JP3100615B2 - 塩酸ベラパミルを含有する固体医薬品の製法及び固体医薬品 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、従来可能であったよりも明らかに高い塩酸
ベラパミル含有率を有する固体医薬品形状物及びその製
法に関する。

［従来の技術］ この明細書中で、以後「ベラパミル」は常に塩酸ベラ
パミルを意味する。もちろん、同様に、他の薬理学上問
題のない塩も使用できる。請求項中に相応して変えられ
た量が、それらにもあてはまる。

市販のベラパミル錠剤及びベラパミルフィルム錠剤核
は、ベラパミル最大含有率70％で製造される。記載最高
濃度は、80％ぎりぎりである（欧州公開特許（EP−Ａ）
第217778号）。より高い濃度を達成することはできな
い。それというのも、ベラパミルは、打錠のために必要
条件である造粒工程の際に、造粒装置中で、粘着する傾
向があり、この粘着傾向のため、錠剤圧縮機の鋳型中で
付着するので、乾燥後にも打錠は難しいからである。市
販の高濃度（70％より高い）のベラパミルを予め造粒せ
ずに直接打錠することは、市販原料の難流動性、良好に
変形可能な助剤、例えば微結晶状セルロースの添加にも
かかわらず、不十分な結合力並びに高い圧縮圧の際の粘
着及び付着傾向に依り失敗する。

作用物質及び助剤添加物の必要な比較的高い量に基づ
き、ベラパミル錠剤（特にそれの付加的な遅延性被覆を
有する遅延錠剤（Retard−Tabletten））は、比較的大
きくかつそのため嚥下しにくい。

［発明が解決しようとする課題］ 従って本発明は、各々同量の作用物質量を含有する、
より小さなベラパミル錠剤（特により小さなベラパミル
−遅延錠剤）又は、ペレットで充填されたより小さなカ
プセルをも開発することを課題としている。そのため
に、各々高いベラパミル濃度を有する、良好な流動性
で、均一な微粒状、かつ良好に打錠可能な顆粒及びペレ
ットを製造する方法を発見せねばならなかった。

［課題を解決するための手段］ この課題は、ベラパミル含有率少くとも90、有利に少
くとも95及び特に少くとも98重量％を有する固体医薬品
形状物及びその製法により解決される。本発明の意味に
おける固体医薬品形状物は、顆粒、ペレット、錠剤及び
フィルム錠剤である。フィルム錠剤の場合は、前記濃度
値は、錠剤核（被覆ぬき）に関する。

意外にも、温度を30〜55℃、有利に40〜50℃に上げ
て、水のみ（２〜10、有利に３〜７重量％）又は水と僅
かの遅延剤添加物及び／又は結合剤添加物を用いて造粒
を行うことによって、優れた打錠可能性及び著しい流動
性を有し、助剤添加物不含又は、僅かに含有し、従っ
て、100％までの高い作用物質含有率を有するベラパミ
ル顆粒を、簡単な方法で製造することができ、かつこの
工程をくり返すことによって、孔の少ない、なめらかな
表面及び直径0.3〜1.5mmを有するペレットが得られるこ
とが発見され、その際、平均直径及び同時に少くともそ
の70重量％は、0.5〜1mmの範囲にある。

前記温度限界は、混合物が軟化し始めることにより与
えられる。30〜40℃より低い温度では、本発明による効
果は、徐々に消失する。必要なエネルギー供給は、有利
に単に機械的に行なうべきだが、加熱又は（冷水のかわ
りに）温水の供給によっても助成されうる。

当業者にとっては、予想外に、市販のベラパミル粉末
の造粒の際に、加熱下では、常温におけるよりも、著る
しく少ない量の水性造粒媒体（水又は水性助剤懸濁液又
は助剤水溶液）が消費されることが判明した。その際、
慣用の薬品の造粒ミキサー、有利に高性能造粒機（場合
によりカッターを備えた高速混合部材、例えばレデゲ
（Loedige）−垂直−及び水平−造粒装置、ジオスナ（D
iosna）−、コレット（Colette）−、ヘンシェル（Hens
chel）−、フィールダー（Fielder）−造粒機）中での
圧縮は、室温時よりもかなり激しく、かつ物質の粘着な
しに進行し；顆粒は、粒径及び粒度分布に関して、微小
かつ均一であるので、粒径範囲0.1〜1mm、有利に0.2〜1
mm以内で少くとも70重量％が430μｍの粒径−帯域にあ
る。常法（薬品工業のハンドブック参照）により30〜50
℃で残留湿度0.5％以下まで乾燥された顆粒の緩解（篩
による均等化）は、問題なく、粘着性傾向なく進行す
る。微細顆粒（少くとも80重量％が500μｍ以下）も高
いダスト分なしで（最大10％が100μｍ以下）本発明の
方法により非常に簡単に製造することができる。更に、
この顆粒は、著しく流動性なので、少くとも250、有利
に少くとも300g/minで、DIN−ビーカーNo.8を通過す
る。従って、本発明による顆粒を用いて、小さな圧縮
体、即ちカプセル（マルチ−ユニット−投与量）の充填
のために好適な、2.5mmより小さい直径の圧縮ペレット
（マイクロ錠剤）を製造することも可能である。

この簡単な造粒−及び圧縮工程は、５〜30、一般に10
〜15分かかる。この時間の間に、生成物の温度は前記範
囲内に上昇する。この工程を、冷却された、そうして得
られた顆粒を用いて、水２〜10％を新たに添加して、再
び30〜55℃に達するまで繰り返すと、前記の（慣用のも
のと比べて）孔の少ない、滑らかな球表面を有し、嵩密
度0.5〜0.7、有利に0.55〜0.65g/ml及び特に従来得られ
なかった高いベラパミル含有率を有するペレットが生じ
る。

こうして製造されたペレットは、水約３％を含有す
る。この水は、慣用の乾燥法により更に（即ち残留湿度
約≦0.5％まで）除去することができる。このような乾
燥法は、薬品工業のすべての教本中に記載されている。

結合剤の種類は厳密ではなく、すべての薬学上慣用の
結合剤、例えばゼラチン、デンプン、カゼイン、セルロ
ース誘導体（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）、シェラック、ポリグリコール
及びポリビニルピロリドンをベラパミルに対して10重量
％より少ない、有利に５重量％より少ない、特に２重量
％より少ない量で使用することができる。

結合剤の代わりに又はそれに加えて（全助剤量最大10
重量％まで）遅延剤を使用することもできる。

場合により、結合剤及び／又は遅延剤と共に使用され
る助剤添加物としては、錠剤核に対しては、大概必要な
場合は、薬学上慣用の滑沢剤及び離型剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリントリベ
ヘネート、エアロジル（Aerosil）及びタルク少量が十
分である。

遅延の目的のために、ペレット又は錠剤を有利に、遅
延性被膜で被覆（コーティング）する。しかしながら、
造粒の際にも、少量（最大10重量％）の遅延剤を導入す
ることができる。遅延性被膜加工用の、又は錠剤材料へ
導入するための材料としては、薬学の教本に記載されて
いるように、慣用のもの、例えばセルロース誘導体及び
アクリル酸エステルとその陽イオン性及び陰イオン性誘
導体とのコポリマー（ Eudragit E、Ｒ及びＳ）がこれ
に該当する。これらは、乾燥していて、有機溶液又は有
利に水性分散液として施与される。

本発明による顆粒及びペレットの主要な利点を、もう
一度短かくまとめる： 1.これらは、十分に一様な粒子の大きさを有する。

2.これらは、高い硬度を有するので、慣用法により、く
ずをだすことなく、薬学上の投薬形に更に加工すること
ができる。

3.助剤及び添加物の低い含有率により、もしくはそれら
の欠除により、これらから小さく、コンパクトな（従っ
て患者にとっては服用しやすい）錠剤、フィルム錠剤、
糖衣錠又はカプセル充填物を製造することができる。

4.ペレットは滑らかで、孔の少ない表面を有する申し分
のない球形なので、これはごく少量のラッカーで良好に
再現可能に遅延させることができる。

例１（顆粒製造） 粉末ベラパミル2kgを二重ジャケットを備えた小さな
高性能造粒機（Stephan Mischer,U MC12,Stephan ＆ So
ehne,Hameln,D）中で40℃まで加熱した。最大エネルギ
ー供給下に、40℃まで加熱された水100gを30秒かけて添
加し、温度が50℃に上昇するまで（約５分）造粒を続け
た。冷却された１次顆粒は次の粒度分布を有した： ＜100μｍ＜５％ ＜200μｍ＜13％ ＜430μｍ＞70％ ＜630μｍ＞85％ ＜750μｍ＞99％ これは、問題なく、網目1.0mmの振動篩別装置（Frewi
tt S.A.,Fribourg,CH）を通して緩解された。循環空気
乾燥箱中、40℃で残留湿度0.4％まで乾燥の後に、この
顆粒は0.63mmの網目を有する振動篩別装置を難なく通過
した；篩別装置に粘着しなかった。DIN−ビーカーNo.8
中で測定された流動性は305g/minであった。

タルク２重量％及びステアリン酸マグネシウム１重量
％の混合の後に、この顆粒を、機械的に安定で、塗料分
散液で簡単に被覆される錠剤に圧縮し、その際、鋳型壁
又は押し抜き表面への圧縮体の付着傾向はみられなかっ
た。

500μｍ−篩で篩別された顆粒を用いて、直径2mm、高
さ2mmの、ほぼ球形のアーチ形でマイクロ錠剤が圧縮さ
れ、これは、機械的に非常に堅固でくづが少なく、かつ
流動層中及び穴あきドラム塗装機中でも比較的僅かの拡
散調整ラッカーを用いて非常に有効に遅延化することが
できた。

比較例1. ベラパミル2kgを例１の小さい高性能造粒機中で、慣
用の条件で、即ち室温で純粋な水を用いて造粒する場合
には、一様な湿潤のためには約300g必要である。生じた
顆粒は、1.0mm−篩を通過することができない。それと
いうのも、この試みが、篩別装置を粘着性にし、つまら
せるからである。3mm−篩を通して湿式ふるい分けし、
かつ慣用の乾燥後でも、この顆粒は、1mm−篩をとおり
抜けるのさえ難かしい。それというのも、この乾燥顆粒
も篩上で粘着する傾向があるからである。微細な顆粒は
製造できない。

このような顆粒を少量の打錠助剤（タルク２％、ステ
アリン酸マグネシウム１％）の添加下に圧縮する試み
は、失敗した。それというのもこの材料は圧力下では、
鋳型壁及び圧し抜きへの、すぐさまの付着を生じるから
である。製造された圧縮体が、結合剤を有さない場合
は、これらは親指と人さし指との間で押し砕くことがで
きる。薬学上申し分のない錠剤は、各々顆粒乾燥物の質
量分に対して、20％のラクトース及び５％のポリビニル
ピロリドンを結合剤として、造粒液体中に装入すること
によって製造することができた。更に、付着傾向を減少
させるために、圧縮の際に圧縮材料中にミクロ結晶のセ
ルロース５％分を混入することが必要であった。しかし
ながら、この慣用の顆粒を用いて、直径2mmのミクロ圧
縮体を製造することは不可能であった。それというの
も、その粒径を十分に小さくできなかったからであり、
かつこの顆粒は、小さな押し抜きの際には、短い圧縮時
間後に付着する傾向があるから、圧縮工具から分離させ
る際に、この圧縮体は、部分的に引き裂かれてしまった
からであった。

例２（ペレット製造） 水平プロペラ及びカッターを備えた50−薬品ミキサ
ー（製造者:Fa.Diosna,Osnabrueck）中に塩酸ベラパミ
ル10kgを装入した。27℃の水0.5kgをミキサー操行時に
添加した。この工程を、次の記録で明らかにする： ペレットの湿気含有率は工程終了時に3.0％であった。
残留湿度0.3％までの乾燥を、循環空気乾燥箱中、乾燥
台板上で給気温度40℃で行なった。

このペレットの流動性は乾燥後に測定した。ペレット
はDIN−ビーカーNo.8から、時間14〜15秒の間に（235〜
250g/分に相当）流出した。

ペレットの粒径は80％が0.5〜0.8mmであった。ペレッ
トの嵩密度は0.58〜0.60g/mlであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−156913（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−175113（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/277 A61K 9/14 - 9/46

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】塩酸ベラパミルを含有する固体医薬品の製
   法において、温度を30〜55℃に上げて、水２〜10重量％
   のみ、又は水と僅かの遅延剤添加物及び／又は結合剤添
   加物を用いて造粒を行うことを特徴とする、塩酸ベラパ
   ミルを含有する固体医薬品の製法。
2. 【請求項２】塩酸ベラパミル含有率が少なくとも90重量
   ％である、請求項１に記載の方法により得られる固体医
   薬品。