JP3097196B2 - Stabilization of fat emulsion - Google Patents
Stabilization of fat emulsionInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は脂肪乳剤の安定化法に関
し、より詳細には、脂肪乳剤と２価金属イオンを含む溶
液、例えば電解質液を混合する際の脂肪乳剤の安定化法
に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for stabilizing a fat emulsion, and more particularly to a method for stabilizing a fat emulsion when mixing a solution containing a fat emulsion and a divalent metal ion, for example, an electrolyte solution.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、患者の生命の維持において、経口
栄養、経管栄養が不可能であったり、あるいは不十分な
状態であったり、又はそれらが可能ではあっても患者の
消化吸収機能が著しく不良であったり、更には食物が消
化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態
の場合には、栄養補給のために、経静脈的に輸液の投与
が行われている。このような輸液製剤としては、還元糖
等を含有する糖輸液、必須アミノ酸等を含有するアミノ
酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、植物油乳剤
等を含有する脂肪乳剤、混合ビタミン剤等が市販されて
おり、これらの輸液製剤を患者の症状等に合わせて使用
時に適宜混合して用いられており、脂肪乳剤に電解質輸
液を配合することも行われている。2. Description of the Related Art Conventionally, in the maintenance of a patient's life, oral nutrition and tube feeding have been impossible or inadequate, or even if they are possible, the digestive and absorptive function of the patient is reduced. In cases where the condition is extremely poor or the passage of food through the digestive tract leads to an exacerbation of the underlying disease, an infusion is administered intravenously for nutritional supplementation. Examples of such infusion preparations include sugar infusions containing reducing sugars, etc., amino acid infusions containing essential amino acids, etc., electrolyte infusions containing minerals, fat emulsions containing vegetable oil emulsions, etc., and mixed vitamin preparations. These infusion preparations are appropriately mixed at the time of use according to the symptoms of the patient and the like, and an electrolyte infusion is also mixed with a fat emulsion.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】しかし、電解質輸液
は、通常、２価金属イオン（例えば、カルシウムイオ
ン、マグネシウムイオン、亜鉛イオンなど）を含んでお
り、脂肪乳剤に電解質輸液を配合すると、電解質輸液に
含まれている２価金属イオンにより、脂肪乳剤の脂肪粒
子が凝集して粗大化し、粒子の崩壊を招き、輸液として
の安全性に問題を生じ易い。特に、脂肪乳剤の安定化を
図るために脂肪粒子の粒子径を小さくすると、２価金属
イオンの影響を受け易くなり、脂肪粒子の凝集は顕著に
なる。このように、脂肪乳剤に２価金属イオンを含む電
解質輸液を配合した輸液は不安定で、凝集の問題を生じ
易いため、安定性の改善が切望されている。本発明者ら
は上記事情に鑑み、２価金属イオンに対する脂肪乳剤の
安定化を鋭意検討した結果、脂肪乳剤と２価金属イオン
を含む溶液を混合する際に特定の有機酸又はその塩を共
存させることにより、脂肪粒子の凝集を抑制でき、安定
な脂肪乳剤が得られることを見出して本発明を完成し
た。即ち、本発明は、２価金属イオンの存在下における
脂肪乳剤の安定化法を提供することを目的とする。However, the electrolyte infusion usually contains divalent metal ions (for example, calcium ion, magnesium ion, zinc ion, etc.). The fat particles of the fat emulsion are aggregated and coarsened by the divalent metal ions contained in the liposome, causing the particles to break down, which tends to cause a problem in safety as an infusion solution. In particular, if the particle size of the fat particles is reduced in order to stabilize the fat emulsion, the fat particles are easily affected by divalent metal ions, and the fat particles are remarkably aggregated. As described above, an infusion in which an electrolyte infusion containing a divalent metal ion is blended with a fat emulsion is unstable and easily causes agglomeration problem. In view of the above circumstances, the present inventors have intensively studied the stabilization of a fat emulsion against divalent metal ions, and as a result, when mixing a solution containing a fat emulsion and a divalent metal ion, a specific organic acid or a salt thereof coexists. By doing so, it was found that aggregation of fat particles could be suppressed and a stable fat emulsion could be obtained, and the present invention was completed. That is, an object of the present invention is to provide a method for stabilizing a fat emulsion in the presence of a divalent metal ion.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めになされた本発明は、脂肪乳剤と２価金属イオンを含
む溶液との混合に際し、安定化剤としてクエン酸、リン
ゴ酸、グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸から選ばれ
た１種若しくは２種以上の有機酸又は当該有機酸のアル
カリ金属塩、エタノールアミン塩、Ｎ−メチルグルカミ
ン塩若しくはアミノ酸との塩を終濃度として１０〜４０
ｍＥｑ／ｌ用い、これらの存在下に混合することからな
る脂肪乳剤の安定化法である。特に、２価金属イオンを
含む溶液として、電解質輸液を用いた場合に顕著な効果
を奏する。SUMMARY OF THE INVENTION In order to solve the above-mentioned problems, the present invention provides a method for mixing citric acid, malic acid and gluconic acid as stabilizers in mixing a fat emulsion with a solution containing divalent metal ions. One or more organic acids selected from maleic acid and malonic acid, or an alkali metal salt, an ethanolamine salt, an N-methylglucamine salt or an amino acid salt of the organic acid as a final concentration of 10 to 40.
This is a method for stabilizing a fat emulsion comprising mixing mEq / l in the presence of these. In particular, a remarkable effect is exhibited when an electrolyte infusion is used as a solution containing divalent metal ions.
【０００５】上記の構成からなる本発明において、脂肪
乳剤としては、輸液用として用いられている各種の脂肪
乳剤が使用でき、例えば、油脂を乳化剤で乳化して脂肪
粒子の平均粒子径を１μm以下、好ましくは0.5μm以
下、より好ましくは0.3μm以下に乳化させた水中油型脂
肪乳剤が挙げられる。より具体的には、乳化剤を水に分
散させた溶液に油脂を加えた後、撹拌して粗乳化液を調
製し、次いで粗乳化液を高圧乳化法等の慣用の方法によ
り乳化することにより脂肪乳剤を調製することができ
る。上記の乳化を高圧乳化法で行なう場合、例えば、マ
ントンゴーリンホモジナイザー等の乳化機を用い、粗乳
化液を20〜700Kg/cm2程度の条件下、5〜50回程度通過さ
せることにより行われる。乳化に際して、安定且つ微粒
子状の乳剤を得るために、ブドウ糖及び/又はグリセリ
ンの存在下に乳化を行うのが好ましく、この方法によれ
ば平均粒子径が0.17μm以下の乳剤を容易に調製するこ
とができる。又、必要に応じて、乳化補助剤などを添加
して乳化を行ってもよい。[0005] In the present invention having the above structure, as the fat emulsion, various fat emulsions used for infusion can be used. For example, fats and oils are emulsified with an emulsifier so that the average particle diameter of fat particles is 1 μm or less. Oil-in-water type fat emulsion emulsified to preferably 0.5 μm or less, more preferably 0.3 μm or less. More specifically, after adding fats and oils to a solution in which an emulsifier is dispersed in water, stirring is performed to prepare a crude emulsion, and then the crude emulsion is emulsified by a conventional method such as a high-pressure emulsification method to thereby remove fat. An emulsion can be prepared. When the above emulsification is carried out by a high-pressure emulsification method, for example, the emulsification is carried out by using a emulsifier such as a Manton-Gaulin homogenizer and passing the crude emulsified liquid about 5 to 50 times under conditions of about 20 to 700 kg / cm 2 . At the time of emulsification, in order to obtain a stable and fine-grained emulsion, it is preferable to perform emulsification in the presence of glucose and / or glycerin.According to this method, an emulsion having an average particle diameter of 0.17 μm or less can be easily prepared. Can be. If necessary, emulsification may be performed by adding an emulsifying aid or the like.
【０００６】上記の油脂としては食用油であればいずれ
の油脂も使用でき、例えば、植物油（例えば、大豆油、
綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ
油、エゴマ油等）、魚油（例えば、タラ肝油等）、中鎖
脂肪酸トリグリセリド［例えば、パナセート(商品名)、
ＯＤＯ（商品名）等］及び化学合成トリグリセリド類
［例えば、2-リノレオイル-1,3-ジオクタノイルグリセ
ロール(8L8)、2-リノレオイル-1,3-ジデカノイルグリセ
ロール(10L10)等のChemically defined triglyceride
s］から選ばれた１種又は２種以上の油脂が好適に用い
られる。また、乳化剤としては医薬製剤に使用される乳
化剤であればいずれの乳化剤も用いることができ、例え
ば、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂
質、水素添加大豆リン脂質及び非イオン性界面活性剤
［例えば、プルロニックF68、HCO-60（いずれも商品
名）等］から選ばれた１種又は２種以上の乳化剤が好適
に用いられる。As the above fats and oils, any fats and oils can be used as long as they are edible oils, for example, vegetable oils (eg, soybean oil,
Cottonseed oil, safflower oil, corn oil, coconut oil, perilla oil, sesame oil, etc.), fish oil (eg, cod liver oil, etc.), medium chain fatty acid triglycerides [eg, Panassate (trade name),
ODO (trade name) etc. and chemically synthesized triglycerides [eg, chemically defined such as 2-linoleoyl-1,3-dioctanoylglycerol (8L8), 2-linoleoyl-1,3-didecanoyylglycerol (10L10) and the like] triglyceride
s] is preferably used. Further, as the emulsifier, any emulsifier can be used as long as it is an emulsifier used in pharmaceutical preparations, for example, egg yolk phospholipid, hydrogenated egg yolk phospholipid, soybean phospholipid, hydrogenated soybean phospholipid and nonionic interface One or more emulsifiers selected from activators [eg, Pluronic F68, HCO-60 (all trade names) and the like] are preferably used.
【０００７】特に好ましくは、油脂として大豆油、乳化
剤として卵黄リン脂質を用い、脂肪粒子の平均粒子径を
0.3μm以下、より好ましくは0.17μm以下に調整した脂
肪乳剤が挙げられる。脂肪乳剤の組成は特に限定されな
いが、好ましい例としては、油脂0.1〜30W/V%(以下、特
別な明示のない限り、%はW/V%を示す)程度、好ましくは
1〜20%程度、より好ましくは2〜10%程度、乳化剤0.01〜
10%程度、好ましくは0.05〜5%程度、より好ましくは0.1
〜1%程度、及び適量の水からなる脂肪乳剤が挙げられ
る。[0007] Particularly preferably, soybean oil is used as an oil and fat, and egg yolk phospholipid is used as an emulsifier.
Fat emulsions adjusted to 0.3 μm or less, more preferably 0.17 μm or less, may be mentioned. Although the composition of the fat emulsion is not particularly limited, a preferred example is 0.1 to 30 W / V% of fats and oils (hereinafter, unless otherwise specified,% indicates W / V%), preferably.
About 1 to 20%, more preferably about 2 to 10%, emulsifier 0.01 to
About 10%, preferably about 0.05 to 5%, more preferably 0.1
Fat emulsions comprising about 1% and an appropriate amount of water.
【０００８】上記の脂肪乳剤は、還元糖等の糖類を含有
していてもよい。還元糖としては、例えば、ブドウ糖、
果糖、マルトース等が挙げられ、これらの還元糖は２種
以上を混合して用いてもよい。更に、これらの還元糖に
ソルビトール、キシリトール及び/又はグリセリンを加
えた混合物を用いてもよい。これらの糖類の添加は、乳
剤を調製した後に行ってもよいし、乳剤を調製する際に
行ってもよい。これらの糖類を含有する脂肪乳剤の好ま
しい例としては、油脂0.1〜30%程度、好ましくは1〜20%
程度、より好ましくは2〜10%程度、乳化剤0.01〜10%程
度、好ましくは0.05〜5%程度、より好ましくは0.1〜1%
程度、糖類1〜60%程度、好ましくは5〜40%程度、より好
ましくは10〜30%程度、及び適量の水とからなる脂肪乳
剤が挙げられる。[0008] The above-mentioned fat emulsion may contain saccharides such as reducing sugars. As the reducing sugar, for example, glucose,
Examples include fructose and maltose, and these reducing sugars may be used as a mixture of two or more. Further, a mixture of these reducing sugars and sorbitol, xylitol and / or glycerin may be used. The addition of these saccharides may be performed after preparing the emulsion, or may be performed when preparing the emulsion. Preferred examples of the fat emulsion containing these saccharides, fats and oils about 0.1 to 30%, preferably 1 to 20%
Degree, more preferably about 2 to 10%, emulsifier about 0.01 to 10%, preferably about 0.05 to 5%, more preferably 0.1 to 1%
Fat emulsion comprising about 1 to 60%, preferably about 5 to 40%, more preferably about 10 to 30%, and an appropriate amount of water.
【０００９】なお、脂肪乳剤には、滅菌時及び保存時の
脂肪乳剤の着色を防止するために着色防止剤(例えば、
チオグリセロール、ジチオスレイトール等)を添加して
もよく、またｐＨの安定化を図るために緩衝剤［例え
ば、Ｌ−ヒスチジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン等］を添加してもよい。これら着色防止剤及び
緩衝剤の添加量は、通常、それぞれ1%程度以下とされ
る。更に、本発明においては、脂肪乳剤に、ビタミン類
(例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビ
タミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類等)などを添
加してもよい。これらの添加剤は、乳剤を調製した後に
添加してもよいし、乳剤を調製する際に添加してもよ
い。[0009] In order to prevent coloring of the fat emulsion during sterilization and storage, a coloring inhibitor (for example,
Thioglycerol, dithiothreitol, etc.), and a buffer [eg, L-histidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, etc.] for stabilizing pH. The amount of each of the coloring inhibitor and the buffer is usually about 1% or less. Further, in the present invention, vitamins may be added to the fat emulsion.
(For example, vitamin A, vitamin B, vitamin C, vitamin D, vitamin E, vitamin K, etc.) may be added. These additives may be added after preparing the emulsion, or may be added when preparing the emulsion.
【００１０】本発明の方法において、２価金属イオンを
含む溶液とは、少なくとも２価金属イオンの１種を含む
溶液を意味する。本発明の方法は、２価金属イオンを含
む溶液として、当該イオンを含む電解質輸液を用いた場
合に特に顕著な効果を奏する。２価金属イオンを含む電
解質輸液としては、例えば、カルシウムイオン（例え
ば、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、乳酸カル
シウム、パントテン酸カルシウム等）、マグネシウムイ
オン（例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、
酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム等）、亜鉛イオン
（例えば、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸
亜鉛、酢酸亜鉛等）などの少なくとも１種を含み、さら
にナトリウムイオン（例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、乳酸ナトリウム、硫酸ナトリウム等）、カリ
ウムイオン（例えば、塩化カリウム、酢酸カリウム、乳
酸カリウム、硫酸カリウム等）、リン源（例えば、リン
酸二水素カリウム、リン酸一水素カリウム、グリセロリ
ン酸カリウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリ
ン酸カルシウム、グリセロリン酸マグネシウム等）、所
謂トレースエレメント（例えば、ヨウ素、鉄、銅、マン
ガン等）などを含んでいてもよい輸液が挙げられる。In the method of the present invention, the solution containing a divalent metal ion means a solution containing at least one of divalent metal ions. The method of the present invention has a particularly remarkable effect when an electrolyte infusion containing a divalent metal ion is used as a solution containing the divalent metal ion. Examples of electrolyte infusions containing divalent metal ions include calcium ions (eg, calcium gluconate, calcium chloride, calcium lactate, calcium pantothenate, etc.) and magnesium ions (eg, magnesium sulfate, magnesium chloride,
Magnesium acetate, magnesium lactate, etc.), and zinc ions (eg, zinc sulfate, zinc chloride, zinc gluconate, zinc lactate, zinc acetate, etc.), and further include sodium ions (eg, sodium chloride, sodium acetate, etc.). Sodium lactate, sodium sulfate, etc.), potassium ions (eg, potassium chloride, potassium acetate, potassium lactate, potassium sulfate, etc.), phosphorus sources (eg, potassium dihydrogen phosphate, potassium monohydrogen phosphate, potassium glycerophosphate, glycerophosphate) Infusions that may contain sodium, calcium glycerophosphate, magnesium glycerophosphate, etc., so-called trace elements (eg, iodine, iron, copper, manganese, etc.) are included.
【００１１】上記の電解質輸液はアミノ酸輸液との合剤
でもよく、アミノ酸輸液としては栄養補給を目的として
用いられている各種アミノ酸輸液のいずれも用いること
ができる。アミノ酸輸液に含有されるアミノ酸として
は、例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バ
リン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラ
ニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アル
ギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ
−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チ
ロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システインなどが例示
される。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の
形態で用いられる必要はなく、無機酸塩(例えば、Ｌ−
リジン塩酸塩等）、有機酸塩（例えば、Ｌ−リジン酢酸
塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等）、生体内で加水分解可能
なエステル体（例えば、Ｌ−チロシンメチルエステル、
Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチル
エステル等）、Ｎ−置換体（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ
−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ
−アセチル−Ｌ−プロリン等）、同種又は異種のアミノ
酸をペプチド結合させたジペプチド類（例えば、Ｌ−チ
ロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、
Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−ア
ルギニン等）などの形態で用いられていてもよい。The above-mentioned electrolyte infusion may be a mixture with an amino acid infusion, and any of various amino acid infusions used for nutritional supplementation may be used as the amino acid infusion. Examples of the amino acids contained in the amino acid infusion include L-isoleucine, L-leucine, L-valine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-arginine, and L-arginine. Histidine, glycine, L-alanine, L
-Proline, L-aspartic acid, L-serine, L-tyrosine, L-glutamic acid, L-cysteine and the like. These amino acids need not necessarily be used in the form of free amino acids, but may be used in the form of inorganic acid salts (for example, L-
Lysine hydrochloride, etc.), organic acid salts (eg, L-lysine acetate, L-lysine malate, etc.), in vivo hydrolyzable esters (eg, L-tyrosine methyl ester,
L-methionine methyl ester, L-methionine ethyl ester, etc.), N-substituted (for example, N-acetyl-L
-Tryptophan, N-acetyl-L-cysteine, N
-Acetyl-L-proline, etc.) and dipeptides obtained by peptide bonds of the same or different amino acids (for example, L-tyrosyl-L-tyrosine, L-alanyl-L-tyrosine,
L-arginyl-L-tyrosine, L-tyrosyl-L-arginine, etc.).
【００１２】本発明においては、安定化剤としてクエン
酸、リンゴ酸、グルコン酸、マレイン酸及びマロン酸か
ら選ばれた１種又は２種以上の有機酸（以下、有機酸類
という）が用いられ、好適にはクエン酸が用いられる。
これらの有機酸類は塩の形態であってもよく、有機酸類
とその塩とを併用してもよい。有機酸類の塩としては、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩、エタノールアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ア
ミノ酸との塩が挙げられる。これらの有機酸類及び／又
はその塩は、脂肪乳剤と２価金属イオンを含む溶液とを
混合する際に存在すればよい。すなわち、有機酸類及び
／又はその塩は、予め脂肪乳剤に添加しておいてもよ
く、また２価金属イオンを含む溶液、例えば上記の電解
質輸液に添加しておいてもよく、さらに混合時に添加し
てもよい。有機酸類及び／又はその塩の使用量は、２価
金属イオンを含む溶液中の当該金属イオン量、脂肪乳剤
中の脂肪粒子の粒子径、濃度等に応じて適宜調整される
が、通常、混合後、10〜40mEq/l程度の濃度となるよう
使用される。In the present invention, one or more organic acids (hereinafter referred to as organic acids) selected from citric acid, malic acid, gluconic acid, maleic acid and malonic acid are used as a stabilizer. Preferably, citric acid is used.
These organic acids may be in the form of a salt, and the organic acids and their salts may be used in combination. As salts of organic acids,
Examples thereof include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, ethanolamine salts, N-methylglucamine salts, and salts with amino acids. These organic acids and / or salts thereof may be present when the fat emulsion and the solution containing divalent metal ions are mixed. That is, the organic acids and / or salts thereof may be added to the fat emulsion in advance, or may be added to a solution containing divalent metal ions, for example, the above-mentioned electrolyte infusion, and further added at the time of mixing. May be. The amount of the organic acid and / or the salt thereof is appropriately adjusted depending on the amount of the metal ion in the solution containing the divalent metal ion, the particle diameter and the concentration of the fat particles in the fat emulsion, but usually, Thereafter, it is used to have a concentration of about 10 to 40 mEq / l.
【００１３】本発明の方法は種々の態様で実施すること
ができるが、好ましくは、２価金属イオンを含む溶液
（例えば、前記のアミノ酸類を含んでいてもよい電解質
輸液）に予め所定量の有機酸類及び／又はその塩を添加
しておき、この溶液と前記の脂肪乳剤とを混合する方法
により行われる。本発明においては、有機酸類及びその
塩の安定化作用により、脂肪乳剤と２価金属イオンを含
む溶液とを混合しても凝集を生ずることがなく、長期間
安定な状態を維持できる。Although the method of the present invention can be carried out in various modes, preferably, a predetermined amount of a solution containing a divalent metal ion (for example, an infusion of an electrolyte which may contain the above-mentioned amino acids) is previously added. The method is carried out by adding an organic acid and / or a salt thereof and mixing this solution with the fat emulsion. In the present invention, due to the stabilizing action of the organic acids and salts thereof, even when the fat emulsion and the solution containing divalent metal ions are mixed, no aggregation occurs and a stable state can be maintained for a long time.
【００１４】本発明において、２価金属イオンを含む溶
液として電解質輸液を用いる場合、得られた脂肪乳剤と
電解質輸液との混合輸液（糖類及び／又はアミノ酸類を
含有していてもよい）は輸液として好適に使用すること
ができる。かかる混合輸液は、予め滅菌された脂肪乳剤
（糖類を含有していてもよい）及び電解質輸液（アミノ
酸類を含有していてもよい）を無菌的に混合することに
より得られる。これらの脂肪乳剤及び電解質輸液の一方
又は両方には有機酸類及び／又はその塩が添加されてい
る。脂肪乳剤及び電解質輸液の滅菌は常法に準じて行う
ことができ、例えば、当該輸液をガラス容器やプラスチ
ック（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等）容器（例
えば、バッグ、ボトル等）に充填し、次いで不活性ガス
（例えば、窒素ガス、ヘリウムガス等）で置換し、密封
した後、滅菌工程に付すことにより行われる。滅菌工程
は常法に準じて行なうことができ、例えば、高圧蒸気滅
菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌等の方法により行
なうことができる。なお、プラスチック容器を用いる場
合には、実質的に酸素を含まない雰囲気下で滅菌するの
が好ましい。かくして滅菌された脂肪乳剤及び電解質輸
液は、滅菌されたチューブなどを介して無菌的に混合す
ることにより、混合輸液を調製することができる。かく
して調製された混合輸液は、そのままで若しくは水で希
釈して、又単独で若しくは必要に応じて他の輸液製剤、
薬剤等と混合されて患者に経静脈投与される。更に経
口、経腸等の投与形態での投与にも用いることができ
る。In the present invention, when an electrolyte infusion is used as a solution containing a divalent metal ion, a mixed infusion of the obtained fat emulsion and the electrolyte infusion (which may contain saccharides and / or amino acids) is used as an infusion. Can be suitably used. Such a mixed infusion is obtained by aseptically mixing a previously sterilized fat emulsion (which may contain saccharides) and an electrolyte infusion (which may contain amino acids). Organic acids and / or salts thereof are added to one or both of these fat emulsions and electrolyte infusions. Sterilization of the fat emulsion and electrolyte infusion can be performed according to a conventional method. For example, the infusion can be performed using a glass container or a plastic (eg, polypropylene, polyethylene, ethylene-vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, etc.) container (eg, , Bags, bottles, etc.), followed by replacement with an inert gas (eg, nitrogen gas, helium gas, etc.), sealing, and then subjecting to a sterilization step. The sterilization step can be performed according to a conventional method, for example, by a method such as high-pressure steam sterilization, hot water immersion sterilization, or hot water shower sterilization. When a plastic container is used, sterilization is preferably performed in an atmosphere substantially free of oxygen. The fat emulsion and the electrolyte infusion thus sterilized can be mixed aseptically via a sterilized tube or the like to prepare a mixed infusion. The mixed infusion thus prepared may be used as it is or diluted with water, or may be used alone or as necessary, with other infusion preparations,
It is mixed with a drug or the like and administered intravenously to a patient. Furthermore, it can be used for administration in oral or enteral administration forms.
【００１５】[0015]
【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。 実施例１ 大豆油79.2g、卵黄リン脂質9.5g及びブドウ糖600gに水
を加えて1000mlとし、マントンゴーリンホモジナイザー
（ゴーリン社製、15M-8TA型)により乳化した。得られた
乳剤を水で2.4倍希釈した後、濾過し、50mlガラス瓶に
分注し、次いで窒素ガス置換し密栓した。これに、115
℃、30分間の高圧蒸気滅菌を施した(以下、糖添加脂肪
乳剤という)。一方、表１に示される組成からなるアミ
ノ酸及び電解質を含む溶液を調製し、これにクエン酸０
〜80mEq/lを添加した後、濾過した。濾液を、50mlガラ
ス瓶に分注し、次いで窒素ガス置換し密栓した。これ
に、115℃、30分間の高圧蒸気滅菌を施した（以下、ア
ミノ酸＋電解質溶液という）。なお、この溶液のpHは6.
3から6.4に調製した。まず、アミノ酸＋電解質溶液を無
菌的に2ml抜き取り、滅菌してある15ml容のポリスチレ
ン製チューブに入れた。次いで、糖添加脂肪乳剤を無菌
的に4ml抜き取り、このポリスチレン製チューブに加
え、アミノ酸+電解質溶液と糖添加脂肪乳剤とを混合し
た後、密栓した。この混合物の濁度、平均粒子径及び外
観の変化を、１週間にわたって測定した。アミノ酸＋電
解質溶液中のクエン酸濃度に対する濁度、平均粒子径及
び外観の変化を表２に示す。脂肪乳剤の平均粒子径は光
散乱法により、濁度は620nm(1cmセル)の吸光度により測
定した。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. Example 1 Water was added to 79.2 g of soybean oil, 9.5 g of egg yolk phospholipid and 600 g of glucose to make 1000 ml, and emulsified with a Menton-Gaulin homogenizer (manufactured by Gorin, Model 15M-8TA). The obtained emulsion was diluted 2.4 times with water, filtered, dispensed into a 50 ml glass bottle, and then replaced with nitrogen gas and sealed. In addition, 115
The solution was subjected to high-pressure steam sterilization at 30 ° C. for 30 minutes (hereinafter referred to as a sugar-added fat emulsion). On the other hand, a solution containing an amino acid and an electrolyte having the composition shown in Table 1 was prepared.
After adding 8080 mEq / l, it was filtered. The filtrate was dispensed into a 50-ml glass bottle, and then replaced with nitrogen gas and sealed. This was subjected to high-pressure steam sterilization at 115 ° C. for 30 minutes (hereinafter referred to as amino acid + electrolyte solution). The pH of this solution was 6.
Prepared from 3 to 6.4. First, 2 ml of the amino acid + electrolyte solution was aseptically extracted and placed in a sterilized 15 ml polystyrene tube. Next, 4 ml of the sugar-added fat emulsion was aseptically extracted, added to the polystyrene tube, mixed with the amino acid + electrolyte solution and the sugar-added fat emulsion, and sealed. Changes in turbidity, average particle size and appearance of this mixture were measured over a week. Table 2 shows changes in turbidity, average particle size, and appearance with respect to the concentration of citric acid in the amino acid + electrolyte solution. The average particle size of the fat emulsion was measured by the light scattering method, and the turbidity was measured by the absorbance at 620 nm (1 cm cell).
【００１６】[0016]
【表１】 [Table 1]
【００１７】[0017]
【表２】 [Table 2]
【００１８】表２に示されるように、クエン酸を添加す
ることにより、濁度及び平均粒子径の上昇が抑制され、
外観の変化も軽度となった。As shown in Table 2, the addition of citric acid suppresses the increase in turbidity and average particle size.
Changes in appearance were also mild.
【００１９】[0019]
【発明の効果】本発明においては、安定化剤として有機
酸類及び／又はその塩が用いられており、脂肪乳剤と２
価金属イオンを含む溶液を混合する際に生ずる脂肪粒子
の凝集を抑制することができる。従って、本発明によれ
ば、安全性に優れた脂肪乳剤を得ることができるという
効果を奏する。According to the present invention, an organic acid and / or a salt thereof is used as a stabilizer.
Aggregation of fat particles generated when mixing a solution containing a valent metal ion can be suppressed. Therefore, according to the present invention, there is an effect that a fat emulsion excellent in safety can be obtained.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村島 良一郎 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 阿部 俊一 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 横山 和正 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (56)参考文献 ＪＪＰＥＮ．，９（５），705−11 （1987) 「新薬と臨床」、第32巻（第12号）、 2024−31頁（1983) Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕ ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃａｌｓ，70（３），251−60（1991) 「医療薬 日本医薬品集 1988」、財 団法人日本医薬情報センター編、薬業時 報社出版、第98−99頁、第188−189頁、 第618−619頁、第1190−1191頁、第1286 −1287頁 「月刊 薬事」、21（１）、100−５ （1979) 「医療薬 日本医薬品集 1990」、財 団法人日本医薬情報センター編、薬業時 報社出版、第46−47頁、第816−817頁 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/107 A61K 47/12 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Ryoichiro Murashima, Inventor 2- 25-1, Otani Otani, Hirakata City Inside the Central Research Center of Midori Corporation (72) Inventor, Shunichi Abe 2- 25-1, Invitation Otani Hirakata City Shares (72) Inventor Kazumasa Yokoyama 2-5-1, Otani Otani, Hirakata City In-house Midori Cross Central Research Institute (56) Reference JJPEN. , 9 (5), 705-11 (1987) "New Drugs and Clinical Practice", Vol. 32 (No. 12), pp. 2024-31 (1983) International Journal of Pharmaceuticals, 70 (3), 251-60 ( 1991) `` Medical Drugs, Japan Pharmaceutical Collection 1988 '', edited by The Japan Pharmaceutical Information Center, Pharmaceutical Times Publishing Co., Ltd., pp. 98-99, 188-189, 618-619, 1190-1191, Pp. 1286-1287 “Monthly Pharmaceutical Affairs”, 21 (1), 100-5 (1979) “Medical Pharmaceuticals, Japan Pharmaceutical Collection 1990”, edited by The Japan Pharmaceutical Information Center, Pharmaceutical Industry Journal, pp. 46-47 Pp. 816-817 (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) A61K 9/107 A61K 47/12
Claims (7)
との混合に際し、終濃度として１０〜４０ｍＥｑ／ｌ
の、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、マレイン酸及び
マロン酸から選ばれた１種若しくは２種以上の有機酸又
は当該有機酸のアルカリ金属塩、エタノールアミン塩、
Ｎ−メチルグルカミン塩若しくはアミノ酸との塩の存在
下に混合することを特徴とする脂肪乳剤の安定化法。When mixing a fat emulsion and a solution containing divalent metal ions, the final concentration is 10 to 40 mEq / l.
Of citric acid, alkali metal salts of Li Ngosan, gluconic acid, one or more organic acids or the organic acid selected from maleic acid and malonic acid, ethanolamine salt,
A method for stabilizing a fat emulsion, which comprises mixing in the presence of an N-methylglucamine salt or a salt with an amino acid .
酸トリグリセリド及び化学合成トリグリセリドから選ば
れた１種又は２種以上の油脂を、卵黄リン脂質、水素添
加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質
及び非イオン性界面活性剤から選ばれた１種又は２種以
上の乳化剤を用いて乳化させた水中油型脂肪乳剤である
請求項１記載の脂肪乳剤の安定化法。2. The fat emulsion comprises one or more fats and oils selected from vegetable oil, fish oil, medium-chain fatty acid triglyceride and chemically synthesized triglyceride, as yolk phospholipid, hydrogenated egg yolk phospholipid, soybean phospholipid, hydrogen The method for stabilizing a fat emulsion according to claim 1, wherein the fat emulsion is an oil-in-water fat emulsion emulsified using one or more emulsifiers selected from added soybean phospholipids and nonionic surfactants.
トースから選ばれた１種又は２種以上の還元糖、又は当
該還元糖とソルビトール、キシリトール及びグリセリン
から選ばれた１種又は２種以上との混合物を配合した脂
肪乳剤である請求項１又は２記載の脂肪乳剤の安定化
法。3. The method of claim 1, wherein the fat emulsion comprises one or more reducing sugars selected from glucose, fructose and maltose, or one or more reducing sugars selected from sorbitol, xylitol and glycerin. The method for stabilizing a fat emulsion according to claim 1 or 2, wherein the fat emulsion is a fat emulsion containing a mixture.
剤0.01〜10W/V%、還元糖1〜60W/V%及び適量の水とから
なる請求項３記載の脂肪乳剤の安定化法。4. Stabilization of a fat emulsion according to claim 3, wherein the fat emulsion comprises 0.1 to 30 W / V% of fat and oil, 0.01 to 10 W / V% of emulsifier, 1 to 60 W / V% of reducing sugar and an appropriate amount of water. Law.
17μm以下である請求項１から４のいずれかに記載の脂
肪乳剤の安定化法。5. The fat emulsion according to claim 1, wherein the average particle diameter of the fat particles is 0.5.
The method for stabilizing a fat emulsion according to any one of claims 1 to 4, wherein the thickness is 17 µm or less.
液である請求項１から５のいずれかに記載の脂肪乳剤の
安定化法。6. The method for stabilizing a fat emulsion according to claim 1, wherein the solution containing divalent metal ions is an electrolyte infusion.
６のいずれかに記載の脂肪乳剤の安定化法。7. The method for stabilizing a fat emulsion according to claim 1, wherein the organic acid is citric acid.
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