JP3114953B2 - エリスロマイシン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents
エリスロマイシン誘導体、その製造法および用途Info
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- JP3114953B2 JP3114953B2 JP05058923A JP5892393A JP3114953B2 JP 3114953 B2 JP3114953 B2 JP 3114953B2 JP 05058923 A JP05058923 A JP 05058923A JP 5892393 A JP5892393 A JP 5892393A JP 3114953 B2 JP3114953 B2 JP 3114953B2
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は消化管の機能促進剤とし
て有用な新規化合物に関する。さらに詳しくは、本発明
はエリスロマイシン（Erythromycin, ＥＲＭと略称する
こともある）の新規誘導体を消化管機能促進剤として応
用するものである。
て有用な新規化合物に関する。さらに詳しくは、本発明
はエリスロマイシン（Erythromycin, ＥＲＭと略称する
こともある）の新規誘導体を消化管機能促進剤として応
用するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗生物質エリスロマイシンは塩基性１４
員環マクロリドに属し、微生物たとえば Streptomyces
erythreus (Saccharopolyspora erythraea）に代表され
る文献［J. M. McGuire ら；アンティバイオティックス
・アンド・ケモセラピー（Antibiotics & Chemotherap
y）, ２，２８１−２８３（１９５２），D. P. Labeda
ら；インターナショナル・ジャーナル・オブ・システマ
ティック・バクテリオロジー（Int. J. Syst. Bacterio
l.） ３７，１９−２２（１９８７）］記載の菌により
生産され、下記に示すようにエリスロマイシンＡ，Ｂ，
ＣおよびＤなどの成分で構成されている［P. F. Wiley
ら；ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティー（J. Amer. Chem. Soc.）, ７９，６０６２−
６０７０，６０７０−６０７３，６０７４−６０７７
（１９５７），J. Majer ら；J. Amer. Chem. Soc., ９
９，１６２０−１６２２（１９７７）］。
員環マクロリドに属し、微生物たとえば Streptomyces
erythreus (Saccharopolyspora erythraea）に代表され
る文献［J. M. McGuire ら；アンティバイオティックス
・アンド・ケモセラピー（Antibiotics & Chemotherap
y）, ２，２８１−２８３（１９５２），D. P. Labeda
ら；インターナショナル・ジャーナル・オブ・システマ
ティック・バクテリオロジー（Int. J. Syst. Bacterio
l.） ３７，１９−２２（１９８７）］記載の菌により
生産され、下記に示すようにエリスロマイシンＡ，Ｂ，
ＣおよびＤなどの成分で構成されている［P. F. Wiley
ら；ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティー（J. Amer. Chem. Soc.）, ７９，６０６２−
６０７０，６０７０−６０７３，６０７４−６０７７
（１９５７），J. Majer ら；J. Amer. Chem. Soc., ９
９，１６２０−１６２２（１９７７）］。
【０００３】
【化３１】
【０００４】エリスロマイシン（以下、ＥＲＭと略記す
ることもある）Ａには抗菌剤として使用された際、嘔吐
などの副作用などが認められていたが、Z. Itoh らはＥ
ＲＭＡが消化管の蠕動運動を促進するモチリン様作用
（ＧＭＳ活性）を有することを見出した［アメリカン・
ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am. J. Physio
l.） ２４７，Ｇ６８８−６９４（１９８４）］。さら
に、S. Omuraらは強いＧＭＳ活性を有し、抗菌性の殆ど
認められないＥＲＭ誘導体を調製し、特許出願した（特
開昭６３−９９０９２号および同６３−９９０１６号公
報）。これらの誘導体の製造法、物性、構造式、生物活
性などについては文献［ジャーナル・オブ・メディカル
・ケミストリー（J. Med. Chem.） ３０，１９４１−１
９４３（１９８７），ケミカル・アンド・ファーマシュ
ーティカル・ブレチン（Chem. Pharm.Bull.）, ３７，
２６８７−２７００，２７０１−２７０９（１９８
９）］にその内容が記載されている。
ることもある）Ａには抗菌剤として使用された際、嘔吐
などの副作用などが認められていたが、Z. Itoh らはＥ
ＲＭＡが消化管の蠕動運動を促進するモチリン様作用
（ＧＭＳ活性）を有することを見出した［アメリカン・
ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am. J. Physio
l.） ２４７，Ｇ６８８−６９４（１９８４）］。さら
に、S. Omuraらは強いＧＭＳ活性を有し、抗菌性の殆ど
認められないＥＲＭ誘導体を調製し、特許出願した（特
開昭６３−９９０９２号および同６３−９９０１６号公
報）。これらの誘導体の製造法、物性、構造式、生物活
性などについては文献［ジャーナル・オブ・メディカル
・ケミストリー（J. Med. Chem.） ３０，１９４１−１
９４３（１９８７），ケミカル・アンド・ファーマシュ
ーティカル・ブレチン（Chem. Pharm.Bull.）, ３７，
２６８７−２７００，２７０１−２７０９（１９８
９）］にその内容が記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ヒトは生命の維持、体
力の維持および回復のために常に食物を摂取しなければ
ならない。しかしながら、消化機能あるいは消化管の運
動機能が低下したヒト、例えば、手術後の患者、重篤な
感染症あるいは癌患者、消化管機能障害のみられる糖尿
病患者、慢性胃炎患者、逆流性食道炎患者などにとって
は消化管の運動機能を賦活する薬剤が必要とされてお
り、優れた消化管運動促進剤の開発が望まれている。
力の維持および回復のために常に食物を摂取しなければ
ならない。しかしながら、消化機能あるいは消化管の運
動機能が低下したヒト、例えば、手術後の患者、重篤な
感染症あるいは癌患者、消化管機能障害のみられる糖尿
病患者、慢性胃炎患者、逆流性食道炎患者などにとって
は消化管の運動機能を賦活する薬剤が必要とされてお
り、優れた消化管運動促進剤の開発が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる現
状に鑑みて、新たな観点から研究を重ねた結果、１４位
および１５位の少なくとも一方が水酸基であるエリスロ
マイシン誘導体を動物に投与した時、消化管の運動を促
進（ＧＭＳ活性）することを見出した。即ち、本発明者
らは、後述の〔表１〕に示される構造式を有する１４員
環マクロリド系化合物中、化合物 (１)または (２) を
動物に投与した時、生体内に消化管の運動を促進（ＧＭ
Ｓ活性）する活性代謝物の存在を認めた。すなわち、イ
ヌに化合物 (１) を静脈投与、投与後３０分の肝臓から
溶媒抽出、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣにより２
個の活性代謝物、化合物 (３) および (４) を得た。こ
れらの化学構造は種々の物性データからそれぞれ化合物
(１) の１５位および１４位水酸化体と推定された。ま
た化合物（２）を同様に処理し、対応する化合物（７）
および（８）を得た。これらの化合物は全て新規物質で
あり、イヌのin vivo 試験において強く消化管運動促進
作用を有していた。本発明者らは更に研究を進めた結
果、１４位および１５位の少なくとも一方が水酸基であ
るエリスロマイシン誘導体が消化管の運動を促進するこ
と、そしてその活性は１４位および１５位のどちらも水
酸基でないものに比べて、同等もしくは大きいことを見
出したものである。上記の化合物は１４位および１５位
のどちらも水酸基でないものを酸化反応に付すことによ
り製造することができる。また、上記酸化反応におい
て、動物由来の酸化酵素を用いることができるが、試料
の大量調製に有利な方法として、このような酸化反応を
進行させる酵素を産生する微生物を探索したところ、あ
る種の微生物がこの能力を有することを見出した。
状に鑑みて、新たな観点から研究を重ねた結果、１４位
および１５位の少なくとも一方が水酸基であるエリスロ
マイシン誘導体を動物に投与した時、消化管の運動を促
進（ＧＭＳ活性）することを見出した。即ち、本発明者
らは、後述の〔表１〕に示される構造式を有する１４員
環マクロリド系化合物中、化合物 (１)または (２) を
動物に投与した時、生体内に消化管の運動を促進（ＧＭ
Ｓ活性）する活性代謝物の存在を認めた。すなわち、イ
ヌに化合物 (１) を静脈投与、投与後３０分の肝臓から
溶媒抽出、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣにより２
個の活性代謝物、化合物 (３) および (４) を得た。こ
れらの化学構造は種々の物性データからそれぞれ化合物
(１) の１５位および１４位水酸化体と推定された。ま
た化合物（２）を同様に処理し、対応する化合物（７）
および（８）を得た。これらの化合物は全て新規物質で
あり、イヌのin vivo 試験において強く消化管運動促進
作用を有していた。本発明者らは更に研究を進めた結
果、１４位および１５位の少なくとも一方が水酸基であ
るエリスロマイシン誘導体が消化管の運動を促進するこ
と、そしてその活性は１４位および１５位のどちらも水
酸基でないものに比べて、同等もしくは大きいことを見
出したものである。上記の化合物は１４位および１５位
のどちらも水酸基でないものを酸化反応に付すことによ
り製造することができる。また、上記酸化反応におい
て、動物由来の酸化酵素を用いることができるが、試料
の大量調製に有利な方法として、このような酸化反応を
進行させる酵素を産生する微生物を探索したところ、あ
る種の微生物がこの能力を有することを見出した。
【０００７】本発明者らは、これらの知見に基づいてさ
らに研究を重ね、本発明を完成した。すなわち本発明
は、（１）構造的に新規である、１４位および１５位の
少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール
型エリスロマイシン誘導体またはその塩、（２）６，９
−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体またはその
塩に生物由来の酸化酵素を作用させることを特徴とす
る、１４位および１５位の少なくとも一方が水酸基であ
る６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体ま
たはその塩の製造法、および（３）１４位および１５位
の少なくとも一方が水酸基であるエリスロマイシン誘導
体またはその塩を含有してなる消化管機能促進剤に関す
るものである。
らに研究を重ね、本発明を完成した。すなわち本発明
は、（１）構造的に新規である、１４位および１５位の
少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール
型エリスロマイシン誘導体またはその塩、（２）６，９
−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体またはその
塩に生物由来の酸化酵素を作用させることを特徴とす
る、１４位および１５位の少なくとも一方が水酸基であ
る６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体ま
たはその塩の製造法、および（３）１４位および１５位
の少なくとも一方が水酸基であるエリスロマイシン誘導
体またはその塩を含有してなる消化管機能促進剤に関す
るものである。
【０００８】本発明の１４位および１５位の少なくとも
一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロ
マイシン誘導体を具体的に説明すると、例えば以下の一
般式〔１〕：
一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロ
マイシン誘導体を具体的に説明すると、例えば以下の一
般式〔１〕：
【０００９】
【化３２】
【００１０】〔式中、Ｒ1は水素または置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ2は水素または置換
基を有していてもよい脂肪族炭化水素基をそれぞれ示す
か、もしくはＲ1とＲ2で隣接する窒素原子と共に複素環
基を形成し、Ｒ3 は水素または置換基を有していてもよ
いアシル基を、Ｒ4およびＲ5は水素または水酸基で、そ
の少なくとも一方が水酸基を、Ｒ6は水素または水酸基
を、Ｒ7は水素またはメチル基を、Ｒ8 は水素、水酸
基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基または置
換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、−Ａ−
は以下に示される一般式〔２〕：
いてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ2は水素または置換
基を有していてもよい脂肪族炭化水素基をそれぞれ示す
か、もしくはＲ1とＲ2で隣接する窒素原子と共に複素環
基を形成し、Ｒ3 は水素または置換基を有していてもよ
いアシル基を、Ｒ4およびＲ5は水素または水酸基で、そ
の少なくとも一方が水酸基を、Ｒ6は水素または水酸基
を、Ｒ7は水素またはメチル基を、Ｒ8 は水素、水酸
基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基または置
換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、−Ａ−
は以下に示される一般式〔２〕：
【００１１】
【化３３】
【００１２】〔式中、Ｒ9およびＲ10は水素、または、
相合わさって化学結合を形成する場合を示し、Ｚは一般
式〔３〕，〔４〕，〔５〕，〔６〕または〔７〕で表さ
れる。
相合わさって化学結合を形成する場合を示し、Ｚは一般
式〔３〕，〔４〕，〔５〕，〔６〕または〔７〕で表さ
れる。
【００１３】一般式〔３〕：
【００１４】
【化３４】
【００１５】（式中Ｒ11は水素、置換基を有していても
よいアシル基または置換基を有していてもよいアルキル
基を、Ｒ12は水素、低級カルボン酸アシル基、またはア
ルキルチオを置換基として有していてもよいアルキル基
をそれぞれ示す)、一般式〔４〕：
よいアシル基または置換基を有していてもよいアルキル
基を、Ｒ12は水素、低級カルボン酸アシル基、またはア
ルキルチオを置換基として有していてもよいアルキル基
をそれぞれ示す)、一般式〔４〕：
【００１６】
【化３５】
【００１７】（式中、Ｒ13は水素、置換基を有していて
もよいアシル基または置換基を有していてもよいアルキ
ル基を示す）、式〔５〕：
もよいアシル基または置換基を有していてもよいアルキ
ル基を示す）、式〔５〕：
【００１８】
【化３６】
【００１９】式〔６〕：
【００２０】
【化３７】
【００２１】一般式〔７〕：
【００２２】
【化３８】
【００２３】（式中、Ｙは式 ＞B−R14(式中、R14はア
ルキル基またはアリール基を示す）、＞S=O，＞C=O，＞
C=S または一般式〔８〕
ルキル基またはアリール基を示す）、＞S=O，＞C=O，＞
C=S または一般式〔８〕
【００２４】
【化３９】
【００２５】（式中、Ｒ15およびＲ16は、同一または異
なって水素、アルキル基、あるいは隣接する炭素原子と
ともに環状アルキル基を形成する場合、または一方が水
素、アルキル基またはアリール基で他方がジアルキルア
ミノ基である場合をそれぞれ示す）を表わす）〕を、ま
たは−Ａ−は一般式
なって水素、アルキル基、あるいは隣接する炭素原子と
ともに環状アルキル基を形成する場合、または一方が水
素、アルキル基またはアリール基で他方がジアルキルア
ミノ基である場合をそれぞれ示す）を表わす）〕を、ま
たは−Ａ−は一般式
〔９〕：
【００２６】
【化４０】
【００２７】（式中、Ｚ′は一般式〔１０〕
【００２８】
【化４１】
【００２９】（式中、R17は水素、置換基を有していて
もよいアシル基または置換基を有していてもよいアルキ
ル基を示す）を表わす）を示す。〕で表わされるものが
あげられる。
もよいアシル基または置換基を有していてもよいアルキ
ル基を示す）を表わす）を示す。〕で表わされるものが
あげられる。
【００３０】上記一般式〔１〕で表わされる１４位およ
び１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミ
アセタール型エリスロマイシン誘導体を更に具体的に示
すと、次の一般式〔１１〕で表わされるものが含まれ
る。
び１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミ
アセタール型エリスロマイシン誘導体を更に具体的に示
すと、次の一般式〔１１〕で表わされるものが含まれ
る。
【００３１】一般式〔１１〕：
【００３２】
【化４２】
【００３３】［式中、Ｒ1は水素または置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ2'は置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ4およびＲ5は水素ま
たは水酸基で、その少なくとも一方が水酸基を、Ｒ7は
水素またはメチル基を、Ｒ8'は水素または水酸基を、Ｒ
18は水素または水酸基を示す。］。
いてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ2'は置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ4およびＲ5は水素ま
たは水酸基で、その少なくとも一方が水酸基を、Ｒ7は
水素またはメチル基を、Ｒ8'は水素または水酸基を、Ｒ
18は水素または水酸基を示す。］。
【００３４】上記一般式〔１１〕で表わされる１４位お
よび１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘ
ミアセタール型エリスロマイシン誘導体のより具体的な
例として、次の一般式〔１２〕で表わされるものが含ま
れる。
よび１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘ
ミアセタール型エリスロマイシン誘導体のより具体的な
例として、次の一般式〔１２〕で表わされるものが含ま
れる。
【００３５】一般式〔１２〕：
【００３６】
【化４３】
【００３７】〔式中、Ｒ1は水素または置換されていて
もよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ18'は水素または水酸基
を、Ｒ4およびＲ5は水素または水酸基で、その少なくと
も一方が水酸基を、Ｒ7は水素またはメチル基を示す。
ただし、Ｒ7がメチル基の場合Ｒ18'は水素を示す。〕。
同様に一般式〔１１〕で表わされる１４位および１５位
の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセター
ル型エリスロマイシン誘導体のより具体的な例として、
次の一般式〔１３〕で表わされるものが含まれる。
もよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ18'は水素または水酸基
を、Ｒ4およびＲ5は水素または水酸基で、その少なくと
も一方が水酸基を、Ｒ7は水素またはメチル基を示す。
ただし、Ｒ7がメチル基の場合Ｒ18'は水素を示す。〕。
同様に一般式〔１１〕で表わされる１４位および１５位
の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセター
ル型エリスロマイシン誘導体のより具体的な例として、
次の一般式〔１３〕で表わされるものが含まれる。
【００３８】一般式〔１３〕：
【００３９】
【化４４】
【００４０】〔式中、Ｒ1は水素または置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ4およびＲ5は水素ま
たは水酸基を示し、その少なくとも一方が水酸基を示
す。〕。
いてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ4およびＲ5は水素ま
たは水酸基を示し、その少なくとも一方が水酸基を示
す。〕。
【００４１】一般式〔１１〕で表わされる１４位および
１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミア
セタール型エリスロマイシン誘導体またはその塩の好ま
しい例として、Ｒ1およびＲ2が同一又は異なって置換基
を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基であるものが挙げられ
る。一般式〔１１〕で表わされる１４位および１５位の
少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール
型エリスロマイシン誘導体またはその塩のさらに好まし
い例として、Ｒ1およびＲ2が同一又は異なって置換基を
有していてもよいＣ1_6アルキル基であるものが挙げら
れる。一般式〔１２〕または〔１３〕で表わされる１４
位および１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９
−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体またはその
塩の好ましい例として、Ｒ1がイソプロピル基またはエ
チル基であるものが挙げられる。
１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミア
セタール型エリスロマイシン誘導体またはその塩の好ま
しい例として、Ｒ1およびＲ2が同一又は異なって置換基
を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基であるものが挙げられ
る。一般式〔１１〕で表わされる１４位および１５位の
少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール
型エリスロマイシン誘導体またはその塩のさらに好まし
い例として、Ｒ1およびＲ2が同一又は異なって置換基を
有していてもよいＣ1_6アルキル基であるものが挙げら
れる。一般式〔１２〕または〔１３〕で表わされる１４
位および１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９
−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体またはその
塩の好ましい例として、Ｒ1がイソプロピル基またはエ
チル基であるものが挙げられる。
【００４２】本発明の１４位および１５位の少なくとも
一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロ
マイシン誘導体またはその塩の製造法の例として、一般
式〔１４〕：
一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロ
マイシン誘導体またはその塩の製造法の例として、一般
式〔１４〕：
【００４３】
【化４５】
【００４４】（式中、Ｒ7′は水素またはメチル基を示
し、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ8および−Ａ−は一般式
〔１〕で定義した通り）で表される６，９−ヘミアセタ
ール型エリスロマイシン誘導体またはその塩に生物由来
の酸化酵素を作用させることを特徴とする、一般式
〔１〕：
し、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ8および−Ａ−は一般式
〔１〕で定義した通り）で表される６，９−ヘミアセタ
ール型エリスロマイシン誘導体またはその塩に生物由来
の酸化酵素を作用させることを特徴とする、一般式
〔１〕：
【００４５】
【化４６】
【００４６】〔式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7，Ｒ8および−Ａ− は一般式〔１〕で定義した通
り。〕で表される６，９−ヘミアセタール型エリスロマ
イシン誘導体またはその塩の製造法が挙げられる。
Ｒ7，Ｒ8および−Ａ− は一般式〔１〕で定義した通
り。〕で表される６，９−ヘミアセタール型エリスロマ
イシン誘導体またはその塩の製造法が挙げられる。
【００４７】上記の製造法の更なる具体例として、一般
式〔１５〕：
式〔１５〕：
【００４８】
【化４７】
【００４９】（式中、Ｒ1，Ｒ2'，Ｒ8'およびＲ18は一
般式〔１１〕で定義した通りであり、Ｒ7'は水素または
メチル基を示す。）で表される６，９−ヘミアセタール
型エリスロマイシン誘導体またはその塩に生物由来の酸
化酵素を作用させることを特徴とする、一般式〔１
１〕：
般式〔１１〕で定義した通りであり、Ｒ7'は水素または
メチル基を示す。）で表される６，９−ヘミアセタール
型エリスロマイシン誘導体またはその塩に生物由来の酸
化酵素を作用させることを特徴とする、一般式〔１
１〕：
【００５０】
【化４８】
【００５１】(式中、Ｒ1，Ｒ2'，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ7および
Ｒ8'は一般式〔１１〕で定義した通り。)で表される
６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体また
はその塩の製造法が挙げられる。
Ｒ8'は一般式〔１１〕で定義した通り。)で表される
６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体また
はその塩の製造法が挙げられる。
【００５２】上記の製造法の具体例として、一般式〔１
７〕：
７〕：
【００５３】
【化４９】
【００５４】（式中、Ｒ1は水素、または置換基を有し
ていてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ2は水素または置
換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基をそれぞれ示
すか、もしくはＲ1とＲ2で隣接する窒素原子と共に複素
環基を形成し、Ｒ3 は水素または置換基を有していても
よいアシル基を、Ｒ6は水素または水酸基を、Ｒ8 は水
素、水酸基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基
または置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
−Ａ− は以下に示される一般式〔２〕：
ていてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ2は水素または置
換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基をそれぞれ示
すか、もしくはＲ1とＲ2で隣接する窒素原子と共に複素
環基を形成し、Ｒ3 は水素または置換基を有していても
よいアシル基を、Ｒ6は水素または水酸基を、Ｒ8 は水
素、水酸基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基
または置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、
−Ａ− は以下に示される一般式〔２〕：
【００５５】
【化５０】
【００５６】〔式中、Ｒ9およびＲ10は水素、または、
相合わさって化学結合を形成する場合を示し、Ｚは一般
式〔３〕：
相合わさって化学結合を形成する場合を示し、Ｚは一般
式〔３〕：
【００５７】
【化５１】
【００５８】（式中、Ｒ11は水素、置換基を有していて
もよいアシル基または置換基を有していてもよいアルキ
ル基を、Ｒ12は水素、低級カルボン酸アシル基、または
アルキルチオを置換基として有していてもよいアルキル
基をそれぞれ示す)、または一般式〔４〕：
もよいアシル基または置換基を有していてもよいアルキ
ル基を、Ｒ12は水素、低級カルボン酸アシル基、または
アルキルチオを置換基として有していてもよいアルキル
基をそれぞれ示す)、または一般式〔４〕：
【００５９】
【化５２】
【００６０】（式中、Ｒ13は水素、置換基を有していて
もよいアシル基または置換基を有していてもよいアルキ
ル基を示す）、または式〔５〕：
もよいアシル基または置換基を有していてもよいアルキ
ル基を示す）、または式〔５〕：
【００６１】
【化５３】
【００６２】または式〔６〕：
【００６３】
【化５４】
【００６４】または一般式〔７〕：
【００６５】
【化５５】
【００６６】（式中、Ｙは式 ＞B−R14(式中、R14はア
ルキル基またはアリール基を示す）、＞S=O，＞C=O，＞
C=S または一般式〔８〕：
ルキル基またはアリール基を示す）、＞S=O，＞C=O，＞
C=S または一般式〔８〕：
【００６７】
【化５６】
【００６８】（式中、Ｒ15およびＲ16は、同一または異
なって水素、アルキル基、あるいは隣接する炭素原子と
ともに環状アルキル基を形成する場合、または一方が水
素、アルキル基またはアリール基で他方がジアルキルア
ミノ基である場合をそれぞれ示す）を表わす）を示す〕
を、または−Ａ−は一般式
なって水素、アルキル基、あるいは隣接する炭素原子と
ともに環状アルキル基を形成する場合、または一方が水
素、アルキル基またはアリール基で他方がジアルキルア
ミノ基である場合をそれぞれ示す）を表わす）を示す〕
を、または−Ａ−は一般式
〔９〕：
【００６９】
【化５７】
【００７０】（式中、Ｚ′は一般式〔１０〕：
【００７１】
【化５８】
【００７２】（式中、R17は水素、置換基を有していて
もよいアシル基または置換基を有していてもよいアルキ
ル基を示す）を表わす）を示す。〕で表される６，９−
ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体またはその塩
に生物由来の酸化酵素を作用させることを特徴とする、
一般式〔１６〕：
もよいアシル基または置換基を有していてもよいアルキ
ル基を示す）を表わす）を示す。〕で表される６，９−
ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体またはその塩
に生物由来の酸化酵素を作用させることを特徴とする、
一般式〔１６〕：
【００７３】
【化５９】
【００７４】（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ8および
−Ａ−は上記の通り。）で表される６，９−ヘミアセタ
ール型エリスロマイシン誘導体またはその塩の製造法が
挙げられる。
−Ａ−は上記の通り。）で表される６，９−ヘミアセタ
ール型エリスロマイシン誘導体またはその塩の製造法が
挙げられる。
【００７５】更に本発明の塩の製造法として、１４位お
よび１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘ
ミアセタール型エリスロマイシン誘導体を４級アンモニ
ウム化反応に付す方法で挙げられる。本発明の１４位お
よび１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘ
ミアセタール型エリスロマイシン誘導体の塩の製造法に
おいて、生物由来の酸化酵素として動物由来の酸化酵素
を用いる方法、あるいは微生物由来の酸化酵素を用いる
方法が挙げられる。
よび１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘ
ミアセタール型エリスロマイシン誘導体を４級アンモニ
ウム化反応に付す方法で挙げられる。本発明の１４位お
よび１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘ
ミアセタール型エリスロマイシン誘導体の塩の製造法に
おいて、生物由来の酸化酵素として動物由来の酸化酵素
を用いる方法、あるいは微生物由来の酸化酵素を用いる
方法が挙げられる。
【００７６】本発明の６，９−ヘミアセタール型エリス
ロマイシン誘導体の塩の製造法の具体例として、一般式
〔１９〕：
ロマイシン誘導体の塩の製造法の具体例として、一般式
〔１９〕：
【００７７】
【化６０】
【００７８】（式中、Ｒ1は水素、または置換基を有し
ていてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ18は水素または水
酸基を、Ｒ7'は水素またはメチル基を示す）で表される
６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体また
はその塩に微生物由来の酸化酵素を作用させることを特
徴とする一般式〔１８〕：
ていてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ18は水素または水
酸基を、Ｒ7'は水素またはメチル基を示す）で表される
６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体また
はその塩に微生物由来の酸化酵素を作用させることを特
徴とする一般式〔１８〕：
【００７９】
【化６１】
【００８０】（式中、Ｒ1およびＲ18は上記の通りであ
り、Ｒ4'およびＲ5'は水素または水酸基を示し、Ｒ7は
水素またはメチル基を示し、Ｒ4'およびＲ5'の両者が水
素のときＲ7は水素を示す）で表される６，９−ヘミア
セタール型エリスロマイシン誘導体またはその塩の製造
法が挙げられる。一般式〔１４〕，〔１５〕および〔１
９〕で表わされる化合物においてＲ7'がメチル基の場
合、反応によりＲ7が水素である化合物に変換されるこ
とがある。上記の微生物としては、ダクチロスポランジ
ウム(Dactylosporangium)属、サッカロスリックス(Sacc
harothrix)属またはアミコラトプシス(Amycolatopsis)
属に属する放線菌が挙げられる。
り、Ｒ4'およびＲ5'は水素または水酸基を示し、Ｒ7は
水素またはメチル基を示し、Ｒ4'およびＲ5'の両者が水
素のときＲ7は水素を示す）で表される６，９−ヘミア
セタール型エリスロマイシン誘導体またはその塩の製造
法が挙げられる。一般式〔１４〕，〔１５〕および〔１
９〕で表わされる化合物においてＲ7'がメチル基の場
合、反応によりＲ7が水素である化合物に変換されるこ
とがある。上記の微生物としては、ダクチロスポランジ
ウム(Dactylosporangium)属、サッカロスリックス(Sacc
harothrix)属またはアミコラトプシス(Amycolatopsis)
属に属する放線菌が挙げられる。
【００８１】本発明の１４位および１５位の少なくとも
一方が水酸基であるエリスロマイシン誘導体またはその
塩を含有してなる消化管機能促進剤のより具体的な例と
しては、１４位および１５位の少なくとも一方が水酸基
であるエリスロマイシン誘導体またはその塩が、一般式
〔１〕で表わされるエリスロマイシン誘導体またはその
塩であるものが挙げられ、更にその具体例として一般式
〔１１〕で表わされるエリスロマイシン誘導体またはそ
の塩であるものが挙げられる。前記の式〔１〕，式〔１
１〕，式〔１２〕，式〔１３〕，式〔１４〕，式〔１
５〕，式〔１６〕，式〔１７〕，式〔１８〕，式〔１
９〕で表される本発明目的物、本発明原料化合物を示す
式中、Ｒ1で表される置換基を有していてもよい脂肪族
炭化水素基における脂肪族炭化水素基としては、例え
ば、低級アルキル基，シクロアルキル基，低級アルケニ
ル基，低級アルキニル基等が挙げられる。好ましくは低
級アルキル基，シクロアルキル基である。さらに好まし
くは低級アルキル基である。これらは１〜３個の適当な
置換基を有していてもよい。低級アルキル基としては、
炭素数１〜６のアルキル基が好まし く、たとえばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，ペンチル，ヘキシルなどが挙げられる。好ましく
は炭素数１〜３のアルキル基である。さらに好ましく
は、メチル，エチル，イソプロピルである。シクロアル
キル基としては炭素数３〜７のシクロアルキル基が 挙
げられ、たとえばシクロプロピル，シクロブチル，シク
ロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなどが挙
げられる。炭素数４〜６のシクロアルキル基、たとえ
ば、シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルな
どが好ましい。低級アルケニル基としては、炭素数２〜
６のアルケニル基が好 ましく、たとえばビニル，アリ
ル，２−ブテニル,メチルアリル，３−ブテニル，２−
ペンテニル，４−ペンテニル，５−ヘキセニルなどが挙
げられる。低級アルキニル基としては、炭素数２〜６の
アルキニル基が好 ましく、たとえばエチニル，プロパ
ルギル，２−ブチン−１−イル，３−ブチン−２−イ
ル，１−ペンチン−３−イル，３−ペンチン−１−イ
ル，４−ペンチン−２−イル，３−ヘキシン−１−イル
などが挙げられる。
一方が水酸基であるエリスロマイシン誘導体またはその
塩を含有してなる消化管機能促進剤のより具体的な例と
しては、１４位および１５位の少なくとも一方が水酸基
であるエリスロマイシン誘導体またはその塩が、一般式
〔１〕で表わされるエリスロマイシン誘導体またはその
塩であるものが挙げられ、更にその具体例として一般式
〔１１〕で表わされるエリスロマイシン誘導体またはそ
の塩であるものが挙げられる。前記の式〔１〕，式〔１
１〕，式〔１２〕，式〔１３〕，式〔１４〕，式〔１
５〕，式〔１６〕，式〔１７〕，式〔１８〕，式〔１
９〕で表される本発明目的物、本発明原料化合物を示す
式中、Ｒ1で表される置換基を有していてもよい脂肪族
炭化水素基における脂肪族炭化水素基としては、例え
ば、低級アルキル基，シクロアルキル基，低級アルケニ
ル基，低級アルキニル基等が挙げられる。好ましくは低
級アルキル基，シクロアルキル基である。さらに好まし
くは低級アルキル基である。これらは１〜３個の適当な
置換基を有していてもよい。低級アルキル基としては、
炭素数１〜６のアルキル基が好まし く、たとえばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，ペンチル，ヘキシルなどが挙げられる。好ましく
は炭素数１〜３のアルキル基である。さらに好ましく
は、メチル，エチル，イソプロピルである。シクロアル
キル基としては炭素数３〜７のシクロアルキル基が 挙
げられ、たとえばシクロプロピル，シクロブチル，シク
ロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなどが挙
げられる。炭素数４〜６のシクロアルキル基、たとえ
ば、シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルな
どが好ましい。低級アルケニル基としては、炭素数２〜
６のアルケニル基が好 ましく、たとえばビニル，アリ
ル，２−ブテニル,メチルアリル，３−ブテニル，２−
ペンテニル，４−ペンテニル，５−ヘキセニルなどが挙
げられる。低級アルキニル基としては、炭素数２〜６の
アルキニル基が好 ましく、たとえばエチニル，プロパ
ルギル，２−ブチン−１−イル，３−ブチン−２−イ
ル，１−ペンチン−３−イル，３−ペンチン−１−イ
ル，４−ペンチン−２−イル，３−ヘキシン−１−イル
などが挙げられる。
【００８２】置換基を有する脂肪族炭化水素基上の置換
基としては、たとえば水酸基，アジド，ニトロ，アミ
ノ，シアノ，グアニジノ，アミジノ，スルホ，カルボキ
シ，オキソ，エポキシ，チオキソ，スルホアミノ，スル
ファモイル，スルファモイルアミノ，ウレイド，ベンゾ
イル，ハロゲン，Ｃ3_6シクロアルキル，Ｃ6_10アリ−
ル，Ｃ1_4アルコキシ，Ｃ1_4アルコキシ−Ｃ2_3−アル
キル，Ｃ3_6シクロアルキルオキシ，Ｃ6_10アリールオ
キシ，Ｃ7_12アラルキルオキシ，Ｃ1_4アルキルチオ，
Ｃ3_6シクロ アルキルチオ，Ｃ6_10アリールチオ，Ｃ7_
12アラルキルチオ，モノＣ1_4アルキ ルアミノ，ジＣ1_
4アルキルアミノ，Ｃ3_6シクロアルキルアミノ，Ｃ6_10
アリールアミノ，Ｃ7_12アラルキルアミノ，Ｃ1_4アル
コキシカルボニル，Ｃ6_10アリ ールオキシカルボニ
ル，Ｃ3_6シクロアルキルオキシカルボニル，Ｃ7_12ア
ラル キルオキシカルボニル，Ｃ1_5アルカノイル，Ｃ1_
15アルカノイルオキシ，置換基を有していてもよいカル
バモイル，置換基を有していてもよいカルバモイルオキ
シ，Ｃ1_4アルコキシカルボニルオキシ，Ｃ7_12アラル
キルオキシカルボニルオキシ，Ｃ1_4アルカノイルアミ
ノ，Ｃ6_10アリールカルボニルアミノ，Ｃ1_4アルコキ
シカルボニルアミノ，Ｃ7_12アラルキルオキシカルボニ
ルアミノ，Ｃ1_4アルキルスルホニルアミノ，Ｃ6_10ア
リールスルホニルアミノ，Ｃ1_4アルキルスルフィニ
ル，Ｃ6_10アリールスルフィニル，Ｃ1_4アルキルスル
ホニル，Ｃ6_10アリールスルホニル，Ｃ1_4アルキルス
ルホニルオキシ，Ｃ6_10アリールスルホニルオキシ，複
素環基，複素環チオ，複素環カルボニルアミノ，複素環
オキシ，複素環アミノなどが挙げられる。
基としては、たとえば水酸基，アジド，ニトロ，アミ
ノ，シアノ，グアニジノ，アミジノ，スルホ，カルボキ
シ，オキソ，エポキシ，チオキソ，スルホアミノ，スル
ファモイル，スルファモイルアミノ，ウレイド，ベンゾ
イル，ハロゲン，Ｃ3_6シクロアルキル，Ｃ6_10アリ−
ル，Ｃ1_4アルコキシ，Ｃ1_4アルコキシ−Ｃ2_3−アル
キル，Ｃ3_6シクロアルキルオキシ，Ｃ6_10アリールオ
キシ，Ｃ7_12アラルキルオキシ，Ｃ1_4アルキルチオ，
Ｃ3_6シクロ アルキルチオ，Ｃ6_10アリールチオ，Ｃ7_
12アラルキルチオ，モノＣ1_4アルキ ルアミノ，ジＣ1_
4アルキルアミノ，Ｃ3_6シクロアルキルアミノ，Ｃ6_10
アリールアミノ，Ｃ7_12アラルキルアミノ，Ｃ1_4アル
コキシカルボニル，Ｃ6_10アリ ールオキシカルボニ
ル，Ｃ3_6シクロアルキルオキシカルボニル，Ｃ7_12ア
ラル キルオキシカルボニル，Ｃ1_5アルカノイル，Ｃ1_
15アルカノイルオキシ，置換基を有していてもよいカル
バモイル，置換基を有していてもよいカルバモイルオキ
シ，Ｃ1_4アルコキシカルボニルオキシ，Ｃ7_12アラル
キルオキシカルボニルオキシ，Ｃ1_4アルカノイルアミ
ノ，Ｃ6_10アリールカルボニルアミノ，Ｃ1_4アルコキ
シカルボニルアミノ，Ｃ7_12アラルキルオキシカルボニ
ルアミノ，Ｃ1_4アルキルスルホニルアミノ，Ｃ6_10ア
リールスルホニルアミノ，Ｃ1_4アルキルスルフィニ
ル，Ｃ6_10アリールスルフィニル，Ｃ1_4アルキルスル
ホニル，Ｃ6_10アリールスルホニル，Ｃ1_4アルキルス
ルホニルオキシ，Ｃ6_10アリールスルホニルオキシ，複
素環基，複素環チオ，複素環カルボニルアミノ，複素環
オキシ，複素環アミノなどが挙げられる。
【００８３】上記の脂肪族炭化水素基上の置換基である
(1)Ｃ3_6シクロアルキル基，(2)Ｃ6_10アリール基，(3)
Ｃ1_4アルキルチオ，Ｃ1_4アルキルスルフィニル，Ｃ1_
4アルキルスルホニルおよびＣ1_4アルキルスルホニルオ
キシにおけるアルキル基，(4)複素環基，複素環チオ，
複素環カルボニルアミノ，複素環オキシおよび複素環ア
ミノにおける複素環基は、さらに適当な置換基、たとえ
ば、水酸基，アジド，ニトロ，アミノ，シアノ，スル
ホ，カルボキシ，オキソ，ハロゲン，Ｃ1_4アルキル，
Ｃ1_4アルコキシ，Ｃ1_4アルキルチオ，Ｃ1_4アルキル
アミノ,ジＣ1_4アルキルアミノ,Ｃ6_10アリールアミ
ノ，Ｃ1_4アルコキシカルボニル，Ｃ6_10アリールオキ
シカルボニル，Ｃ1_5アルカノイル，Ｃ1_5アルカノイル
オキシ，カルバモイル，カルバモイルオキシ，Ｃ1_4ア
ルカノイルアミノ，Ｃ1_4アルコキシカルボニルアミ
ノ，Ｃ1_4アルキルスルホニルアミノなどを有していて
もよい。上記各基において置換基を有している場合の置
換基の数は、１〜３個が好ましい。
(1)Ｃ3_6シクロアルキル基，(2)Ｃ6_10アリール基，(3)
Ｃ1_4アルキルチオ，Ｃ1_4アルキルスルフィニル，Ｃ1_
4アルキルスルホニルおよびＣ1_4アルキルスルホニルオ
キシにおけるアルキル基，(4)複素環基，複素環チオ，
複素環カルボニルアミノ，複素環オキシおよび複素環ア
ミノにおける複素環基は、さらに適当な置換基、たとえ
ば、水酸基，アジド，ニトロ，アミノ，シアノ，スル
ホ，カルボキシ，オキソ，ハロゲン，Ｃ1_4アルキル，
Ｃ1_4アルコキシ，Ｃ1_4アルキルチオ，Ｃ1_4アルキル
アミノ,ジＣ1_4アルキルアミノ,Ｃ6_10アリールアミ
ノ，Ｃ1_4アルコキシカルボニル，Ｃ6_10アリールオキ
シカルボニル，Ｃ1_5アルカノイル，Ｃ1_5アルカノイル
オキシ，カルバモイル，カルバモイルオキシ，Ｃ1_4ア
ルカノイルアミノ，Ｃ1_4アルコキシカルボニルアミ
ノ，Ｃ1_4アルキルスルホニルアミノなどを有していて
もよい。上記各基において置換基を有している場合の置
換基の数は、１〜３個が好ましい。
【００８４】これら置換基についてつぎに詳述する。ハ
ロゲンとしてはたとえばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素が
挙げられる。Ｃ3_6シクロアルキル基としてはたとえば
シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シク
ロヘキシルなどが挙げられる。Ｃ6_10アリール基として
はたとえばフェニル，ナフチルなどが挙げられる。Ｃ1_
4アルコキシとしてはたとえばメトキシ，エトキシ，プ
ロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，tert-ブトキシ
などが挙げられる。Ｃ1_4アルコキシ−Ｃ2_3アルキル基
としてはたとえばエトキシエチル，メトキシメチル，ジ
メトキシエチル，ジエトキシエチルなどが挙げられる。
Ｃ3_6シクロアルキルオキシ基としてはたとえばシクロ
プロピルオキシ，シクロブチルオキシ，シクロペンチル
オキシ，シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
ロゲンとしてはたとえばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素が
挙げられる。Ｃ3_6シクロアルキル基としてはたとえば
シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シク
ロヘキシルなどが挙げられる。Ｃ6_10アリール基として
はたとえばフェニル，ナフチルなどが挙げられる。Ｃ1_
4アルコキシとしてはたとえばメトキシ，エトキシ，プ
ロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，tert-ブトキシ
などが挙げられる。Ｃ1_4アルコキシ−Ｃ2_3アルキル基
としてはたとえばエトキシエチル，メトキシメチル，ジ
メトキシエチル，ジエトキシエチルなどが挙げられる。
Ｃ3_6シクロアルキルオキシ基としてはたとえばシクロ
プロピルオキシ，シクロブチルオキシ，シクロペンチル
オキシ，シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００８５】Ｃ6_10アリールオキシ基としてはたとえば
フェノキシ，ナフチルオキシなどが挙げられる。Ｃ7_12
アラルキルオキシ基としてはたとえばベンジルオキシ，
2-フェネチルオキシ，1-フェネチルオキシなどが挙げら
れる。Ｃ1_4アルキルチオ基としてはたとえばメチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブ
チルチオ，イソブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブ
チルチオなどが挙げられる。Ｃ3_6シクロアルキルチオ
基としてはたとえばシクロプロピルチオ，シクロペン
チルチオ，シクロヘキシルチオなどが挙げられる。Ｃ6_
10アリールチオ基としてはたとえばフェニルチオ，ナフ
チルチオなどが挙げられる。Ｃ7_12アラルキルチオ基と
してはたとえばベンジルチオ，2-フェネチルチオ，1-フ
ェネチルチオなどが挙げられる。モノＣ1_4アルキルア
ミノ基としてはたとえばメチルアミノ，エチルアミノ，
プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，
イソブチルアミノ，tert-ブチルアミノなどが挙げられ
る。ジＣ1_4アルキルアミノ基としてはたとえばジメチ
ルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジブチ
ルアミノ，Ｎ-メチル-Ｎ-エチルアミノ，Ｎ-メチル- Ｎ
-プロピルアミノ，Ｎ-メチル-Ｎ-ブチルアミノなどが挙
げられる。Ｃ3_6シクロアルキルアミノ基としてはたと
えばシクロプロピルアミノ，シクロブチルアミノ，シク
ロペンチルアミノ，シクロヘキシルアミノなどが挙げら
れる。Ｃ6_10アリールアミノ基としてはたとえばアニリ
ノ，ナフチルアミノなどが挙げられる。Ｃ7_12アラルキ
ルアミノ基としてはたとえばベンジルアミノ，フェネチ
ルアミノ，フェニルプロピルアミノなどが挙げられる。
フェノキシ，ナフチルオキシなどが挙げられる。Ｃ7_12
アラルキルオキシ基としてはたとえばベンジルオキシ，
2-フェネチルオキシ，1-フェネチルオキシなどが挙げら
れる。Ｃ1_4アルキルチオ基としてはたとえばメチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブ
チルチオ，イソブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブ
チルチオなどが挙げられる。Ｃ3_6シクロアルキルチオ
基としてはたとえばシクロプロピルチオ，シクロペン
チルチオ，シクロヘキシルチオなどが挙げられる。Ｃ6_
10アリールチオ基としてはたとえばフェニルチオ，ナフ
チルチオなどが挙げられる。Ｃ7_12アラルキルチオ基と
してはたとえばベンジルチオ，2-フェネチルチオ，1-フ
ェネチルチオなどが挙げられる。モノＣ1_4アルキルア
ミノ基としてはたとえばメチルアミノ，エチルアミノ，
プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，
イソブチルアミノ，tert-ブチルアミノなどが挙げられ
る。ジＣ1_4アルキルアミノ基としてはたとえばジメチ
ルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジブチ
ルアミノ，Ｎ-メチル-Ｎ-エチルアミノ，Ｎ-メチル- Ｎ
-プロピルアミノ，Ｎ-メチル-Ｎ-ブチルアミノなどが挙
げられる。Ｃ3_6シクロアルキルアミノ基としてはたと
えばシクロプロピルアミノ，シクロブチルアミノ，シク
ロペンチルアミノ，シクロヘキシルアミノなどが挙げら
れる。Ｃ6_10アリールアミノ基としてはたとえばアニリ
ノ，ナフチルアミノなどが挙げられる。Ｃ7_12アラルキ
ルアミノ基としてはたとえばベンジルアミノ，フェネチ
ルアミノ，フェニルプロピルアミノなどが挙げられる。
【００８６】Ｃ1_4アルコキシカルボニル基としてはた
とえばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキ
シカルボニル，tert-ブトキシカルボニル，イソブトキ
シカルボニルなどが挙げられる。Ｃ6_10アリールオキシ
カルボニル基としてはたとえばフェノキシカルボニルな
どが挙げられる。Ｃ3_6シクロアルキルオキシカルボニ
ル基としてはたとえばシクロプロピルオキシカルボニ
ル，シクロブチルオキシカルボニル，シクロペンチルオ
キシカルボニル，シクロヘキシルオキシカルボニルなど
が挙げられる。Ｃ7_12アラルキルオキシカルボニル基と
してはたとえばベンジルオキシカルボニル，1-フェネチ
ルオキシカルボニル，2-フェネチルオキシカルボニル，
フェニルプロピルオキシカルボニルなどが挙げられる。
Ｃ1_5アルカノイル基としてはたとえばホルミル，アセ
チル，プロピオニル，ブチリル，ピバロイルなどが挙げ
られる。Ｃ1_15アルカノイルオキシ基としてはたとえば
ホルミルオキシ，アセトキシ，ブチリルオキシ，ピバロ
イルオキシ，ペンタノイルオキシ，ヘキサノイルオキ
シ，ヘプタノイルオキシ，オクタノイルオキシ，ノナノ
イルオキシ，デカノイルオキシ，ウンデカノイルオキ
シ，ドデカノイルオキシ，トリデカノイルオキシ，テト
ラデカノイルオキシ，ペンタデカノイルオキシなどが挙
げられる。
とえばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキ
シカルボニル，tert-ブトキシカルボニル，イソブトキ
シカルボニルなどが挙げられる。Ｃ6_10アリールオキシ
カルボニル基としてはたとえばフェノキシカルボニルな
どが挙げられる。Ｃ3_6シクロアルキルオキシカルボニ
ル基としてはたとえばシクロプロピルオキシカルボニ
ル，シクロブチルオキシカルボニル，シクロペンチルオ
キシカルボニル，シクロヘキシルオキシカルボニルなど
が挙げられる。Ｃ7_12アラルキルオキシカルボニル基と
してはたとえばベンジルオキシカルボニル，1-フェネチ
ルオキシカルボニル，2-フェネチルオキシカルボニル，
フェニルプロピルオキシカルボニルなどが挙げられる。
Ｃ1_5アルカノイル基としてはたとえばホルミル，アセ
チル，プロピオニル，ブチリル，ピバロイルなどが挙げ
られる。Ｃ1_15アルカノイルオキシ基としてはたとえば
ホルミルオキシ，アセトキシ，ブチリルオキシ，ピバロ
イルオキシ，ペンタノイルオキシ，ヘキサノイルオキ
シ，ヘプタノイルオキシ，オクタノイルオキシ，ノナノ
イルオキシ，デカノイルオキシ，ウンデカノイルオキ
シ，ドデカノイルオキシ，トリデカノイルオキシ，テト
ラデカノイルオキシ，ペンタデカノイルオキシなどが挙
げられる。
【００８７】置換されたカルバモイル基としてはたとえ
ばＮ-メチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ-ジメチルカルバモイ
ル，Ｎ-エチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ-ジエチルカルバモ
イル，Ｎ-フェニルカルバモイル，ピロリジノカルバモ
イル，ピペリジノカルバモイル，ピペラジノカルバモイ
ル，モルホリノカルバモイル，Ｎ-ベンジルカルバモイ
ルなどが挙げられる。置換されたカルバモイルオキシ基
としてはたとえばＮ-メチルカルバモイルオキシ，Ｎ,Ｎ
-ジメチルカルバモイルオキシ，Ｎ-エチルカルバモイル
オキシ，Ｎ-ベンジルカルバモイルオキシ，Ｎ,Ｎ-ジベ
ンジルカルバモイルオキシ，Ｎ-フェニルカルバモイル
オキシなどが挙げられる。Ｃ1_4アルコキシカルボニル
オキシ基としてはたとえばメトキシカルボニルオキシ，
エトキシカルボニルオキシ，tert−ブトキシカルボニル
オキシなどが挙げられる。Ｃ7_12アラルキルオキシカル
ボニルオキシ基としてはたとえばベンジルオキシカルボ
ニルオキシなどが挙げられる。
ばＮ-メチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ-ジメチルカルバモイ
ル，Ｎ-エチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ-ジエチルカルバモ
イル，Ｎ-フェニルカルバモイル，ピロリジノカルバモ
イル，ピペリジノカルバモイル，ピペラジノカルバモイ
ル，モルホリノカルバモイル，Ｎ-ベンジルカルバモイ
ルなどが挙げられる。置換されたカルバモイルオキシ基
としてはたとえばＮ-メチルカルバモイルオキシ，Ｎ,Ｎ
-ジメチルカルバモイルオキシ，Ｎ-エチルカルバモイル
オキシ，Ｎ-ベンジルカルバモイルオキシ，Ｎ,Ｎ-ジベ
ンジルカルバモイルオキシ，Ｎ-フェニルカルバモイル
オキシなどが挙げられる。Ｃ1_4アルコキシカルボニル
オキシ基としてはたとえばメトキシカルボニルオキシ，
エトキシカルボニルオキシ，tert−ブトキシカルボニル
オキシなどが挙げられる。Ｃ7_12アラルキルオキシカル
ボニルオキシ基としてはたとえばベンジルオキシカルボ
ニルオキシなどが挙げられる。
【００８８】Ｃ1_4アルカノイルアミノ基としてはたと
えばホルミルアミノ，アセチルアミノ，プロピオニルア
ミノ，ブチリルアミノなどが挙げられる。Ｃ6_10アリー
ルカルボニルアミノ基としてはたとえばベンズアミノな
どが挙げられる。Ｃ1_4アルコキシカルボニルアミノ基
としてはたとえばメトキシカルボニルアミノ，エトキシ
カルボニルアミノ，ブトキシカルボニルアミノ，tert-
ブトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。Ｃ7_12ア
ラルキルオキシカルボニルアミノ基としてはたとえばベ
ンジルオキシカルボニルアミノ，2-フェネチルオキシカ
ルボニルアミノ，1-フェネチルオキシカルボニルアミノ
などが挙げられる。Ｃ1_4アルキルスルホニルアミノ基
としてはたとえばメタンスルホニルアミノ，エタンスル
ホニルアミノ，ブタンスルホニルアミノなどが挙げられ
る。Ｃ6_10アリールスルホニルアミノ基としてはたとえ
ばベンゼンスルホニルアミノ，ナフタレンスルホニルア
ミノなどが挙げられる。Ｃ1_4アルキルスルフィニル基
としてはたとえばメチルスルフィニル，エチルスルフィ
ニル，プロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル，イ
ソブチルスルフィニル，sec-ブチルスルフィニル，tert
-ブチルスルフィニルなどが挙げられる。Ｃ6_10アリー
ルスルフィニル基としてはたとえばフェニルスルフィニ
ル，ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。Ｃ1_4ア
ルキルスルホニル基としてはたとえばメタンスルホニ
ル，エタンスルホニル，ブタンスルホニルなどが挙げら
れる。Ｃ6_10アリールスルホニル基としてはたとえばベ
ンゼンスルホニル，トルエンスルホニル，ナフタレンス
ルホニルなどが挙げられる。Ｃ1_4アルキルスルホニル
オキシ基としてはたとえばメタンスルホニルオキシ，エ
タンスルホニルオキシ，ブタンスルホニルオキシなどが
挙げられる。Ｃ6_10アリールスルホニルオキシ基として
はたとえばベンゼンスルホニルオキシ，トルエンスルホ
ニルオキシなどが挙げられる。複素環基としてはヘテロ
原子（例、窒素，酸素および硫黄など）の１〜５個を含
む５または６員複素環基があげられる。その例としては
たとえばピロリジニル，ピロリル，ピラゾリル，イミダ
ゾリル，フリル，チエニル，オキサゾリル，イソオキサ
ゾリル，イソチアゾリル，チアゾリル，ピペリジニル，
ピリジル，ピリダジニル，ピラジニル，ピペラジニル，
ピリミジニル，ピラニル，テトラヒドロピラニル，テト
ラヒドロフリル，インドリル，キノリル，１,３,４−オ
キサジアゾリル，１,２,３−チアジアゾリル，１,３,４
−チアジアゾリル，１,２,３−トリアゾリル，１,２,４
−トリアゾリル，１,３,４−トリアゾリル，テトラゾリ
ル，１,３−ジオキソラニルモルホシノ，モルホリニル
などが挙げられる。該複素環基は、炭素原子の他に１〜
３個のヘテロ原子（例、窒素，酸素，硫黄など）を含ん
でいてもよい５または６員環（例、ベンゼン，ピリジ
ン，シクロヘキサンなど）と縮合して２環性縮合環基
（例、８−キノリル，８−プリニル，チエノ［２,３−
ｄ］ピリジル，テトラゾロ［１,３−ｂ］ピリダジニ
ル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，ベンゾイ
ミダゾリル，ベンゾチエニルなど）を形成していてもよ
い。複素環チオ基，複素環オキシ基，複素環アミノ基お
よび複素環カルボニルアミノ基としては上記の複素環が
それぞれ硫黄原子，酸素原子，窒素原子またはカルボニ
ルアミノ基に結合した基が挙げられる。
えばホルミルアミノ，アセチルアミノ，プロピオニルア
ミノ，ブチリルアミノなどが挙げられる。Ｃ6_10アリー
ルカルボニルアミノ基としてはたとえばベンズアミノな
どが挙げられる。Ｃ1_4アルコキシカルボニルアミノ基
としてはたとえばメトキシカルボニルアミノ，エトキシ
カルボニルアミノ，ブトキシカルボニルアミノ，tert-
ブトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。Ｃ7_12ア
ラルキルオキシカルボニルアミノ基としてはたとえばベ
ンジルオキシカルボニルアミノ，2-フェネチルオキシカ
ルボニルアミノ，1-フェネチルオキシカルボニルアミノ
などが挙げられる。Ｃ1_4アルキルスルホニルアミノ基
としてはたとえばメタンスルホニルアミノ，エタンスル
ホニルアミノ，ブタンスルホニルアミノなどが挙げられ
る。Ｃ6_10アリールスルホニルアミノ基としてはたとえ
ばベンゼンスルホニルアミノ，ナフタレンスルホニルア
ミノなどが挙げられる。Ｃ1_4アルキルスルフィニル基
としてはたとえばメチルスルフィニル，エチルスルフィ
ニル，プロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル，イ
ソブチルスルフィニル，sec-ブチルスルフィニル，tert
-ブチルスルフィニルなどが挙げられる。Ｃ6_10アリー
ルスルフィニル基としてはたとえばフェニルスルフィニ
ル，ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。Ｃ1_4ア
ルキルスルホニル基としてはたとえばメタンスルホニ
ル，エタンスルホニル，ブタンスルホニルなどが挙げら
れる。Ｃ6_10アリールスルホニル基としてはたとえばベ
ンゼンスルホニル，トルエンスルホニル，ナフタレンス
ルホニルなどが挙げられる。Ｃ1_4アルキルスルホニル
オキシ基としてはたとえばメタンスルホニルオキシ，エ
タンスルホニルオキシ，ブタンスルホニルオキシなどが
挙げられる。Ｃ6_10アリールスルホニルオキシ基として
はたとえばベンゼンスルホニルオキシ，トルエンスルホ
ニルオキシなどが挙げられる。複素環基としてはヘテロ
原子（例、窒素，酸素および硫黄など）の１〜５個を含
む５または６員複素環基があげられる。その例としては
たとえばピロリジニル，ピロリル，ピラゾリル，イミダ
ゾリル，フリル，チエニル，オキサゾリル，イソオキサ
ゾリル，イソチアゾリル，チアゾリル，ピペリジニル，
ピリジル，ピリダジニル，ピラジニル，ピペラジニル，
ピリミジニル，ピラニル，テトラヒドロピラニル，テト
ラヒドロフリル，インドリル，キノリル，１,３,４−オ
キサジアゾリル，１,２,３−チアジアゾリル，１,３,４
−チアジアゾリル，１,２,３−トリアゾリル，１,２,４
−トリアゾリル，１,３,４−トリアゾリル，テトラゾリ
ル，１,３−ジオキソラニルモルホシノ，モルホリニル
などが挙げられる。該複素環基は、炭素原子の他に１〜
３個のヘテロ原子（例、窒素，酸素，硫黄など）を含ん
でいてもよい５または６員環（例、ベンゼン，ピリジ
ン，シクロヘキサンなど）と縮合して２環性縮合環基
（例、８−キノリル，８−プリニル，チエノ［２,３−
ｄ］ピリジル，テトラゾロ［１,３−ｂ］ピリダジニ
ル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，ベンゾイ
ミダゾリル，ベンゾチエニルなど）を形成していてもよ
い。複素環チオ基，複素環オキシ基，複素環アミノ基お
よび複素環カルボニルアミノ基としては上記の複素環が
それぞれ硫黄原子，酸素原子，窒素原子またはカルボニ
ルアミノ基に結合した基が挙げられる。
【００８９】Ｒ1で表される置換された低級アルキル、
置換されたシクロアルキル、置換された低級アルケニル
および置換された低級アルキニル基における置換基とし
て好ましくは、たとえば、水酸基，アミノ，スルホ，ハ
ロゲン（例、塩素，臭素，ヨウ素，フッ素）、炭素数３
〜６のアリール(aryl)（例、フェニル，トリル，ナフチ
ルなど）、炭素数１〜４の低級アルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ
など）、炭素数１〜４の低級アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオ，プロピルチオ，ブチルチオなど）、
炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ（例、tert
−ブトキシカルボニルオキシなど）、炭素数７〜１２の
アラルキルオキシカルボニルオキシ（例、ベンジルオキ
シカルボニルオキシなど）、置換アミノ（例、ジメチル
アミノ，ジエチルアミノなど）、複素環基（環状アミ
ノ）（例、モルホリノ，ピペリジノ，ピロリジニル，２
−オキソピロリジニルなど）、炭素数１〜３のアルカノ
イルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセトキシ，トリフ
ルオロアセトキシなど）、炭素数１〜４のアルカノイル
アミノ（例、アセタミド（アセチルアミノ），トリフル
オロアセタミドなど）、炭素数１〜４の低級アルコキシ
カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル，ブトキシカルボニルなど）、カルバモイル，置換
カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル，ジエチルカ
ルバモイルなど）などが挙げられる。さらに好ましくは
ハロゲン（例、塩素，臭素，ヨウ素，フッ素）、水酸
基、アミノ基があげられる。
置換されたシクロアルキル、置換された低級アルケニル
および置換された低級アルキニル基における置換基とし
て好ましくは、たとえば、水酸基，アミノ，スルホ，ハ
ロゲン（例、塩素，臭素，ヨウ素，フッ素）、炭素数３
〜６のアリール(aryl)（例、フェニル，トリル，ナフチ
ルなど）、炭素数１〜４の低級アルコキシ（例、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ
など）、炭素数１〜４の低級アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオ，プロピルチオ，ブチルチオなど）、
炭素数１〜４のアルコキシカルボニルオキシ（例、tert
−ブトキシカルボニルオキシなど）、炭素数７〜１２の
アラルキルオキシカルボニルオキシ（例、ベンジルオキ
シカルボニルオキシなど）、置換アミノ（例、ジメチル
アミノ，ジエチルアミノなど）、複素環基（環状アミ
ノ）（例、モルホリノ，ピペリジノ，ピロリジニル，２
−オキソピロリジニルなど）、炭素数１〜３のアルカノ
イルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセトキシ，トリフ
ルオロアセトキシなど）、炭素数１〜４のアルカノイル
アミノ（例、アセタミド（アセチルアミノ），トリフル
オロアセタミドなど）、炭素数１〜４の低級アルコキシ
カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル，ブトキシカルボニルなど）、カルバモイル，置換
カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル，ジエチルカ
ルバモイルなど）などが挙げられる。さらに好ましくは
ハロゲン（例、塩素，臭素，ヨウ素，フッ素）、水酸
基、アミノ基があげられる。
【００９０】Ｒ1で表される基について、具体例をあげ
ると、メチル，エチル，イソプロピル，クロロメチル，
ブロモメチル，ヨードメチル，トリフルオロメチル，ク
ロロエチル，ブロモエチル，ヨードエチル，クロロプロ
ピル，ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキ
シプロピル，２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル，シ
クロプロピルメチル，シクロブチルメチル，シクロペン
チルメチル，シクロヘキシルメチル，２−シクロヘキシ
ルエチル，３−クロロシクロブチルメチル，ベンジル，
４−クロロベンジル，４−ニトロベンジル，４−メトキ
シベンジル，２,４−ジメトキシベンジル，３,４−ジメ
トキシベンジル，４−メチルベンジル，２−エトキシエ
チル，２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチ
ル，メトキシメチル，２,２−ジメトキシエチル，２,２
−ジエトキシエチル，シクロプロピルメトキシメチル，
シクロブチルメトキシメチル，２−シクロプロピルメト
キシエチル，２−シクロブチルメトキシエチル，２−ベ
ンジルオキシエチル，３−ベンジルオキシプロピル，２
−フェノキシエチル，３−フェニルプロピル，メチルチ
オメチル，２−メチルチオエチル，２−フェニルチオエ
チル，２−ベンジルチオエチル，２−ブチルチオエチ
ル，シクロヘキシルチオメチル，２−（４−ピリジルチ
オ）エチル，アミノメチル，アミノエチル，２−メチル
アミノエチル，２−tert−ブチルアミノエチル，２−ジ
メチルアミノエチル，３−ジメチルアミノプロピル，２
−シクロヘキシルアミノエチル，２−ベンジルアミノエ
チル，２−アジドエチル，ニトロメチル，２−ニトロエ
チル，シアノメチル，２−シアノエチル，４−シアノブ
チル，カルボキシメチル，２−カルボキシエチル，エト
キシカルボニルメチル，フェノキシカルボニルメチル，
シクロペンチルオキシカルボニルメチル，アセチルメチ
ル，ベンゾイルメチル，４−クロロベンゾイルメチル，
３−（４−ブロモベンゾイル）プロピル，３−メトキシ
ベンゾイルメチル，２−ホルミルオキシエチル，２−メ
チルスルフィニルエチル，２−フェニルスルフィニルエ
チル，２−メチルスルホニルエチル，３−フェニルスル
ホニルプロピル，２−アセトキシエチル，４−アセトキ
シブチル，ピバロイルオキシメチル，３−スルホプロピ
ル，カルバモイルメチル，３−カルバモイルプロピル，
ピロリジノカルボニルメチル，２−（Ｎ−エチル−ベン
ジルアミノ）エチル，２−（２−オキソピロリジノ）エ
チル，２−ホルミルアミノエチル，３−ホルミルアミノ
プロピル，３−トリフルオロアセタミドプロピル，２−
ベンツアミノエチル，３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノプロピル，ベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
ル，２,３−エポキシプロピル，２−チオアセタミドエ
チル，３−スルホンアミノプロピル，２−（１,３− ジ
オキソラン−２−イル）エチル，２−,３−,４−ピリジ
ルメチル，２−（４−ピリジル）エチル，３−（４−ピ
リジル）プロピル，フルフリル，３−（２−フリル）ア
リル，３−（２−フリル）プロピル，２−（２−ピラニ
ルオキシ）エチル，２−（３−インドリル）エチル，３
−（１−インドリル）プロピル，３−（２−ベンツイミ
ダゾリル）プロピル，２−モルホリノエチル，（３−イ
ソキサゾリル）メチル，２−（２−ピリジルチオ）エチ
ル，２−（２−ベンツチアゾリル）エチル，２−（２−
ピリミジニルチオ）エチル，２−（２−アミノエチルチ
オ）エチル，２−イソニコチノイルアミノエチル，２−
テノイルアミノエチル，２−フロイルアミノエチル，３
−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）プロピル，２−
メチルスルホニルオキシエチル，２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）エチル，２−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル，スルホアミノメチル，２−スル
ホアミノエチル，ウレイドメチル，２−ウレイドエチ
ル，スルファモイルアミノメチル，２−スルファモイル
アミノエチル，4-メトキシベンジルオキシカルボニルア
ミノ，4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ，4-ク
ロロベンジルオキシカルボニルアミノ，トルエンスルホ
ニルアミノ，トリフルオロメタンスルホニルアミノ，2-
クロロエタンスルホニルアミノ，2,2,2-トリフルオロメ
タンスルホニルアミノなどである。
ると、メチル，エチル，イソプロピル，クロロメチル，
ブロモメチル，ヨードメチル，トリフルオロメチル，ク
ロロエチル，ブロモエチル，ヨードエチル，クロロプロ
ピル，ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキ
シプロピル，２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル，シ
クロプロピルメチル，シクロブチルメチル，シクロペン
チルメチル，シクロヘキシルメチル，２−シクロヘキシ
ルエチル，３−クロロシクロブチルメチル，ベンジル，
４−クロロベンジル，４−ニトロベンジル，４−メトキ
シベンジル，２,４−ジメトキシベンジル，３,４−ジメ
トキシベンジル，４−メチルベンジル，２−エトキシエ
チル，２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）エチ
ル，メトキシメチル，２,２−ジメトキシエチル，２,２
−ジエトキシエチル，シクロプロピルメトキシメチル，
シクロブチルメトキシメチル，２−シクロプロピルメト
キシエチル，２−シクロブチルメトキシエチル，２−ベ
ンジルオキシエチル，３−ベンジルオキシプロピル，２
−フェノキシエチル，３−フェニルプロピル，メチルチ
オメチル，２−メチルチオエチル，２−フェニルチオエ
チル，２−ベンジルチオエチル，２−ブチルチオエチ
ル，シクロヘキシルチオメチル，２−（４−ピリジルチ
オ）エチル，アミノメチル，アミノエチル，２−メチル
アミノエチル，２−tert−ブチルアミノエチル，２−ジ
メチルアミノエチル，３−ジメチルアミノプロピル，２
−シクロヘキシルアミノエチル，２−ベンジルアミノエ
チル，２−アジドエチル，ニトロメチル，２−ニトロエ
チル，シアノメチル，２−シアノエチル，４−シアノブ
チル，カルボキシメチル，２−カルボキシエチル，エト
キシカルボニルメチル，フェノキシカルボニルメチル，
シクロペンチルオキシカルボニルメチル，アセチルメチ
ル，ベンゾイルメチル，４−クロロベンゾイルメチル，
３−（４−ブロモベンゾイル）プロピル，３−メトキシ
ベンゾイルメチル，２−ホルミルオキシエチル，２−メ
チルスルフィニルエチル，２−フェニルスルフィニルエ
チル，２−メチルスルホニルエチル，３−フェニルスル
ホニルプロピル，２−アセトキシエチル，４−アセトキ
シブチル，ピバロイルオキシメチル，３−スルホプロピ
ル，カルバモイルメチル，３−カルバモイルプロピル，
ピロリジノカルボニルメチル，２−（Ｎ−エチル−ベン
ジルアミノ）エチル，２−（２−オキソピロリジノ）エ
チル，２−ホルミルアミノエチル，３−ホルミルアミノ
プロピル，３−トリフルオロアセタミドプロピル，２−
ベンツアミノエチル，３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノプロピル，ベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
ル，２,３−エポキシプロピル，２−チオアセタミドエ
チル，３−スルホンアミノプロピル，２−（１,３− ジ
オキソラン−２−イル）エチル，２−,３−,４−ピリジ
ルメチル，２−（４−ピリジル）エチル，３−（４−ピ
リジル）プロピル，フルフリル，３−（２−フリル）ア
リル，３−（２−フリル）プロピル，２−（２−ピラニ
ルオキシ）エチル，２−（３−インドリル）エチル，３
−（１−インドリル）プロピル，３−（２−ベンツイミ
ダゾリル）プロピル，２−モルホリノエチル，（３−イ
ソキサゾリル）メチル，２−（２−ピリジルチオ）エチ
ル，２−（２−ベンツチアゾリル）エチル，２−（２−
ピリミジニルチオ）エチル，２−（２−アミノエチルチ
オ）エチル，２−イソニコチノイルアミノエチル，２−
テノイルアミノエチル，２−フロイルアミノエチル，３
−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）プロピル，２−
メチルスルホニルオキシエチル，２−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）エチル，２−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル，スルホアミノメチル，２−スル
ホアミノエチル，ウレイドメチル，２−ウレイドエチ
ル，スルファモイルアミノメチル，２−スルファモイル
アミノエチル，4-メトキシベンジルオキシカルボニルア
ミノ，4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ，4-ク
ロロベンジルオキシカルボニルアミノ，トルエンスルホ
ニルアミノ，トリフルオロメタンスルホニルアミノ，2-
クロロエタンスルホニルアミノ，2,2,2-トリフルオロメ
タンスルホニルアミノなどである。
【００９１】Ｒ2もしくはＲ2'で表される置換基を有し
ていてもよい脂肪族炭化水素基についても、上記のＲ1
と同様のものが挙げられる。Ｒ1とＲ2で窒素原子と共に
複素環基を形成する場合、その複素環の大きさは４〜７
員のもの、例えばトリメチレンイミノ、テトラメチレン
イミノ、ペンタメチレンイミノ、ヘキサメチレンイミノ
等が挙げられる。
ていてもよい脂肪族炭化水素基についても、上記のＲ1
と同様のものが挙げられる。Ｒ1とＲ2で窒素原子と共に
複素環基を形成する場合、その複素環の大きさは４〜７
員のもの、例えばトリメチレンイミノ、テトラメチレン
イミノ、ペンタメチレンイミノ、ヘキサメチレンイミノ
等が挙げられる。
【００９２】上記式中、Ｒ3、Ｒ11、Ｒ13またはＲ17で
表される置換基を有していてもよいアシル基またはＲ8
の置換基を有していてもよいアシルオキシ基におけるア
シル基としては、カルボン酸アシル、スルホン酸アシ
ル、亜リン酸アシルあるいはリン酸アシル基等が挙げら
れる。該カルボン酸アシル基は、カルボン酸から誘導さ
れるアシル基をいい、該カルボン酸としては、モノカル
ボン酸でもポリカルボン酸でもよく、また飽和カルボン
酸でも不飽和カルボン酸でもよい。モノカルボン酸アシ
ル基としては、炭素数１〜20の飽和または不飽和のアシ
ル基（例えば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブ
チリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ヘキ
サノイル，ピバロイル，ラウロイル，ミリストイル，パ
ルミトイル，ステアロイル，アクリロイル，プロピオロ
イル，メタクリロイル等）またはアリールカルボン酸ア
シル基が好ましい。該アリールカルボン酸としては、ベ
ンゼンカルボン酸，ナフタレンカルボン酸などが挙げら
れる。ポリカルボン酸アシル基としては、ジカルボン酸
アシルが好ましく、該ジカルボン酸アシルとしては、エ
ステルを形成していてもよい炭素数２〜６の飽和または
不飽和のアシル基、例えばオキサロ，カルボキシアセチ
ル，3-カルボキシプロピオニル，シス-3-カルボキシア
クリロイル，トランス-3-カルボキシアクリロイル，シ
ス-3-メチル-3-カルボキシアクリロイルなどが挙げられ
る。該スルホン酸アシル基は、スルホン酸から誘導され
るアシル基をいい、例えばアルキル、アリール(aryl）
またはアラルキルスルホン酸アシル基が挙げられる。該
アルキルとしては、例えば炭素数１〜６の直鎖または分
枝状アルキルが好ましい。該アルキルの具体例として
は、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec−ブチル， tert−ブチル，n-ペン
チル，n-ヘキシルなどが挙げられる。該アリールの例と
しては、フェニル，ナフチルなどが挙げられる。該アリ
ールは、置換基を有していてもよく、該置換基としては
たとえば低級アルキル（例：メチル）、低級アルコキシ
（例：メトキシ)、ハロゲン（例:フッ素、塩素、臭
素）、ニトロ、カルボキシなどが挙げられる。該アラル
キルの例としては2-フェネチルなどが挙げられる。
表される置換基を有していてもよいアシル基またはＲ8
の置換基を有していてもよいアシルオキシ基におけるア
シル基としては、カルボン酸アシル、スルホン酸アシ
ル、亜リン酸アシルあるいはリン酸アシル基等が挙げら
れる。該カルボン酸アシル基は、カルボン酸から誘導さ
れるアシル基をいい、該カルボン酸としては、モノカル
ボン酸でもポリカルボン酸でもよく、また飽和カルボン
酸でも不飽和カルボン酸でもよい。モノカルボン酸アシ
ル基としては、炭素数１〜20の飽和または不飽和のアシ
ル基（例えば、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブ
チリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ヘキ
サノイル，ピバロイル，ラウロイル，ミリストイル，パ
ルミトイル，ステアロイル，アクリロイル，プロピオロ
イル，メタクリロイル等）またはアリールカルボン酸ア
シル基が好ましい。該アリールカルボン酸としては、ベ
ンゼンカルボン酸，ナフタレンカルボン酸などが挙げら
れる。ポリカルボン酸アシル基としては、ジカルボン酸
アシルが好ましく、該ジカルボン酸アシルとしては、エ
ステルを形成していてもよい炭素数２〜６の飽和または
不飽和のアシル基、例えばオキサロ，カルボキシアセチ
ル，3-カルボキシプロピオニル，シス-3-カルボキシア
クリロイル，トランス-3-カルボキシアクリロイル，シ
ス-3-メチル-3-カルボキシアクリロイルなどが挙げられ
る。該スルホン酸アシル基は、スルホン酸から誘導され
るアシル基をいい、例えばアルキル、アリール(aryl）
またはアラルキルスルホン酸アシル基が挙げられる。該
アルキルとしては、例えば炭素数１〜６の直鎖または分
枝状アルキルが好ましい。該アルキルの具体例として
は、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec−ブチル， tert−ブチル，n-ペン
チル，n-ヘキシルなどが挙げられる。該アリールの例と
しては、フェニル，ナフチルなどが挙げられる。該アリ
ールは、置換基を有していてもよく、該置換基としては
たとえば低級アルキル（例：メチル）、低級アルコキシ
（例：メトキシ)、ハロゲン（例:フッ素、塩素、臭
素）、ニトロ、カルボキシなどが挙げられる。該アラル
キルの例としては2-フェネチルなどが挙げられる。
【００９３】該亜リン酸アシル基は、亜リン酸から誘導
されるアシル基をいい、例えば、亜リン酸のアルキル，
アリール(aryl)またはアラルキル誘導体から得られる亜
リン酸アシル基が挙げられる。該アルキルとしては、例
えば炭素数１〜６の直鎖または分枝状アルキルが好まし
い。該アルキルの具体例としては、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチ
ル，tert-ブチル，n-ペンチル，n−ヘキシルなどが挙げ
られる。該アリールの例としては、フェニル，トリル，
ナフチルなどが挙げられる。該アラルキルとしては、ア
リールアルキルが挙げられ、該アリールとしては、上記
のアリールがまた該アルキルとしては、炭素数１〜３の
ものが好ましく、例えばメチル，エチル，プロピル等が
挙げられる。該リン酸アシル基は、リン酸から誘導され
るアシル基をいい、例えば、リン酸のアルキル，アリー
ル(aryl)またはアラルキル誘導体から得られるリン酸ア
シル基が挙げられ、アルキル、アリール、アラルキルに
ついては亜リン酸の場合と同様である。
されるアシル基をいい、例えば、亜リン酸のアルキル，
アリール(aryl)またはアラルキル誘導体から得られる亜
リン酸アシル基が挙げられる。該アルキルとしては、例
えば炭素数１〜６の直鎖または分枝状アルキルが好まし
い。該アルキルの具体例としては、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチ
ル，tert-ブチル，n-ペンチル，n−ヘキシルなどが挙げ
られる。該アリールの例としては、フェニル，トリル，
ナフチルなどが挙げられる。該アラルキルとしては、ア
リールアルキルが挙げられ、該アリールとしては、上記
のアリールがまた該アルキルとしては、炭素数１〜３の
ものが好ましく、例えばメチル，エチル，プロピル等が
挙げられる。該リン酸アシル基は、リン酸から誘導され
るアシル基をいい、例えば、リン酸のアルキル，アリー
ル(aryl)またはアラルキル誘導体から得られるリン酸ア
シル基が挙げられ、アルキル、アリール、アラルキルに
ついては亜リン酸の場合と同様である。
【００９４】R3,R11,R13またはR17で表わされる置換基
を有していてもよいアシル基における置換基としては、
例えばハロゲン，アルコキシおよびアルキルチオ等が挙
げられる。該ハロゲンの例としては、塩素，臭素，フッ
素およびヨウ素等が挙げられる。該アルコキシとして
は、炭素数１〜４のもの、例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシおよびブトキシ等が挙げられる。該アル
キルチオとしては、炭素数１〜４のもの、例えばメチル
チオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，
ブチルチオ，イソブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-
ブチルチオ等 が挙げられる。上記式中、R12で表わされ
る低級カルボン酸アシル基としては炭素数１〜６のモノ
カルボン酸アシルまたはポリカルボン酸アシル、例えば
ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブ
チリル，バレリル，イソバレリル，ヘキサノイル，オキ
サロ，カルボキシアセチル，3-カルボキシプロピオニル
等が挙げられる。
を有していてもよいアシル基における置換基としては、
例えばハロゲン，アルコキシおよびアルキルチオ等が挙
げられる。該ハロゲンの例としては、塩素，臭素，フッ
素およびヨウ素等が挙げられる。該アルコキシとして
は、炭素数１〜４のもの、例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシおよびブトキシ等が挙げられる。該アル
キルチオとしては、炭素数１〜４のもの、例えばメチル
チオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，
ブチルチオ，イソブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-
ブチルチオ等 が挙げられる。上記式中、R12で表わされ
る低級カルボン酸アシル基としては炭素数１〜６のモノ
カルボン酸アシルまたはポリカルボン酸アシル、例えば
ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブ
チリル，バレリル，イソバレリル，ヘキサノイル，オキ
サロ，カルボキシアセチル，3-カルボキシプロピオニル
等が挙げられる。
【００９５】上記式中、R8の置換基を有していてもよい
アルコキシ基におけるアルキル基、R11、R13またはR17
で表わされる置換基を有していてもよいアルキル基にお
けるアルキル基としては、炭素数１〜３の直鎖状または
分枝状のものが好ましい。該アルキルの具体例として
は、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル等
が挙げられる。該置換基としては、炭素数１〜３のアル
コキシまたは炭素数２〜６のアルコキシアルコキシが好
ましく、該アルコキシの例としては、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシが、該アルコキシアルコキシの例として
は、メトキシエトキシ，メトキシプロポキシ，メトキシ
ブトキシ，メトキシペンチルオキシ，エトキシエトキ
シ，エトキシプロポキシ，エトキシブトキシ，プロポキ
シプロポキシ等が挙げられる。上記式中、R12で表わさ
れるアルキルチオを置換基として有していてもよいアル
キルにおけるアルキル基としては、上記のアルキル基が
挙げられる。該置換基としてのアルキルチオとしては、
低級アルキルチオが挙げられる。該低級アルキルとして
は、炭素数１〜３のものが好ましく、その例としてはた
とえばメチル、エチル、プロピル等が挙げられる。上記
式中、R14で表わされるアルキル基としては、炭素数１
〜６のものがあげられ、なかでも炭素数１〜３のものが
好ましく、該アルキルの具体例としては、例えばメチ
ル，エチル，プロピル等が挙げられる。上記式中、R14
で表わされるアリール基(aryl)としては、例えばフェニ
ル，トリル，ナフチル等が挙げられる。上記式中、R15
またはR16 で表わされるアルキル基としては、炭素数１
ないし６の直鎖または分枝状のアルキルが挙げられ、具
体例としては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブ
チル，n−ペンチル，n-ヘキシル等が挙げられる。なか
でも炭素数１〜３の直鎖または分枝状アルキルが好まし
い。該アルキル基の例としては、メチル，エチル，プロ
ピル，イソプロピル等が挙げられる。
アルコキシ基におけるアルキル基、R11、R13またはR17
で表わされる置換基を有していてもよいアルキル基にお
けるアルキル基としては、炭素数１〜３の直鎖状または
分枝状のものが好ましい。該アルキルの具体例として
は、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル等
が挙げられる。該置換基としては、炭素数１〜３のアル
コキシまたは炭素数２〜６のアルコキシアルコキシが好
ましく、該アルコキシの例としては、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシが、該アルコキシアルコキシの例として
は、メトキシエトキシ，メトキシプロポキシ，メトキシ
ブトキシ，メトキシペンチルオキシ，エトキシエトキ
シ，エトキシプロポキシ，エトキシブトキシ，プロポキ
シプロポキシ等が挙げられる。上記式中、R12で表わさ
れるアルキルチオを置換基として有していてもよいアル
キルにおけるアルキル基としては、上記のアルキル基が
挙げられる。該置換基としてのアルキルチオとしては、
低級アルキルチオが挙げられる。該低級アルキルとして
は、炭素数１〜３のものが好ましく、その例としてはた
とえばメチル、エチル、プロピル等が挙げられる。上記
式中、R14で表わされるアルキル基としては、炭素数１
〜６のものがあげられ、なかでも炭素数１〜３のものが
好ましく、該アルキルの具体例としては、例えばメチ
ル，エチル，プロピル等が挙げられる。上記式中、R14
で表わされるアリール基(aryl)としては、例えばフェニ
ル，トリル，ナフチル等が挙げられる。上記式中、R15
またはR16 で表わされるアルキル基としては、炭素数１
ないし６の直鎖または分枝状のアルキルが挙げられ、具
体例としては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブ
チル，n−ペンチル，n-ヘキシル等が挙げられる。なか
でも炭素数１〜３の直鎖または分枝状アルキルが好まし
い。該アルキル基の例としては、メチル，エチル，プロ
ピル，イソプロピル等が挙げられる。
【００９６】上記式中、アセタール結合している炭素原
子と共に環状アルキル基を形成するR15およびR16で表わ
される炭素鎖としては、炭素数４〜５のもの、例えばテ
トラメチレン、ペンタメチレン等が挙げられる。上記式
中、R15またはR16 で表わされるアリール(aryl)として
は、例えばフェニル，トリル，ナフチル等が挙げられ
る。上記式中、R15またはR16 で表わされるジアルキル
アミノ基としては、ジ低級アルキルアミノ基が挙げら
れ、該低級アルキルとしては、炭素数１〜３のもの、例
えばメチル，エチル，プロピル等が挙げられる。また−
Ａ−としては式〔２〕で表わされるものが好ましい。
子と共に環状アルキル基を形成するR15およびR16で表わ
される炭素鎖としては、炭素数４〜５のもの、例えばテ
トラメチレン、ペンタメチレン等が挙げられる。上記式
中、R15またはR16 で表わされるアリール(aryl)として
は、例えばフェニル，トリル，ナフチル等が挙げられ
る。上記式中、R15またはR16 で表わされるジアルキル
アミノ基としては、ジ低級アルキルアミノ基が挙げら
れ、該低級アルキルとしては、炭素数１〜３のもの、例
えばメチル，エチル，プロピル等が挙げられる。また−
Ａ−としては式〔２〕で表わされるものが好ましい。
【００９７】本発明の、１４位および１５位の少なくと
も一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリス
ロマイシン誘導体の好ましい例として、次のような一般
式〔２０〕：
も一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリス
ロマイシン誘導体の好ましい例として、次のような一般
式〔２０〕：
【００９８】
【化６２】
【００９９】〔式中Ｒ3は水素原子、Ｃ1_5の脂肪族カル
ボン酸のアシル基、Ｃ6_12アロイル基、Ｃ2_12ジアルキ
ルオキシホスホリル基および Ｃ12_24ジアリールオキシ
ホスホリル基からなる群から選ばれる基であり、Ｒ4お
よびＲ5は水素または水酸基を示し、その少なくとも一
方が水酸基であり、Ｒ19は水素原子、Ｃ1_3のアルコキ
シカルボニル基で置換されていてもよいＣ1_6アルカノ
イル基、Ｃ6_12アロイル基、Ｃ1_6アルキルスルホニル
基、Ｃ6_12アリールスルホニル基、Ｃ7_20アラルキルス
ルホニル基およびＣ2_6アルコキシ基で置換されていて
もよいＣ1_3アルキル基からなる群から選ばれる基であ
り、Ｒ9およびＲ10は各々水素原子を示すかもしくは相
合わさって化学結合を形成し、Ｚ″は一般式〔２１〕：
ボン酸のアシル基、Ｃ6_12アロイル基、Ｃ2_12ジアルキ
ルオキシホスホリル基および Ｃ12_24ジアリールオキシ
ホスホリル基からなる群から選ばれる基であり、Ｒ4お
よびＲ5は水素または水酸基を示し、その少なくとも一
方が水酸基であり、Ｒ19は水素原子、Ｃ1_3のアルコキ
シカルボニル基で置換されていてもよいＣ1_6アルカノ
イル基、Ｃ6_12アロイル基、Ｃ1_6アルキルスルホニル
基、Ｃ6_12アリールスルホニル基、Ｃ7_20アラルキルス
ルホニル基およびＣ2_6アルコキシ基で置換されていて
もよいＣ1_3アルキル基からなる群から選ばれる基であ
り、Ｒ9およびＲ10は各々水素原子を示すかもしくは相
合わさって化学結合を形成し、Ｚ″は一般式〔２１〕：
【０１００】
【化６３】
【０１０１】（式中、Ｒ11は水素原子、Ｃ1_6アルカノ
イル基、Ｃ6_12アロイル基、Ｃ1_6アルキルスルホニル
基、Ｃ6_12アリールスルホニル基、Ｃ7_20アラルキルス
ルホニル基およびＣ1_4アルキルチオ基で置換されてい
てもよいＣ1_3アルキル基からなる群から選ばれる基で
あり、Ｒ12は水素原子、Ｃ1_6アルカノイル基およびＣ1
_4アルキルチオ基で置換されていてもよいＣ1_3アルキ
ル基からなる群から選ばれる基である）、またはＺ″は
式〔２２〕：
イル基、Ｃ6_12アロイル基、Ｃ1_6アルキルスルホニル
基、Ｃ6_12アリールスルホニル基、Ｃ7_20アラルキルス
ルホニル基およびＣ1_4アルキルチオ基で置換されてい
てもよいＣ1_3アルキル基からなる群から選ばれる基で
あり、Ｒ12は水素原子、Ｃ1_6アルカノイル基およびＣ1
_4アルキルチオ基で置換されていてもよいＣ1_3アルキ
ル基からなる群から選ばれる基である）、またはＺ″は
式〔２２〕：
【０１０２】
【化６４】
【０１０３】またはＺ″は一般式〔２３〕：
【０１０４】
【化６５】
【０１０５】〔式中、Ｙは式Ｂ−Ｒ14’(式中Ｒ14’は
Ｃ6_12アリール基を表す）、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ
＝Ｓまたは式〔２４〕：
Ｃ6_12アリール基を表す）、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ
＝Ｓまたは式〔２４〕：
【０１０６】
【化６６】
【０１０７】（式中、Ｒ15’およびＲ16’は同一もしく
は異なって、水素原子もしくはＣ1_6アルキル基を表
す）〕を示し、Ｒａは一般式〔２５〕：
は異なって、水素原子もしくはＣ1_6アルキル基を表
す）〕を示し、Ｒａは一般式〔２５〕：
【０１０８】
【化６７】
【０１０９】（式中、Ｒbは水素原子およびＣ1_6アルキ
ル基からなる群から選ばれる基であり、Ｒｃは水素原
子、１もしくはそれ以上のヒドロキシ基で置換されてい
てもよいＣ2_6アルキル基、Ｃ2_6アルケニル基およびＣ
2_6アルキニル基からなる群から選ばれる基であるか、
ＲbおよびＲcは隣接する窒素原子と共にＣ3_6環状アル
キルアミノ基を形成する）か、またはＲａは一般式〔２
６〕：
ル基からなる群から選ばれる基であり、Ｒｃは水素原
子、１もしくはそれ以上のヒドロキシ基で置換されてい
てもよいＣ2_6アルキル基、Ｃ2_6アルケニル基およびＣ
2_6アルキニル基からなる群から選ばれる基であるか、
ＲbおよびＲcは隣接する窒素原子と共にＣ3_6環状アル
キルアミノ基を形成する）か、またはＲａは一般式〔２
６〕：
【０１１０】
【化６８】
【０１１１】（式中、ＲdはＣ1_6アルキル基であり、Ｒ
eおよびＲfは同一または異なってもよく、水素原子、ヒ
ドロキシル基、カルボキシ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ
3_5シクロアルキル基もしくはＣ1_3アルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよいＣ1_6アルキル基、Ｃ7_20
アラルキル基、Ｃ2_6アルケニル基、およびＣ2_6アルキ
ニル基、からなる群から選ばれる基であるか、Ｒeおよ
びＲfは隣接する窒素原子と共にＣ5_7環状アルキルアミ
ノ基を形成し、Ｘ~はアニオンを表す）を示す。〕で表
されるものが挙げられる。
eおよびＲfは同一または異なってもよく、水素原子、ヒ
ドロキシル基、カルボキシ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ
3_5シクロアルキル基もしくはＣ1_3アルコキシカルボニ
ル基で置換されていてもよいＣ1_6アルキル基、Ｃ7_20
アラルキル基、Ｃ2_6アルケニル基、およびＣ2_6アルキ
ニル基、からなる群から選ばれる基であるか、Ｒeおよ
びＲfは隣接する窒素原子と共にＣ5_7環状アルキルアミ
ノ基を形成し、Ｘ~はアニオンを表す）を示す。〕で表
されるものが挙げられる。
【０１１２】本発明の１４位および１５位の少なくとも
一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロ
マイシン誘導体の最も好ましい例としては一般式〔２
７〕：
一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロ
マイシン誘導体の最も好ましい例としては一般式〔２
７〕：
【０１１３】
【化６９】
【０１１４】〔式中、Ｒ4およびＲ5は水素もしくは水酸
基を示し、少なくとも一方は水酸基であり、Ｒａ’は式
〔２８〕：
基を示し、少なくとも一方は水酸基であり、Ｒａ’は式
〔２８〕：
【０１１５】
【化７０】
【０１１６】（式中、Ｒc’はエチルもしくはイソプロ
ピル基である）、またはＲａ’は式〔２９〕：
ピル基である）、またはＲａ’は式〔２９〕：
【０１１７】
【化７１】
【０１１８】（式中、Ｒe’およびＲf’は同一もしくは
異なってもよく、メチル、エチルおよびイソプロピル基
からなる群から選ばれる基であり、各基は水酸基、シア
ノ基、ハロゲン、シクロプロピルおよびプロパルギル基
からなる群から選ばれる１もしくはそれ以上の基で置換
されていてもよい、またはＲe’およびＲf’は隣接する
窒素原子と共にピロリジノ基もしくはピロリジノ環を形
成し、Ｘ~はハロゲンアニオンを表わす）を示す〕で表
わされるものが挙げられる。
異なってもよく、メチル、エチルおよびイソプロピル基
からなる群から選ばれる基であり、各基は水酸基、シア
ノ基、ハロゲン、シクロプロピルおよびプロパルギル基
からなる群から選ばれる１もしくはそれ以上の基で置換
されていてもよい、またはＲe’およびＲf’は隣接する
窒素原子と共にピロリジノ基もしくはピロリジノ環を形
成し、Ｘ~はハロゲンアニオンを表わす）を示す〕で表
わされるものが挙げられる。
【０１１９】本発明における１４位および１５位の少な
くとも一方が水酸基である６，９−アンヒドロエリスロ
マイシン誘導体またはその塩としては、一般式〔１１〕
中、R1がイソプロピルもしくはエチル基、Ｒ2がメチル
基、Ｒ18が水酸基、Ｒ7がメチル基、Ｒ8’が水酸基のも
のが好ましいものとして挙げられる。そして、この好ま
しい化合物の具体例としては、Ｎ-デメチル-15-ヒドロ
キシ-Ｎ-イソプロピル-8,9-アンヒドロエリスロマイシ
ンＡ 6,9-ヘミアセタール（化合物（３））、Ｎ-デメチ
ル-14-ヒドロキシ-Ｎ-イソプロピル-8,9-アンヒドロエ
リスロマイシンＡ 6,9-ヘミアセタール（化合物
（４））、3″-Ｏ-デメチル-Ｎ-デメチル-14-ヒドロキ
シ-Ｎ-イソプロピル-8,9-アンヒドロエリスロマイシン
Ａ 6,9-ヘミアセタール（化合物（５））、3″-Ｏ-デメ
チル-Ｎ-デメチル-Ｎ-イソプロピル-8,9-アンヒドロエ
リスロマイシンＡ 6,9-ヘミアセタール（化合物
（６））、Ｎ-デメチル-15-ヒドロキシ-Ｎ-エチル-8,9-
アンヒドロエリスロマイシンＡ 6,9-ヘミアセタール
（化合物（７））、Ｎ-デメチル-14-ヒドロキシ-Ｎ-エ
チル-8,9-アンヒドロエリスロマイシンＡ 6,9-ヘミアセ
タール（化合物（８））、および3″-Ｏ-デメチル-Ｎ-
デメチル-14-ヒドロキシ-Ｎ-エチル-8,9-アンヒドロエ
リスロマイシンＡ 6,9-ヘミアセタール（化合物
（９））などが挙げられる。
くとも一方が水酸基である６，９−アンヒドロエリスロ
マイシン誘導体またはその塩としては、一般式〔１１〕
中、R1がイソプロピルもしくはエチル基、Ｒ2がメチル
基、Ｒ18が水酸基、Ｒ7がメチル基、Ｒ8’が水酸基のも
のが好ましいものとして挙げられる。そして、この好ま
しい化合物の具体例としては、Ｎ-デメチル-15-ヒドロ
キシ-Ｎ-イソプロピル-8,9-アンヒドロエリスロマイシ
ンＡ 6,9-ヘミアセタール（化合物（３））、Ｎ-デメチ
ル-14-ヒドロキシ-Ｎ-イソプロピル-8,9-アンヒドロエ
リスロマイシンＡ 6,9-ヘミアセタール（化合物
（４））、3″-Ｏ-デメチル-Ｎ-デメチル-14-ヒドロキ
シ-Ｎ-イソプロピル-8,9-アンヒドロエリスロマイシン
Ａ 6,9-ヘミアセタール（化合物（５））、3″-Ｏ-デメ
チル-Ｎ-デメチル-Ｎ-イソプロピル-8,9-アンヒドロエ
リスロマイシンＡ 6,9-ヘミアセタール（化合物
（６））、Ｎ-デメチル-15-ヒドロキシ-Ｎ-エチル-8,9-
アンヒドロエリスロマイシンＡ 6,9-ヘミアセタール
（化合物（７））、Ｎ-デメチル-14-ヒドロキシ-Ｎ-エ
チル-8,9-アンヒドロエリスロマイシンＡ 6,9-ヘミアセ
タール（化合物（８））、および3″-Ｏ-デメチル-Ｎ-
デメチル-14-ヒドロキシ-Ｎ-エチル-8,9-アンヒドロエ
リスロマイシンＡ 6,9-ヘミアセタール（化合物
（９））などが挙げられる。
【０１２０】本発明に至った経過を以下の式〔１２〕お
よび〔表１〕に従って説明する。
よび〔表１〕に従って説明する。
【０１２１】
【化７２】
【０１２２】
【表１】
【０１２３】本発明者らは、先ず、公知の６，９−ヘミ
アセタール型エリスロマイシン誘導体である化合物 (1)
または (2) を動物に投与した時、生体内に消化管の運
動を促進する（ＧＭＳ活性）代謝物が生成するかどうか
を調べた。
アセタール型エリスロマイシン誘導体である化合物 (1)
または (2) を動物に投与した時、生体内に消化管の運
動を促進する（ＧＭＳ活性）代謝物が生成するかどうか
を調べた。
【０１２４】イヌの前趾に化合物 (1) のラクトビオン
酸塩（10 mｇ／kｇ，iv）を投与し、血液、肝臓、胆汁
および尿を HP-20 クロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル抽出で処理し、活性代謝物を定量した。ＧＭＳ活性
を示す代謝物は少なくとも２個あり、肝臓中に多く含ま
れ、血液中には原体が多く、尿および胆汁中にもかなり
含まれていた。投与後３０分の肝臓を採取、抽出濃縮液
をＨＰ−２０クロマトグラフィーに付し、８０％v/v メ
タノール／0.005Ｎ ＨＣｌ画分を酢酸エチルで抽出し、
濃縮後、粉末を得た。この粉末を分取ＨＰＬＣに付し、
２個の活性画分[化合物 (3) および (4) をそれぞれ含
む画分]を得た。これらは三次元ＨＰＬＣ上単一ピーク
を示し、ＦＡＢ．マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）は各
々 m/z７６０（MH+）(+は上付き)，６０２（MH-Cladin
ose）を示した。化合物 (2) のラクトビオン酸塩を上述
の方法と同様に処理し、化合物 (7) および(8) を得
た。化合物 (3), (4), (7) および (8) の外観は白色粉
末で、塩基性脂溶性の性質を有していた。これらの化合
物の物理化学的性状は実施例に示したとおりである。こ
れらの化合物の構造式はＮＭＲスペクトルの一種である
プロトン−プロトン二次元相関スペクトル（1H-1H COS
Y）データを詳細に解析することにより決定された。す
なわち，化合物 (3) および (4) の構造はそれぞれ化合
物 (1) の 15 -および 14 - 水酸化体、化合物 (7) お
よび (8) の構造はそれぞれ化合物 (2)の 15 - および
14 - 水酸化体であると判明した。
酸塩（10 mｇ／kｇ，iv）を投与し、血液、肝臓、胆汁
および尿を HP-20 クロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル抽出で処理し、活性代謝物を定量した。ＧＭＳ活性
を示す代謝物は少なくとも２個あり、肝臓中に多く含ま
れ、血液中には原体が多く、尿および胆汁中にもかなり
含まれていた。投与後３０分の肝臓を採取、抽出濃縮液
をＨＰ−２０クロマトグラフィーに付し、８０％v/v メ
タノール／0.005Ｎ ＨＣｌ画分を酢酸エチルで抽出し、
濃縮後、粉末を得た。この粉末を分取ＨＰＬＣに付し、
２個の活性画分[化合物 (3) および (4) をそれぞれ含
む画分]を得た。これらは三次元ＨＰＬＣ上単一ピーク
を示し、ＦＡＢ．マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）は各
々 m/z７６０（MH+）(+は上付き)，６０２（MH-Cladin
ose）を示した。化合物 (2) のラクトビオン酸塩を上述
の方法と同様に処理し、化合物 (7) および(8) を得
た。化合物 (3), (4), (7) および (8) の外観は白色粉
末で、塩基性脂溶性の性質を有していた。これらの化合
物の物理化学的性状は実施例に示したとおりである。こ
れらの化合物の構造式はＮＭＲスペクトルの一種である
プロトン−プロトン二次元相関スペクトル（1H-1H COS
Y）データを詳細に解析することにより決定された。す
なわち，化合物 (3) および (4) の構造はそれぞれ化合
物 (1) の 15 -および 14 - 水酸化体、化合物 (7) お
よび (8) の構造はそれぞれ化合物 (2)の 15 - および
14 - 水酸化体であると判明した。
【０１２５】本発明の１４位および１５位の少なくとも
一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロ
マイシン誘導体またはその塩（式〔１〕，式〔１１〕，
式〔１６〕等参照、以下、本発明目的化合物という場合
もある）を得る方法は、たとえば６，９−ヘミアセター
ル型エリスロマイシン誘導体（式〔１４〕，式〔１
５〕，式〔１７〕等参照、以下、本発明原料化合物とい
う場合もある）またはその塩を酸化反応に付す方法が挙
げられる。酸化反応は、例えば生物由来の酸化酵素を用
いることにより実施される。生物由来の酸化酵素として
は、ほ乳動物例えばイヌ，ウシ，ブタ，モルモット，ラ
ットなどの肝臓由来の酸化酵素を用いる。 該酵素は、
酵素自体あるいは酵素液として使用する。酵素液として
は、例えば肝臓を破砕し、組織を適当な濃度の緩衝液中
に懸濁し、ホモジェネートとして調製されたものをその
まま使用するか、あるいは該ホモジェネートを遠心分離
後、上清液にアセトンなどを加えて、粉末化した粗酵素
として使用する。酸化酵素を作用させる際、補酵素、脱
水素酵素および無機塩などを併用するのが好ましい。補
酵素としては、通常酸化還元反応に用いられる補酵素が
あげられる。例えばニコチンアミドアデニンジヌクレオ
チド（ＮＡＤ+）（+は上付き）、そのリン酸エステル
（ＮＡＤＰ+）（+は上付き）およびこれらの還元体（Ｎ
ＡＤＨおよびＮＡＤＰＨ）などである。脱水素酵素とし
ては、例えばＤ−グルコース６−リン酸脱水素酵素，グ
リセロール３−リン酸脱水素酵素などが挙げられる。無
機塩としては、例えば塩化マグネシウムなどのハロゲン
化アルカリ土類金属等である。反応時の原料化合物の濃
度は約５μｇ／mlから約５mg／ml、好ましくは約２０μ
ｇ／mlから約２mg／mlである。反応温度は約３０℃〜４
２℃、好ましくは約３４℃〜４０℃である。反応時間は
約５分〜２４時間、好ましくは約１０分〜２０時間であ
る。
一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロ
マイシン誘導体またはその塩（式〔１〕，式〔１１〕，
式〔１６〕等参照、以下、本発明目的化合物という場合
もある）を得る方法は、たとえば６，９−ヘミアセター
ル型エリスロマイシン誘導体（式〔１４〕，式〔１
５〕，式〔１７〕等参照、以下、本発明原料化合物とい
う場合もある）またはその塩を酸化反応に付す方法が挙
げられる。酸化反応は、例えば生物由来の酸化酵素を用
いることにより実施される。生物由来の酸化酵素として
は、ほ乳動物例えばイヌ，ウシ，ブタ，モルモット，ラ
ットなどの肝臓由来の酸化酵素を用いる。 該酵素は、
酵素自体あるいは酵素液として使用する。酵素液として
は、例えば肝臓を破砕し、組織を適当な濃度の緩衝液中
に懸濁し、ホモジェネートとして調製されたものをその
まま使用するか、あるいは該ホモジェネートを遠心分離
後、上清液にアセトンなどを加えて、粉末化した粗酵素
として使用する。酸化酵素を作用させる際、補酵素、脱
水素酵素および無機塩などを併用するのが好ましい。補
酵素としては、通常酸化還元反応に用いられる補酵素が
あげられる。例えばニコチンアミドアデニンジヌクレオ
チド（ＮＡＤ+）（+は上付き）、そのリン酸エステル
（ＮＡＤＰ+）（+は上付き）およびこれらの還元体（Ｎ
ＡＤＨおよびＮＡＤＰＨ）などである。脱水素酵素とし
ては、例えばＤ−グルコース６−リン酸脱水素酵素，グ
リセロール３−リン酸脱水素酵素などが挙げられる。無
機塩としては、例えば塩化マグネシウムなどのハロゲン
化アルカリ土類金属等である。反応時の原料化合物の濃
度は約５μｇ／mlから約５mg／ml、好ましくは約２０μ
ｇ／mlから約２mg／mlである。反応温度は約３０℃〜４
２℃、好ましくは約３４℃〜４０℃である。反応時間は
約５分〜２４時間、好ましくは約１０分〜２０時間であ
る。
【０１２６】また，本発明目的化合物またはその塩は本
発明原料化合物またはその塩に微生物由来の酸化酵素を
作用させることにより得られる。該微生物は本発明原料
化合物たる６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン
誘導体を酸化する能力を有する微生物である。たとえば
放線菌に属する菌があげられる。そのうち、たとえば、
アミコラトプシス（Amycolatopsis)属〔１９９２年版Ｉ
ＦＯリストによる。１９８８年版ＩＦＯリストではスト
レプトミセス（Streptomyces）属〕、サッカロスリック
ス（Saccharothrix)属〔１９９２年版ＩＦＯリストによ
る。１９８８年版ＩＦＯリストではノカルジア（Nocard
ia）属〕またはダクチロスポランジウム（Dactylospora
ngium）属などに属する菌が好ましい。代表的な菌株と
してはアミコラトプシス・トリポホラス（Amycolatopsi
s tolypophorus）ＩＦＯ １３１５１〔１９９２年版Ｉ
ＦＯリストによる。１９８８年版ＩＦＯリストではスト
レプトミセス・トリポホラス(Streptomyces tolypophor
us)ＩＦＯ １３１５１。〕、サッカロスリックス・ムタ
ビリス・サブスピーシーズ・カプレオラス（Sassharoth
rix mutabilis subsp.capreolus）ＩＦＯ １２８４７
〔１９９２年版ＩＦＯリストによる。１９８８年版ＩＦ
Ｏリストではノカルディア・カプレオラ（Nocardia cap
reola）ＩＦＯ １２８４７。〕またはダクチロスポラン
ジウム・バリエスポラム（Dactylosporangium variespo
rum）ＩＦＯ １４１０４〔１９９２年版ＩＦＯリストに
記載されている。〕などがある。上記のＩＦＯ番号は、
財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）における受託番号を示
す。これらの放線菌は、他の放線菌の場合と同様に、た
とえば紫外線、エックス線、放射線などの照射、単胞子
分離、種々の変異処理あるいはその他の手段で変異させ
ることができ、このような変異株あるいは自然に得られ
る突然変異株であっても、上記した菌株と分類学的性状
との比較において実質的に別種とするに足らず、しかも
原料化合物を酸化する能力を有するものは、すべて本発
明方法に利用し得る。
発明原料化合物またはその塩に微生物由来の酸化酵素を
作用させることにより得られる。該微生物は本発明原料
化合物たる６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン
誘導体を酸化する能力を有する微生物である。たとえば
放線菌に属する菌があげられる。そのうち、たとえば、
アミコラトプシス（Amycolatopsis)属〔１９９２年版Ｉ
ＦＯリストによる。１９８８年版ＩＦＯリストではスト
レプトミセス（Streptomyces）属〕、サッカロスリック
ス（Saccharothrix)属〔１９９２年版ＩＦＯリストによ
る。１９８８年版ＩＦＯリストではノカルジア（Nocard
ia）属〕またはダクチロスポランジウム（Dactylospora
ngium）属などに属する菌が好ましい。代表的な菌株と
してはアミコラトプシス・トリポホラス（Amycolatopsi
s tolypophorus）ＩＦＯ １３１５１〔１９９２年版Ｉ
ＦＯリストによる。１９８８年版ＩＦＯリストではスト
レプトミセス・トリポホラス(Streptomyces tolypophor
us)ＩＦＯ １３１５１。〕、サッカロスリックス・ムタ
ビリス・サブスピーシーズ・カプレオラス（Sassharoth
rix mutabilis subsp.capreolus）ＩＦＯ １２８４７
〔１９９２年版ＩＦＯリストによる。１９８８年版ＩＦ
Ｏリストではノカルディア・カプレオラ（Nocardia cap
reola）ＩＦＯ １２８４７。〕またはダクチロスポラン
ジウム・バリエスポラム（Dactylosporangium variespo
rum）ＩＦＯ １４１０４〔１９９２年版ＩＦＯリストに
記載されている。〕などがある。上記のＩＦＯ番号は、
財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）における受託番号を示
す。これらの放線菌は、他の放線菌の場合と同様に、た
とえば紫外線、エックス線、放射線などの照射、単胞子
分離、種々の変異処理あるいはその他の手段で変異させ
ることができ、このような変異株あるいは自然に得られ
る突然変異株であっても、上記した菌株と分類学的性状
との比較において実質的に別種とするに足らず、しかも
原料化合物を酸化する能力を有するものは、すべて本発
明方法に利用し得る。
【０１２７】これらの菌の培養に用いられる培地は該菌
が利用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固体状で
もよいが、大量に処理する時は液体培地を用いるのがよ
り適当である。培地には当該菌が同化し得る炭素源、窒
素源、無機物質、微量栄養源が適宜配合される。炭素源
としては、たとえばグルコース，ラクトース，シューク
ロース，マルトース，デキストリン，スターチ，グリセ
リン，マンニトール，ソルビトール，油脂類（例、大豆
油，ラード油，チキン油など），ｎ−パラフィンなど
が、窒素源としては、たとえば肉エキス，酵母エキス，
大豆粉，コーン・スチープ・リカー，ペプトン，棉実
油，廃糖蜜，尿素，アンモニウム塩類（例、硫酸アンモ
ニウム，塩化アンモニウムなど）などが用いられる。さ
らに、ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウ
ムなどを含む塩類、鉄，マンガン，亜鉛，コバルト，ニ
ッケルなどの金属塩類，リン酸，ホウ酸などの塩類や酢
酸，プロピオン酸，蓚酸などの有機酸の塩類が適宜用い
られる。その他、アミノ酸（例、グルタミン酸，アスパ
ラギン酸，アラニン，リジン，メチオニン，プロリンな
ど），ペプチド（例、ジペプチド，トリペプチドな
ど），ビタミン類（例、ビタミンＢ1，ビタミンＢ2，ビ
タミンＢ6，ニコチン酸，ビタミンＢ12，ビタミンＣ な
ど），核酸類（例、プリン，ピリミジン，その誘導体な
ど）などを含有させてもよい。
が利用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固体状で
もよいが、大量に処理する時は液体培地を用いるのがよ
り適当である。培地には当該菌が同化し得る炭素源、窒
素源、無機物質、微量栄養源が適宜配合される。炭素源
としては、たとえばグルコース，ラクトース，シューク
ロース，マルトース，デキストリン，スターチ，グリセ
リン，マンニトール，ソルビトール，油脂類（例、大豆
油，ラード油，チキン油など），ｎ−パラフィンなど
が、窒素源としては、たとえば肉エキス，酵母エキス，
大豆粉，コーン・スチープ・リカー，ペプトン，棉実
油，廃糖蜜，尿素，アンモニウム塩類（例、硫酸アンモ
ニウム，塩化アンモニウムなど）などが用いられる。さ
らに、ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウ
ムなどを含む塩類、鉄，マンガン，亜鉛，コバルト，ニ
ッケルなどの金属塩類，リン酸，ホウ酸などの塩類や酢
酸，プロピオン酸，蓚酸などの有機酸の塩類が適宜用い
られる。その他、アミノ酸（例、グルタミン酸，アスパ
ラギン酸，アラニン，リジン，メチオニン，プロリンな
ど），ペプチド（例、ジペプチド，トリペプチドな
ど），ビタミン類（例、ビタミンＢ1，ビタミンＢ2，ビ
タミンＢ6，ニコチン酸，ビタミンＢ12，ビタミンＣ な
ど），核酸類（例、プリン，ピリミジン，その誘導体な
ど）などを含有させてもよい。
【０１２８】培地のｐＨを調節する目的で無機酸（例、
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸など），有機酸
（例、酢酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸など），アルカリ
類（例、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナト
リウムなど）または緩衝液（例、リン酸二水素ナトリウ
ム，リン酸水素二ナトリウムなど）などを加え、あるい
は消泡の目的で、油脂類（例、大豆油，ラード油，チキ
ン油など），界面活性剤などの適量を添加しても差し支
えない。たとえば液体培養の際、培地のｐＨは中性付近
が好ましい。そのうち、特にｐＨ約５〜８が好ましい。
培養温度は約２０℃〜３７℃が好ましい。培養時間は約
６時間〜７２時間が好ましい。中でも、特に約１２時間
〜４８時間が好ましい。
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸など），有機酸
（例、酢酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸など），アルカリ
類（例、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナト
リウムなど）または緩衝液（例、リン酸二水素ナトリウ
ム，リン酸水素二ナトリウムなど）などを加え、あるい
は消泡の目的で、油脂類（例、大豆油，ラード油，チキ
ン油など），界面活性剤などの適量を添加しても差し支
えない。たとえば液体培養の際、培地のｐＨは中性付近
が好ましい。そのうち、特にｐＨ約５〜８が好ましい。
培養温度は約２０℃〜３７℃が好ましい。培養時間は約
６時間〜７２時間が好ましい。中でも、特に約１２時間
〜４８時間が好ましい。
【０１２９】本発明の酸化酵素により、例えば本発明原
料化合物（例、〔式１４〕，〔式１５〕，〔式１７〕
等）の１４位、１５位および３”位−Ｏ−メチル基の１
箇所またはそれらの２箇所以上が水酸基に変換される。
酸化酵素は、酵素自体あるいは酵素液として使用する。
酵素液としては、前述の培養液をそのまま、あるいは培
養液を遠心分離後、上清液にアセトンなどを加えて、粉
末化した粗酵素を含有する液として使用してもよい。本
発明は、培養液を使用するのが好ましい。また、酵素液
中に、例えばニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
（ＮＡＤ+）（+は上付き），そのリン酸エステル（ＮＡ
ＤＰ+）（+は上付き）およびこれらの還元体（ＮＡＤＨ
およびＮＡＤＰＨ）などの補酵素、例えばＤ−グルコー
ス−６−リン酸，グリセロール−３−リン酸などの脱水
素酵素あるいは例えば塩化マグネシウムなどのハロゲン
化アルカリ土類金属などの無機塩などを用いてもよい。
酵素液に原料を加え反応させる際の原料濃度は約１μｇ
／mlから２０mg／mlが好ましい。そのうち約２μｇ／ml
から１０mg／mlがさらに好ましい。反応温度は約１８℃
ないし４２℃が好ましい。そのうち約２４℃ないし３７
℃がさらに好ましい。反応時間は約１分ないし５０時間
が好ましい。そのうち約５分ないし３０時間がさらに好
ましい。
料化合物（例、〔式１４〕，〔式１５〕，〔式１７〕
等）の１４位、１５位および３”位−Ｏ−メチル基の１
箇所またはそれらの２箇所以上が水酸基に変換される。
酸化酵素は、酵素自体あるいは酵素液として使用する。
酵素液としては、前述の培養液をそのまま、あるいは培
養液を遠心分離後、上清液にアセトンなどを加えて、粉
末化した粗酵素を含有する液として使用してもよい。本
発明は、培養液を使用するのが好ましい。また、酵素液
中に、例えばニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
（ＮＡＤ+）（+は上付き），そのリン酸エステル（ＮＡ
ＤＰ+）（+は上付き）およびこれらの還元体（ＮＡＤＨ
およびＮＡＤＰＨ）などの補酵素、例えばＤ−グルコー
ス−６−リン酸，グリセロール−３−リン酸などの脱水
素酵素あるいは例えば塩化マグネシウムなどのハロゲン
化アルカリ土類金属などの無機塩などを用いてもよい。
酵素液に原料を加え反応させる際の原料濃度は約１μｇ
／mlから２０mg／mlが好ましい。そのうち約２μｇ／ml
から１０mg／mlがさらに好ましい。反応温度は約１８℃
ないし４２℃が好ましい。そのうち約２４℃ないし３７
℃がさらに好ましい。反応時間は約１分ないし５０時間
が好ましい。そのうち約５分ないし３０時間がさらに好
ましい。
【０１３０】反応液から目的とする６，９−ヘミアセタ
ール型エリスロマイシン誘導体またはその塩を採取する
方法を以下に述べる。該化合物は塩基性で脂溶性を示す
ため、この性質を利用する天然物化学の一般的手段を用
いればよい。例えば、１）酵素反応液にろ過補助剤等を
加えてろ過あるいは遠心分離に付し、固形物を除去し、
得られたろ液をｐＨ約５ないし１１、好ましくはｐＨ約
６ないし１０に調整後、水と混和しない有機溶媒（例え
ば、クロロホルム，酢酸エチル，メチルイソブチルケト
ンあるいはイソブタノールなど）を加え、該化合物を抽
出する。該抽出液を無機物質を含む水（例えば、重曹
水，炭酸ナトリウム水溶液など）および水で洗浄後、有
機溶媒層を濃縮し、該化合物を含有する粗物質を得る方
法、あるいは、２）担体を用いて、酵素反応液あるい
は、上述のようにろ過を行ったろ液から該化合物の粗物
質を採取する方法などを用いる。酵素反応液中の活性物
質を吸着させた担体から活性物質を溶出するには、適当
な、たとえばアセトン、アセトニトリルあるいはメタノ
ールなどの有機溶媒と水または適当量の酸（例えば、塩
酸，硫酸など）を含む水との混合溶媒が用いられる。溶
出画分は有機溶媒を除去後、前述の溶媒抽出法で処理
し、目的物を抽出する。抽出液を濃縮すると粗物質が得
られる。本発明では担体を用いて、酵素反応液から該化
合物の粗物質を採取する方法が好ましい。担体としては
慣用の無機あるいは有機の担体、例えば活性炭、吸着樹
脂、イオン交換樹脂、アルミナ、セルロース、イオン交
換セルロース、セファデックス、イオン交換セファデッ
クスなどが用いられる。そのうち吸着性樹脂が好まし
い。特にダイアイオン ＨＰ−２０およびＳＰ−２０７
（三菱化成工業社製），アンバーライトＸＡＤ−Ｉおよ
びII（ローム・アンド・ハース社製，米国）などの吸着
性樹脂が好ましい。
ール型エリスロマイシン誘導体またはその塩を採取する
方法を以下に述べる。該化合物は塩基性で脂溶性を示す
ため、この性質を利用する天然物化学の一般的手段を用
いればよい。例えば、１）酵素反応液にろ過補助剤等を
加えてろ過あるいは遠心分離に付し、固形物を除去し、
得られたろ液をｐＨ約５ないし１１、好ましくはｐＨ約
６ないし１０に調整後、水と混和しない有機溶媒（例え
ば、クロロホルム，酢酸エチル，メチルイソブチルケト
ンあるいはイソブタノールなど）を加え、該化合物を抽
出する。該抽出液を無機物質を含む水（例えば、重曹
水，炭酸ナトリウム水溶液など）および水で洗浄後、有
機溶媒層を濃縮し、該化合物を含有する粗物質を得る方
法、あるいは、２）担体を用いて、酵素反応液あるい
は、上述のようにろ過を行ったろ液から該化合物の粗物
質を採取する方法などを用いる。酵素反応液中の活性物
質を吸着させた担体から活性物質を溶出するには、適当
な、たとえばアセトン、アセトニトリルあるいはメタノ
ールなどの有機溶媒と水または適当量の酸（例えば、塩
酸，硫酸など）を含む水との混合溶媒が用いられる。溶
出画分は有機溶媒を除去後、前述の溶媒抽出法で処理
し、目的物を抽出する。抽出液を濃縮すると粗物質が得
られる。本発明では担体を用いて、酵素反応液から該化
合物の粗物質を採取する方法が好ましい。担体としては
慣用の無機あるいは有機の担体、例えば活性炭、吸着樹
脂、イオン交換樹脂、アルミナ、セルロース、イオン交
換セルロース、セファデックス、イオン交換セファデッ
クスなどが用いられる。そのうち吸着性樹脂が好まし
い。特にダイアイオン ＨＰ−２０およびＳＰ−２０７
（三菱化成工業社製），アンバーライトＸＡＤ−Ｉおよ
びII（ローム・アンド・ハース社製，米国）などの吸着
性樹脂が好ましい。
【０１３１】この粗物質をさらに精製し、純粋な６，９
−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体またはその
塩を得ることもできる。例えば種々のクロマトグラフィ
ー法が有利に用いられる。例えば、カラムクロマトグラ
フィー法を行なう場合、担体としては慣用の無機あるい
は有機の担体、例えば活性炭、吸着樹脂、アルミナ、セ
ルロース、結晶セルロース、イオン交換セルロース、セ
ファデックス（例、セファデックスＬＨ−２０（ファル
マシア社製，スウエーデン）等）、イオン交換セファデ
ックス、シリカゲルなどが用いられる。これらは通常カ
ラムクロマトグラフィー法で行なわれる。カラムから活
性物質を溶出するには適当な有機溶媒たとえばｎ−ヘキ
サン，クロロホルム，トルエン，酢酸エチル，ジクロロ
エタン，アセトン，メタノールなどの単独あるいはこれ
らの混合溶媒が用いられる。粗物質をさらに精製し、純
粋な目的物を得るには分取用高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）を用いてもよい。担体としてはオクタデ
シルシラン（以下、ＯＤＳと略す）系またはシリカゲル
系のものが有利に用いられる。例えばＯＤＳの場合、移
動相としてはメタノールあるいはアセトニトリルと塩類
含有水溶液の混合溶液が有利に用いられる。目的物を含
む溶出液を水と混和しない適当な有機溶媒で抽出し、抽
出液を濃縮後、残渣を上述の適当な有機溶媒などから粉
末化して純粋な目的化合物を得る。
−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体またはその
塩を得ることもできる。例えば種々のクロマトグラフィ
ー法が有利に用いられる。例えば、カラムクロマトグラ
フィー法を行なう場合、担体としては慣用の無機あるい
は有機の担体、例えば活性炭、吸着樹脂、アルミナ、セ
ルロース、結晶セルロース、イオン交換セルロース、セ
ファデックス（例、セファデックスＬＨ−２０（ファル
マシア社製，スウエーデン）等）、イオン交換セファデ
ックス、シリカゲルなどが用いられる。これらは通常カ
ラムクロマトグラフィー法で行なわれる。カラムから活
性物質を溶出するには適当な有機溶媒たとえばｎ−ヘキ
サン，クロロホルム，トルエン，酢酸エチル，ジクロロ
エタン，アセトン，メタノールなどの単独あるいはこれ
らの混合溶媒が用いられる。粗物質をさらに精製し、純
粋な目的物を得るには分取用高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）を用いてもよい。担体としてはオクタデ
シルシラン（以下、ＯＤＳと略す）系またはシリカゲル
系のものが有利に用いられる。例えばＯＤＳの場合、移
動相としてはメタノールあるいはアセトニトリルと塩類
含有水溶液の混合溶液が有利に用いられる。目的物を含
む溶出液を水と混和しない適当な有機溶媒で抽出し、抽
出液を濃縮後、残渣を上述の適当な有機溶媒などから粉
末化して純粋な目的化合物を得る。
【０１３２】本発明の１４位および１５位の少なくとも
一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロ
マイシン誘導体は、アミノ基を有しているので、それ自
体公知の方法で、酸と作用して生理学的に許容される塩
を形成することができる。酸としては例えば有機酸
（例、エチルコハク酸，ラクトビオン酸，シュウ酸，コ
ハク酸，クエン酸，乳酸，酢酸，メタンスルホン酸
等）、無機酸（例、硫酸，塩酸，リン酸等）などがあげ
られる。上記１４位および１５位の少なくとも一方が水
酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン
誘導体を原料化合物として、アルキル化、アルケニル化
またはアルキニル化反応（４級アンモニウム化反応）に
付すことにより四級塩を製造することができる。該反応
に用いられる試薬としては、たとえば対応するアルキ
ル，アルケニルまたはアルキニルのハロゲン化物，エス
テル，トリオキソニウム塩などが挙げられる。該ハロゲ
ン化物におけるハロゲンとしては、たとえば塩素，臭
素，ヨウ素が挙げられ、なかでもヨウ素が好ましい。該
エステルとしては、たとえば硫酸エステルなどが挙げら
れる。該トリオキソニウム塩の具体例としては、たとえ
ばトリメチルオキソニウムフルオロボレート，トリエチ
ルオキソニウムフルオロボレートなどが挙げられる。該
反応試薬は、原料化合物１モルに対し約１〜100モル当
量、好ましくは約2〜25モル当量である。該反応に用い
る溶媒としては、たとえばハロゲン化炭化水素（例、ク
ロロホルム，ジクロルメタン）、エーテル類（例、エチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン）、エステル類（例、
酢酸エチル）、アルコール類(例、メタノール、エタノ
ール)などが挙げられる。該反応は、氷冷下（約０℃）
ないし溶媒の沸点（約100℃まで)、好ましくは室温（約
15〜25℃）ないし約80℃である。反応時間は、約２時間
〜１週間である。なお、４級アンモニウム化反応は前記
アシル化反応等の前または後に行うことができ、とりわ
けその後に行うのが好ましい。反応液から、必要により
炭酸ナトリウム水、食塩水などによる洗滌、乾燥、濃縮
処理後、エーテル等を加えて沈殿を濾取するなどにより
生成物を単離すれば、４級アンモニウムイオン化に用い
た試薬からの陰イオンの塩が得られる。反応液を、たと
えばシリカゲル，イオン交換樹脂カラムクロマトグラフ
ィー処理し、たとえば展開溶媒としてクロロホルム−メ
タノールに濃アンモニア水を加えた系などを用いた場合
には、陰イオンとしてヒドロキシド（OH~)である化合物
が得られる。このようにして得られた化合物の陰イオン
を常套手段により他の陰イオンに交換する事ができる。
該４級アンモニウム塩における陰イオンとしては、例え
ばハロゲンイオン（例、ヨードイオン，ブロムイオン，
クロルイオンなど）、硫酸イオン，リン酸イオン，硝酸
イオン，メタンスルフェートイオン，p-トリルスルフェ
ートイオン，ベンゼンスルフェートイオン，水酸イオ
ン，有機カルボキシレートイオン（例：オキザレートイ
オン，マレエートイオン，フマレートイオン，サクシネ
ートイオン，シトレートイオン，ラクテートイオン，ト
リフルオロアセテートイオン，ラクトビオネートイオ
ン，アセテートイオン，プロピオネートイオン，エチル
サクシネートイオン）等が挙げられる。
一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロ
マイシン誘導体は、アミノ基を有しているので、それ自
体公知の方法で、酸と作用して生理学的に許容される塩
を形成することができる。酸としては例えば有機酸
（例、エチルコハク酸，ラクトビオン酸，シュウ酸，コ
ハク酸，クエン酸，乳酸，酢酸，メタンスルホン酸
等）、無機酸（例、硫酸，塩酸，リン酸等）などがあげ
られる。上記１４位および１５位の少なくとも一方が水
酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン
誘導体を原料化合物として、アルキル化、アルケニル化
またはアルキニル化反応（４級アンモニウム化反応）に
付すことにより四級塩を製造することができる。該反応
に用いられる試薬としては、たとえば対応するアルキ
ル，アルケニルまたはアルキニルのハロゲン化物，エス
テル，トリオキソニウム塩などが挙げられる。該ハロゲ
ン化物におけるハロゲンとしては、たとえば塩素，臭
素，ヨウ素が挙げられ、なかでもヨウ素が好ましい。該
エステルとしては、たとえば硫酸エステルなどが挙げら
れる。該トリオキソニウム塩の具体例としては、たとえ
ばトリメチルオキソニウムフルオロボレート，トリエチ
ルオキソニウムフルオロボレートなどが挙げられる。該
反応試薬は、原料化合物１モルに対し約１〜100モル当
量、好ましくは約2〜25モル当量である。該反応に用い
る溶媒としては、たとえばハロゲン化炭化水素（例、ク
ロロホルム，ジクロルメタン）、エーテル類（例、エチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン）、エステル類（例、
酢酸エチル）、アルコール類(例、メタノール、エタノ
ール)などが挙げられる。該反応は、氷冷下（約０℃）
ないし溶媒の沸点（約100℃まで)、好ましくは室温（約
15〜25℃）ないし約80℃である。反応時間は、約２時間
〜１週間である。なお、４級アンモニウム化反応は前記
アシル化反応等の前または後に行うことができ、とりわ
けその後に行うのが好ましい。反応液から、必要により
炭酸ナトリウム水、食塩水などによる洗滌、乾燥、濃縮
処理後、エーテル等を加えて沈殿を濾取するなどにより
生成物を単離すれば、４級アンモニウムイオン化に用い
た試薬からの陰イオンの塩が得られる。反応液を、たと
えばシリカゲル，イオン交換樹脂カラムクロマトグラフ
ィー処理し、たとえば展開溶媒としてクロロホルム−メ
タノールに濃アンモニア水を加えた系などを用いた場合
には、陰イオンとしてヒドロキシド（OH~)である化合物
が得られる。このようにして得られた化合物の陰イオン
を常套手段により他の陰イオンに交換する事ができる。
該４級アンモニウム塩における陰イオンとしては、例え
ばハロゲンイオン（例、ヨードイオン，ブロムイオン，
クロルイオンなど）、硫酸イオン，リン酸イオン，硝酸
イオン，メタンスルフェートイオン，p-トリルスルフェ
ートイオン，ベンゼンスルフェートイオン，水酸イオ
ン，有機カルボキシレートイオン（例：オキザレートイ
オン，マレエートイオン，フマレートイオン，サクシネ
ートイオン，シトレートイオン，ラクテートイオン，ト
リフルオロアセテートイオン，ラクトビオネートイオ
ン，アセテートイオン，プロピオネートイオン，エチル
サクシネートイオン）等が挙げられる。
【０１３３】本発明の原料化合物たる６，９−ヘミアセ
タール型エリスロマイシン誘導体またはその塩は、公知
の常套手段たとえば前述の文献（特開昭６３−９９０９
２号公報、特開昭６３−９９０１６号公報および J. Me
d. Chem. 30, 1941-1943 (1987)）に記載の方法により
得られる。本発明の目的化合物たる１４位および１５位
の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセター
ル型エリスロマイシン誘導体またはその塩は後述する試
験例で示すように強い消化管機能促進作用を示す。ま
た，本発明の化合物 (8) のラクトビオン酸塩はマウス
を用いた急性毒性試験において，100 mg/kg の投与量
(静脈内注射）においても死亡例を認めなかった。この
ように，本発明の目的化合物たる１４位および１５位の
少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール
型エリスロマイシン誘導体またはその塩は優れた消化管
機能促進作用を有し、しかも毒性は弱いので、哺乳動物
（例、マウス，ラット，イヌ，ウシ，ブタ，ヒト等）の
消化機能異常（例、胃における悪心，嘔吐，食欲不振
等）の治療を目的として、消化管機能促進剤として有用
である。
タール型エリスロマイシン誘導体またはその塩は、公知
の常套手段たとえば前述の文献（特開昭６３−９９０９
２号公報、特開昭６３−９９０１６号公報および J. Me
d. Chem. 30, 1941-1943 (1987)）に記載の方法により
得られる。本発明の目的化合物たる１４位および１５位
の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセター
ル型エリスロマイシン誘導体またはその塩は後述する試
験例で示すように強い消化管機能促進作用を示す。ま
た，本発明の化合物 (8) のラクトビオン酸塩はマウス
を用いた急性毒性試験において，100 mg/kg の投与量
(静脈内注射）においても死亡例を認めなかった。この
ように，本発明の目的化合物たる１４位および１５位の
少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール
型エリスロマイシン誘導体またはその塩は優れた消化管
機能促進作用を有し、しかも毒性は弱いので、哺乳動物
（例、マウス，ラット，イヌ，ウシ，ブタ，ヒト等）の
消化機能異常（例、胃における悪心，嘔吐，食欲不振
等）の治療を目的として、消化管機能促進剤として有用
である。
【０１３４】本発明の目的化合物たる１４位および１５
位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセタ
ール型エリスロマイシン誘導体またはその塩を有効成分
とする消化管機能促進剤は、該化合物を薬理学的に許容
される担体と混合することにより得られる。本剤は、非
経口剤としてたとえば、注射剤，点滴剤，液剤，懸濁液
剤および坐剤等、経口剤としてたとえば、カプセル剤，
錠剤，シロップ剤，散剤および顆粒剤等またはそのほか
の医薬として適切な剤型で提供できる。非経口剤、たと
えば注射剤を製造する際には等張化剤（例、グルコー
ス，ソルビトール，マンニトール，塩化ナトリウムな
ど），保存剤（例、ベンジルアルコール，クロロブタノ
ール，パラヒドロキシ安息香酸メチルなど），抗凝固剤
（例、デキストラン硫酸，ヘパリンなど），溶解補助剤
（例、ラクトビオン酸類，シクロデキストリン類，ツイ
ーンなど），安定化剤（例、ポリエチレングルコール，
ポリ乳酸など）などが含まれていてもよい。投与に当た
っては、これら抗生物質を慣用の水性希釈剤中に溶解
し、液剤として用いる。希釈剤としてはぶどう糖水溶
液，生理食塩水，リンゲル液，栄養補給剤液などが含ま
れる。また、経口剤には添加剤、たとえば、賦形剤，結
合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色剤，矯味剤，安定化剤など
が含まれていてもよい。これらの製剤は経口的あるいは
非経口的に哺乳動物に投与される。たとえばヒトに用い
る場合の投与量は対象疾病の種類，程度，患者の年齢な
どで変動し得る。通常、１日成人１人当たり、非経口的
には約０．１mg〜２０mgである。好ましくは約０．２mg
〜５mgである。経口的には約１mg〜１００mgである。好
ましくは約２mg〜５０mgである。以下の実施例における
原料化合物（化合物（１）および（２））および目的化
合物（化合物（３）〜（９））の構造式をまとめて〔表
１〕（前出）に示した。
位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセタ
ール型エリスロマイシン誘導体またはその塩を有効成分
とする消化管機能促進剤は、該化合物を薬理学的に許容
される担体と混合することにより得られる。本剤は、非
経口剤としてたとえば、注射剤，点滴剤，液剤，懸濁液
剤および坐剤等、経口剤としてたとえば、カプセル剤，
錠剤，シロップ剤，散剤および顆粒剤等またはそのほか
の医薬として適切な剤型で提供できる。非経口剤、たと
えば注射剤を製造する際には等張化剤（例、グルコー
ス，ソルビトール，マンニトール，塩化ナトリウムな
ど），保存剤（例、ベンジルアルコール，クロロブタノ
ール，パラヒドロキシ安息香酸メチルなど），抗凝固剤
（例、デキストラン硫酸，ヘパリンなど），溶解補助剤
（例、ラクトビオン酸類，シクロデキストリン類，ツイ
ーンなど），安定化剤（例、ポリエチレングルコール，
ポリ乳酸など）などが含まれていてもよい。投与に当た
っては、これら抗生物質を慣用の水性希釈剤中に溶解
し、液剤として用いる。希釈剤としてはぶどう糖水溶
液，生理食塩水，リンゲル液，栄養補給剤液などが含ま
れる。また、経口剤には添加剤、たとえば、賦形剤，結
合剤，崩壊剤，滑沢剤，着色剤，矯味剤，安定化剤など
が含まれていてもよい。これらの製剤は経口的あるいは
非経口的に哺乳動物に投与される。たとえばヒトに用い
る場合の投与量は対象疾病の種類，程度，患者の年齢な
どで変動し得る。通常、１日成人１人当たり、非経口的
には約０．１mg〜２０mgである。好ましくは約０．２mg
〜５mgである。経口的には約１mg〜１００mgである。好
ましくは約２mg〜５０mgである。以下の実施例における
原料化合物（化合物（１）および（２））および目的化
合物（化合物（３）〜（９））の構造式をまとめて〔表
１〕（前出）に示した。
【０１３５】これらの化合物を〔表２〕に示す溶媒系を
移動層に用いたＨＰＬＣに付し、それぞれの保持時間を
〔表２〕に示した。
移動層に用いたＨＰＬＣに付し、それぞれの保持時間を
〔表２〕に示した。
【０１３６】
【表２】
【０１３７】以下実施例および試験例によって本発明の
内容をさらに具体的に説明する。培地中の％は重量／容
量％を、カラムクロマトグラフィーにおける％は容量／
容量％を各々表す。実施例中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム
に関する略号は以下の意味を有する。 ｓ：シングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレッ
ト，ｑ：クワルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｍ：
マルチプレット，ｂｒ：幅広い，Ｊ：カップリング定数 実施例中の13Ｃ ＮＭＲスペクトラムに関する略号は以
下の意味を有する。 ｓ：４級炭素原子、ｄ：ＣＨ，ｔ：ＣＨ2，ｑ：ＣＨ3 実施例１ イヌ肝臓ホモジネート（１０％，０.０１Ｍリン酸ナト
リウムカリウム緩衝液，ｐＨ７.４）を０℃で遠心分離
（１００００rpm，１０分間）し、上清液（４００ml）
を２００mlずつ三角フラスコ（１.０リットル）に分注
した。氷冷下それぞれにニコチンアミド（１Ｍ水溶液、
１.０ml）、塩化マグネシウム（１Ｍ水溶液、０．５０m
l）、グルコース−６−リン酸（１７０mg）、ＮＡＤＰ+
（+は上付き，２３mg）およびグルコース−６−リン酸
脱水素酵素（１００単位／ml，１００μl） を順次加え
て混和した。次いで化合物 (2) のラクトビオン酸塩
（モル比１：１．１，２０mg／ml 水溶液，２．５ml）
をそれぞれのフラスコに加え、ウレタン栓をして３７℃
で２．５時間振盪混和した。反応混合物を合わせてｐＨ
５.４に調整後、酢酸エチル−ヘキサン混液（２：１，
４００ml）と混和し、遠沈（１００００rpm，１０分
間）により水層を有機層および沈殿物から分離した。得
られた水層（４００ml，ｐＨ４.４）をｐＨ８.１〜８.
６に調整し酢酸エチル（２００ml）で３回抽出し、得ら
れた酢酸エチル層を合わせて、水（１００ml）および飽
和食塩水（５０ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮乾固したところ油状物（８３mg）が得られた。
残水層（４００ml）および水洗層（１００ml）を合わせ
て食塩（５０ｇ）を加え、ｐＨ８.１〜８.６に調整し酢
酸エチル（３００ml）で抽出し、得られた酢酸エチル層
を飽和食塩水（５０ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固したところ油状物（２９mg）が得られ
た。得られた粗抽出物を合わせてメタノール（１.３m
l）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−
Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；２８％v/vアセトニト
リル／０．０２Ｍリン酸緩衝液，ｐＨ４，流速；１０ml
／min）に付し、溶出容量２００〜２４０ ml [ 化合物
(7) を含む画分 ] および３６５〜４８０ml [化合物
(8) を含む画分] をそれぞれ集めてｐＨ７.４に調整
後、減圧下約１０mlまで 濃縮した。化合物 (7) を含む
画分の濃縮液に食塩（２.０ｇ）を加え、ｐＨ８.１〜
８.６に調整しつつ酢酸エチル（８ml）で３回抽出し、
得られた酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水（６ml）で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固したところ
化合物 (7) の粉末（２.８mg）が得られた。化合物 (8)
を含む画分の濃縮液はｐＨ４.７に調整後、酢酸エチル
−ヘキサン混液（２：１，８ml）で洗浄後、食塩（２.
０ｇ）を加え、ｐＨ８.１〜８.６に調整しつつ酢酸エチ
ル（８ml）で３回抽出し、得られた酢酸エチル層を合わ
せて半飽和食塩水（６ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮乾固したところ化合物 (8) の粉末（４.７
mg）が得られた。以下に化合物（７）および（８）の理
化学的性質を示す。
内容をさらに具体的に説明する。培地中の％は重量／容
量％を、カラムクロマトグラフィーにおける％は容量／
容量％を各々表す。実施例中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム
に関する略号は以下の意味を有する。 ｓ：シングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレッ
ト，ｑ：クワルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｍ：
マルチプレット，ｂｒ：幅広い，Ｊ：カップリング定数 実施例中の13Ｃ ＮＭＲスペクトラムに関する略号は以
下の意味を有する。 ｓ：４級炭素原子、ｄ：ＣＨ，ｔ：ＣＨ2，ｑ：ＣＨ3 実施例１ イヌ肝臓ホモジネート（１０％，０.０１Ｍリン酸ナト
リウムカリウム緩衝液，ｐＨ７.４）を０℃で遠心分離
（１００００rpm，１０分間）し、上清液（４００ml）
を２００mlずつ三角フラスコ（１.０リットル）に分注
した。氷冷下それぞれにニコチンアミド（１Ｍ水溶液、
１.０ml）、塩化マグネシウム（１Ｍ水溶液、０．５０m
l）、グルコース−６−リン酸（１７０mg）、ＮＡＤＰ+
（+は上付き，２３mg）およびグルコース−６−リン酸
脱水素酵素（１００単位／ml，１００μl） を順次加え
て混和した。次いで化合物 (2) のラクトビオン酸塩
（モル比１：１．１，２０mg／ml 水溶液，２．５ml）
をそれぞれのフラスコに加え、ウレタン栓をして３７℃
で２．５時間振盪混和した。反応混合物を合わせてｐＨ
５.４に調整後、酢酸エチル−ヘキサン混液（２：１，
４００ml）と混和し、遠沈（１００００rpm，１０分
間）により水層を有機層および沈殿物から分離した。得
られた水層（４００ml，ｐＨ４.４）をｐＨ８.１〜８.
６に調整し酢酸エチル（２００ml）で３回抽出し、得ら
れた酢酸エチル層を合わせて、水（１００ml）および飽
和食塩水（５０ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮乾固したところ油状物（８３mg）が得られた。
残水層（４００ml）および水洗層（１００ml）を合わせ
て食塩（５０ｇ）を加え、ｐＨ８.１〜８.６に調整し酢
酸エチル（３００ml）で抽出し、得られた酢酸エチル層
を飽和食塩水（５０ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固したところ油状物（２９mg）が得られ
た。得られた粗抽出物を合わせてメタノール（１.３m
l）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−
Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；２８％v/vアセトニト
リル／０．０２Ｍリン酸緩衝液，ｐＨ４，流速；１０ml
／min）に付し、溶出容量２００〜２４０ ml [ 化合物
(7) を含む画分 ] および３６５〜４８０ml [化合物
(8) を含む画分] をそれぞれ集めてｐＨ７.４に調整
後、減圧下約１０mlまで 濃縮した。化合物 (7) を含む
画分の濃縮液に食塩（２.０ｇ）を加え、ｐＨ８.１〜
８.６に調整しつつ酢酸エチル（８ml）で３回抽出し、
得られた酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水（６ml）で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固したところ
化合物 (7) の粉末（２.８mg）が得られた。化合物 (8)
を含む画分の濃縮液はｐＨ４.７に調整後、酢酸エチル
−ヘキサン混液（２：１，８ml）で洗浄後、食塩（２.
０ｇ）を加え、ｐＨ８.１〜８.６に調整しつつ酢酸エチ
ル（８ml）で３回抽出し、得られた酢酸エチル層を合わ
せて半飽和食塩水（６ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮乾固したところ化合物 (8) の粉末（４.７
mg）が得られた。以下に化合物（７）および（８）の理
化学的性質を示す。
【０１３８】化合物(７） （１）分子量：m／z ７４６（ＭＨ+)(+は上付き），５
８８（ＭＨ−Cladinose）（ＦＡＢマス．スペクトルよ
り） （２）分子式：Ｃ38Ｈ67ＮＯ13 （３）ＵＶスペクトル：メタノール中，極大値：２０８
nm （４）赤外部吸収（ＩＲ）スペクトル：ＫＢr中，〔図
１〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3430, 2970, 2930, 1725, 1630, 1455, 1375, 1200, 11
70, 1055, 1010 （５）1Ｈ ＮＭＲスペクトル：３００ＭＨz，ＣＤＣｌ3
中，δppm〔図２〕 1.06(3H,d,J=7.1Hz), 1.10(3H,d,J=7.3Hz), 1.11(3H,
s), 1.14(3H,d,J=7.4Hz), 1.23(3H,d,J=6.1Hz), 1.26(3
H,br), 1.27(3H,s), 1.33(3H,d,J=6.2Hz), 1.35(3H,s),
1.58(3H,s), 1.62(2H,m), 1.91(1H,dm,J=7.5Hz), 2.00
(1H,d,J=15.6Hz), 2.11(1H,brd,J=9.9Hz), 2.16(1H,m),
2.25(3H,brs),2.42(1H,d,J=15.3Hz), 2.60(1H,brt,J=
9.0Hz), 2.65(1H,d,J=15.7Hz), 2.71(1H,dd,J=7.4, 2.5
Hz), 2.83(1H,qunit,J=7.1Hz), 3.05(1H,t,J=9.6Hz),3.
22(1H,brt,J=8.3Hz), 3.36(3H,s), 3.52(1H,m), 3.53(1
H,m), 3.55(1H,d,J=7.4Hz), 3.68(1H,dt,J=11.6, 4.5H
z), 3.91(1H,d,J=7.4Hz), 4.12(2H, m), 4.44(1H,d,J=
7.3Hz), 5.01(1H,dd,J=9.9, 3.2Hz), 5.06(1H,d,J=4.7H
z) 化合物（８） （１）分子量：m／z ７４６（ＭＨ+)(+は上付き），５
８８（ＭＨ−Cladinose）（ＦＡＢマス．スペクトルよ
り） （２）分子式：Ｃ38Ｈ67ＮＯ13 （３）ＵＶスペクトル：ＭeＯＨ中，極大値：２０８nm （４）ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中，〔図３〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3430, 2970, 2930, 1730, 1635, 1455, 1375, 1170, 10
55, 1010 （５）13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz，ＣＤＣｌ3
中，δppm〔図４〕 177.5(s), 151.2(s), 103.1(d), 102.0(s), 94.6(d), 8
5.8(s), 80.1(d),78.1(d), 77.2(d), 75.8(d), 73.0
(s), 70.3(d), 69.9(d), 69.0(d),66.4(d), 65.8(d), 6
5.2(d), 49.6(q), 47.7(t), 44.6(d), 43.5(d),42.6
(t), 36.3(q), 34.6(t), 30.4(d), 29.7(t), 26.2(q),
21.6(q),21.3(q), 20.0(q), 18.2(q), 16.6(q), 15.2
(q), 14.4(q), 13.3(q),12.0(q), 8.6(q). （６）1Ｈ ＮＭＲスペクトル：３００ＭＨz，ＣＤＣｌ3
中，δppm 1.06(3H,d,J=7.0Hz), 1.09(3H,d,J=7.4Hz), 1.10(3H,d,
J=6.1Hz), 1.14(3H,d,J=7.5Hz), 1.21(3H,s), 1.22(3H,
d,J=7.0Hz), 1.26(3H,brt,J=7.5Hz), 1.27(3H,s), 1.33
(3H,d,J=7.0Hz), 1.34(3H,s), 1.39(1H,m), 1.58(3H,
s), 1.61(1H,dd,J=15.3, 4.9Hz), 1.65(1H,m), 1.86(1
H,td,J=7.2,2.2Hz), 1.96(1H,d,J=15.5Hz), 2.12(1H,d,
J=9.6Hz), 2.26(3H,brs),2.41(d,J=15.3Hz), 2.62(1H,
m), 2.64(1H,d,J=15.7Hz), 2.69(1H,dd,J=7.5, 3.0Hz),
2.78(1H,qunit,J=7.3Hz), 3.06(1H,t,J=9.3Hz), 3.22
(1H,brt,J=8.5Hz), 3.35(3H,s), 3.42(1H,d,J=8.2Hz),
3.54(1H,m), 3.88(1H,d,J=7.7Hz), 4.10(3H,m), 4.43(1
H,d,J=7.3Hz), 4.75(1H,d,J=9.1Hz), 5.09(1H,d,J=4.7H
z)。
８８（ＭＨ−Cladinose）（ＦＡＢマス．スペクトルよ
り） （２）分子式：Ｃ38Ｈ67ＮＯ13 （３）ＵＶスペクトル：メタノール中，極大値：２０８
nm （４）赤外部吸収（ＩＲ）スペクトル：ＫＢr中，〔図
１〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3430, 2970, 2930, 1725, 1630, 1455, 1375, 1200, 11
70, 1055, 1010 （５）1Ｈ ＮＭＲスペクトル：３００ＭＨz，ＣＤＣｌ3
中，δppm〔図２〕 1.06(3H,d,J=7.1Hz), 1.10(3H,d,J=7.3Hz), 1.11(3H,
s), 1.14(3H,d,J=7.4Hz), 1.23(3H,d,J=6.1Hz), 1.26(3
H,br), 1.27(3H,s), 1.33(3H,d,J=6.2Hz), 1.35(3H,s),
1.58(3H,s), 1.62(2H,m), 1.91(1H,dm,J=7.5Hz), 2.00
(1H,d,J=15.6Hz), 2.11(1H,brd,J=9.9Hz), 2.16(1H,m),
2.25(3H,brs),2.42(1H,d,J=15.3Hz), 2.60(1H,brt,J=
9.0Hz), 2.65(1H,d,J=15.7Hz), 2.71(1H,dd,J=7.4, 2.5
Hz), 2.83(1H,qunit,J=7.1Hz), 3.05(1H,t,J=9.6Hz),3.
22(1H,brt,J=8.3Hz), 3.36(3H,s), 3.52(1H,m), 3.53(1
H,m), 3.55(1H,d,J=7.4Hz), 3.68(1H,dt,J=11.6, 4.5H
z), 3.91(1H,d,J=7.4Hz), 4.12(2H, m), 4.44(1H,d,J=
7.3Hz), 5.01(1H,dd,J=9.9, 3.2Hz), 5.06(1H,d,J=4.7H
z) 化合物（８） （１）分子量：m／z ７４６（ＭＨ+)(+は上付き），５
８８（ＭＨ−Cladinose）（ＦＡＢマス．スペクトルよ
り） （２）分子式：Ｃ38Ｈ67ＮＯ13 （３）ＵＶスペクトル：ＭeＯＨ中，極大値：２０８nm （４）ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中，〔図３〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3430, 2970, 2930, 1730, 1635, 1455, 1375, 1170, 10
55, 1010 （５）13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz，ＣＤＣｌ3
中，δppm〔図４〕 177.5(s), 151.2(s), 103.1(d), 102.0(s), 94.6(d), 8
5.8(s), 80.1(d),78.1(d), 77.2(d), 75.8(d), 73.0
(s), 70.3(d), 69.9(d), 69.0(d),66.4(d), 65.8(d), 6
5.2(d), 49.6(q), 47.7(t), 44.6(d), 43.5(d),42.6
(t), 36.3(q), 34.6(t), 30.4(d), 29.7(t), 26.2(q),
21.6(q),21.3(q), 20.0(q), 18.2(q), 16.6(q), 15.2
(q), 14.4(q), 13.3(q),12.0(q), 8.6(q). （６）1Ｈ ＮＭＲスペクトル：３００ＭＨz，ＣＤＣｌ3
中，δppm 1.06(3H,d,J=7.0Hz), 1.09(3H,d,J=7.4Hz), 1.10(3H,d,
J=6.1Hz), 1.14(3H,d,J=7.5Hz), 1.21(3H,s), 1.22(3H,
d,J=7.0Hz), 1.26(3H,brt,J=7.5Hz), 1.27(3H,s), 1.33
(3H,d,J=7.0Hz), 1.34(3H,s), 1.39(1H,m), 1.58(3H,
s), 1.61(1H,dd,J=15.3, 4.9Hz), 1.65(1H,m), 1.86(1
H,td,J=7.2,2.2Hz), 1.96(1H,d,J=15.5Hz), 2.12(1H,d,
J=9.6Hz), 2.26(3H,brs),2.41(d,J=15.3Hz), 2.62(1H,
m), 2.64(1H,d,J=15.7Hz), 2.69(1H,dd,J=7.5, 3.0Hz),
2.78(1H,qunit,J=7.3Hz), 3.06(1H,t,J=9.3Hz), 3.22
(1H,brt,J=8.5Hz), 3.35(3H,s), 3.42(1H,d,J=8.2Hz),
3.54(1H,m), 3.88(1H,d,J=7.7Hz), 4.10(3H,m), 4.43(1
H,d,J=7.3Hz), 4.75(1H,d,J=9.1Hz), 5.09(1H,d,J=4.7H
z)。
【０１３９】実施例２ イヌ肝臓ホモジネート（１０％，０.０１Ｍリン酸ナト
リウムカリウム緩衝液，ｐＨ７.４）を０℃で遠心分離
（１００００rpm，１０分間）し、上清液（１０００m
l）を３３３mlずつ三角フラスコ（１．０リットル）に
分注した。氷冷下それぞれにニコチンアミド（１Ｍ水溶
液、１．５ml）、塩化マグネシウム（１Ｍ水溶液、０．
７５ml）、グルコース−６−リン酸（２５５mg）、ＮＡ
ＤＰ+（+は上付き，３４mg）およびグルコース−６−リ
ン酸脱水素酵素（１００単位／ml，１５０μｌ）を順次
加えて混和した。次いで化合物 (1) のラクトビオン酸
塩（モル比１：１．１，１０mg／ml，水溶液７．５ml）
をそれぞれのフラスコに加え、ウレタン栓をして３７℃
で２.０時間振盪混和した。反応混合物を合わせてｐＨ
５.４に調整後、酢酸エチル−ヘキサン混液（２：１，
９００ml）と混和し、遠沈（１００００rpm，１０分
間）により水層を有機層および沈殿物から分離した。得
られた水層（１.０リットル，ｐＨ４.４）に食塩（１０
０ｇ）加えて溶解し、ｐＨ ８. １〜８.６に調整後、酢
酸エチル（５００ml）で３回抽出し、得られた酢酸エチ
ル層を合わせて、半飽和食塩水（５００ml）で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固したところ油状物
（２０４mg）が得られた。得られた粗抽出物を合わせて
メタノール（１.０ml）に溶解し、実施例１と同様の分
取ＨＰＬＣに付し、溶出容量２２０〜２８０ml [ 化合
物 (3) を含む画分] および４３０〜６２０ml [ 化合物
(4) を含む画分 ] をそれぞれ集めてｐＨ７.４ に調整
後、減圧下約 １０ ml まで濃縮した。これら各濃縮液
に食塩（２.０ｇ）加え、ｐＨ８.１〜８.６に調整しつ
つ酢酸エチル（８ml）で３回抽出し、得られた酢酸エチ
ル層を合わせて半飽和食塩水（６ml）で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮乾固したところ化合物 (3) お
よび化合物 (4) の粉末（５.８mgおよび６.２mg）が得
られた。以下に化合物（３）および（４）の理化学的性
質を示す。
リウムカリウム緩衝液，ｐＨ７.４）を０℃で遠心分離
（１００００rpm，１０分間）し、上清液（１０００m
l）を３３３mlずつ三角フラスコ（１．０リットル）に
分注した。氷冷下それぞれにニコチンアミド（１Ｍ水溶
液、１．５ml）、塩化マグネシウム（１Ｍ水溶液、０．
７５ml）、グルコース−６−リン酸（２５５mg）、ＮＡ
ＤＰ+（+は上付き，３４mg）およびグルコース−６−リ
ン酸脱水素酵素（１００単位／ml，１５０μｌ）を順次
加えて混和した。次いで化合物 (1) のラクトビオン酸
塩（モル比１：１．１，１０mg／ml，水溶液７．５ml）
をそれぞれのフラスコに加え、ウレタン栓をして３７℃
で２.０時間振盪混和した。反応混合物を合わせてｐＨ
５.４に調整後、酢酸エチル−ヘキサン混液（２：１，
９００ml）と混和し、遠沈（１００００rpm，１０分
間）により水層を有機層および沈殿物から分離した。得
られた水層（１.０リットル，ｐＨ４.４）に食塩（１０
０ｇ）加えて溶解し、ｐＨ ８. １〜８.６に調整後、酢
酸エチル（５００ml）で３回抽出し、得られた酢酸エチ
ル層を合わせて、半飽和食塩水（５００ml）で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固したところ油状物
（２０４mg）が得られた。得られた粗抽出物を合わせて
メタノール（１.０ml）に溶解し、実施例１と同様の分
取ＨＰＬＣに付し、溶出容量２２０〜２８０ml [ 化合
物 (3) を含む画分] および４３０〜６２０ml [ 化合物
(4) を含む画分 ] をそれぞれ集めてｐＨ７.４ に調整
後、減圧下約 １０ ml まで濃縮した。これら各濃縮液
に食塩（２.０ｇ）加え、ｐＨ８.１〜８.６に調整しつ
つ酢酸エチル（８ml）で３回抽出し、得られた酢酸エチ
ル層を合わせて半飽和食塩水（６ml）で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮乾固したところ化合物 (3) お
よび化合物 (4) の粉末（５.８mgおよび６.２mg）が得
られた。以下に化合物（３）および（４）の理化学的性
質を示す。
【０１４０】化合物（３） （１）分子量：m／z ７６０（ＭＨ+)(+は上付き），６
０２（ＭＨ−Cladinose）（ＦＡＢマス．スペクトルよ
り） （２）分子式：Ｃ39Ｈ69ＮＯ13 （３）ＵＶスペクトル：メタノール中，極大値：２１０
nm（ε７，６００） （４）ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中〔図５〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3430, 2970, 2930, 1725, 1635, 1455, 1375, 1195, 11
65, 1055, 1010 （５）13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz，ＣＤＣｌ3
中，δppm〔図６〕 178.7(s), 151.8(s), 103.0(d), 101.6(s), 94.5(d), 8
5.6(s), 79.8(d),78.1(d), 75.9(d), 74.9(s), 74.6
(d), 73.1(s), 70.3(d), 70.2(d),68.9(d), 65.8(d), 6
3.1(d), 59.2(t), 52.8(d), 49.5(q), 44.3(d),43.7
(d), 42.6(t), 34.6(t), 33.1(t), 31.3(t), 30.9(q),
30.5(d),26.5(q), 21.6(q), 21.4(q), 21.0(q), 20.5
(q), 18.1(q), 16.4(q),14.7(q), 12.8(q), 11.9(q),
8.8(q). 化合物（４） （１）分子量：m／z ７６０（ＭＨ+)(+は上付き），６
０２（ＭＨ−Cladinose）（ＦＡＢマス．スペクトルよ
り） （２）分子式：Ｃ39Ｈ69ＮＯ13 （３）ＵＶスペクトル：メタノール中，極大値：２１０
nm（ε８，０００） （４）ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中〔図７〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3435, 2970, 2935, 1730, 1635, 1460, 1375, 1170, 10
55, 1010 （５）13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz，ＣＤＣｌ3
中，δppm〔図８〕 177.5(s), 151.2(s), 103.1(d), 101.9(s), 94.6(d), 8
5.8(s), 80.1(d),78.1(d), 77.6(s), 76.2(d), 75.8
(d), 73.1(s), 70.2(d), 69.8(d),68.9(d), 66.4(d), 6
5.8(d), 63.1(d), 52.8(d), 49.5(q), 44.6(d),43.5
(d), 42.6(t), 34.6(t), 33.1(t), 30.9(q), 30.4(d),
26.2(q),21.6(q), 21.4(q), 21.0(q), 20.5(q), 20.0
(q), 18.2(q), 16.7(q),15.3(q), 13.2(q), 12.0(q),
8.6(q). 実施例 ３ 酵母エキス，麦芽エキス斜面寒天培地に培養したサッカ
ロスリックス・ムタビリス・サブスピーシーズ・カプレ
オラ（ノカルディア・カプレオラ）ＩＦＯ １２８４７
株を２００ml容三角フラスコ内のグルコース１％，トリ
プトン１％，酵母エキス０．６％（ｐＨ７．０）を含む
４０mlの培地に接種し、２８℃，４８時間回転振盪機上
で培養した。得られた培養液を５mlずつ試験管に分注
し、−８０℃に凍結保存した。これらの凍結培養液を室
温で融解し、その１mlを２００ml容三角フラスコ内の上
記培地４０mlに移動し、これらを２８℃，２４時間回転
振盪機上で培養して、種培養液を得た。得られた種培養
液の１mlを、それぞれ２００ml容三角フラスコ内の上記
培地４０mlに移植し、２８℃，３０時間回転振盪機上で
培養した。この培養において２４時間目に化合物(１)の
ラクトビオン酸塩の水溶液（６mg/ml）をフラスコ当た
り１ml添加した。
０２（ＭＨ−Cladinose）（ＦＡＢマス．スペクトルよ
り） （２）分子式：Ｃ39Ｈ69ＮＯ13 （３）ＵＶスペクトル：メタノール中，極大値：２１０
nm（ε７，６００） （４）ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中〔図５〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3430, 2970, 2930, 1725, 1635, 1455, 1375, 1195, 11
65, 1055, 1010 （５）13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz，ＣＤＣｌ3
中，δppm〔図６〕 178.7(s), 151.8(s), 103.0(d), 101.6(s), 94.5(d), 8
5.6(s), 79.8(d),78.1(d), 75.9(d), 74.9(s), 74.6
(d), 73.1(s), 70.3(d), 70.2(d),68.9(d), 65.8(d), 6
3.1(d), 59.2(t), 52.8(d), 49.5(q), 44.3(d),43.7
(d), 42.6(t), 34.6(t), 33.1(t), 31.3(t), 30.9(q),
30.5(d),26.5(q), 21.6(q), 21.4(q), 21.0(q), 20.5
(q), 18.1(q), 16.4(q),14.7(q), 12.8(q), 11.9(q),
8.8(q). 化合物（４） （１）分子量：m／z ７６０（ＭＨ+)(+は上付き），６
０２（ＭＨ−Cladinose）（ＦＡＢマス．スペクトルよ
り） （２）分子式：Ｃ39Ｈ69ＮＯ13 （３）ＵＶスペクトル：メタノール中，極大値：２１０
nm（ε８，０００） （４）ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中〔図７〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3435, 2970, 2935, 1730, 1635, 1460, 1375, 1170, 10
55, 1010 （５）13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz，ＣＤＣｌ3
中，δppm〔図８〕 177.5(s), 151.2(s), 103.1(d), 101.9(s), 94.6(d), 8
5.8(s), 80.1(d),78.1(d), 77.6(s), 76.2(d), 75.8
(d), 73.1(s), 70.2(d), 69.8(d),68.9(d), 66.4(d), 6
5.8(d), 63.1(d), 52.8(d), 49.5(q), 44.6(d),43.5
(d), 42.6(t), 34.6(t), 33.1(t), 30.9(q), 30.4(d),
26.2(q),21.6(q), 21.4(q), 21.0(q), 20.5(q), 20.0
(q), 18.2(q), 16.7(q),15.3(q), 13.2(q), 12.0(q),
8.6(q). 実施例 ３ 酵母エキス，麦芽エキス斜面寒天培地に培養したサッカ
ロスリックス・ムタビリス・サブスピーシーズ・カプレ
オラ（ノカルディア・カプレオラ）ＩＦＯ １２８４７
株を２００ml容三角フラスコ内のグルコース１％，トリ
プトン１％，酵母エキス０．６％（ｐＨ７．０）を含む
４０mlの培地に接種し、２８℃，４８時間回転振盪機上
で培養した。得られた培養液を５mlずつ試験管に分注
し、−８０℃に凍結保存した。これらの凍結培養液を室
温で融解し、その１mlを２００ml容三角フラスコ内の上
記培地４０mlに移動し、これらを２８℃，２４時間回転
振盪機上で培養して、種培養液を得た。得られた種培養
液の１mlを、それぞれ２００ml容三角フラスコ内の上記
培地４０mlに移植し、２８℃，３０時間回転振盪機上で
培養した。この培養において２４時間目に化合物(１)の
ラクトビオン酸塩の水溶液（６mg/ml）をフラスコ当た
り１ml添加した。
【０１４１】実施例 ４ 実施例 ３で得られた培養液（３リットル）を遠心分離
（４℃，８０００rpm，１０分間）し、その上清液
（２．８リットル）をｐＨ７．０に調整後、ダイヤイオ
ンＨＰ−２０（３００ml）のカラムクロマトグラフィー
に付し、５０％メタノール水（１．５リットル）で洗っ
た後、８０％メタノール／０．００５Ｎ塩酸（９００m
l）で溶出した。溶出液をｐＨ７．０に調整後、メタノ
ールを留去し、得られた水層をｐＨ８に調整し、酢酸エ
チル（１００ml）で３回抽出し、得られた酢酸エチル層
を合わせて、水（１００ml）で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮乾固すると粗粉末（２０３mg）が得られ
た。得られた粗粉末（２００mg）をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（１０ml）に付し、クロロホルム：メタノ
ール［９８：２〜９５：５（７０ml）］で溶出される画
分を集め、濃縮乾固すると化合物(４)を含む粉末（１１
１mg）が得られた。また９５：５（５０ml）で溶出され
る画分を集め、これを濃縮乾固して化合物(３)を含む粉
末（４５mg）が得られた。さらに化合物(４)を含む粉末
（１１０mg）を分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−
Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ −５，移動相；５５％メタノール／
０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１０ml／mi
n］に付し、化合物(４)を含む画分を集めてｐＨ７．４
に調整後、減圧下約２０mlまで濃縮した。この溶液をｐ
Ｈ８で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固する
と化合物(４)の精製粉末（４３mg）が得られた。次に化
合物(３)を含む粉末（４５mg）を分取ＨＰＬＣ［担体；
ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；２
８％アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
４），流速；１０ml／min］に付し、化合物(３)を含む
画分を集めてｐＨ７．４に調整後、減圧下約 ５mlまで
濃縮した。この溶液をｐＨ８で酢酸エチル抽出し、酢酸
エチル層を濃縮乾固すると化合物(３)の精製粉末（４．
３mg）が得られた。
（４℃，８０００rpm，１０分間）し、その上清液
（２．８リットル）をｐＨ７．０に調整後、ダイヤイオ
ンＨＰ−２０（３００ml）のカラムクロマトグラフィー
に付し、５０％メタノール水（１．５リットル）で洗っ
た後、８０％メタノール／０．００５Ｎ塩酸（９００m
l）で溶出した。溶出液をｐＨ７．０に調整後、メタノ
ールを留去し、得られた水層をｐＨ８に調整し、酢酸エ
チル（１００ml）で３回抽出し、得られた酢酸エチル層
を合わせて、水（１００ml）で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮乾固すると粗粉末（２０３mg）が得られ
た。得られた粗粉末（２００mg）をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（１０ml）に付し、クロロホルム：メタノ
ール［９８：２〜９５：５（７０ml）］で溶出される画
分を集め、濃縮乾固すると化合物(４)を含む粉末（１１
１mg）が得られた。また９５：５（５０ml）で溶出され
る画分を集め、これを濃縮乾固して化合物(３)を含む粉
末（４５mg）が得られた。さらに化合物(４)を含む粉末
（１１０mg）を分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−
Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ −５，移動相；５５％メタノール／
０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１０ml／mi
n］に付し、化合物(４)を含む画分を集めてｐＨ７．４
に調整後、減圧下約２０mlまで濃縮した。この溶液をｐ
Ｈ８で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固する
と化合物(４)の精製粉末（４３mg）が得られた。次に化
合物(３)を含む粉末（４５mg）を分取ＨＰＬＣ［担体；
ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；２
８％アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
４），流速；１０ml／min］に付し、化合物(３)を含む
画分を集めてｐＨ７．４に調整後、減圧下約 ５mlまで
濃縮した。この溶液をｐＨ８で酢酸エチル抽出し、酢酸
エチル層を濃縮乾固すると化合物(３)の精製粉末（４．
３mg）が得られた。
【０１４２】実施例 ５ 実施例 ３の方法に従ってアミコラトプシス・トリポフォ
ラス(ストレプトミセス・トリポフォラス)ＩＦＯ １３
１５１の種培養液を調製し、この１mlを２００ml容三角
フラスコ内の実施例３に示した培地４０mlに移植し、２
８℃，６８時間回転振盪機上で培養した。この培養にお
いて４８時間目に化合物(１)のラクトビオン酸塩の水溶
液（１２mg／ml）をフラスコ当たり１ml添加した。 実施例 ６ 実施例 ５で得られた培養液（３リットル）を遠心分離
し、その上清液（２．９リットル）をｐＨ７．０に調整
後、ダイアイオンＨＰ−２０（３００ml）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、５０％メタノール水（１．５リ
ットル）で洗った後、８０％メタノール／０．００５Ｎ
塩酸（９００ml）で溶出した。溶出液をｐＨ７．０に調
整後、メタノールを留去し、得られた水層（１００ml）
をｐＨ８に調整し、酢酸エチル（１００ml）で３回抽出
し、得られた酢酸エチル層を合わせて、水（１００ml）
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、粗粉
末（４１５mg）が得られた。得られた粗粉末（４１０m
g）をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０ml）に付
し、クロロホルム：メタノール［９８：２（１２０m
l）］で溶出される画分を集め、濃縮乾固すると化合物
(４)を含む粉末（２１８mg）が得られた。さらにこの粉
末（２１５mg）を分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ
−Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；５７％メタノール
／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１０ml／
min］に付し、化合物（４）を含む画分を集めてｐＨ
７．４に調整後、減圧下約５０mlまで濃縮した。この溶
液をｐＨ８で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾
固したところ化合物(４)の精製粉末（１０２mg）が得ら
れた。
ラス(ストレプトミセス・トリポフォラス)ＩＦＯ １３
１５１の種培養液を調製し、この１mlを２００ml容三角
フラスコ内の実施例３に示した培地４０mlに移植し、２
８℃，６８時間回転振盪機上で培養した。この培養にお
いて４８時間目に化合物(１)のラクトビオン酸塩の水溶
液（１２mg／ml）をフラスコ当たり１ml添加した。 実施例 ６ 実施例 ５で得られた培養液（３リットル）を遠心分離
し、その上清液（２．９リットル）をｐＨ７．０に調整
後、ダイアイオンＨＰ−２０（３００ml）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、５０％メタノール水（１．５リ
ットル）で洗った後、８０％メタノール／０．００５Ｎ
塩酸（９００ml）で溶出した。溶出液をｐＨ７．０に調
整後、メタノールを留去し、得られた水層（１００ml）
をｐＨ８に調整し、酢酸エチル（１００ml）で３回抽出
し、得られた酢酸エチル層を合わせて、水（１００ml）
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、粗粉
末（４１５mg）が得られた。得られた粗粉末（４１０m
g）をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０ml）に付
し、クロロホルム：メタノール［９８：２（１２０m
l）］で溶出される画分を集め、濃縮乾固すると化合物
(４)を含む粉末（２１８mg）が得られた。さらにこの粉
末（２１５mg）を分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ
−Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；５７％メタノール
／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１０ml／
min］に付し、化合物（４）を含む画分を集めてｐＨ
７．４に調整後、減圧下約５０mlまで濃縮した。この溶
液をｐＨ８で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾
固したところ化合物(４)の精製粉末（１０２mg）が得ら
れた。
【０１４３】実施例 ７ 実施例 ３の方法に従ってダクチロスポランジウム・バ
リエスポラムＩＦＯ１４１０４の種培養液を調製し、こ
の１mlを２００ml容三角フラスコ内の実施例３に示した
培地４０mlに移植し、２８℃，２４時間回転振盪機上で
培養して、種培養液を得た。得られた種培養液の１ml
を、それぞれ２００ml容三角フラスコ内の上記培地に移
植し、２８℃，４８時間回転振盪機上で培養した。この
培養において２４時間目に化合物（１）(１ｇ／培養液
１０リットル）を添加した。 実施例 ８ 実施例 ７で得られた培養液を遠心分離し、その上清液
（９．０リットル）をｐＨ７．０に調整後、ダイアイオ
ンＨＰ−２０（９００ml）のカラムクロマトグラフィー
に付し、５０％メタノール水（４．５リットル）で洗っ
た後、８０％メタノール／０．００５Ｎ塩酸（２．７リ
ットル）で溶出した。溶出液をｐＨ７．０に調整後、メ
タノールを留去し、得られた水層（２５０ml）をｐＨ８
に調整し、酢酸エチル（２５０ml）で３回抽出し、得ら
れた酢酸エチル層を合わせて、水（２５０ml）で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固すると粗粉末
（８９６mg）が得られた。得られた粗粉末（８９５mg）
をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ml）に付し、
クロロホルム：メタノール［９８：２（２４０ml）］で
溶出される画分を集め、濃縮乾固すると化合物(４）、
（５）および（６)を含む粉末（４６８mg）が得られ
た。さらにこの粉末を分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、Ｙ
ＭＣ−Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ −５，移動相；３２％アセト
ニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；
１０ml／min］に付し、溶出容量１９０〜２４０ml（化
合物(５)を含む画分），２４０〜２８５ml（化合物(４)
を含む画分）および３００〜４０５ml（化合物(６)を含
む画分）をそれぞれ集めてｐＨ７．４に調整後、減圧下
約１０mlまで濃縮した。これらの溶液を各々ｐＨ８で酢
酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固すると、化合
物(４)の精製粉末（４２mg）および化合物(６)の精製粉
末（４９mg）が得られた。また、化合物(５)を含む画分
を再度分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，
Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；２５％ アセトニトリル／
０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１０ml／mi
n］に 付し、化合物(５)を含む画分を集めてｐＨ７．４
に調整後、減圧下約１５mlまで濃縮した。この液をｐＨ
８で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮，乾固した
ところ化合物(５)の精製粉末（４６mg）が得られた。以
下に化合物（５）および（６）の理化学的性質を示す。
リエスポラムＩＦＯ１４１０４の種培養液を調製し、こ
の１mlを２００ml容三角フラスコ内の実施例３に示した
培地４０mlに移植し、２８℃，２４時間回転振盪機上で
培養して、種培養液を得た。得られた種培養液の１ml
を、それぞれ２００ml容三角フラスコ内の上記培地に移
植し、２８℃，４８時間回転振盪機上で培養した。この
培養において２４時間目に化合物（１）(１ｇ／培養液
１０リットル）を添加した。 実施例 ８ 実施例 ７で得られた培養液を遠心分離し、その上清液
（９．０リットル）をｐＨ７．０に調整後、ダイアイオ
ンＨＰ−２０（９００ml）のカラムクロマトグラフィー
に付し、５０％メタノール水（４．５リットル）で洗っ
た後、８０％メタノール／０．００５Ｎ塩酸（２．７リ
ットル）で溶出した。溶出液をｐＨ７．０に調整後、メ
タノールを留去し、得られた水層（２５０ml）をｐＨ８
に調整し、酢酸エチル（２５０ml）で３回抽出し、得ら
れた酢酸エチル層を合わせて、水（２５０ml）で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固すると粗粉末
（８９６mg）が得られた。得られた粗粉末（８９５mg）
をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ml）に付し、
クロロホルム：メタノール［９８：２（２４０ml）］で
溶出される画分を集め、濃縮乾固すると化合物(４）、
（５）および（６)を含む粉末（４６８mg）が得られ
た。さらにこの粉末を分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、Ｙ
ＭＣ−Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ −５，移動相；３２％アセト
ニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；
１０ml／min］に付し、溶出容量１９０〜２４０ml（化
合物(５)を含む画分），２４０〜２８５ml（化合物(４)
を含む画分）および３００〜４０５ml（化合物(６)を含
む画分）をそれぞれ集めてｐＨ７．４に調整後、減圧下
約１０mlまで濃縮した。これらの溶液を各々ｐＨ８で酢
酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固すると、化合
物(４)の精製粉末（４２mg）および化合物(６)の精製粉
末（４９mg）が得られた。また、化合物(５)を含む画分
を再度分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，
Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；２５％ アセトニトリル／
０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１０ml／mi
n］に 付し、化合物(５)を含む画分を集めてｐＨ７．４
に調整後、減圧下約１５mlまで濃縮した。この液をｐＨ
８で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮，乾固した
ところ化合物(５)の精製粉末（４６mg）が得られた。以
下に化合物（５）および（６）の理化学的性質を示す。
【０１４４】化合物(５) (１)分子量：m／z ７４６（MH+)（+は上つき)，６０２
（MH-Cladinose)（ＦＡＢマス．スペクトルより） (２)分子式：Ｃ38Ｈ67ＮＯ13 (３)ＵＶスペクトル：ＭｅＯＨ中 極大値：２０７nm（ε７,５００） (４)ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中。〔図 ９〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3460, 2970, 2940, 1730, 1640, 1460, 1380, 1330, 12
70, 1170, 1110,1060, 1010, 940. (５)13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz, ＣＤＣｌ
3中。〔図 10〕 化学シフトを示す（δppm） 177.2(s), 151.1(s), 104.0(d), 102.3(s), 96.3(d), 8
6.1(s), 80.1(d),77.2(d), 76.4(d), 75.9(d), 70.1
(d), 69.8(d), 69.8(s), 69.4(d),66.8(d), 66.3(d), 6
3.1(d), 53.0(d), 44.7(d), 43.5(d), 42.8(t),40.2
(t), 33.2(t), 30.6(q), 30.5(d), 25.9(q), 25.6(q),
21.4(q),20.6(q), 20.4(q), 20.0(q), 18.1(q), 16.6
(q), 15.5(q), 13.2(q),12.0(q), 8.4(q). 化合物(６) (１)分子量：m／z ７３０（MH+)(+は上付き），５８６
（MH-Cladinose)（ＦＡＢマス．スペクトルより） (２)分子式：Ｃ38Ｈ67ＮＯ12 (３)ＵＶスペクトル：ＭｅＯＨ中 極大値：２０６nm（ε７,４００） (４)ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中。〔図 11〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3490, 2970, 2940, 1730, 1640, 1460, 1380, 1330, 12
70, 1200, 1160,1110, 1060, 1020. (５)13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz, ＣＤＣｌ
3中。〔図 12〕 化学シフトを示す（δppm） 178.2(s), 151.5(s), 104.1(d), 101.9(s), 96.6(d), 8
6.0(s), 80.4(d),78.4(d), 77.2(d), 76.5(d), 75.4
(s), 70.2(d), 70.2(d), 69.8(s),69.4(d), 66.7(d), 6
3.1(d), 52.8(d), 45.0(d), 43.3(d), 42.8(t),40.3
(t), 33.2(t), 30.6(q), 30.5(d), 26.0(q), 25.6(q),
21.4(q),21.0(t), 20.7(q), 20.5(q), 18.2(q), 16.1
(q), 15.2(q), 13.6(q),11.9(q), 10.9(q), 8.5(q)． 実施例 ９ 酵母エキス・麦芽エキス斜面寒天培地に培養したダクチ
ロスポランジウム・バリエスポラムＩＦＯ １４１０４
株を２００ml容三角フラスコ内のグルコース２％，可溶
性澱粉３％，生大豆粉１％，コーンスティープリカー
０．３％，ポリペプトン０．５％，塩化ナトリウム０．
３％，沈降性炭酸カルシウム０．５％（ｐＨ７．０）を
含む４０mlの培地に接種し、２８℃，４８時間回転振盪
機上で培養した。得られた培養液を５mlずつ試験管に分
注し、−８０℃で凍結保存した。これらの凍結培養液を
室温で融解し、その５mlを３リットル容坂口フラスコ内
のグルコース１％，トリプトン１％，酵母エキス０．６
％（ｐＨ７．０）からなる培地５００mlに各々移植し、
これらを２８℃，２４時間往復振盪機上で培養して、種
培養液を得た。２００リットル容のステンレスタンクに
グルコース１％，トリプトン１％，酵母エキス０．６％
（ｐＨ７．０）からなる培地１２０リットルを調製滅菌
し、前記種培養液１．５リットルを接種し、通気量１２
０リットル／分，撹拌数１２０rpmで、２８℃，２４時
間培養し、タンク培養液とした。この培養において２４
時間目に化合物(１)を含む８０％エタノール溶液（１２
ｇ／７５０ml）を添加した。
（MH-Cladinose)（ＦＡＢマス．スペクトルより） (２)分子式：Ｃ38Ｈ67ＮＯ13 (３)ＵＶスペクトル：ＭｅＯＨ中 極大値：２０７nm（ε７,５００） (４)ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中。〔図 ９〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3460, 2970, 2940, 1730, 1640, 1460, 1380, 1330, 12
70, 1170, 1110,1060, 1010, 940. (５)13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz, ＣＤＣｌ
3中。〔図 10〕 化学シフトを示す（δppm） 177.2(s), 151.1(s), 104.0(d), 102.3(s), 96.3(d), 8
6.1(s), 80.1(d),77.2(d), 76.4(d), 75.9(d), 70.1
(d), 69.8(d), 69.8(s), 69.4(d),66.8(d), 66.3(d), 6
3.1(d), 53.0(d), 44.7(d), 43.5(d), 42.8(t),40.2
(t), 33.2(t), 30.6(q), 30.5(d), 25.9(q), 25.6(q),
21.4(q),20.6(q), 20.4(q), 20.0(q), 18.1(q), 16.6
(q), 15.5(q), 13.2(q),12.0(q), 8.4(q). 化合物(６) (１)分子量：m／z ７３０（MH+)(+は上付き），５８６
（MH-Cladinose)（ＦＡＢマス．スペクトルより） (２)分子式：Ｃ38Ｈ67ＮＯ12 (３)ＵＶスペクトル：ＭｅＯＨ中 極大値：２０６nm（ε７,４００） (４)ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中。〔図 11〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3490, 2970, 2940, 1730, 1640, 1460, 1380, 1330, 12
70, 1200, 1160,1110, 1060, 1020. (５)13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz, ＣＤＣｌ
3中。〔図 12〕 化学シフトを示す（δppm） 178.2(s), 151.5(s), 104.1(d), 101.9(s), 96.6(d), 8
6.0(s), 80.4(d),78.4(d), 77.2(d), 76.5(d), 75.4
(s), 70.2(d), 70.2(d), 69.8(s),69.4(d), 66.7(d), 6
3.1(d), 52.8(d), 45.0(d), 43.3(d), 42.8(t),40.3
(t), 33.2(t), 30.6(q), 30.5(d), 26.0(q), 25.6(q),
21.4(q),21.0(t), 20.7(q), 20.5(q), 18.2(q), 16.1
(q), 15.2(q), 13.6(q),11.9(q), 10.9(q), 8.5(q)． 実施例 ９ 酵母エキス・麦芽エキス斜面寒天培地に培養したダクチ
ロスポランジウム・バリエスポラムＩＦＯ １４１０４
株を２００ml容三角フラスコ内のグルコース２％，可溶
性澱粉３％，生大豆粉１％，コーンスティープリカー
０．３％，ポリペプトン０．５％，塩化ナトリウム０．
３％，沈降性炭酸カルシウム０．５％（ｐＨ７．０）を
含む４０mlの培地に接種し、２８℃，４８時間回転振盪
機上で培養した。得られた培養液を５mlずつ試験管に分
注し、−８０℃で凍結保存した。これらの凍結培養液を
室温で融解し、その５mlを３リットル容坂口フラスコ内
のグルコース１％，トリプトン１％，酵母エキス０．６
％（ｐＨ７．０）からなる培地５００mlに各々移植し、
これらを２８℃，２４時間往復振盪機上で培養して、種
培養液を得た。２００リットル容のステンレスタンクに
グルコース１％，トリプトン１％，酵母エキス０．６％
（ｐＨ７．０）からなる培地１２０リットルを調製滅菌
し、前記種培養液１．５リットルを接種し、通気量１２
０リットル／分，撹拌数１２０rpmで、２８℃，２４時
間培養し、タンク培養液とした。この培養において２４
時間目に化合物(１)を含む８０％エタノール溶液（１２
ｇ／７５０ml）を添加した。
【０１４５】実施例 10 実施例９で得られた培養液（１１２リットル）にろ過補
助剤ラジオライト（３kg，昭和化学工業社製）を加え、
ろ過した。得られたろ液（１０８リットル）をｐＨ７．
０に調整後、ダイアイオンＨＰ−２０（１０リットル）
のカラムクロマトグラフィーに付し、５０％メタノール
水（５０リットル）で洗った後、８０％メタノール／
０．００５Ｎ塩酸（３０リットル）で溶出した。溶出液
をｐＨ７．０に調整後、メタノールを留去し、得られた
水層（７リットル）をｐＨ８に調整し、酢酸エチル（５
リットル）で２回抽出し、得られた酢酸エチル層を合わ
せて、水（５リットル）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固すると粗粉末（４．３ｇ）が得られた。
得られた粗粉末をシリカゲルのクロマトグラフィー（２
００ml）に付し、クロロホルム：メタノール［９８：２
（４００ml）］で溶出される画分およびクロロホルム：
メタノール［９８：２（２００ml）および９５：５（１
００ml）］で溶出される画分を集め、濃縮乾固すると化
合物(４)，(５)および(６)を各々異なった量で含む粉末
I（９７２mg）およびII（３９２mg）が得られた。粉末I
の純度を上げるために、全量をセファデックスＬＨ−２
０（５００ml，ファルマシア社製，スウエーデン）のク
ロマトグラフィーに付し、メタノールで溶出される画分
を集め、濃縮，乾固して化合物(４),(５）および（６）
を含む粉末I−１（５０６mg）を得た。粉末I−１（５０
０mg）および粉末II（３９２mg）をそれぞれ分取ＨＰＬ
Ｃ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，Ｓ−３６３ I−１
５，移動相；３０％アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ４），流速；２０ml／min］に付し、分析
用ＨＰＬＣで各溶出画分の含量を確認した。化合物(４)
含有画分、および化合物(５)および(６)含有画分をそれ
ぞれ集めてｐＨ７．４に調整後、濃縮した。濃縮液をｐ
Ｈ８で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固する
と、化合物(４)の精製粉末（１０４mg）、および化合物
(５)および(６)の混合物が得られた。混合物を再度分取
ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ
−５，移動相；２５％アセトニトリル／０．０ ２Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１０ml／min］に付し、
化合物（５）および（６)を含む画分を集めてｐＨ７．
４に調整後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８で酢酸エチル抽
出し、酢酸エチル層を濃縮乾固したところ化合物(５)
（１２９mg）および化合物(６)（１３３mg）の精製粉末
が得られた。
助剤ラジオライト（３kg，昭和化学工業社製）を加え、
ろ過した。得られたろ液（１０８リットル）をｐＨ７．
０に調整後、ダイアイオンＨＰ−２０（１０リットル）
のカラムクロマトグラフィーに付し、５０％メタノール
水（５０リットル）で洗った後、８０％メタノール／
０．００５Ｎ塩酸（３０リットル）で溶出した。溶出液
をｐＨ７．０に調整後、メタノールを留去し、得られた
水層（７リットル）をｐＨ８に調整し、酢酸エチル（５
リットル）で２回抽出し、得られた酢酸エチル層を合わ
せて、水（５リットル）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固すると粗粉末（４．３ｇ）が得られた。
得られた粗粉末をシリカゲルのクロマトグラフィー（２
００ml）に付し、クロロホルム：メタノール［９８：２
（４００ml）］で溶出される画分およびクロロホルム：
メタノール［９８：２（２００ml）および９５：５（１
００ml）］で溶出される画分を集め、濃縮乾固すると化
合物(４)，(５)および(６)を各々異なった量で含む粉末
I（９７２mg）およびII（３９２mg）が得られた。粉末I
の純度を上げるために、全量をセファデックスＬＨ−２
０（５００ml，ファルマシア社製，スウエーデン）のク
ロマトグラフィーに付し、メタノールで溶出される画分
を集め、濃縮，乾固して化合物(４),(５）および（６）
を含む粉末I−１（５０６mg）を得た。粉末I−１（５０
０mg）および粉末II（３９２mg）をそれぞれ分取ＨＰＬ
Ｃ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，Ｓ−３６３ I−１
５，移動相；３０％アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ４），流速；２０ml／min］に付し、分析
用ＨＰＬＣで各溶出画分の含量を確認した。化合物(４)
含有画分、および化合物(５)および(６)含有画分をそれ
ぞれ集めてｐＨ７．４に調整後、濃縮した。濃縮液をｐ
Ｈ８で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固する
と、化合物(４)の精製粉末（１０４mg）、および化合物
(５)および(６)の混合物が得られた。混合物を再度分取
ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ
−５，移動相；２５％アセトニトリル／０．０ ２Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１０ml／min］に付し、
化合物（５）および（６)を含む画分を集めてｐＨ７．
４に調整後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８で酢酸エチル抽
出し、酢酸エチル層を濃縮乾固したところ化合物(５)
（１２９mg）および化合物(６)（１３３mg）の精製粉末
が得られた。
【０１４６】実施例 11 実施例 ９ と同様の方法に従ってサッカロスリックス・
ムタビリス・サブスピシーズ・カプレオラ（ノカルディ
ア・カプレオラ）ＩＦＯ １２８４７のタンク培養液を
調製した。この培養で２４時間目に化合物(１)を含む８
０％エタノール溶液（１６mg／ml，７５０ml）を添加
し、培養を６時間継続した。得られた培養液（１２０リ
ットル）にろ過補助剤ラジオライト（４.０kg，昭和化
学工業社製）を加えろ過した。そのろ液（１１３リット
ル）をｐＨ７．０に調整後、ダイアイオンＨＰ−２０
（１０リットル）のカラムクロマトグラフィーに付し、
５０％メタノール水（５０リットル）で洗った後、８０
％メタノール／０．００５Ｎ塩酸（３０リットル）で溶
出した。溶出液をｐＨ７．５に調整後、メタノールを留
去し、得られた水層（８リットル）をｐＨ８に調整し、
酢酸エチル（５リットル）で２回抽出し、得られた酢酸
エチル層を合わせて、水（５リットル）で洗浄後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固すると粗粉末（６．１
ｇ）が得られた。粗粉末をシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（３００ml）に付し、クロロホルム：メタノール
［９８：２（９００ml）および９５：５（２００ml）］
で溶出される画分、およびクロロホルム：メタノール
［９５：５（６００ml）］で溶出される画分をそれぞれ
集め、濃縮乾固すると化合物(３),(４）および（５）を
各々異なった量で含む粉末 I（２．５５ｇ）およびII
（１．５９ｇ）が得られた。粉末Iの純度を上げるため
に、粉末Iの全量をダイアイオンＨＰ−２０（１００〜
２００メッシュ，１００ml，三菱化成工業社製）のクロ
マトグラフィーに付し、８０％メタノール／０．００５
Ｎ塩酸で溶出した。溶出液をｐＨ７．０に調整後、メタ
ノールを留去し、得られた水層をｐＨ８に調整し、酢酸
エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を濃縮乾固した
ところ化合物（３),(４）および（５）を含む粉末I−１
（１．５８ｇ）が得られた。また粉末IIの純度を上げる
ために、粉末IIの全量をダイアイオンＨＰ−２０（１０
０〜２００メッシュ，５０ml）のクロマトグラフィーに
付し、粉末I−１を得た方法と同様にして化合物(３)，
(４)および(５)を含む 粉末II−１（７２２mg）を得
た。粉末I−１（１．５ｇ）および粉末II−１（７２０m
g）をそれぞれ分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−
Ｐack，ＳＨ−３６３−１５，Ｓ−１５，移動相；３０
％および２６％アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ４），流速；２０ml／min］に付し、分析用Ｈ
ＰＬＣで各溶出画分の含量を確認し、化合物(３)，(４)
および(５)含有画分をそれぞれ集めてｐＨ７．４に調整
後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８で酢酸エチル抽出し、酢
酸エチル層を濃縮乾固したところ、化合物(３)の粉末
（３００mg），化合物(４)の粉末（５３４mg）および化
合物(５)の粉末（３２３mg）が得られた。化合物(３)の
粉末（３００mg）を再度分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、
ＹＭＣ−Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；２８％アセ
トニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流
速；１０ml／min］に付し、化合物(３)を含む画分を集
めてｐＨ７．４に調整後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８で
酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固したところ
化合物（３）の精製粉末（１０５mg）が得られた。また
化合物(４)の粉末（５３４mg）を再度分取ＨＰＬＣ［担
体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，ＳＨ−３６３−１５，Ｓ
−１５，移動相；５５％メタノール／０．０２Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ４），流速；１５ml／min］に付し、化合
物(４)を含む画分を集めてｐＨ７．４に調整後、濃縮し
た。濃縮液をｐＨ８で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層
を濃縮乾固すると化合物(４)の精製粉末（３３８mg）が
得られた。化合物(５)の粉末（３２３mg）を再度分取Ｈ
ＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，ＳＨ−３６３
−１５，Ｓ−１５，移動相；５４％メタノール／０．０
２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１５ml／min］に
付し、化合物(５)を含む画分を集めてｐＨ７．４に調整
後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８で酢酸エチル抽出し、酢
酸エチル層を濃縮乾固したところ化合物(５)の精製粉末
（７６mg）が得られた。
ムタビリス・サブスピシーズ・カプレオラ（ノカルディ
ア・カプレオラ）ＩＦＯ １２８４７のタンク培養液を
調製した。この培養で２４時間目に化合物(１)を含む８
０％エタノール溶液（１６mg／ml，７５０ml）を添加
し、培養を６時間継続した。得られた培養液（１２０リ
ットル）にろ過補助剤ラジオライト（４.０kg，昭和化
学工業社製）を加えろ過した。そのろ液（１１３リット
ル）をｐＨ７．０に調整後、ダイアイオンＨＰ−２０
（１０リットル）のカラムクロマトグラフィーに付し、
５０％メタノール水（５０リットル）で洗った後、８０
％メタノール／０．００５Ｎ塩酸（３０リットル）で溶
出した。溶出液をｐＨ７．５に調整後、メタノールを留
去し、得られた水層（８リットル）をｐＨ８に調整し、
酢酸エチル（５リットル）で２回抽出し、得られた酢酸
エチル層を合わせて、水（５リットル）で洗浄後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固すると粗粉末（６．１
ｇ）が得られた。粗粉末をシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（３００ml）に付し、クロロホルム：メタノール
［９８：２（９００ml）および９５：５（２００ml）］
で溶出される画分、およびクロロホルム：メタノール
［９５：５（６００ml）］で溶出される画分をそれぞれ
集め、濃縮乾固すると化合物(３),(４）および（５）を
各々異なった量で含む粉末 I（２．５５ｇ）およびII
（１．５９ｇ）が得られた。粉末Iの純度を上げるため
に、粉末Iの全量をダイアイオンＨＰ−２０（１００〜
２００メッシュ，１００ml，三菱化成工業社製）のクロ
マトグラフィーに付し、８０％メタノール／０．００５
Ｎ塩酸で溶出した。溶出液をｐＨ７．０に調整後、メタ
ノールを留去し、得られた水層をｐＨ８に調整し、酢酸
エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を濃縮乾固した
ところ化合物（３),(４）および（５）を含む粉末I−１
（１．５８ｇ）が得られた。また粉末IIの純度を上げる
ために、粉末IIの全量をダイアイオンＨＰ−２０（１０
０〜２００メッシュ，５０ml）のクロマトグラフィーに
付し、粉末I−１を得た方法と同様にして化合物(３)，
(４)および(５)を含む 粉末II−１（７２２mg）を得
た。粉末I−１（１．５ｇ）および粉末II−１（７２０m
g）をそれぞれ分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−
Ｐack，ＳＨ−３６３−１５，Ｓ−１５，移動相；３０
％および２６％アセトニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ４），流速；２０ml／min］に付し、分析用Ｈ
ＰＬＣで各溶出画分の含量を確認し、化合物(３)，(４)
および(５)含有画分をそれぞれ集めてｐＨ７．４に調整
後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８で酢酸エチル抽出し、酢
酸エチル層を濃縮乾固したところ、化合物(３)の粉末
（３００mg），化合物(４)の粉末（５３４mg）および化
合物(５)の粉末（３２３mg）が得られた。化合物(３)の
粉末（３００mg）を再度分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、
ＹＭＣ−Ｐack，Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；２８％アセ
トニトリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流
速；１０ml／min］に付し、化合物(３)を含む画分を集
めてｐＨ７．４に調整後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８で
酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固したところ
化合物（３）の精製粉末（１０５mg）が得られた。また
化合物(４)の粉末（５３４mg）を再度分取ＨＰＬＣ［担
体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，ＳＨ−３６３−１５，Ｓ
−１５，移動相；５５％メタノール／０．０２Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ４），流速；１５ml／min］に付し、化合
物(４)を含む画分を集めてｐＨ７．４に調整後、濃縮し
た。濃縮液をｐＨ８で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層
を濃縮乾固すると化合物(４)の精製粉末（３３８mg）が
得られた。化合物(５)の粉末（３２３mg）を再度分取Ｈ
ＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，ＳＨ−３６３
−１５，Ｓ−１５，移動相；５４％メタノール／０．０
２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１５ml／min］に
付し、化合物(５)を含む画分を集めてｐＨ７．４に調整
後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８で酢酸エチル抽出し、酢
酸エチル層を濃縮乾固したところ化合物(５)の精製粉末
（７６mg）が得られた。
【０１４７】実施例 12 実施例９と同様の方法に従ってサッカロスリックス・ム
タビリス・サブスピシーズ・カプレオラ（ノカルディア
・カプレオラ）ＩＦＯ １２８４７株のタンク培養液を
調製した。この培養で２４時間目に化合物(２)の８０％
エタノール溶液（１６mg／ml，７５０ml）を添加し、培
養を６時間継続した。得られた培養液（１１６リット
ル）にろ過補助剤ラジオライト（３.０kg，昭和化学工
業社製）を加え、ろ過した。そのろ液（１１０リット
ル）をｐＨ７．０に調整後、ダイアイオンＨＰ−２０
（１０リットル）のカラムクロマトグラフィーに付し、
５０％メタノール水（５０リットル）で洗った後、８０
％メタノール／０．００５Ｎ塩酸（３０リットル）で溶
出した。溶出液をｐＨ７．５に調整後、メタノールを留
去し、得られた水層（１０．５リットル）をｐＨ８に調
整し、酢酸エチル（５リットル）で２回抽出し、得られ
た酢酸エチル層を合わせて、水（５リットル）で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固したところ粗粉
末（９．０ｇ）が得られた。粗粉末をシリカゲルのクロ
マトグラフィー（４００ml）に付し、クロロホルム：メ
タノール［９８：２（１．６リットル）］で溶出される
画分、およびクロロホルム：メタノール［９５：５
（１．２リットル）］で溶出される画分をそれぞれ集
め、濃縮乾固したところ化合物(８)を含む粉末I（２．
９ｇ）および化合物（７）および（９）を含む粉末II
（１．６８ｇ）が各々得られた。粉末II（１．６８ｇ）
を分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，ＳＨ
−３６３−１５，Ｓ−１５，移動相；２６ ％アセトニ
トリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；２
０ml／min］ に付し、分析用ＨＰＬＣで各溶出画分の含
量を確認し、化合物(７)および(９)含有画分をそれぞれ
集めてｐＨ７．４に調整後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８
で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固すると、
化合物(７)の粉末（８０mg）および化合物(９)の粉末
（７８３mg）が得られた。化合物(７)の粉末（８０mg）
を再度分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，
Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；２５％アセトニトリ ル／
０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１０ml／mi
n］に付し、化合物（７）を含む画分を集めてｐＨ７．
４に調整後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８で酢酸エチル抽
出し、酢酸エチル層を濃縮乾固すると化合物（７）の精
製粉末（１５mg）が得られた。また化合物(９)の粉末
（７８３mg）を再度分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭ
Ｃ−Ｐack，ＳＨ−３６３−１５，Ｓ−１５，移動相；
５２％メタノール／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
４），流速；１５ml／min］に付し、前述の方法と同様
にすると化合物 (９)の精製粉末（２００mg）が得られ
た。また化合物(８)を含む粉末（２．９ｇ）をメタノー
ル（１０ml）に溶解後エーテル（１０ml）を加え濃縮す
ると、化合物（８）の結晶（８１２mg）が得られた。
タビリス・サブスピシーズ・カプレオラ（ノカルディア
・カプレオラ）ＩＦＯ １２８４７株のタンク培養液を
調製した。この培養で２４時間目に化合物(２)の８０％
エタノール溶液（１６mg／ml，７５０ml）を添加し、培
養を６時間継続した。得られた培養液（１１６リット
ル）にろ過補助剤ラジオライト（３.０kg，昭和化学工
業社製）を加え、ろ過した。そのろ液（１１０リット
ル）をｐＨ７．０に調整後、ダイアイオンＨＰ−２０
（１０リットル）のカラムクロマトグラフィーに付し、
５０％メタノール水（５０リットル）で洗った後、８０
％メタノール／０．００５Ｎ塩酸（３０リットル）で溶
出した。溶出液をｐＨ７．５に調整後、メタノールを留
去し、得られた水層（１０．５リットル）をｐＨ８に調
整し、酢酸エチル（５リットル）で２回抽出し、得られ
た酢酸エチル層を合わせて、水（５リットル）で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固したところ粗粉
末（９．０ｇ）が得られた。粗粉末をシリカゲルのクロ
マトグラフィー（４００ml）に付し、クロロホルム：メ
タノール［９８：２（１．６リットル）］で溶出される
画分、およびクロロホルム：メタノール［９５：５
（１．２リットル）］で溶出される画分をそれぞれ集
め、濃縮乾固したところ化合物(８)を含む粉末I（２．
９ｇ）および化合物（７）および（９）を含む粉末II
（１．６８ｇ）が各々得られた。粉末II（１．６８ｇ）
を分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，ＳＨ
−３６３−１５，Ｓ−１５，移動相；２６ ％アセトニ
トリル／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；２
０ml／min］ に付し、分析用ＨＰＬＣで各溶出画分の含
量を確認し、化合物(７)および(９)含有画分をそれぞれ
集めてｐＨ７．４に調整後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８
で酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を濃縮乾固すると、
化合物(７)の粉末（８０mg）および化合物(９)の粉末
（７８３mg）が得られた。化合物(７)の粉末（８０mg）
を再度分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭＣ−Ｐack，
Ｄ−ＯＤＳ−５，移動相；２５％アセトニトリ ル／
０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４），流速；１０ml／mi
n］に付し、化合物（７）を含む画分を集めてｐＨ７．
４に調整後、濃縮した。濃縮液をｐＨ８で酢酸エチル抽
出し、酢酸エチル層を濃縮乾固すると化合物（７）の精
製粉末（１５mg）が得られた。また化合物(９)の粉末
（７８３mg）を再度分取ＨＰＬＣ［担体；ＯＤＳ、ＹＭ
Ｃ−Ｐack，ＳＨ−３６３−１５，Ｓ−１５，移動相；
５２％メタノール／０．０２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
４），流速；１５ml／min］に付し、前述の方法と同様
にすると化合物 (９)の精製粉末（２００mg）が得られ
た。また化合物(８)を含む粉末（２．９ｇ）をメタノー
ル（１０ml）に溶解後エーテル（１０ml）を加え濃縮す
ると、化合物（８）の結晶（８１２mg）が得られた。
【０１４８】以下に化合物（９）の理化学的性質を示
す。 化合物（９） (１)分子量：m／z ７３２（MH+)（+は上つき)，５８８
（MH-Cladinose)（ＦＡＢ マス．スペクトルより） (２)分子式：Ｃ37Ｈ65ＮＯ13 (３)ＵＶスペクトル：ＭｅＯＨ中 極大値：２０８nm（ε７,１００） (４)ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中〔図 13〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3455, 2975, 2935, 1735, 1635, 1455, 1375, 1330, 12
75, 1170, 1115,1055, 1020, 935. (５)13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz, ＣＤＣｌ3中
〔図 14〕 化学シフトを示す（δppm） 177.2(s), 151.2(s), 104.0(d), 102.2(s), 96.2(d), 8
6.1(s), 79.9(d),77.2(s), 76.8(d), 76.3(d), 76.0
(d), 70.3(d), 69.8(s), 69.8(d),69.6(d), 66.9(d), 6
6.4(d), 65.0(d), 47.5(t), 44.6(d), 43.6(d),42.7
(t), 40.2(t), 36.2(q), 30.6(d), 29.5(t), 25.9(q),
25.6(q),21.4(q), 19.9(q), 18.1(q), 16.8(q), 15.6
(q), 13.9(q), 13.0(q),12.0(q), 8.4(q)． 試験例 1 イヌ胃運動に対する作用（ＧＭＳ活性）を測定した。
す。 化合物（９） (１)分子量：m／z ７３２（MH+)（+は上つき)，５８８
（MH-Cladinose)（ＦＡＢ マス．スペクトルより） (２)分子式：Ｃ37Ｈ65ＮＯ13 (３)ＵＶスペクトル：ＭｅＯＨ中 極大値：２０８nm（ε７,１００） (４)ＩＲスペクトル：ＫＢr錠剤中〔図 13〕 主な吸収を示す（波数，cm~1） 3455, 2975, 2935, 1735, 1635, 1455, 1375, 1330, 12
75, 1170, 1115,1055, 1020, 935. (５)13Ｃ ＮＭＲスペクトル：７５ＭＨz, ＣＤＣｌ3中
〔図 14〕 化学シフトを示す（δppm） 177.2(s), 151.2(s), 104.0(d), 102.2(s), 96.2(d), 8
6.1(s), 79.9(d),77.2(s), 76.8(d), 76.3(d), 76.0
(d), 70.3(d), 69.8(s), 69.8(d),69.6(d), 66.9(d), 6
6.4(d), 65.0(d), 47.5(t), 44.6(d), 43.6(d),42.7
(t), 40.2(t), 36.2(q), 30.6(d), 29.5(t), 25.9(q),
25.6(q),21.4(q), 19.9(q), 18.1(q), 16.8(q), 15.6
(q), 13.9(q), 13.0(q),12.0(q), 8.4(q)． 試験例 1 イヌ胃運動に対する作用（ＧＭＳ活性）を測定した。
【０１４９】［方法］体重１０ｋｇ前後のビーグル犬を
用い、ペントバルビタール麻酔下に開腹して胃幽門部に
ストレンゲージ・フォーストランスデューサーを装着
し、術後２週間以上おいてから実験に用いた。ストレン
ゲージ・フォーストランスデューサーの導線は増幅器を
介してレコーダーに接続して、胃収縮を記録した。また
増幅器からの信号をシグナル・プロセッサー（日本電気
三栄）に入力した。
用い、ペントバルビタール麻酔下に開腹して胃幽門部に
ストレンゲージ・フォーストランスデューサーを装着
し、術後２週間以上おいてから実験に用いた。ストレン
ゲージ・フォーストランスデューサーの導線は増幅器を
介してレコーダーに接続して、胃収縮を記録した。また
増幅器からの信号をシグナル・プロセッサー（日本電気
三栄）に入力した。
【０１５０】試験化合物はエタノールに溶解してラクト
ビオン酸（試験化合物１mgあたり１mg）を添加し、生理
食塩液で希釈して自然の空腹期収縮終了１５分後に静脈
内に投与した。試験化合物の投与により惹起された胃収
縮の面積を、シグナル・プロセッサーを用いて測定し
た。空腹期収縮の最大収縮が１分間持続した場合の面積
を１００％とし、２００％の収縮面積を惹起させる用量
（ＥＤ200値）を用量作用曲線より求めた。
ビオン酸（試験化合物１mgあたり１mg）を添加し、生理
食塩液で希釈して自然の空腹期収縮終了１５分後に静脈
内に投与した。試験化合物の投与により惹起された胃収
縮の面積を、シグナル・プロセッサーを用いて測定し
た。空腹期収縮の最大収縮が１分間持続した場合の面積
を１００％とし、２００％の収縮面積を惹起させる用量
（ＥＤ200値）を用量作用曲線より求めた。
【０１５１】［結果］各試験化合物のＥＤ200を〔表
３〕に示す。
３〕に示す。
【０１５２】
【表３】
【０１５３】〔表３〕から明らかなように、本願発明の
方法で得られた活性化合物（３)，(４),（７）および
（８）はそれぞれの原料化合物（１）および（２）より
も強いＧＭＳ活性を示した。
方法で得られた活性化合物（３)，(４),（７）および
（８）はそれぞれの原料化合物（１）および（２）より
も強いＧＭＳ活性を示した。
【０１５４】試験例２ イヌ胃運動に対する作用（ＧＭＳ活性）を測定した。 ［方法］試験例 1 と同様の方法で行った。 ［結果］各試験化合物（１),（５）および（６）のＥＤ
200値を〔表 4〕に示す。
200値を〔表 4〕に示す。
【０１５５】
【表４】
【０１５６】〔表 4〕から明らかなように、本願発明の
方法で得られた化合物(５）および（６）は原料化合物
(１）よりも強いＧＭＳ活性を示した。
方法で得られた化合物(５）および（６）は原料化合物
(１）よりも強いＧＭＳ活性を示した。
【０１５７】参考例 1 Ｎ−デメチル−Ｎ−イソプロピル−8,9−アンヒドロエ
リスロマイシンＢ 6,9−ヘミアセタ−ルの製造法：出
発物質の Ｎ−デメチルエリスロマイシンＢは，特開昭4
7-4232号公報（アボット・ラボラトリ−ズ，米国）に記
載の方法で合成した。Ｎ−デメチル エリスロマイシン
Ｂ (4.95 g, 7.03 mmol) をアセトニトリル (25 ml) に
溶解し、ヨウ化イソプロピル (23.9 g, 140.6 mmol, 20
eq.) およびトリエチルアミン (3.56 g, 35.2 mmol, 5
eq.) を加えて、55 ℃ で 17 時間撹拌した。溶媒等を
減圧下で留去し、水 (50 ml) および酢酸エチル (50 m
l) を加えて分配し、酢酸エチル層を分取した。水層を
酢酸エチル（30 ml）で抽出し、得られた有機層を合わ
せて飽和食塩水（30 ml）で２回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固したところ、粗品の
Ｎ−デメチル−Ｎ−イソプロピル エリスロマイシンＢ
(6.3 g) が淡黄色固体として得られた。これを酢酸 (1
0 ml) に溶解した後、室温で１時間撹拌した。反応液に
氷 (40 g) および25% アンモニア水 (20 ml) を加えた
後、酢酸エチル(50 ml) で抽出した。酢酸エチル層を飽
和食塩水（20 ml）で洗浄後、減圧下濃縮固して残さ(4.
86 g) を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー
（400 g, ジクロロメタン−メタノール 10:1）にかけて
精製し、イソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化し
たところ Ｎ−デメチル−Ｎ−イソプロピル−8,9−アン
ヒドロエリスロマイシンＢ 6,9−ヘミアセタール (3.20
g) が淡黄色結晶として得られた。得られた化合物は、
本発明の原料化合物として使用できる。以下に該化合物
の理化学的性質を示す。 （１）元素分析 C39H69NO11・H2O (745.99) 計算値 C 62.79, H 9.59, N 1.88 実測値 C 62.54, H 9.48, N 1.89 （２）13C NMR スペクトル：75 MHz, CDCl3 中、δ ppm 178.5(s), 151.5(s), 103.0(d), 101.6(s), 94.6(d), 8
5.8(s), 80.2(d), 78.2(d), 77.4(d), 76.9(d), 73.1
(s), 71.2(d), 70.3(d), 68.9(s), 65.6(d), 63.1(d),
52.7(d), 49.5(q), 44.6(d), 43.7(d), 43.2(d), 42.5
(t), 34.7(t), 33.7(d), 33.1(s), 30.9(q), 26.3(q),
25.0(t), 21.6(q), 21.4(q), 21.1(q), 20.6(q), 18.2
(q), 14.9(q), 13.1(q), 12.1(q), 10.4(q), 8.7(q),
8.7(q)。
リスロマイシンＢ 6,9−ヘミアセタ−ルの製造法：出
発物質の Ｎ−デメチルエリスロマイシンＢは，特開昭4
7-4232号公報（アボット・ラボラトリ−ズ，米国）に記
載の方法で合成した。Ｎ−デメチル エリスロマイシン
Ｂ (4.95 g, 7.03 mmol) をアセトニトリル (25 ml) に
溶解し、ヨウ化イソプロピル (23.9 g, 140.6 mmol, 20
eq.) およびトリエチルアミン (3.56 g, 35.2 mmol, 5
eq.) を加えて、55 ℃ で 17 時間撹拌した。溶媒等を
減圧下で留去し、水 (50 ml) および酢酸エチル (50 m
l) を加えて分配し、酢酸エチル層を分取した。水層を
酢酸エチル（30 ml）で抽出し、得られた有機層を合わ
せて飽和食塩水（30 ml）で２回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固したところ、粗品の
Ｎ−デメチル−Ｎ−イソプロピル エリスロマイシンＢ
(6.3 g) が淡黄色固体として得られた。これを酢酸 (1
0 ml) に溶解した後、室温で１時間撹拌した。反応液に
氷 (40 g) および25% アンモニア水 (20 ml) を加えた
後、酢酸エチル(50 ml) で抽出した。酢酸エチル層を飽
和食塩水（20 ml）で洗浄後、減圧下濃縮固して残さ(4.
86 g) を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー
（400 g, ジクロロメタン−メタノール 10:1）にかけて
精製し、イソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化し
たところ Ｎ−デメチル−Ｎ−イソプロピル−8,9−アン
ヒドロエリスロマイシンＢ 6,9−ヘミアセタール (3.20
g) が淡黄色結晶として得られた。得られた化合物は、
本発明の原料化合物として使用できる。以下に該化合物
の理化学的性質を示す。 （１）元素分析 C39H69NO11・H2O (745.99) 計算値 C 62.79, H 9.59, N 1.88 実測値 C 62.54, H 9.48, N 1.89 （２）13C NMR スペクトル：75 MHz, CDCl3 中、δ ppm 178.5(s), 151.5(s), 103.0(d), 101.6(s), 94.6(d), 8
5.8(s), 80.2(d), 78.2(d), 77.4(d), 76.9(d), 73.1
(s), 71.2(d), 70.3(d), 68.9(s), 65.6(d), 63.1(d),
52.7(d), 49.5(q), 44.6(d), 43.7(d), 43.2(d), 42.5
(t), 34.7(t), 33.7(d), 33.1(s), 30.9(q), 26.3(q),
25.0(t), 21.6(q), 21.4(q), 21.1(q), 20.6(q), 18.2
(q), 14.9(q), 13.1(q), 12.1(q), 10.4(q), 8.7(q),
8.7(q)。
【０１５８】参考例 2 4"−デオキシ−Ｎ−デメチル−Ｎ−エチル−8,9−アン
ヒドロエリスロマイシンＡ 6,9−ヘミアセタールの製造
法：2'-O-アセチル−Ｎ−デメチル−Ｎ−エチル−エリ
スロマイシンＡ （1.31 g）をテトラヒドロフラン（44
ml）に溶解し、イミダゾール（113 mg）および 1,1'-チ
オカルボニルジイミダゾ−ル（1.97 g）を加えて、２時
間還流した。反応液をエーテル（100 ml）で希釈後５％
重曹水（50 ml）で２回、水および飽和食塩水（各50 m
l）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮乾固し、粗抽出物 (1.85 g)を得た。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィー（110 ml）に付し、アセトン/ト
ルエン（２：８）の溶出画分を濃縮したところ、 2'-O-
アセチル-4"-O-イミダゾチオカルボニル−Ｎ−デメチル
−Ｎ−エチル−エリスロマイシンＡ（1.10 g、収率 74
%）が得られた。以下に該化合物の理化学的性質を示
す。 （１）1H NMR スペクトル ; 300 MHz，CDCl3 中,δ pp
m, 8.25, 7.56, 7.03 (imidazole)，5.47 (4"-H) （２）13C NMR スペクトル ; 75 MHz, CDCl3 中、δ pp
m 184.4(s), 175.3(s),169.9(s), 136.7(d), 131.0
(d), 117.8(d), 100.7(d), 95.9(d), 86.9(d), 83.7
(d), 80.0(d), 76.8(d), 74.8(s), 74.5(s), 73.2(s),
71.4(d), 69.0(d), 68.1(d), 63.3(d), 62.6(d), 49.4
(q), 47.8(t), 45.2(d), 44.6(d), 38.7(d), 37.9(t),
37.7(d), 36.7(q), 35.4(t), 31.0(t), 26.9(q), 21.3
(q), 21.3(q), 21.1(q), 21.1(t), 18.1(q), 18.1(q),
16.3(q), 16.0(q), 14.0(q), 12.0(q), 10.6(q), 9.0
(q). 得られた2'-O-アセチル-4"-O-イミダゾチオカルボニル
−Ｎ−デメチル−Ｎ−エチル−エリスロマイシンＡ（38
0 mg）をトルエン（30 ml）に溶解し、 2,2'-アゾジイ
ソブチロニトリル（14 mg）および水素化トリブチルス
ズ（0.176 ml）を加えて３時間加熱還流した。反応液を
濃縮乾固してヘキサンーアセトニトリル（各 50 ml）で
分配し、下層を濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー
（20 ml）に付し、アセトンートルエン（15:85）の溶出
画分を濃縮したところ、2'-O-アセチル-4"-デオキシ−
Ｎ−デメチル−Ｎ−エチル−エリスロマイシンＡ（185
mg、収率 56%）が得られた。この化合物全量をメタノー
ル（6.0 ml）に溶解し、炭酸カリウム（16 mg）を加え
て室温で２４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、酢酸
エチル（15 ml）で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水
（10 ml）および飽和食塩水（10 ml）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。これを酢
酸／ジクロロメタン（1：3, 4.0 ml）中で室温２時間撹
拌した。反応液を氷冷化飽和炭酸水素ナトリウム水（15
ml）に注ぎ、水層をクロロホルム（15 ml）で２回抽出
した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水（15 ml）お
よび１５％食塩水（15 ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。残さをメタノール
に溶解し、逆相系分取ＨＰＬＣ（担体；ODS、YMC-pack
D-ODS-5, 移動層；38% アセトニトリル／0.02 M 燐酸緩
衝液，pH 4.0）に付し、溶出容量 300-470 mlの画分を
濃縮し、酢酸エチル（15 ml）および飽和炭酸水素ナト
リウム水（15 ml）を加えて分配した。水層を酢酸エチ
ル（10 ml）で抽出し、得られた有機層を合わせて飽和
炭酸水素ナトリウム水（10 ml）および飽和食塩水（10
ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮乾固したところ 4"-デオキシ−Ｎ−デメチル−Ｎ−エ
チル−8,9−アンヒドロエリスロマイシンＡ 6,9−ヘミ
アセタ−ル（12 mg）が得られた。得られた化合物は本
発明の原料化合物として使用できる。以下に該化合物の
理化学的性質を示す。
ヒドロエリスロマイシンＡ 6,9−ヘミアセタールの製造
法：2'-O-アセチル−Ｎ−デメチル−Ｎ−エチル−エリ
スロマイシンＡ （1.31 g）をテトラヒドロフラン（44
ml）に溶解し、イミダゾール（113 mg）および 1,1'-チ
オカルボニルジイミダゾ−ル（1.97 g）を加えて、２時
間還流した。反応液をエーテル（100 ml）で希釈後５％
重曹水（50 ml）で２回、水および飽和食塩水（各50 m
l）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮乾固し、粗抽出物 (1.85 g)を得た。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィー（110 ml）に付し、アセトン/ト
ルエン（２：８）の溶出画分を濃縮したところ、 2'-O-
アセチル-4"-O-イミダゾチオカルボニル−Ｎ−デメチル
−Ｎ−エチル−エリスロマイシンＡ（1.10 g、収率 74
%）が得られた。以下に該化合物の理化学的性質を示
す。 （１）1H NMR スペクトル ; 300 MHz，CDCl3 中,δ pp
m, 8.25, 7.56, 7.03 (imidazole)，5.47 (4"-H) （２）13C NMR スペクトル ; 75 MHz, CDCl3 中、δ pp
m 184.4(s), 175.3(s),169.9(s), 136.7(d), 131.0
(d), 117.8(d), 100.7(d), 95.9(d), 86.9(d), 83.7
(d), 80.0(d), 76.8(d), 74.8(s), 74.5(s), 73.2(s),
71.4(d), 69.0(d), 68.1(d), 63.3(d), 62.6(d), 49.4
(q), 47.8(t), 45.2(d), 44.6(d), 38.7(d), 37.9(t),
37.7(d), 36.7(q), 35.4(t), 31.0(t), 26.9(q), 21.3
(q), 21.3(q), 21.1(q), 21.1(t), 18.1(q), 18.1(q),
16.3(q), 16.0(q), 14.0(q), 12.0(q), 10.6(q), 9.0
(q). 得られた2'-O-アセチル-4"-O-イミダゾチオカルボニル
−Ｎ−デメチル−Ｎ−エチル−エリスロマイシンＡ（38
0 mg）をトルエン（30 ml）に溶解し、 2,2'-アゾジイ
ソブチロニトリル（14 mg）および水素化トリブチルス
ズ（0.176 ml）を加えて３時間加熱還流した。反応液を
濃縮乾固してヘキサンーアセトニトリル（各 50 ml）で
分配し、下層を濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー
（20 ml）に付し、アセトンートルエン（15:85）の溶出
画分を濃縮したところ、2'-O-アセチル-4"-デオキシ−
Ｎ−デメチル−Ｎ−エチル−エリスロマイシンＡ（185
mg、収率 56%）が得られた。この化合物全量をメタノー
ル（6.0 ml）に溶解し、炭酸カリウム（16 mg）を加え
て室温で２４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、酢酸
エチル（15 ml）で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水
（10 ml）および飽和食塩水（10 ml）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。これを酢
酸／ジクロロメタン（1：3, 4.0 ml）中で室温２時間撹
拌した。反応液を氷冷化飽和炭酸水素ナトリウム水（15
ml）に注ぎ、水層をクロロホルム（15 ml）で２回抽出
した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水（15 ml）お
よび１５％食塩水（15 ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。残さをメタノール
に溶解し、逆相系分取ＨＰＬＣ（担体；ODS、YMC-pack
D-ODS-5, 移動層；38% アセトニトリル／0.02 M 燐酸緩
衝液，pH 4.0）に付し、溶出容量 300-470 mlの画分を
濃縮し、酢酸エチル（15 ml）および飽和炭酸水素ナト
リウム水（15 ml）を加えて分配した。水層を酢酸エチ
ル（10 ml）で抽出し、得られた有機層を合わせて飽和
炭酸水素ナトリウム水（10 ml）および飽和食塩水（10
ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮乾固したところ 4"-デオキシ−Ｎ−デメチル−Ｎ−エ
チル−8,9−アンヒドロエリスロマイシンＡ 6,9−ヘミ
アセタ−ル（12 mg）が得られた。得られた化合物は本
発明の原料化合物として使用できる。以下に該化合物の
理化学的性質を示す。
【０１５９】（１） ＨＰＬＣ分析 ； ODS、37% アセ
トニトリル／0.02 M リン酸緩衝液、pH 4.0、保持時間;
18.8 分, 対照化合物 (2); 7.9 分 （２） 13C NMR スペクトル：75 MHz, CDCl3 中、δ p
pm 178.6(s), 151.8(s), 102.6(d), 101.6(s), 95.3(d), 8
5.5(s), 79.8(d),78.3(d), 76.1(d), 75.4(s), 70.5
(s), 70.5(d), 69.6(d), 68.4(s), 64.8(d),61.8(d), 4
9.4(q), 47.7(t), 46.0(t), 44.7(d), 43.4(d), 42.5
(t), 36.2(q),33.4(t), 30.5(d), 29.6(t), 26.4(q), 2
5.7(q), 21.5(q), 21.3(q), 21.1(t),16.6(q), 15.1
(q), 13.8(q), 13.3(q), 12.0(q), 11.0(q), 8.7(q). （３） 分子量 ; 714(M+H)(+は上付き), 572(M+H-deox
ycladinose)(+は上付き), （ＦＡＢマス．スペクトル
より）
トニトリル／0.02 M リン酸緩衝液、pH 4.0、保持時間;
18.8 分, 対照化合物 (2); 7.9 分 （２） 13C NMR スペクトル：75 MHz, CDCl3 中、δ p
pm 178.6(s), 151.8(s), 102.6(d), 101.6(s), 95.3(d), 8
5.5(s), 79.8(d),78.3(d), 76.1(d), 75.4(s), 70.5
(s), 70.5(d), 69.6(d), 68.4(s), 64.8(d),61.8(d), 4
9.4(q), 47.7(t), 46.0(t), 44.7(d), 43.4(d), 42.5
(t), 36.2(q),33.4(t), 30.5(d), 29.6(t), 26.4(q), 2
5.7(q), 21.5(q), 21.3(q), 21.1(t),16.6(q), 15.1
(q), 13.8(q), 13.3(q), 12.0(q), 11.0(q), 8.7(q). （３） 分子量 ; 714(M+H)(+は上付き), 572(M+H-deox
ycladinose)(+は上付き), （ＦＡＢマス．スペクトル
より）
【０１６０】
【発明の効果】本発明の１４位および１５位の少なくと
も一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリス
ロマイシン誘導体またはその塩はすぐれた消化管機能促
進作用を有し、かつ低毒性であり、消化管機能促進剤と
して有用である。
も一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリス
ロマイシン誘導体またはその塩はすぐれた消化管機能促
進作用を有し、かつ低毒性であり、消化管機能促進剤と
して有用である。
【図１】化合物(７)のＩＲスペクトルである。
【図２】化合物(７)の1Ｈ ＮＭＲスペクトルである。
【図３】化合物(８)のＩＲスペクトルである。
【図４】化合物(８)の13Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【図５】化合物(３)のＩＲスペクトルである。
【図６】化合物(３)の13Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【図７】化合物(４)のＩＲスペクトルである。
【図８】化合物(４)の13Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【図９】化合物（５）のＩＲスペクトルである。
【図１０】化合物（５）の13Ｃ ＮＭＲスペクトルであ
る。
る。
【図１１】化合物（６）のＩＲスペクトルである。
【図１２】化合物（６）の13Ｃ ＮＭＲスペクトルであ
る。
る。
【図１３】化合物（９）のＩＲスペクトルである。
【図１４】化合物（９）の13Ｃ ＮＭＲスペクトルであ
る。
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 舟橋 康昇 大阪府吹田市岸部北５丁目３番12−410 号 (72)発明者 稲富 信博 大阪府三島郡島本町山崎２丁目１番２− 920号 (72)発明者 棚山 薫晴 大阪府茨木市園田町９番１号 (56)参考文献 特開 昭63−99016（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−311096（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−114998（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 19/00 - 19/64
Claims (14)
- 【請求項１】一般式〔１〕で表わされる、１４位および
１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミア
セタール型エリスロマイシン誘導体またはその塩： 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素または置換基を有していてもよい脂
肪族炭化水素基を、Ｒ2は水素または置換基を有してい
てもよい脂肪族炭化水素基をそれぞれ示すか、もしくは
Ｒ1とＲ2で隣接する窒素原子と共に複素環基を形成し、 Ｒ3 は水素または置換基を有していてもよいアシル基
を、 Ｒ4およびＲ5は水素または水酸基で、その少なくとも一
方が水酸基を、 Ｒ6は水素または水酸基を、 Ｒ7は水素またはメチル基を、 Ｒ8 は水素、水酸基、置換基を有していてもよいアシル
オキシ基または置換基を有していてもよいアルコキシ基
を示し、 −Ａ− は以下に示される一般式〔２〕： 【化２】 〔式中、Ｒ9およびＲ10は水素、または、相合わさって
化学結合を形成する場合を示し、 Ｚは一般式〔３〕： 【化３】 （式中、Ｒ11は水素、置換基を有していてもよいアシル
基または置換基を有していてもよいアルキル基を、Ｒ12
は水素、低級カルボン酸アシル基、またはアルキルチオ
を置換基として有していてもよいアルキル基をそれぞれ
示す)、または一般式〔４〕： 【化４】 （式中、Ｒ13は水素、置換基を有していてもよいアシル
基または置換基を有していてもよいアルキル基を示
す）、または式〔５〕： 【化５】 または式〔６〕： 【化６】 または一般式〔７〕： 【化７】 （式中、Ｙは式 ＞B−R14(式中、R14はアルキル基また
はアリール基を示す）、＞S=O，＞C=O，＞C=S または一
般式〔８〕： 【化８】 （式中、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって水素、
アルキル基、あるいは隣接する炭素原子とともに環状ア
ルキル基を形成する場合、または一方が水素、アルキル
基またはアリール基で他方がジアルキルアミノ基である
場合をそれぞれ示す）を表わす）を示す〕を、 または−Ａ−は一般式〔９〕： 【化９】 （式中、Ｚ′は一般式〔１０〕： 【化１０】 （式中、R17は水素、置換基を有していてもよいアシル
基または置換基を有していてもよいアルキル基を示す）
を表わす）を示す。〕。 - 【請求項２】一般式〔１１〕： 【化１１】 ［式中、Ｒ1は水素または置換基を有していてもよい脂
肪族炭化水素基を、 Ｒ2'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、 Ｒ4およびＲ5は水素または水酸基で、その少なくとも一
方が水酸基を、 Ｒ7は水素またはメチル基を、 Ｒ8'は水素または水酸基を、 Ｒ18は水素または水酸基を示す。］で表わされる請求項
１記載の１４位および１５位の少なくとも一方が水酸基
である６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導
体またはその塩。 - 【請求項３】一般式〔１２〕： 【化１２】 〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい脂肪族
炭化水素基を、Ｒ18'は水素または水酸基を、Ｒ4および
Ｒ5は水素または水酸基で、その少なくとも一方が水酸
基を、Ｒ7は水素またはメチル基を示す。ただし、Ｒ7が
メチル基の場合Ｒ18'は水素を示す。〕である請求項２
記載の１４位および１５位の少なくとも一方が水酸基で
ある６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体
またはその塩。 - 【請求項４】一般式〔１３〕： 【化１３】 〔式中、Ｒ1は水素または置換基を有していてもよい脂
肪族炭化水素基を、Ｒ4およびＲ5は水素または水酸基を
示し、その少なくとも一方が水酸基を示す。〕である請
求項２記載の１４位および１５位の少なくとも一方が水
酸基である６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン
誘導体またはその塩。 - 【請求項５】Ｒ1およびＲ2が同一又は異なって置換基を
有していてもよい低級アルキル基もしくは置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基である請求項２記載の１
４位および１５位の少なくとも一方が水酸基である６，
９−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体またはそ
の塩。 - 【請求項６】Ｒ1およびＲ2が同一又は異なって置換基を
有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である請求
項２記載の１４位および１５位の少なくとも一方が水酸
基である６，９−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘
導体またはその塩。 - 【請求項７】Ｒ1はイソプロピル基またはエチル基であ
る請求項３または４記載の１４位および１５位の少なく
とも一方が水酸基である６，９−ヘミアセタール型エリ
スロマイシン誘導体またはその塩。 - 【請求項８】一般式〔１４〕： 【化１４】 （式中、Ｒ7′は水素またはメチル基を示し、Ｒ1，
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ8および−Ａ−は請求項１で定義した
通り）で表される６，９−ヘミアセタール型エリスロマ
イシン誘導体またはその塩にダクチロスポランジウム
属、サッカロスリックス属またはアミコラトプシス属に
属する放線菌由来の酸化酵素または哺乳動物の肝臓由来
の酸化酵素を作用させることを特徴とする、 一般式〔１〕： 【化１５】 〔式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およ
び−Ａ−は請求項１で定義した通り。〕で表される６，
９−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体またはそ
の塩の製造法。 - 【請求項９】一般式〔１５〕： 【化１６】 （式中、Ｒ1，Ｒ2'，Ｒ8'およびＲ18は請求項２で定義
した通りであり、Ｒ7′は水素またはメチル基を示
す。）で表される６，９−ヘミアセタール型エリスロマ
イシン誘導体またはその塩にダクチロスポランジウム
属、サッカロスリックス属またはアミコラトプシス属に
属する放線菌由来の酸化酵素または哺乳動物の肝臓由来
の酸化酵素を作用させることを特徴とする、一般式〔１
１〕： 【化１７】 （式中、Ｒ1，Ｒ2'，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ7およびＲ8'は請求項
２で定義した通り。）で表される６，９−ヘミアセター
ル型エリスロマイシン誘導体またはその塩の製造法。 - 【請求項１０】一般式〔１７〕： 【化１８】 （式中、Ｒ1は水素または置換基を有していてもよい脂
肪族炭化水素基を、Ｒ2は水素または置換基を有してい
てもよい脂肪族炭化水素基をそれぞれ示すか、もしくは
Ｒ1とＲ2で隣接する窒素原子と共に複素環基を形成し、 Ｒ3 は水素または置換基を有していてもよいアシル基
を、 Ｒ6は水素または水酸基を、 Ｒ8 は水素、水酸基、置換基を有していてもよいアシル
オキシ基または置換基を有していてもよいアルコキシ基
を示し、 −Ａ− は以下に示される一般式〔２〕： 【化１９】 〔式中、Ｒ9およびＲ10は水素、または、相合わさって
化学結合を形成する場合を示し、 Ｚは一般式〔３〕： 【化２０】 （式中、Ｒ11は水素、置換基を有していてもよいアシル
基または置換基を有していてもよいアルキル基を、Ｒ12
は水素、低級カルボン酸アシル基、またはアルキルチオ
を置換基として有していてもよいアルキル基をそれぞれ
示す)、または一般式〔４〕： 【化２１】 （式中、Ｒ13は水素、置換基を有していてもよいアシル
基または置換基を有していてもよいアルキル基を示
す）、または式〔５〕： 【化２２】 または式〔６〕： 【化２３】 または一般式〔７〕： 【化２４】 （式中、Ｙは式 ＞B−R14(式中、R14はアルキル基また
はアリール基を示す）、＞S=O，＞C=O，＞C=S または一
般式〔８〕： 【化２５】 （式中、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって水素、
アルキル基、あるいは隣接する炭素原子とともに環状ア
ルキル基を形成する場合、または一方が水素、アルキル
基またはアリール基で他方がジアルキルアミノ基である
場合をそれぞれ示す）を表わす）を示す〕を、 または−Ａ−は一般式〔９〕： 【化２６】 （式中、Ｚ′は一般式〔１０〕： 【化２７】 （式中、R17は水素、置換基を有していてもよいアシル
基または置換基を有していてもよいアルキル基を示す）
を表わす）を示す。〕で表される６，９−ヘミアセター
ル型エリスロマイシン誘導体またはその塩にダクチロス
ポランジウム属、サッカロスリックス属またはアミコラ
トプシス属に属する放線菌由来の酸化酵素または哺乳動
物の肝臓由来の酸化酵素を作用させることを特徴とす
る、一般式〔１６〕： 【化２８】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ8および−Ａ−は上記
の通り。）で表される６，９−ヘミアセタール型エリス
ロマイシン誘導体またはその塩の製造法。 - 【請求項１１】請求項１または２記載の１４位および１
５位の少なくとも一方が水酸基である６，９−ヘミアセ
タール型エリスロマイシン誘導体を４級アンモニウム化
反応に付すことからなる、請求項１または２記載の１４
位および１５位の少なくとも一方が水酸基である６，９
−ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体の塩の製造
法。 - 【請求項１２】一般式〔１９〕： 【化２９】 （式中、Ｒ1は水素、または置換基を有していてもよい
脂肪族炭化水素基を、Ｒ18は水素または水酸基を、Ｒ7'
は水素またはメチル基を示す）で表される６，９−ヘミ
アセタール型エリスロマイシン誘導体またはその塩にダ
クチロスポランジウム属、サッカロスリックス属または
アミコラトプシス属に属する放線菌由来の酸化酵素を作
用させることを特徴とする一般式〔１８〕： 【化３０】 （式中、Ｒ1およびＲ18は上記の通りであり、 Ｒ4'およびＲ5'は水素または水酸基を示し、 Ｒ7は水素またはメチル基を示し、Ｒ4'およびＲ5'の両
者が水素のときＲ7は水素を示す）で表される６，９−
ヘミアセタール型エリスロマイシン誘導体またはその塩
の製造法。 - 【請求項１３】請求項１記載のエリスロマイシン誘導体
またはその塩および薬剤学的に許容し得るそれらの担体
を含有してなる消化管機能促進剤。 - 【請求項１４】請求項２記載のエリスロマイシン誘導体
またはその塩および薬剤学的に許容し得るそれらの担体
を含有してなる消化管機能促進剤。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP05058923A JP3114953B2 (ja) | 1992-03-19 | 1993-03-18 | エリスロマイシン誘導体、その製造法および用途 |
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| JP6424392 | 1992-03-19 | ||
| JP4-152467 | 1992-06-11 | ||
| JP15246792 | 1992-06-11 | ||
| JP4-64243 | 1992-06-11 | ||
| JP05058923A JP3114953B2 (ja) | 1992-03-19 | 1993-03-18 | エリスロマイシン誘導体、その製造法および用途 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656874A JPH0656874A (ja) | 1994-03-01 |
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ID=27296729
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05058923A Expired - Fee Related JP3114953B2 (ja) | 1992-03-19 | 1993-03-18 | エリスロマイシン誘導体、その製造法および用途 |
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|---|---|
| JP (1) | JP3114953B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
| WO1997031930A1 (fr) * | 1996-03-01 | 1997-09-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Processus de preparation de derives d'erythromycine |
| WO1998003531A1 (fr) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derives d'erythromycine |
| US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
-
1993
- 1993-03-18 JP JP05058923A patent/JP3114953B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH0656874A (ja) | 1994-03-01 |
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