CN115379860A - 用于放射性药物的稳定剂和包含该稳定剂的放射性药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及：一种用于稳定放射性药物的组合物，该组合物包含维生素B化合物作为活性成分；以及包含该组合物的放射性药物组合物。由于包含维生素B化合物，因此可以通过抑制其在室温和高温下的放射性降解来稳定放射性化合物的放射化学纯度。

Description

用于放射性药物的稳定剂和包含该稳定剂的放射性药物组 合物
技术领域
本发明是一种用于稳定放射性药物的组合物，其包含维生素B化合物作为活性成分，以及包含该组合物的放射性药物组合物。
本申请要求2020年3月31日向韩国知识产权局(KIPO)提交的韩国专利申请No.10-2020-0039472的优先权和权益并且该申请的说明书和附图中公开的所有内容并入本申请。
背景技术
放射性药物是用放射性同位素标记该放射性药物并施用到人体时用于诊断或治疗疾病的药物。放射性药物中使用的放射性同位素不稳定，因此在释放辐射的同时转化为稳定同位素。在这种情况下，释放的辐射可用于诊断和治疗疾病。辐射包括α射线、β射线、γ射线、正电子(β+射线)等。用于正电子发射断层扫描的放射性同位素包括氟化物([18F])、碳([11C])、氮([13N])、氧([15O])、镓([68Ga])等。其中，当使用碳([11C])时，它是最理想的放射性药物，其具有与非处方药相同的结构，但缺点是制造和分发放射性药物所需的时间应该很短，因为它的半衰期很短，只有20分钟。相反，据报道，氟化物([18F])非常适合进行正电子发射断层扫描，因为它具有与氢相似的尺寸，与有机化合物的碳原子形成稳定的键，容易产生，并且具有适当的半衰期(110分钟)(Lasne,M.C.；Perrio,C.；Rouden,J.；Barre,L.；Roeda,D.；Dolle,F.；Crouzel,C.Contrast Agents II,Topics in Current Chemistry,Springer-Verlag,Berlin,2002,222,201-258.；Bolton,R.J.LabelledCompd.Radiopharm.2002,45 485-528)。
这些放射性药物主要以溶解在注射剂形式的生理盐水或注射用蒸馏水中的状态分配和储存。然而，当从放射性同位素发射的放射性以每单位体积的高剂量放射性存在时，辐射会引起辐射分解，其中放射性药物被通过水分子解离产生的自由基分解。由于放射性药物具有半衰期短的特点，因此需要开发一种能够防止辐射分解的稳定剂。
在最近开发的放射性药物中，以受体为靶点的用于诊断肿瘤和脑部疾病的放射性药物也需要高比放射性。因此，放射性药物纯化条件的pH范围变化，因而在配制过程中添加pH调节剂。因此，需要开发即使在添加了pH调节剂的组合物中也能够保持放射性药物稳定性的稳定剂，特别是通过抑制放射性药物的辐射分解甚至在高于室温(15℃至25℃)的温度下也能够稳定地保持放射性药物的稳定剂。
发明内容
[技术问题]
因此，本发明人致力于研究和开发能够确保抗辐射分解稳定性的放射性药物制剂，并发现当使用维生素B化合物作为稳定剂时，放射性药物的辐射分解被抑制以将放射性药物的放射化学纯度稳定在高水平。因此，基于该事实而完成了本发明。
因此，本发明的一个方面是提供一种用于稳定放射性药物的组合物，其包括维生素B化合物作为活性成分。
本发明的另一方面是提供一种放射性药物组合物，其包含维生素B化合物作为放射性药物的稳定剂。
然而，本发明的技术目的不限于此，通过详细描述本发明的示例性实施方案，本领域普通技术人员将更清楚在此未说明的本发明的其他目的。
[技术方案]
根据本发明的一个方面，提供了一种用于稳定放射性药物的组合物，其包括维生素B化合物作为活性成分。
根据本发明的一个实施方案，维生素B化合物可以是维生素B1或其药学上可接受的盐，但本发明不限于此。
根据本发明的另一个实施方案，维生素B化合物可以是维生素B6或其药学上可接受的盐，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方式，放射性药物可以是用18F标记的化合物，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，放射性药物可以是用金属放射性同位素标记的化合物，但本发明不限于此。
根据本发明的又一个实施方案，金属放射性同位素可以选自Ga-66、Ga-67、Ga-68、Cu-61、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Pb-212、Bi-212、Pd-109、Y-86、Y-90、Co-55、Zr-89、Sr-83、Mn-52、As-72、Sc-44、At-211、Sc-47、In-111、Tc-99m、Lu-177、Ac-225和Bi-213，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，所述组合物可以抑制和延迟放射性药物的辐射分解，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，该组合物可以保持放射性药物的纯度，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，所述组合物可以抑制或延迟放射化学杂质的产生，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，可以通过测量放射性药物的放射化学纯度来确定放射分解，但是本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，放射性药物可以是包括pH调节剂的放射性药物组合物，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，pH调节剂可以是磷酸盐缓冲剂，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，磷酸盐缓冲剂可以包括选自H3PO4、NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4、KH2PO4、K2HPO4、K3HPO4、(NH4)H2PO4和(NH4)2HPO4的磷酸盐，但本发明不限于此。
根据本发明的另一方面，提供了一种放射性药物组合物，其包括放射性药物；以及用作放射性药物稳定剂的维生素B化合物。
根据本发明的一实施方案，所述放射性药物组合物在制备所述放射性药物组合物后2至6小时内可具有在40℃的温度和pH5至8的条件下测量的至少90％的放射化学纯度，但本发明不限于此。
根据本发明的另一实施方案，在制备放射性药物组合物后2至4小时，放射性药物组合物可具有在室温和pH 5.5至7的条件下测量的至少90％的放射化学纯度，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，稳定剂可以以0.1至100mg/mL的浓度包含在总组合物中，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，放射性药物组合物可以是液体制剂或冻干制剂，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，当放射性药物组合物为液体制剂时，放射性药物可以是用18F标记的化合物，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，包括用18F标记的化合物的放射性药物组合物可以进一步包括pH调节剂，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，当放射性药物组合物是冻干制剂时，放射性药物可以是用金属放射性同位素标记的化合物，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，包含金属放射性同位素的放射性药物组合物还可包含半胱氨酸，但本发明不限于此。
根据本发明的又一实施方案，放射性药物组合物可用于正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。
根据本发明的又一方面，提供了包含维生素B化合物作为活性成分的组合物用于稳定放射性药物的用途。
根据本发明的又一方面，提供了包含维生素B化合物作为活性成分的组合物用于生产放射性药物稳定剂的用途。
根据本发明的又一方面，提供了一种制备稳定的放射性药物组合物的方法，该方法包括将包含维生素B化合物作为活性成分的稳定剂与放射性药物一起配制。
[有益效果]
本发明涉及用于稳定放射性药物的组合物，其包含维生素B化合物作为活性成分；以及包含该组合物的放射性药物组合物。该组合物包含维生素B化合物，因此即使在室温和高温下也可以通过抑制放射性化合物的放射分解来稳定放射化学纯度。
附图说明
图1显示了通过HPLC纯化[18F]PI-2620的结果。
具体实施方式
本发明提供了一种用于稳定放射性药物的组合物，其包括维生素B化合物作为活性成分。
在本发明中，维生素B化合物可以是选自B1(硫胺素)、B2(核黄素)、B3(烟酸)、B4(腺嘌呤)、B5(泛酸)、B6(吡哆醇)、B7(生物素)、B8(磷酸腺苷)、B9(叶酸)、B10(4-氨基苯甲酸)和B12(钴胺素)、或其盐或衍生物，但本发明不限于此。
根据一具体实施方案，维生素B化合物可以是维生素B1或其药学上可接受的盐，但本发明不限于此。维生素B1可由下式1表示。
[式1]
Figure BDA0003875537650000051
根据另一具体实施方式，维生素B化合物可以是维生素B6或其药学上可接受的盐，但本发明不限于此。维生素B6可由下式2表示。
[式2]
Figure BDA0003875537650000052
当放射性药物的稳定化效果可以在上述本发明的维生素B化合物的范围内发挥时，还可以包括维生素B衍生物。
本说明书中使用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自药学上可接受的无机酸、有机酸或碱的盐。合适的酸的示例包括盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对磺酸、酒石酸酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、葡糖酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。酸加成盐可以通过常规方法制备，例如通过将化合物溶解在过量的酸水溶液并使用与水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀该盐来制备。此外，酸加成盐可以通过在水中加热等摩尔量的化合物和酸或醇并通过蒸发以干燥混合物或通过抽吸以过滤沉淀的盐来制备。
衍生自合适碱的盐包括碱金属，如钠、钾等，碱土金属，如镁等，和铵等，但本发明不限于此。碱金属或碱土金属盐例如可以通过以下方式来制备：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶的化合物盐，蒸发和干燥滤液。在这种情况下，就药物而言，其特别适合制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐。此外，对应于金属盐的银盐可以通过使碱金属或碱土金属盐与合适的银盐(即硝酸银)反应来获得。
本说明书所用术语“放射性药物”是指放射性物质，如放射性同位素和用该放射性同位素标记的化合物，其直接施用于人体或用于从人体采集的血液等样本中，以用于诊断、治疗的目的或用于医学研究的目的。放射性药物可根据使用目的分类用于治疗或诊断，以及体内或离体使用。体内使用的诊断药物可用于使用施用到体内的放射性诊断药物对某些组织和器官进行形态学诊断，或使用放射性同位素作为示踪剂的性质测量组织和器官的功能，测量体内某种物质(如血液)的量或流量膨胀时间，或测量各器官的摄取率、流失率、代谢率等。
在本发明中，放射性药物可以是用18F标记的化合物，但本发明不限于此。例如，18F-标记的化合物可以是[18F]PI-2620、[18F]氟丙基甲氧莰烷、[18F]氟米索尼唑、[18F]氟胸苷、[18F]氟雌二醇、[18F]氟脱氧葡萄糖、[18F]氟DDNP、[18F]氟倍他苯、[18F]氟贝他呲(florbetapir)、[18F]FHBG、[18F]HX4、[18F]LBT999、[18F]氟美他酚(flutemetamol)或[18F]FC119S。
此外，在本发明中，放射性药物可以是用金属放射性同位素标记的化合物。金属放射性同位素可以例如选自Ga-66,Ga-67,Ga-68,Cu-61,Cu-62,Cu-64,Cu-67,Pb-212,Bi-212,Pd-109,Y-86,Y-90,Co-55,Zr-89,Sr-83,Mn-52,As-72,Sc-44,At-211,Sc-47,In-111,Tc-99m,Lu-177,Ac-225和Bi-213。
本发明的组合物可用于稳定放射性药物。具体而言，本发明的组合物可以抑制或延迟放射性药物的辐射分解。
在本发明中，辐射分解程度可以通过测量放射性药物的放射化学纯度(RCP)来确定。术语“放射化学纯度”是指一种目标放射性核素与其他放射性核素的比率。在本说明书中，RCP表示为相对于样品中存在的总放射性的目标放射性化合物的活性百分比(活性％)。
在本发明中，由维生素B化合物稳定的放射性药物可以包括含有pH调节剂的放射性药物组合物，但本发明不限于此。根据一个具体实施方案，包括pH调节剂的放射性药物组合物的pH可以在pH5至8、pH6至8、pH7至8或pH6至7的范围内。
在本发明中，pH调节剂可以是磷酸盐缓冲剂，但本发明不限于此。例如，磷酸盐缓冲剂可包括选自H3PO4,NaH2PO4,Na2HPO4,Na3PO4,KH2PO4,K2HPO4,K3HPO4,(NH4)H2PO4,和(NH4)2HPO4的磷酸盐。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种放射性药物组合物，其包括放射性药物；以及用作放射性药物稳定剂的维生素B化合物。
在描述放射性药物和用作稳定剂的维生素B化合物作为放射性药物组合物的组分时，放射性药物和维生素B化合物的含量如上述用于稳定放射性药物的组合物中所述，因此将省略其描述。
在本发明中，本发明的放射性药物组合物可以在制备放射性药物组合物后2至6小时具有在40℃的温度和pH5至8的条件下测量的至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％或至少98％的放射化学纯度，但本发明不限于此。放射性药物组合物可以包括用18F标记的化合物。此外，放射性药物组合物可以是包含pH调节剂的药物组合物。
根据一个具体实施方案，放射性药物组合物可以在制备放射性药物组合物后2至6小时具有在40℃的温度和pH7至8的条件下测量的至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％或至少98％的放射化学纯度。
根据另一个具体实施方案，当放射性药物组合物包括pH调节剂时，放射性药物组合物可以在制备放射性药物组合物后2至6小时具有在40℃的温度和pH5至6的条件下测量的至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％或至少97％的放射化学纯度。
此外，在本发明中，本发明的放射性药物组合物可以在制备放射性药物组合物后2至4小时具有在室温和pH5.5至7的条件下测量的至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％或至少98％的放射化学纯度，但本发明是不限于此。放射性药物组合物可以包括用金属放射性同位素标记的化合物。此外，放射性药物组合物可以是包含半胱氨酸的药物组合物。
在本发明中，可以在总组合物中以0.1至100mg/mL的浓度包含稳定剂。
在本发明中，本发明的放射性药物组合物可以是液体制剂或冻干制剂，但本发明不限于此。当放射性药物组合物是液体制剂时，放射性药物可以是用18F标记的化合物。在这种情况下，放射性药物组合物还可以包括pH调节剂。
此外，当放射性药物组合物是冻干制剂时，放射性药物可以是用金属放射性同位素标记的化合物。在这种情况下，放射性药物组合物还可以包括半胱氨酸。
[发明模式]
在下文中，呈现本发明的优选实施方案以帮助理解本发明。然而，应当理解，以下实施方案仅以举例说明的方式给出，以更容易理解本发明，并不用于限制本发明。
合成实施例：放射性药物的合成(GP-104、GP-105)
1-1.(R)-4-(3-(3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003875537650000091
将溶解在乙腈中的3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙酸(1)(367mg,2.3mmol)在0℃添加到(R)-哌啶-3-甲酸乙酯(2)(500mg,1.9mmol)、HBTU(872mg,2.3mmol)、HOBt(311mg,2.3mmol)和DIPEA(0.81mL,4.6mmol)的混合物中，然后在室温下反应。6小时后，加入水和乙酸乙酯(EA)各100mL，分离有机层和水层。然后，有机层用1M HCl水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4过滤，然后浓缩。将获得的残余物通过二氧化硅柱(己烷(Hx):EA＝1:1)纯化以获得最终化合物(3)(603mg,80％)。
1-2.(R)-1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙酰基)哌啶-3-羧酸的合成
Figure BDA0003875537650000092
将溶解在四氢呋喃(THF，30mL)中的化合物(3)((R)-4-(3-(3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，500mg，1.26mmol)在0℃加入到5mL的LiOH水合物(36mg，1.51mmol)中，然后在室温下反应3小时。将EA添加到反应已完成的混合物中，并通过添加4M HCl水溶液优化至pH4。分别将水和EA加入以分离有机层和水层，有机层用MgSO4过滤，然后浓缩。得到最终化合物(4)，为白色固体(350mg，75％)。
1-3.3-溴-5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶的合成
Figure BDA0003875537650000093
将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(7.4mL,34.49mmol)和K2CO3(7.94g,57.5mmol)的混合物在室温下添加到其中3-溴-5-羟基吡啶(5)(5.00g,28.74mmol)溶解在脱气的DMF(30mL)的溶液中，然后在密封的反应管中在80℃下反应15小时。在反应后，将浓缩的反应产物分别加入水(800mL)和EA(400mL×3)中以分离有机层和水层，有机层经MgSO4过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱(Hx:EA＝5:1)纯化以获得最终化合物(6)，为象牙色固体(6.14g,64％)。
1-4.(E)-3-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)丙烯酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003875537650000101
将丙烯酸叔丁酯(2.64mL,18.05mmol)、K2CO3(3.33g,24mmol)、苯脲(32.8mg,0.24mmol)和二乙酸钯(134mg,0.6mmol)的混合物在室温下添加到其中3-溴-5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶(6)(4.00g,12.04mmol)溶解在脱气的DMF(30mL)中的溶液中，并在130℃在密封的反应管中放置12小时。在反应后，将浓缩的混合物分别加入水(400mL×3)和EA(800mL)中以分离有机层和水层，有机层用MgSO4过滤，然后浓缩。将残余物通过二氧化硅柱(Hx:EA＝5:1)纯化以获得作为象牙色固体的最终化合物(7)(6.14g,64％)。
1-5.(S)-3-(苄基((R)-1-苯乙基)氨基)-3-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)丙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003875537650000102
将1.6M的n-BuLi/己烷(15.3mL,24.45mmol)溶液在-78℃下缓慢加入其中(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺(4.77mL,24.45mmol)溶解于无水THF(50mL)的溶液中，搅拌15分钟，加入其中(E)-3-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)丙烯酸叔丁酯(7)(5.6g,15.28mmol)溶解在无水THF(25mL)中的溶液中，然后在-78℃反应4小时。通过加入NH4Cl水溶液终止反应，然后将浓缩的残余物分离并用DCM(1,300mL)和水(600mL)纯化。然后，有机层用MgSO4过滤，然后浓缩。通过硅胶柱(Hx:EA＝10:1)纯化残余物以获得棕色油形式的最终化合物(8)(3.7g,54％)。
1-6.(S)-3-氨基-3-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)丙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003875537650000111
将20％氢氧化钯(752mg，20％重量)在室温下和H2(g)气氛下添加到其中(S)-3-(苄基((R)-1-苯乙基)氨基)-3-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)丙酸叔丁酯(8)(3.7g,6.36mmol)溶解在MeOH(100mL)中的溶液中，然后反应72小时。通过硅藻土过滤反应混合物，然后浓缩。此后，将浓缩的混合物通过二氧化硅柱(Hx:EA＝1:1至含有2％TEA的DCM:MeOH＝6:1)纯化以获得作为棕色固体的最终化合物(9)(1.8g,71％)。
1-7.4-(3-((R)-3-(((S)-3-(叔丁氧基)-1-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶)-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003875537650000112
将HBTU(1.89g,4.99mmol)、TEA(0.7mL,4.99mmol)和(R)-1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙酰基)哌啶-3-羧酸(4)(1.8g,4.54mmol)在室温下加入到其中(R)-1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙酰基)哌啶-3-羧酸(9)(2.34g,4.99mmol)溶解在DMF(40mL)中的溶液中，然后反应12小时。在反应后，浓缩混合物，分别加入水(300mL)和EA(150mL)中，分离有机层和水层。然后，有机层用MgSO4过滤，然后浓缩。将残余物通过二氧化硅柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化以获得固体形式的最终化合物(10)(1.4g,76％)。
1-8.4-(3-((R)-3-(((S)-3-(叔丁氧基)-1-(5-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003875537650000121
将1.0M的TBAF/THF溶液(2.8mL,2.80mmol)在室温下添加到其中4-(3-((R)-3-(((S)-3-(叔丁氧基)-1-(5-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10)(1.4g,1.87mmol)溶解在THF(30mL)中的溶液中，然后反应4小时。反应后，浓缩混合物，然后通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到固体形式的最终化合物(11)(1.1mg,94％)。
1-9.4-(3-((R)-3-(((S)-3-(叔丁氧基)-3-氧代-1-(5-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)吡啶)-3-基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003875537650000122
将TsCl(7.3mg,0.04mmol)和TEA(6mg,0.04mmol)在室温下添加到其中4-(3-((R)-3-(((S)-3-(叔丁氧基)-1-(5-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11)(20mg,0.03mmol)溶解在DCM(1mL)中的溶液中，然后反应12小时。反应后，浓缩混合物，向混合物中加入水(150mL)和DCM(300mL)以分离有机层。然后，有机层用MgSO4过滤，然后浓缩。通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物以获得固体形式的最终化合物(12)(20mg,83％)。
1-10.4-(3-((R)-3-((S)-1-(5-(2-叠氮乙氧基)吡啶-3-基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003875537650000131
将叠氮化钠(12mg,0.18mmol,3.0eq)加入到其中4-(3-((R)-3-(((S)-3-(叔丁氧基)-3-氧代-1-(5-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)吡啶-3-基)丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12)(50mg,0.06mmol)溶解在DMF(0.5mL)中的溶液中，然后在80℃下反应6小时。反应后，将混合物冷却，用EA稀释，用水和盐水纯化，经MgSO4过滤，然后浓缩，得到黄色固体形式的最终化合物(13)(54mg，97％)。
1-11.4-(3-((R)-3-(((S)-1-(5-(2-氨基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(GP-101)的合成
Figure BDA0003875537650000132
将20％的氢氧化钯(752mg,20％重量)在H2(g)气氛下且在室温下加入其中(4-(3-((R)-3-(((S)-1-(5-)2-叠氮基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13)(50mg,0.08mmol))溶解在MeOH(1mL)中的溶液中，然后反应17小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，然后使用硅胶柱(DCM:MeOH＝6:1，含有2％TEA)纯化。通过1H-NMR分析以无色油形式获得的最终化合物(42mg,84％)。
GP-101化合物的1H-NMR分析结果如下：(使用吡啶)：δ8.21-8.18(m,2H),5.38-5.35(m,1H),4.14-3.90(m,2H),3.58-3.44(m,2H),3.10-3.08(m,1H),2.78-2.66(m,5H),2.42-2.28(m,3H),1.91-1.80(m,2H),1.70-1.63(m,3H),1.61-1.55(m,2H),1.44(s,11H),1.35(s,11H),1.16-1.07(m,3H),1.06-0.84(m,2H)
1-12.4-(3-((R)-3-(((S)-3-(叔丁氧基)-1-(5-(2-(2-四叔丁基-DTPA乙酰氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003875537650000141
将4-(3-((R)-3-(((S)-1-(5-(2-氨基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(叔丁氧基)-3)-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(GP-101)(200mg，0.32mmol)、HBTU(144mg，0.38mmol)和HOBt(51mg，0.38mmol)加入到其中3,6,9-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-13,13-二甲基-11-氧代-12-氧杂-3,6,9-三氮杂十四烷酸(235mg，0.38mmol)溶解在DMF(1mL)中的溶液中，在室温下并且在N2(g)气氛下向其中加入DIPEA(132μL，0.76mmol)，并在室温下反应4小时。将反应混合物分别加入水(150mL)和EA(300mL)中以分离有机层和水层，有机层用MgSO4过滤，然后浓缩。将残余物通过二氧化硅柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化以获得固体形式的最终化合物(16)(236mg,60％)。
1-13.(S)-3-(5-(2-(2-DTPA乙酰氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-((R)-1-(3-(哌啶-4-基)丙酰基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(GP-104)的合成
Figure BDA0003875537650000151
将4mL的4N-HCl/1,4-二噁烷在室温下添加到其中4-(3-((R)-3-(R)-3-(((S)-3-(叔丁氧基)-1-(5-(2-(2-四叔丁基-DTPA乙酰氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(16)(210mg，0.17mmol)溶解在DCM(1mL)中的溶液中，然后在相同气氛下反应48小时。将反应混合物浓缩并通过DCM浆液纯化以获得最终固体化合物(60mg，41％)。质谱(Agilent6120。单四极杆)[M+H]851.4
GP-104的1H-NMR分析结果如下：(BRUKER,MeOD,400MHz NMR):δ8.59-8.53(m,2H),8.39-8.35(m,1H),5.46-5.41(m,1H),4.40-4.34(m,7H),4.31-4.23(m,6H),3.85-3.79(m,2H),3.75-3.68(m,6H),3.68-3.58(m,4H),3.42-3.35(m,3H),3.29-3.19(m,4H),3.07-2.96(m,3H),2.89-2.88(m,1H),2.61-2.46(m,2H),2.04-1.97(m,3H),1.84-1.50(m,5H),1.50-1.30(m,2H)
1-14.2,2'-((2-((2-((5-((S)-3-(叔丁氧基)-1-((R)-1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙酰基)哌啶-3-甲酰氨基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂二基)二乙酸二叔丁基酯的合成
Figure BDA0003875537650000152
将4-(3-((R)-3-(((S)-1-(5-(2-氨基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(叔丁氧基)-3)-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(GP-101)(200mg，0.32mmol)、HBTU(144mg，0.38mmol)和HOBt(51mg，0.38mmol)添加到其中双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)甘氨酸(115mg,0.38mmol)溶解在DMF(1mL)中的溶液中，然后在室温下且在N2(g)气氛下向其中加入DIPEA(132μL,0.76mmol)，然后在室温下反应4小时。将反应混合物分别加入水(150mL)和EA(300mL)中以分离有机层和水层，有机层用MgSO4过滤，然后浓缩。将获得的残余物通过二氧化硅柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化以获得固体形式的最终化合物(17)(190mg,65％)。
1-15.2,2'-((2-((2-((5-((S)-2-羧基-1-((R)-1-(3-(哌啶-4-基)丙酰基)哌啶-3-羧酰胺基)乙基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂二基)二乙酸(GP-105)的合成
Figure BDA0003875537650000161
将4mL的4N-HCl/1,4-二噁烷在室温下添加到其中2,2'-((2-((2-((5-((S))-3-(叔丁氧基)-1-((R)-1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-3-氧代丙基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂二基)二乙酸二叔丁酯(17)(180mg，0.20mmol)溶解在DCM(1mL)中的溶液中，然后在相同气氛下反应48小时。将反应混合物浓缩并通过DCM浆液纯化以获得最终固体化合物(65mg，51％)。将反应混合物浓缩并通过DCM浆液纯化以获得最终固体化合物(20mg，39％)。
将固体GP-105(50mg)溶解在ACN/水(5mL/5mL)中，将所得混合物的0.5mL转移到20个小瓶中的每一个中，并在-40℃的条件下冻干3小时。启动真空后，混合物在-40℃条件下冻干一天，在0℃条件下冻干一天，在25℃的条件下冻干4小时。每个小瓶都用橡胶塞盖住，并释放真空。每小瓶含有2.5mg干燥的GP-105的小瓶用铝塞盖住，并在-20℃的条件下储存。质谱(Agilent 6120。单四极杆)[M+H]649.3
GP-105的1H-NMR分析结果如下：(BRUKER,MeOD,400MHz NMR):δ8.57-8.52(m,2H),8.33-8.28(m,1H),5.45-5.38(m,1H),4.39-4.25(m,9H),3.77-3.68(m,3H),3.42-3.37(m,3H),3.01-2.98(m,5H),2.88-2.84(m,1H),2.54-2.46(m,3H),2.05(s,1H),2.04-1.98(m,3H),1.72-1.39(m,9H)
实施例1：常规含稳定剂的放射性药物的纯度随温度升高而降低
将氟化物([18F])和2mg前体溶解在二甲亚砜中，并在100℃或更高的温度下使用SN2反应将反应混合物氟化。然后，保护基团用硫酸水解，混合物用氢氧化钠中和，使用高效液相色谱(HPLC)纯化(纯化条件：Luna C18250×10mm，磷酸盐缓冲液:乙腈＝70:30(v/v)，5.0mL/min，UV＝254nm)，然后配制(制剂组成：100mg抗坏血酸钠、2nM磷酸盐缓冲液和10％乙醇)以得到[18F]PI-2620化合物，其放射化学纯度为100％(图1)。
[18F]PI-2620与乙醇、抗坏血酸和磷酸盐缓冲液一起配制，然后在40℃的温度下使用HPLC(分析条件：Luna C18 250×4.6mm，磷酸盐缓冲液:乙腈＝60:40(v/v)，1.0mL/min，UV＝254nm)测量经过0小时、2小时、4小时和6小时的时间的放射性药物组合物的放射化学纯度。
[表1]
Figure BDA0003875537650000171
如表1所示，按照药事法(食品药品安全部发布的关于药品稳定性测试指南的公告No.2019-132)的药学评估标准，本领域已知的作为放射性药物稳定剂的抗坏血酸钠在40℃高温条件下因辐解而具有极低的放射化学纯度。
实施例2：确认随着传统稳定剂使用量的增加而产生的效果变化
[18F]PI-2620以与实施例1相同的方式作为放射化学纯度为100％的化合物获得。为了进一步确认该化合物的稳定性，在配制过程中加入2当量实施例1中使用的抗坏血酸钠(制剂组成：200mg抗坏血酸钠、2nM磷酸盐缓冲液和10％乙醇)，然后以与实施例1相同的方式在40℃温度下使用高效液相色谱(HPLC)测量经过0小时、2小时、4小时和6小时的时间的放射性药物组合物的放射化学纯度，
[表2]
Figure BDA0003875537650000181
如表2所示，即使将作为常规稳定剂的抗坏血酸钠的量增加一倍，经过6小时后的放射化学纯度也略微增加到93.00％。
实施例3：放射化学纯度降低原因的确认
[18F]PI-2620作为放射化学纯度为100％的化合物以与实施例1相同的方式获得。为了检查放射化学纯度降低的原因，然后以与实施例1相同的方式在40℃的温度下在三种制剂条件(条件1：乙醇和注射用水(制剂组成：10％乙醇)；条件2：乙醇和磷酸盐缓冲液(制剂组成：2nM磷酸盐缓冲液和10％乙醇)；条件3：乙醇和2×磷酸盐缓冲液(制剂组成：4nM磷酸盐缓冲液和10％乙醇))下使用高效液相色谱(HPLC)测量经过0小时、2小时、4小时和6小时的时间的放射性药物组合物的放射化学纯度。
[表3]
Figure BDA0003875537650000182
Figure BDA0003875537650000191
如表3所示，由于化合物的特性，可以看出[18F]PI-2620在高温下没有分解，因为初始放射化学纯度在[18F]PI-2620用乙醇和注射用水配制而成时很好地保持了6小时。
此外，还可以看出，当加入pH调节剂(H3PO4,NaH2PO)经过6小时后，放射化学纯度下降至90.80％，并且即使在pH调节剂的含量增加了一倍时，随着放射化学纯度降低到85.33％，放射分解也加速。
实施例4：新型稳定剂的稳定效果评估
[18F]PI-2620作为放射化学纯度为98％或更高的化合物以与实施例1相同的方式获得。作为新型稳定剂，维生素B1(VB1)、维生素B6(VB6)、维生素B8(VB8)、维生素B10(VB10)或维生素B12(VB12)(制剂组成：10％乙醇和50mg/mL维生素浓度)加入乙醇和注射用水中，并且以与实施例1相同的方式在40℃的温度下使用高效液相色谱法(HPLC)测量经过0小时、2小时、4小时和6小时的时间的放射性药物组合物的放射化学纯度。不含维生素B的制剂用作对照。
[表4]
Figure BDA0003875537650000192
如表4所示，可以看出，即使添加了五种维生素，初始放射化学纯度也能很好地保持6小时，这与[18F]PI-2620用乙醇和注射用水配制时的情况相同。
实施例5：新型稳定剂的稳定效果评估
[18F]PI-2620作为放射化学纯度为98％以上的化合物以与实施例1相同的方式获得，并用乙醇和磷酸盐缓冲液配制(制剂组成：2nM磷酸盐缓冲液和10％乙醇)。作为新型稳定剂，添加浓度为50mg/mL的维生素B1(VB1)、维生素B6(VB6)、维生素B8(VB8)或维生素B10(VB10)，并且以与实施例1相同的方式在40℃的温度下使用高效液相色谱法(HPLC)测量经过0小时、2小时、4小时和6小时的时间的放射性药物组合物的放射化学纯度。将抗坏血酸钠添加到相同浓度的乙醇和磷酸盐缓冲液中的制剂用作对照。
[表5]
Figure BDA0003875537650000201
如表5所示，当[18F]PI-2620包含抗坏血酸钠和磷酸盐缓冲液时，纯度降低到90.04％，并且在维生素B8(VB8)和维生素B10(VB10)添加后6小时后纯度略微降低到90％或更低(分别为87.76％和86.09％)。
当维生素B1(VB1)和维生素B6(VB6)用作稳定剂时，即使在40℃的高温条件下经过6小时后，放射性药物组合物的放射化学纯度也分别为98.94％和97.33％。结果，可以看出维生素B族化合物能够防止高温下的辐射分解。
实施例6：根据维生素B化合物含量确定放射化学纯度
除了将维生素B1(VB1)和维生素B6(VB6)的化合物溶解到0.78mg/mL的浓度之外，以与实施例5相同的方式获得放射性药物组合物，并且测量放射药物组合物的放射化学纯度。结果如下表6所示。
[表6]
Figure BDA0003875537650000211
如表6所示，可以看出，放射性药物组合物即使在放射性药物组合物中包含低浓度的稳定剂时也具有高放射化学纯度，并且特别是当放射性药物组合物包括维生素B1时在0.78mg/mL的低浓度下具有97.12％的高放射化学纯度。
实施例7：99mTc标记的含有放射性药物(GP-104)的制剂(包括半胱氨酸)的制备
Figure BDA0003875537650000212
将2mL的Tc-99m滴加到装有0.1mg GP-104、15μg SnCl2和20μg(165nmol)半胱氨酸的冻干小瓶中，室温放置10分钟，并且通过使用NaOH溶液将混合物的pH值调节到pH 7来终止反应。使用HPLC测定标记纯度(分析条件：Luna C18 250×4.6mm，磷酸盐缓冲液:乙腈(100:0，0-5分钟；80:20，5-10分钟；80:20，17分钟；100:0，17.1分钟；100:0，20分钟)，1.0mL/min，UV＝280nm)。
实施例8：在酸性和碱性条件下评估含有99mTc标记的放射性药物(GP-104)的制剂的稳定性
将HCl和NaOH进一步滴加到实施例7的溶液中以调节溶液的最终pH，随后在酸性(pH5.5)和碱性(pH8.5)条件下进行稳定性评估。然后，使用HPLC以与实施例7中相同的方式确定标记纯度。
[表7]
pH 5.5 pH 7 pH 8.5
0hr 95.26 95.26 95.26
2hr 91.45 91.19 79.83
4hr 89.28 91.61 51.77
如表7所示，确认了在包含165nmol半胱氨酸的溶液中，在pH7下4小时放射化学纯度维持在90％或更高，但放射性药物组合物在酸性条件下经过4小时的时间后具有90％或更低的放射化学纯度，而在碱性条件下经过2小时的时间后放射化学纯度为80％或更低。
实施方案9：99mTc标记的含有放射性药物(GP-104)的制剂(包括半胱氨酸和VB1)的制备
将2mL的Tc-99m逐滴添加到含有0.1mg放射性药物GP-104、15μg SnCl2、10μg(82.5nmol)半胱氨酸和22μg(82.5nmol)VB1的冻干小瓶中，并在室温下保持10分钟，且通过使用NaOH溶液将混合物的pH调节至pH7来终止反应。然后，使用HPLC以与实施例7中相同的方式确定标记纯度。
实施例10：含99mTc标记的放射性药物(GP-104)的制剂在酸性和碱性条件下的稳定性评估
将HCl和NaOH进一步滴加到实施方案9的溶液中以调节溶液的最终pH，随后在酸性(pH5.5)和碱性(pH8.5)条件下进行稳定性评估。然后，使用HPLC以与实施例7中相同的方式确定标记纯度。
[表8]
pH 5.5 pH 7.0 pH 8.5
0hr 100 100 100
2hr 92.72 98.63 83.08
4hr 91.20 98.18 80.97
如表8所示，证实了在包含相当于实施例7的一半的半胱氨酸和相同摩尔的VB1的溶液中，在pH7下，放射化学纯度保持在98％或更高的高纯度水平4小时，并且该放射性药物组合物在酸性条件下经过4小时的时间具有90％或更高的放射化学纯度，并且在碱性条件下经过2小时到4小时的时间具有约80％的放射化学纯度。
实施例11：含有99mTc标记的放射性药物(GP-104)的制剂(包括半胱氨酸和VB6)的制备
将2mL的Tc-99m滴加到含有0.1mg GP-104、15μg SnCl2、10μg(82.5nmol)半胱氨酸和17μg(82.5nmol)VB6的冻干小瓶中，并在室温下保持10分钟，且通过使用NaOH溶液将混合物的pH调节至pH7来终止反应。然后，使用HPLC以与实施例7中相同的方式确定标记纯度。
实施例12：在酸性和碱性条件下评估含99mTc标记的放射性药物(GP-104)的制剂的稳定性
将HCl和NaOH进一步滴加到实施例11的溶液中以调节溶液的最终pH，随后在酸性(pH5.5)和碱性(pH8.5)条件下进行稳定性评估。然后，使用HPLC以与实施例7中相同的方式确定标记纯度。
[表9]
pH 5.5 pH 7.0 pH 8.5
0hr 97.24 97.24 97.24
2hr 90.29 95.61 95.61
4hr 90.65 96.25 91.19
如表9所示，证实了在包含相当于实施例7的一半的半胱氨酸和相同摩尔的VB6的溶液中，在pH7下，放射化学纯度保持在96％或更高的高纯度水平4小时，并且该放射性药物组合物即使在酸性和碱性条件下经过4小时的时间也具有90％或更高的放射化学纯度。
实施例13：含有99mTc标记的放射性药物(GP-105)的制剂(包括半胱氨酸)的制备
Figure BDA0003875537650000241
将2mL的Tc-99m滴加到装有0.1mg GP-105、15μg SnCl2和20μg(165nmol)半胱氨酸的冻干小瓶中，室温放置10分钟，通过使用NaOH溶液将混合物的pH值调节到pH7来终止反应。然后，使用HPLC以与实施例7中相同的方式确定标记纯度。
实施例14：含有99mTc标记的放射性药物(GP-105)的制剂在酸性和碱性条件下的稳定性评估
将HCl和NaOH进一步滴加到实施例13的溶液中以调节溶液的最终pH，随后在酸性(pH5.5)和碱性(pH8.5)条件下进行稳定性评估。然后，使用HPLC以与实施例7中相同的方式确定标记纯度。
[表10]
pH 5.5 pH 7 pH 8.5
0hr 100 100 100
2hr 85.49 94.88 50.64
4hr 82.11 85.55 23.98
如表10所示，确认了在包含165nmol半胱氨酸的溶液中，在pH7下，放射化学纯度保持在90％或更高持续2小时，并且放射性药物组合物在酸性条件下从经过2小时的时间起具有90％或更低的放射化学纯度，并且在碱性条件下从经过2小时的时间起具有50％的放射化学纯度，且在经过4小时的时间时具有约23％的非常低的放射化学纯度。
实施例15：含有99mTc标记的放射性药物(GP-105)的制剂(包括半胱氨酸和VB1)的制备
将2mL的Tc-99m滴加到含有0.1mg GP-105、15μg SnCl2、10μg(82.5nmol)半胱氨酸和22μg(82.5nmol)VB1的冻干小瓶中，并在室温下放置10分钟，且通过使用NaOH溶液将混合物的pH调节至pH7来终止反应。然后，使用HPLC以与实施例7中相同的方式确定标记纯度。
实施例16：含有99mTc标记的放射性药物(GP-105)的制剂在酸性和碱性条件下的稳定性评估
将HCl和NaOH进一步滴加到实施例15的溶液中以调节溶液的最终pH，随后在酸性(pH5.5)和碱性(pH8.5)条件下进行稳定性评估。然后，使用HPLC以与实施例7中相同的方式确定标记纯度。
[表11]
pH 5.5 pH 7 pH 8.5
0hr 100 100 100
2hr 100 100 94.13
4hr 98.63 94.88 90.17
如表11所示，证实了在包含相当于实施例13的一半的半胱氨酸和相同摩尔的VB1的溶液中，在pH7下，放射化学纯度保持在94％或更高的纯度水平4小时，并且该放射性药物组合物在酸性条件下经过4小时的时间具有98％或更高的高放射化学纯度，并且在碱性条件下经过4小时的时间具有约90％或更高的放射化学纯度。
实施例17：含有99mTc标记的放射性药物(GP-105)的制剂(包括半胱氨酸和VB6)的制备
将2mL的Tc-99m滴加到装有0.1mg GP-105、15μg SnCl2、10μg(82.5nmol)半胱氨酸和17μg(82.5nmol)VB6的冻干小瓶中，并在室温下放置10分钟，并通过使用NaOH溶液将混合物的pH调节至pH7来终止反应。然后，使用HPLC以与实施例7中相同的方式确定标记纯度。
实施例18：含有99mTc标记的放射性药物(GP-105)的制剂在酸性和碱性条件下的稳定性评估
将HCl和NaOH进一步滴加到实施例17的溶液中以调节溶液的最终pH，随后在酸性(pH5.5)和碱性(pH8.5)条件下进行稳定性评估。然后，使用HPLC以与实施例7中相同的方式确定标记纯度。
[表12]
Figure BDA0003875537650000251
Figure BDA0003875537650000261
如表12所示，证实了在包含对应于实施例13的一半的半胱氨酸和相同摩尔数的VB6的溶液中，在pH7下，放射化学纯度保持在98％或更高的高纯度水平4小时，并且即使在酸性条件下经过4小时的时间也保持在95％或更高的纯度水平，但放射性药物组合物在碱性条件下经过4小时的时间具有90％或更低的放射化学纯度。
本发明的上述描述仅以说明的方式给出。因此，本发明所属领域的技术人员应理解，在不改变本发明的技术精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。因此，应当理解，以上描述的实施方案仅用于说明的目的，并不旨在对所有方面进行限制。
[工业适用性]
本发明涉及用于稳定放射性药物的组合物，其包含维生素B化合物作为活性成分；以及包含该组合物的放射性药物组合物。该组合物包含维生素B化合物，因此，即使在室温和高温下，也可以通过抑制放射性化合物的辐射分解来稳定放射化学纯度。因此，本发明在工业上是可应用的。

Claims (23)

1.一种用于稳定放射性药物的组合物，其包含维生素B化合物作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述维生素B化合物为维生素B1或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述维生素B化合物为维生素B6或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述放射性药物是用18F标记的化合物。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述放射性药物是用金属放射性同位素标记的化合物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述金属放射性同位素选自Ga-66、Ga-67、Ga-68、Cu-61、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Pb-212、Bi-212、Pd-109、Y-86、Y-90、Co-55、Zr-89、Sr-83、Mn-52、As-72、Sc-44、At-211、Sc-47、In-111、Tc-99m、Lu-177、Ac-225和Bi-213。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物抑制或延迟所述放射性药物的辐射分解。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述辐射分解通过测量所述放射性药物的放射化学纯度来确定。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述放射性药物能够为包含pH调节剂的放射性药物组合物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述pH调节剂是磷酸盐缓冲剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述磷酸盐缓冲剂包含选自H3PO4、NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4、KH2PO4、K2HPO4、K3HPO4、(NH4)H2PO4和(NH4)2HPO4的磷酸盐。
12.一种放射性药物组合物，其包括：
放射性药物；和
维生素B化合物，其用作所述放射性药物的稳定剂。
13.根据权利要求12所述的放射性药物组合物，其中在所述放射性药物组合物制备后2至6小时内，在40℃的温度和pH5至8的条件下测量，所述放射性药物组合物具有至少90％的放射化学纯度。
14.根据权利要求12所述的放射性药物组合物，其中在制备所述放射性药物组合物后2至4小时内，在室温和pH 5.5至7的条件下测量，所述放射性药物组合物具有至少90％的放射化学纯度。
15.根据权利要求12所述的放射性药物组合物，其中所述稳定剂以0.1mg/mL至100mg/mL的浓度包含在总组合物中
16.根据权利要求12所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物是液体制剂或冻干制剂。
17.根据权利要求16所述的放射性药物组合物，其中当所述放射性药物组合物是液体制剂时，所述放射性药物是用18F标记的化合物。
18.根据权利要求17所述的放射性药物组合物，其还包含pH调节剂。
19.根据权利要求16所述的放射性药物组合物，其中当所述放射性药物组合物是冻干制剂时，所述放射性药物是用金属放射性同位素标记的化合物。
20.根据权利要求19所述的放射性药物组合物，其还包含半胱氨酸。
21.包含维生素B化合物作为活性成分的组合物用于稳定放射性药物的用途。
22.含有维生素B化合物作为活性成分的组合物用于生产放射性药物稳定剂的用途。
23.一种制备稳定的放射性药物组合物的方法，其包括：
将包含维生素B化合物作为活性成分的稳定剂与放射性药物一起配制。
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