９】溶液中の色素濃度が50〜400μg/mLであ
る、請求項２、４または５に記載の組成物。 - 【請求項１０】溶液が酵素反応系における使用に適して
いる、請求項４または５に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92303905.1 | 1992-04-30 | ||
| EP92303905 | 1992-04-30 | ||
| PCT/GB1993/000869 WO1993022260A1 (en) | 1992-04-30 | 1993-04-27 | Radiolabelled compound formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06502729A JPH06502729A (ja) | 1994-03-24 |
| JP3117719B2 true JP3117719B2 (ja) | 2000-12-18 |
Family
ID=8211352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05515158A Expired - Lifetime JP3117719B2 (ja) | 1992-04-30 | 1993-04-27 | 放射性標識化合物の配合物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5494654A (ja) |
| EP (1) | EP0594837B2 (ja) |
| JP (1) | JP3117719B2 (ja) |
| AT (1) | ATE132842T1 (ja) |
| AU (1) | AU655548B2 (ja) |
| CA (1) | CA2105402C (ja) |
| DE (1) | DE69301300T3 (ja) |
| DK (1) | DK0594837T4 (ja) |
| ES (1) | ES2081717T5 (ja) |
| WO (1) | WO1993022260A1 (ja) |
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| WO1997001520A1 (en) * | 1995-06-28 | 1997-01-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Composition and method for stabilizing radiolabeled organic compounds |
| US5961955A (en) | 1997-06-03 | 1999-10-05 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioprotectant for peptides labeled with radioisotope |
| HU225723B1 (en) * | 2001-03-21 | 2007-07-30 | Izotop Intezet Kft | Method for covering of plastic material |
| HUP0101921A2 (hu) * | 2001-05-10 | 2004-01-28 | Izotóp Intézet Kft | Radioaktívan jelzett nukleotido/ka/t tartalmazó preparátumok és eljárás azok előállítására |
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|---|---|---|---|---|
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| US4095950A (en) * | 1976-06-11 | 1978-06-20 | Bio-Dynamics, Inc. | Method for the chromatographic analysis of a technetium-containing mixture |
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| DE3274621D1 (en) * | 1981-10-30 | 1987-01-22 | Amersham Int Plc | Radiopharmaceutical composition based on technetium-99m and reagent for making it |
| US4411881A (en) * | 1982-07-12 | 1983-10-25 | New England Nuclear Corporation | Composition and method for stabilizing radiolabeled compounds using thiocarbonylated diethylenetriamines |
| JPS59125062A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-19 | Toshiba Corp | カラム式免疫分析法 |
| JPS6132291A (ja) * | 1984-07-24 | 1986-02-14 | Sony Corp | メモリ装置 |
| GB8510726D0 (en) * | 1985-04-26 | 1985-06-26 | Amersham Int Plc | Stabilised radio-labelled compounds |
| US4966854A (en) * | 1986-02-12 | 1990-10-30 | Linus Pauling Institute Of Science And Medicine | Radio labelled dye composition for detecting proteins in gels |
| US5101020A (en) * | 1986-02-12 | 1992-03-31 | Linus Pauling Institute Of Science And Medicine | Novel radio labeled dyes for detecting proteins in gels |
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| JPH0235100U (ja) * | 1988-08-30 | 1990-03-06 | ||
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| US5262175A (en) * | 1989-05-10 | 1993-11-16 | Solanki Kishor K | Stabilization of radiopharmaceutical compositions |
| US5093105A (en) * | 1991-04-09 | 1992-03-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Radiopharmaceutical bacteriostats |
-
1993
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- 1993-04-27 EP EP93911868A patent/EP0594837B2/en not_active Expired - Lifetime
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- 1993-04-27 AU AU42665/93A patent/AU655548B2/en not_active Expired
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