JP4717170B2 - Nutritional infusion preparation - Google Patents
Nutritional infusion preparation Download PDFInfo
- Publication number
- JP4717170B2 JP4717170B2 JP24327899A JP24327899A JP4717170B2 JP 4717170 B2 JP4717170 B2 JP 4717170B2 JP 24327899 A JP24327899 A JP 24327899A JP 24327899 A JP24327899 A JP 24327899A JP 4717170 B2 JP4717170 B2 JP 4717170B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fat
- fat emulsion
- solution
- emulsion
- average particle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は高カロリー輸液療法に使用される総合栄養製剤に関するものである。本発明の輸液製剤を使用することにより、生体に必要な各種栄養成分を補給しつつ、必須脂肪酸欠乏症を改善もしくは予防することが可能となる。更には、栄養輸液が良好な澄明性を有することから、輸液容器中の不溶性異物の発見が可能であり、また、除菌フィルターを介して患者に投与できるという優れた特徴を有している。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、病気や怪我で入院している患者に対する栄養補給形態は、経口投与が最も自然であり、かつ望ましい方法である。しかし、経口による栄養摂取が長期間全く不可能な患者に対しては、糖、電解質およびアミノ酸をはじめとする各種栄養成分を含有した高カロリー輸液を患者の中心静脈より投与する方法が一般的に行われている。
高カロリー輸液は、糖、電解質およびアミノ酸の輸液製剤を病院内の調剤室で無菌的に混合した後に患者に投与される。しかし、この高カロリー輸液の混合作業は煩雑であるため、その労力を省いたり、混合作業時の細菌の侵入を防ぐ目的で、糖、電解質およびアミノ酸が予め１つの複室容器（例えば、複数の室を有する柔軟なプラスチック製容器）に収納された輸液が既に開発され、市販されている。
【０００３】
しかしながら、糖、電解質およびアミノ酸をはじめとする各種栄養成分を含有した高カロリー輸液のみを長期間投与された患者は、鱗屑状皮疹、湿疹様皮疹、創傷治癒遅延、血小板減少、脂肪膨潤、貧血、易感染性、尿量増加を伴わない水摂取量の増加、成長障害、生殖能欠如などの必須脂肪酸欠乏症状を呈し、高カロリー輸液療法の施行時における問題となっている。また、ヒトでの必須脂肪酸欠乏症は日常生活中で発生するのは稀であるが、経静脈栄養のみ投与を続けている患者で良くみられ、特に糖質のみをエネルギー源として投与していると、４〜６週間で必須脂肪酸欠乏症が発症する。このような必須脂肪酸欠乏症状は、高カロリー輸液療法を実施する際に、必須脂肪酸を豊富に含有する脂肪乳剤を同時に投与することによって防ぐことが可能である。
【０００４】
従来から、１０％脂肪乳剤５０ｍＬ〜１００ｍＬを連日投与することによって、必須脂肪酸欠乏を予防し、改善できるとされている。そして、臨床現場では、１０％または２０％の脂肪乳剤２００ｍＬ〜５００ｍＬを週２〜３回投与している（Masciolietal.,Eur.J.Clin.Nutr.,51,232-242(1997)、塚本ら、JJPEN.14,(2)135-138(1992)、斎藤ら、JJPEN.,14(2),143(1992)、平松ら、日本臨床、49(特別号)、125-129(1991)、吉本ら、Medical Practice,7,114-122(1990)、田代亜彦、PEN.15(2),19-21(1997)）。
【０００５】
また、高カロリー輸液療法施行時の脂肪乳剤の投与方法は、高カロリー輸液に脂肪乳剤を直接、混合したり、高カロリー輸液の投与ラインの途中から脂肪乳剤を注入したり、または高カロリー輸液の投与静脈とは完全に別な静脈から投与している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記したように、高カロリー輸液に脂肪乳剤を添加すれば、必須脂肪酸欠乏症を防ぐことは可能であるが、脂肪乳剤と電解質輸液剤とを混合すると、２価の陽イオンの影響を受け粒子が凝集を起こしてしまう。また、アミノ酸との混合も塩基性アミノ酸が電解質と同様、脂肪粒子の凝集を引き起こす。そして凝集した脂肪粒子の生体への投与は、肺の毛細血管塞栓などの副作用を引き起こす。このため、高カロリー輸液に脂肪乳剤を混合した場合は、２４時間以内に使い切るなどの注意が必要である。
【０００７】
そして、市販されている脂肪乳剤は牛乳のように白濁している。そのため、脂肪乳剤が配合された高カロリー輸液は、たとえ脂肪乳剤の配合量が少量であっても白濁してしまう。従って、もしも高カロリー輸液中に不溶性異物が存在していても、その確認は不可能である。そこで、米国食品医薬品局(FDA) は、脂肪乳剤を糖、電解質およびアミノ酸を含む輸液とは完全に別経路で患者に投与する旨の勧告を1994年４月18日に出している。
【０００８】
また、高カロリー輸液は細菌の侵入を防ぐ目的で、通常、孔径０．２〜０．４５μｍの除菌フィルターを介して患者に投与されるのが一般的である。しかし、高カロリー輸液に配合される脂肪乳剤の脂肪粒子は、その平均粒子径が通常、約０．２００〜０．３００μｍであり、しかも、１．０００μｍ以上の粗大粒子を含有しているため、孔径０．２〜０．４５μｍの除菌フィルターを通過することが困難である。従って、脂肪乳剤を投与する際は、凝集脂肪粒子、異物および大きなサイズの細菌、例えばカンジダ等を除去する目的で、やむなく孔径１．２μｍのフィルターを使用しているのが実情である。
【０００９】
上記した理由から、高カロリー輸液療法施行時の必須脂肪酸欠乏症を予防するには、脂肪乳剤の投与が有効であるにも関わらず、油脂を含有した高カロリー輸液の一液化は極めて困難であった。
【００１０】
【課題を解決する手段】
本発明者らは、脂肪乳剤を配合する高カロリー輸液を製剤化するにあたって、油脂と電解質およびアミノ酸との相互作用を避けるため、使用直前まで脂肪乳剤と電解質およびアミノ酸を分離しておかなくてはならないことから、複数の室を有する柔軟なプラスチック製容器に、脂肪乳剤と電解質およびアミノ酸を別個の室に収納し、さらに、平均粒子径が、従来よりも、さらに小さい脂肪乳剤を使用することにより、上記課題を解決することを見出し、本発明に到達した。
【００１１】
すなわち、本発明は平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤および電解質および／またはアミノ酸を含有する溶液を含む栄養輸液製剤である。ここで、前記溶液のうち、前者と後者は別個に分離されていて、患者へ投与する時に混合されるものである。
【００１２】
また、本発明は平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）および電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）からなる栄養輸液製剤である。
【００１３】
さらに、本発明は平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）、電解質を含有する溶液（Ｂ−１）およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ−２）からなる栄養輸液製剤である。
【００１４】
本発明は複数の室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤を収納し、他の室に電解質および／またはアミノ酸を含有する溶液を収納したことを特徴とする栄養輸液製剤を収納した輸液容器である。
【００１５】
また、本発明は複数の室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）を収納し、他の室に電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）を収納したことを特徴とする栄養輸液を収納した輸液容器である。
【００１６】
さらに、本発明は複数の室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）を収納し、他の室に電解質を含有する溶液（Ｂ−１）およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ−２）をそれぞれ収納したことを特徴とする栄養輸液を収納した輸液容器である。
【００１７】
本発明は油脂を粗乳化した脂肪乳剤を、高圧噴射ホモジナイザーを用い、圧力、２０００〜３２００kgf/cm2の下、パス回数５〜３０パスで精乳化処理し、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤を調製することを特徴とする脂肪乳剤の製造法である。
【００１８】
【発明の実施の態様】
本発明において使用する脂肪乳剤（Ａ）は、油脂および必要により糖および／または多価アルコールを含有し、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を含有する。該脂肪乳剤は、油脂および必要により糖および／多価アルコーを乳化剤を用いて乳化させた栄養補給用脂肪乳剤である。
油脂としては、植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは化学合成トリグリセリドがある。具体的には、ダイズ油、サフラワー油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等の植物油、魚油、中鎖、長鎖脂肪酸の合成トリグリセライドが挙げられる。なおこれら油脂は２種類以上を配合してもよい。脂肪乳剤（Ａ）中の油脂の濃度は０．３〜１５．０ｇ／ｄＬ、好ましくは０．５〜２．０ｇ／ｄＬである。
【００１９】
本発明において使用する乳化剤としては、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質または非イオン界面活性剤がある。具体的には、精製卵黄レシチン、精製ダイズレシチンやその水素添加物、非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート80やHCO-60（いずれも商品名）等が挙げられる。なお、これら乳化剤は２種類以上を配合しても良い。本発明において、乳化剤は油脂１重量部に対して、０．１〜０．５重量部、好ましくは０．３〜０．５重量部である。
【００２０】
本発明において使用する糖としては、従来から、各種輸液に慣用されるものでよく、グルコース、フルクトースなどの単糖類、マルトース等の二糖類が例示される。その中でもグルコース、フルクトース、マルトース等の還元糖が特に好ましい。
【００２１】
本発明において使用する多価アルコールとしては、グリセロール、糖アルコールなどが含まれる。糖アルコールとしては、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。これらの糖および多価アルコールは、２種類以上配合しても良い。本発明において、該脂肪乳剤（Ａ）中の糖または多価アルコールの濃度は０〜６０ｇ／ｄＬ、好ましくは１０〜４０ｇ／ｄＬである。
【００２２】
脂肪乳剤（Ａ）の調製法としては、必要により糖および／または多価アルコールの存在下で油脂を乳化し、平均粒子径０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤を得ればよい。具体例としては、高速攪拌ホモジナイザー「ポリトロン(KINEMATICA 社製) 」を使用して、粗乳化液を調製し、さらに注射用水を加えた後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE(BEE International社製) を用い、圧力、２０００〜３２００kgf/cm2、例えば２８００kgf/cm2の下、パス回数５〜３０パスで精乳化処理する。次に、得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌法、熱水浸漬滅菌法または濾過滅菌法にて滅菌する。
【００２３】
本発明において、油脂濃度が０．３〜１５．０ｇ／ｄＬであれば、必須脂肪酸欠乏症予防には充分である。また、この油脂濃度において、脂肪粒子の平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍになるように、乳化剤の添加量、糖および多価アルコールの添加量、乳化圧および乳化処理回数を調節すれば、脂肪乳剤（Ａ）単独でも、下記溶液（Ｂ）、（Ｂ−１）、または（Ｂ−２）との混合後においても良好な澄明性を有する脂肪配合高カロリー輸液を提供することが可能である。しかも、本発明の脂肪配合高カロリー輸液剤は、患者へ投与時に、孔径０．２μｍ除菌フィルターを通過する利点を有する。
【００２４】
本発明において使用する溶液（Ｂ）、（Ｂ−１）または（Ｂ−２）は、電解質および／またはアミノ酸を含有する。電解質としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素、リン等無機成分の水溶性塩、例えば塩化塩、硫酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、グリセロリン酸塩等が挙げられる。特にナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩素、リンまたは亜鉛が好ましい。
【００２５】
本発明において使用するアミノ酸としては、必須アミノ酸、非必須アミノ酸および／またはこれらのアミノ酸の塩、エステルまたはＮ−アシル体である。具体的にはＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グリシンなどのアミノ酸が挙げられる。また、これらアミノ酸はＬ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩等の無機酸塩や、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等の有機酸塩、Ｌ−チロシンメチルエスエル、Ｌ−メチオノンメチルエスエル、Ｌ−メチオニンエチルエステル等のエステル体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン等のＮ−置換体、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン等のジペプチド類の形態でも良い。
【００２６】
本発明において、栄養輸液製剤は、例えば、下記表２に示される成分を含む。これらの製剤の調製法は常法に従う。
【００２７】
【表２】
本発明では、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤または電解質および／またはアミノ酸を含有する溶液が、糖または多価アルコールを含有してもよい。アミノ酸を含有する溶液が糖を含有する場合、好ましくはｐＨを酸性側とする。特に平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤が、さらに電解質および／またはアミノ酸を含有していてもよい。アミノ酸としては、好ましくは中性アミノ酸または酸性アミノ酸である。
【００２９】
本発明では、脂肪乳剤中、必須成分である糖は油脂と相互作用を起こすことは少ない。しかも、糖を脂肪乳剤に配合することにより、脂肪乳剤の油相の屈折率と水相の屈折率が近付くことから、外観上、脂肪乳剤は澄明化する。この時、多価アルコールであるグリセリンを添加すれば、澄明性は更に良くなる。また、糖をアミノ酸と別の室に収納することにより、糖とメイラード反応を阻止することが可能である。
【００３０】
従来から、油脂を乳化させる際に糖および多価アルコールが存在していると、脂肪粒子が微粒化されることが知られている（特開平5-9111号公報）。脂肪乳剤中の脂肪粒子の大きさが小さくなれば透過光が散乱されにくくなり、その結果、澄明性はより良くなる。しかし、従来の脂肪乳剤の平均粒子径は、０．１４μｍ付近が限界であったと考えられる。本発明では平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍの脂肪乳剤を使用することが特徴である。平均粒子径０．００３μｍ未満の脂肪乳剤を製造することは困難であり、また、０．１００μｍを越える脂肪乳剤を使用すると、糖および／または多価アルコールを多量に添加しても濁度は１５０度以上となる。
【００３１】
本発明では、脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）、（Ｂ−１）または（Ｂ−２）および必要により糖を含有する溶液（Ｃ）を混合した後も、得られた脂肪乳剤配合高カロリー輸液は澄明であって、孔径０．２μｍのフィルターを通過することができる。
【００３２】
本発明の脂肪乳剤は、油脂を粗乳化し、さらに高圧噴射ホモジナイザーを用い、圧力、２０００〜３２００kgf/cm2の下、パス回数５〜３０パスで精乳化処理し、次いで高圧蒸気滅菌法、熱水浸漬滅菌法または濾過滅菌法にて滅菌して調製される。該脂肪乳剤は、電解質および／またはアミノ酸を含有する溶液とともに輸液容器の一室に収納される。
【００３３】
本発明における輸液容器は、複数の室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である容器である。例えば、複数の室を有する柔軟なプラスチック製容器であって、該室と室との隔離壁の全部または一部が該容器外から隔離開放が可能であり、該室と室とを連通可能にする隔離開放手段で形成された輸液容器である。具体例としては、仕切帯部によって２つまたは３つの室に区画され、仕切帯部が使用時に開封可能な輸液バッグ（図１および図２、特開平 8-191873 号公報、特開平 8-182739 号公報参照) がある。図１において、１および２は輸液製剤を収納する室であり、３は仕切帯部、４は輸液製剤の注入口、５は排出口である。図２において、１、２および３は輸液製剤をそれぞれに収納する室であり、４および５は仕切帯部、６、７および８は輸液製剤の注入口、９は排出口である。これらの輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）を収納し、他の室に電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）を収納する。または、該輸液容器の一室に、平均粒子径が０．００３〜０．１００μｍである脂肪粒子および分散媒を実質的に含む脂肪乳剤（Ａ）を収納し、他の室に電解質を含有する溶液（Ｂ−１）およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ−２）をそれぞれ収納する。
【００３４】
本発明の輸液容器は、２室または３室に分離されたものに限らず、必要により糖を含有する溶液（Ｃ）を含む４室以上の室に分離しても良い。
【００３５】
本発明では、上記した方法によって調製した脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）、（Ｂ−１）または（Ｂ−２）および必要により溶液（Ｃ）を混合した後の混合物の濁度は、通常、２０〜１５０度、好ましくは２０〜１３０度となり、孔径０．２μｍ除菌フィルターを通過する。したがって、高カロリー輸液製剤中に不溶性異物が存在していても、その確認が容易である。また、凝集脂肪粒子や不溶性異物の除去はもちろんのこと、細菌による感染症を予防できる。
【００３６】
【実施例】
次に、本発明を、実施例を用いて詳細に説明する。
実施例１
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油３．６ｇと精製卵黄レシチン０．３６ｇとを均質に混和させた後に、グルコース２４０ｇを適量の注射用水に溶解させた。該混合物を高速攪拌ホモジナイザー「ポリトロン(KINEMATICA 社製) 」に加えて、粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を１２００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE (BEE International社製) を用い、２８００kgf/cm2 の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に、得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０９７８μｍであった。
溶液（Ｂ）：下記表４の組成に従い、アミノ酸および電解質を含む溶液を調製し、高圧蒸気滅菌にて滅菌した。
【００３７】
このようにして得られた脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を下記表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を下記表３の割合に従い、混合した輸液の濁度と孔径０．２μｍ除菌フィルター（ニプロ社製フィルターセットＦＧ−２０ＢＹ、孔径０．２μｍ）の通過性も併せて表５に記載した。
【００３８】
なお、表５の平均粒子径および濁度の指標である濁度の測定方法は、次の通りである。
（１）脂肪粒子の平均粒子径
粒子径および粒度分布測定装置 NICOMP model 380ZLS(Particle Sizing System 社製) を用いて、動的光散乱法により脂肪乳剤中の脂肪粒子の平均粒子径を測定した。
（２）脂肪乳剤の澄明性
吸光度測定装置 U-3000(日立製作所社製）を使用し、波長６６０ｎｍにおけるカオリン１ｍｇ／Ｌの吸光度を１度として、脂肪乳剤の濁度を測定した。
【００３９】
なお、実施例１〜７および比較例１〜３において使用した輸液製剤、脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）および溶液（Ｃ）の組成を表３に示す。表中、数値は、各溶液中の濃度である。
【００４０】
【表３】
実施例および比較例の溶液（Ｂ）は全て同一組成である。その組成を表４に示す。
【００４２】
【表４】
実施例２
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油３．６ｇと精製卵黄レシチンレシ１．８ｇとを均質に混和させた後に、適量の注射用水を加え、高速攪拌ホモジナイザーを用い粗乳化液を得た。この様にして得た粗乳化液に注射用水を加え、全量を１２００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０５１９μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
溶液（Ｃ）：グルコース１８０ｇを適量の注射用水に溶解し、全量を３６０ｍＬとした。得られたグルコース溶液は高圧蒸気滅菌にて滅菌した。
【００４４】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）および溶液（Ｃ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００４５】
実施例３
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油５ｇと精製卵黄レシチン１．２５ｇとを均質に混和させた後に、グルコース１５０ｇを適量の注射用水に溶解させた。該混合物を高速攪拌ホモジナイザーに加えて粗乳化液を得た。
得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に、得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０５８５μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
【００４６】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００４７】
実施例４
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油５ｇと精製卵黄レシチン２．５ｇとを均質に混和させた後に、グルコース１５０ｇを適量の注射用水に溶解させた。該混合物を高速攪拌ホモジナイザーに加えて粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2 の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０３８６μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
【００４８】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００４９】
実施例５
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油５．０と精製卵黄レシチン２．５ｇとを均質に混和させた後に、濃グリセリン２５ｇおよびグルコース１５０ｇを適量の注射用水に溶解させた。該混合物を高速攪拌ホモジナイザーに加え、粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2 の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０２６５μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
【００５０】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００５１】
実施例６
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油７５ｇと精製卵黄レシチン３７．５ｇとを均質に混和させた後に、グルコース３００ｇを適量の注射用水に溶解させた溶液を高速攪拌ホモジナイザーに加えて粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０５０５μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
溶液（Ｃ）：グルコース１８０ｇを適量の注射用水に溶解し、全量を６００ｍＬとした。得られたグルコース溶液は高圧蒸気滅菌にて滅菌した。
【００５２】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）および溶液（Ｃ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００５３】
実施例７
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油４．５ｇと精製卵黄レシチン２．２５ｇとを均質に混和させた後に、９０ｇのグルコースとともに適量の注射用水に溶解し、高速攪拌ホモジナイザーを用い、粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を９００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE (BEE International社製) を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精製化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌法にて滅菌した。その平均粒子径は０．０５０２μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものを１．５倍に希釈して使用した。
【００５４】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。
【００５５】
比較例１
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油５ｇと精製卵黄レシチン２．５ｇとを均質に混和させた後に、適量の注射用水を加え、高速攪拌ホモジナイザーを用い、粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０５２０μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものを使用した。
溶液（Ｃ）：グルコース１８０ｇを適量の注射用水に溶解し、全量を６００ｍＬとした。得られたグルコース溶液は高圧蒸気滅菌にて滅菌した。
【００５６】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）および溶液（Ｃ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も表５に記載した。脂肪乳剤（Ａ）の濁度は１５０以上であり、混合後の濁度も１５０以上であった。
【００５７】
比較例２
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油１００ｇと精製卵黄レシチン５０ｇとを均質に混和させた後に、グルコース２５０ｇを適量の注射用水に溶解させた溶液を加え、高速攪拌ホモジナイザーを用い、粗乳化液を得た。得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、２８００kgf/cm2の圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．０７７７μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
溶液（Ｃ）：グルコース１８０ｇを適量の注射用水に溶解し、全量を６００ｍＬとした。得られたグルコース溶液は高圧蒸気滅菌にて滅菌した。
【００５８】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）、溶液（Ｂ）および溶液（Ｃ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も併せて記載した。脂肪乳剤（Ａ）の濁度が測定不可能であり、混合後の濁度も測定不可能であった。
【００５９】
比較例３
脂肪乳剤（Ａ）：精製ダイズ油５．０と精製卵黄レシチン２．５ｇとを均質に混和させた後に、濃グリセリン２５ｇおよびグルコース１５０ｇを適量の注射用水に溶解させた溶液を加え、高速攪拌ホモジナイザーを用い粗乳化液を得た。
得られた粗乳化液に注射用水を加え、全量を５００ｍＬとした後、高圧噴射ホモジナイザーDeBEE を用い、７５０ kgf/cm2圧力下、パス回数２５パスで精乳化処理を行った。次に得られた脂肪乳剤を高圧蒸気滅菌にて滅菌した。その平均粒子径は０．１７３１μｍであった。
溶液（Ｂ）：実施例１で調製したものと同様なものを使用した。
【００６０】
実施例１と同様にして、脂肪乳剤（Ａ）中の脂肪粒子の平均粒子径および濁度を表５に示す。また脂肪乳剤（Ａ）と溶液（Ｂ）を表３に記載した容量に従い混合したものの濁度および孔径０．２μｍ除菌フィルターの通過性も併せて記載した。脂肪乳剤（Ａ）の濁度が測定不可能であり、混合後の濁度も測定不可能であった。
【００６１】
【表５】
表５から明らかなように、脂肪乳剤（Ａ）中の油脂濃度が、１．０ｇ／ｄＬであっても、糖および糖アルコールを全く含有していなければ、濁度は１５０度以上になる（比較例１）。また、糖および糖アルコールを多量に添加しても、油脂濃度が高ければ、溶液は白濁してしまう（比較例２）。さらに、実施例５と全く同じ組成であるにも関わらず、平均粒子径が０．１００μｍを大きく越えると、やはり白濁してしまう（比較例３）。本発明の栄養輸液製剤は、脂肪乳剤（Ａ）の平均粒子径が０．００３〜０．１００ｎｍであることにより、脂肪乳剤（Ａ）の濁度が３０〜１５０であり、溶液（Ｂ）および必要により溶液（Ｃ）との混合後の濁度が２０〜１５０であり、澄明性に優れる。
【００６３】
実施例８
実施例１において調製した脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）を図１に示す２つの室からなる輸液容器の各室にそれぞれ収納した。使用時には仕切帯部を容器外部からの応圧により開封して、それぞれの溶液を混合し、混合溶液を孔径０．２０μｍ除菌フィルターを通過させた。
【００６４】
【発明の効果】
本発明の輸液製剤は、従来の高カロリー輸液の必須成分である糖質、電解質およびアミノ酸に加えて、油脂も配合されていることにより、高カロリー輸液療法の副作用である必須脂肪酸欠乏症を予防および改善できる。また、孔径０．２０μｍ以下の除菌フィルターを通して患者に投与することが可能となり、凝集脂肪粒子や不溶性異物の除去はもちろんのこと、細菌による感染症を予防できる。さらに、脂肪乳剤（Ａ）が高い澄明性を有しているため、本発明の容器中の不溶性異物を目視により確認可能である。また、脂肪乳剤（Ａ）および溶液（Ｂ）、（Ｂ−１）または（Ｂ−２）および必要により溶液（Ｃ）の混合後の溶液が高い澄明性を有しているため、患者の違和感および抵抗感が軽減される。同様な効果は必ずしも高カロリー輸液療法に限定されたものではなく、栄養組成によっては末梢静脈からの補給によって、本発明の効果を発揮することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の輸液製剤を収納した２つの室からなる輸液容器の平面図である。
【図２】本発明の輸液製剤を収納した３つの室からなる輸液容器の平面図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a comprehensive nutritional preparation used for high calorie infusion therapy. By using the infusion preparation of the present invention, it becomes possible to improve or prevent essential fatty acid deficiency while supplying various nutritional components necessary for the living body. Furthermore, since the nutritional infusion solution has good clarity, it is possible to detect insoluble foreign substances in the infusion container, and it has an excellent feature that it can be administered to a patient via a sterilization filter.
[0002]
[Prior art]
Traditionally, oral administration is the most natural and desirable method of feeding for patients hospitalized with illness or injury. However, for patients who are unable to take nutrients by mouth for a long period of time, it is common to administer a high-calorie infusion containing various nutrients including sugar, electrolytes and amino acids from the patient's central vein. Has been done.
High-calorie infusions are administered to patients after aseptically mixing infusions of sugar, electrolytes and amino acids in a hospital dispensing room. However, since the mixing operation of this high calorie infusion solution is complicated, in order to save the labor and prevent the invasion of bacteria during the mixing operation, a single multi-chamber container (for example, a plurality of containers) Infusion solutions housed in flexible plastic containers with chambers have already been developed and marketed.
[0003]
However, patients who have been administered only high-calorie infusions containing various nutrients including sugar, electrolytes and amino acids for a long time have scaly rash, eczema-like rash, delayed wound healing, thrombocytopenia, fat swelling, anemia, It presents essential fatty acid deficiency symptoms such as easily infectiousness, increased water intake without urine volume increase, growth disorder, lack of fertility, and is a problem at the time of high calorie infusion therapy. In addition, essential fatty acid deficiency in humans rarely occurs in daily life, but it is common in patients who continue to administer only intravenous nutrition, especially when only carbohydrates are used as an energy source. Essential fatty acid deficiency develops in 4-6 weeks. Such essential fatty acid deficiency symptoms can be prevented by simultaneously administering a fat emulsion containing abundant essential fatty acids when performing high-calorie infusion therapy.
[0004]
Conventionally, it is said that essential fatty acid deficiency can be prevented and improved by daily administration of 50 mL to 100 mL of 10% fat emulsion. In clinical practice, 200 to 500 mL of a 10% or 20% fat emulsion is administered 2 to 3 times a week (Masciolietal., Eur. J. Clin. Nutr., 51,232-242 (1997), Tsukamoto et al., JJPEN.14, (2) 135-138 (1992), Saito et al., JJPEN., 14 (2), 143 (1992), Hiramatsu et al., Japanese clinical practice, 49 (special issue), 125-129 (1991), Yoshimoto Et al., Medical Practice, 7, 114-122 (1990), Akihiko Tashiro, PEN. 15 (2), 19-21 (1997)).
[0005]
In addition, the administration method of fat emulsion at the time of high calorie infusion therapy is to mix fat emulsion directly into high calorie infusion, inject fat emulsion from the middle of the administration line of high calorie infusion, or high calorie infusion It is administered from a completely separate vein from the administration vein.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, it is possible to prevent essential fatty acid deficiency by adding a fat emulsion to a high-calorie infusion solution. However, when a fat emulsion and an electrolyte infusion agent are mixed, the particles are affected by divalent cations. Aggregation occurs. Mixing with amino acids also causes aggregation of fat particles, as with basic amino acids, like electrolytes. The administration of the agglomerated fat particles to a living body causes side effects such as pulmonary capillary embolization. For this reason, when a fat emulsion is mixed with a high-calorie infusion solution, care must be taken such as using up within 24 hours.
[0007]
And the fat emulsion marketed is cloudy like milk. Therefore, a high-calorie infusion solution containing a fat emulsion becomes cloudy even if the amount of the fat emulsion is small. Therefore, even if insoluble foreign matter is present in the high-calorie infusion, it cannot be confirmed. Therefore, the US Food and Drug Administration (FDA) issued a recommendation on April 18, 1994 to administer fat emulsions to patients by a completely different route from infusions containing sugar, electrolytes and amino acids.
[0008]
In addition, the high-calorie infusion solution is generally administered to a patient through a sterilization filter having a pore size of 0.2 to 0.45 μm for the purpose of preventing invasion of bacteria. However, since the fat particles of the fat emulsion to be blended in the high calorie infusion solution have an average particle size of usually about 0.200 to 0.300 μm, and contain coarse particles of 1.000 μm or more, It is difficult to pass through a sterilization filter having a pore size of 0.2 to 0.45 μm. Therefore, when administering a fat emulsion, it is unavoidable to use a filter having a pore size of 1.2 μm for the purpose of removing aggregated fat particles, foreign matters and large-sized bacteria such as Candida.
[0009]
For the above reasons, it was extremely difficult to make high-calorie infusion containing fats and oils despite the effective administration of fat emulsion to prevent essential fatty acid deficiency during high-calorie infusion therapy. .
[0010]
[Means for solving the problems]
In formulating a high-calorie infusion containing a fat emulsion, the present inventors must separate the fat emulsion from the electrolyte and the amino acid until just before use in order to avoid the interaction between the fat and the oil and the electrolyte and amino acid. Therefore, the fat emulsion, electrolyte, and amino acid are stored in separate chambers in a flexible plastic container having a plurality of chambers, and the average particle size is smaller than before. The present inventors have found that the above problems can be solved and have reached the present invention.
[0011]
That is, the present invention is a nutritional infusion preparation comprising a fat emulsion having an average particle size of 0.003 to 0.100 μm and a fat emulsion substantially containing a dispersion medium and a solution containing an electrolyte and / or an amino acid. Here, among the solutions, the former and the latter are separated separately and mixed when administered to a patient.
[0012]
The present invention also provides a nutritional infusion preparation comprising a fat emulsion (A) substantially containing fat particles having an average particle size of 0.003 to 0.100 μm and a dispersion medium, and a solution (B) containing an electrolyte and an amino acid. is there.
[0013]
Furthermore, the present invention relates to a fat emulsion (A) substantially containing fat particles having an average particle size of 0.003 to 0.100 μm and a dispersion medium, a solution (B-1) containing an electrolyte, and a solution containing an amino acid. It is a nutritional infusion preparation comprising (B-2).
[0014]
The present invention is a container having a plurality of chambers, and a fat particle having an average particle diameter of 0.003 to 0.100 μm in one chamber of an infusion container in which a separation wall between the chambers can be separated and opened. An infusion container containing a nutritional infusion preparation characterized by containing a fat emulsion substantially containing a dispersion medium and containing a solution containing an electrolyte and / or an amino acid in another chamber.
[0015]
Further, the present invention is a container having a plurality of chambers, and a fat having an average particle size of 0.003 to 0.100 μm in one chamber of an infusion container in which a separation wall between the chambers can be separated and opened. It is an infusion container containing a nutritional infusion solution characterized by containing a fat emulsion (A) substantially containing particles and a dispersion medium and containing a solution (B) containing an electrolyte and an amino acid in another chamber.
[0016]
Furthermore, the present invention is a container having a plurality of chambers, and a fat having an average particle diameter of 0.003 to 0.100 μm in one chamber of an infusion container in which a separation wall between the chambers can be separated and opened. A fat emulsion (A) substantially containing particles and a dispersion medium is housed, and a solution (B-1) containing an electrolyte and a solution (B-2) containing an amino acid are housed in the other chambers, respectively. This is an infusion container containing the nutritional infusion.
[0017]
In the present invention, a fat emulsion obtained by roughly emulsifying fats and oils is subjected to a pressure of 2000 to 3200 kgf / cm using a high-pressure jet homogenizer.2And a fat emulsion substantially comprising fat particles having a mean particle diameter of 0.003 to 0.100 μm and a dispersion medium. It is a manufacturing method.
[0018]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The fat emulsion (A) used in the present invention contains fat and oil and, if necessary, sugar and / or polyhydric alcohol, and contains fat particles and a dispersion medium having an average particle size of 0.003 to 0.100 μm. The fat emulsion is a fat emulsion for nutritional supplementation in which fat and oil and, if necessary, sugar and / or polyvalent alcohol are emulsified with an emulsifier.
Oils include vegetable oil, fish oil, medium chain fatty acid triglycerides or chemically synthesized triglycerides. Specific examples include vegetable oils such as soybean oil, safflower oil, olive oil, cottonseed oil, corn oil, coconut oil, perilla oil, and sesame oil, and synthetic triglycerides of fish oil, medium chain, and long chain fatty acids. These fats and oils may be blended in two or more. The concentration of fats and oils in the fat emulsion (A) is 0.3 to 15.0 g / dL, preferably 0.5 to 2.0 g / dL.
[0019]
Examples of the emulsifier used in the present invention include egg yolk phospholipid, hydrogenated egg yolk phospholipid, soybean phospholipid, hydrogenated soybean phospholipid, and nonionic surfactant. Specific examples include purified egg yolk lecithin, purified soybean lecithin and hydrogenated products thereof, and nonionic surfactants such as polysorbate 80 and HCO-60 (both are trade names). In addition, you may mix | blend two or more types of these emulsifiers. In this invention, an emulsifier is 0.1-0.5 weight part with respect to 1 weight part of fats and oils, Preferably it is 0.3-0.5 weight part.
[0020]
The sugar used in the present invention may be conventionally used for various infusions, and examples thereof include monosaccharides such as glucose and fructose, and disaccharides such as maltose. Of these, reducing sugars such as glucose, fructose and maltose are particularly preferred.
[0021]
Examples of the polyhydric alcohol used in the present invention include glycerol and sugar alcohol. Examples of the sugar alcohol include xylitol, sorbitol, mannitol and the like. Two or more of these sugars and polyhydric alcohols may be blended. In the present invention, the concentration of sugar or polyhydric alcohol in the fat emulsion (A) is 0 to 60 g / dL, preferably 10 to 40 g / dL.
[0022]
The fat emulsion (A) can be prepared by emulsifying fats and oils in the presence of sugar and / or polyhydric alcohol as necessary to substantially contain fat particles and a dispersion medium having an average particle size of 0.003 to 0.100 μm. What is necessary is just to obtain the fat emulsion containing. As a specific example, using a high-speed stirring homogenizer `` Polytron (manufactured by KINEMATICA) '', prepare a crude emulsion, add water for injection, and then use a high-pressure spray homogenizer DeBEE (manufactured by BEE International) , 2000-3200kgf / cm2For example, 2800kgf / cm2The fine emulsification treatment is performed with 5 to 30 passes. Next, the obtained fat emulsion is sterilized by a high pressure steam sterilization method, a hot water immersion sterilization method or a filtration sterilization method.
[0023]
In the present invention, an oil / fat concentration of 0.3 to 15.0 g / dL is sufficient for preventing essential fatty acid deficiency. In addition, if the fat and oil concentration is adjusted so that the average particle size of fat particles is 0.003 to 0.100 μm, the amount of emulsifier, the amount of sugar and polyhydric alcohol added, the emulsification pressure, and the number of emulsification treatments It is possible to provide a fat-containing high-calorie infusion solution that has good clarity even after the fat emulsion (A) alone or after mixing with the following solution (B), (B-1), or (B-2) It is. Moreover, the fat-containing high-calorie infusion solution of the present invention has an advantage of passing through a 0.2 μm pore size sterilizing filter when administered to a patient.
[0024]
The solution (B), (B-1) or (B-2) used in the present invention contains an electrolyte and / or an amino acid. Examples of electrolytes include water-soluble salts of inorganic components such as sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, iron, copper, manganese, iodine, phosphorus, such as chloride, sulfate, acetate, gluconate, lactate, glycerophosphate Examples include salts. Particularly preferred are sodium, potassium, calcium, magnesium, chlorine, phosphorus and zinc.
[0025]
The amino acids used in the present invention are essential amino acids, non-essential amino acids and / or salts, esters or N-acyl forms of these amino acids. Specifically, L-isoleucine, L-leucine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-valine, L-alanine, L-arginine, L-aspartic acid, L -Amino acids such as cysteine, L-glutamic acid, L-histidine, L-proline, L-serine, L-tyrosine, L-glycine and the like. These amino acids include inorganic acid salts such as L-arginine hydrochloride, L-cysteine hydrochloride, L-glutamine hydrochloride, L-histidine hydrochloride, L-lysine hydrochloride, L-lysine acetate, L-lysine. Organic acid salts such as malate, ester bodies such as L-tyrosine methyl ester, L-methionone methyl ester, L-methionine ethyl ester, N-acetyl-L-cysteine, N-acetyl-L-tryptophan, N- Also in the form of dipeptides such as N-substituted products such as acetyl-L-proline, L-tyrosyl-L-tyrosine, L-alanyl-L-tyrosine, L-arginyl-L-tyrosine, L-tyrosyl-L-arginine good.
[0026]
In the present invention, the nutritional infusion preparation contains, for example, the components shown in Table 2 below. The preparation method of these preparations follows a conventional method.
[0027]
[Table 2]
In the present invention, the fat emulsion having an average particle diameter of 0.003 to 0.100 μm and a fat emulsion or electrolyte and / or a solution containing an amino acid substantially containing a dispersion medium contains a sugar or a polyhydric alcohol. Also good. When the solution containing an amino acid contains sugar, the pH is preferably set to the acidic side. In particular, a fat emulsion substantially containing fat particles having an average particle diameter of 0.003 to 0.100 μm and a dispersion medium may further contain an electrolyte and / or an amino acid. The amino acid is preferably a neutral amino acid or an acidic amino acid.
[0029]
In the present invention, sugar, which is an essential component in fat emulsions, rarely interacts with fats and oils. In addition, when the sugar is added to the fat emulsion, the refractive index of the oil phase and the refractive index of the aqueous phase of the fat emulsion approach each other, so that the fat emulsion is clarified in appearance. At this time, if glycerin, which is a polyhydric alcohol, is added, the clarity is further improved. In addition, by storing the sugar in a separate chamber from the amino acid, it is possible to prevent the sugar and Maillard reaction.
[0030]
Conventionally, it is known that fat particles are atomized when sugars and polyhydric alcohols are present when emulsifying fats and oils (Japanese Patent Laid-Open No. 5-9111). If the size of the fat particles in the fat emulsion is reduced, the transmitted light is less likely to be scattered, and as a result, clarity is improved. However, it is considered that the average particle diameter of the conventional fat emulsion was limited to around 0.14 μm. The present invention is characterized in that a fat emulsion having an average particle size of 0.003 to 0.100 μm is used. It is difficult to produce a fat emulsion having an average particle size of less than 0.003 μm, and when a fat emulsion having an average particle diameter of more than 0.100 μm is used, the turbidity is 150 even if a large amount of sugar and / or polyhydric alcohol is added. More than degree.
[0031]
In the present invention, after mixing the fat emulsion (A) and the solution (B), (B-1) or (B-2) and the solution (C) containing sugar as necessary, The caloric infusion is clear and can pass through a filter with a pore size of 0.2 μm.
[0032]
The fat emulsion of the present invention is obtained by roughly emulsifying fats and oils, and further using a high-pressure jet homogenizer and pressure of 2000 to 3200 kgf / cm.2Then, the fine emulsification treatment is performed with 5 to 30 passes, and then sterilized by a high pressure steam sterilization method, a hot water immersion sterilization method or a filtration sterilization method. The fat emulsion is stored in a chamber of an infusion container together with a solution containing an electrolyte and / or an amino acid.
[0033]
The infusion container in the present invention is a container having a plurality of chambers, and the separation wall between the chambers can be separated and opened. For example, a flexible plastic container having a plurality of chambers, all or a part of the separation wall between the chambers can be isolated and opened from outside the container, and the chambers can communicate with each other. It is the infusion container formed by the isolation | separation opening means to do. As a specific example, an infusion bag (FIGS. 1 and 2, JP-A-8-191873, JP-A-8-182739) that is partitioned into two or three chambers by a divider band and that can be opened at the time of use. No. gazette). In FIG. 1, 1 and 2 are chambers for storing infusion preparations, 3 is a partition band portion, 4 is an inlet for infusion preparations, and 5 is an outlet. In FIG. 2, 1, 2 and 3 are chambers for storing infusion preparations, 4 and 5 are partition bands, 6, 7 and 8 are infusion preparation inlets, and 9 is a discharge opening. A fat emulsion (A) substantially containing fat particles and a dispersion medium having an average particle diameter of 0.003 to 0.100 μm is stored in one chamber of these infusion containers, and an electrolyte and an amino acid are contained in the other chamber. The solution (B) to be stored is stored. Alternatively, a fat emulsion (A) substantially containing fat particles having an average particle diameter of 0.003 to 0.100 μm and a dispersion medium is housed in one chamber of the infusion container, and an electrolyte is contained in the other chamber. The solution (B-1) and the solution (B-2) containing an amino acid are respectively stored.
[0034]
The infusion container of the present invention is not limited to one separated into two or three chambers, and may be separated into four or more chambers containing a solution (C) containing sugar as necessary.
[0035]
In the present invention, the turbidity of the mixture after mixing the fat emulsion (A), solution (B), (B-1) or (B-2) prepared by the above-described method and, if necessary, the solution (C) is: Usually, it is 20 to 150 degrees, preferably 20 to 130 degrees, and passes through a 0.2 μm pore size sterilizing filter. Therefore, even if an insoluble foreign matter is present in the high-calorie infusion preparation, it can be easily confirmed. In addition to removing aggregated fat particles and insoluble foreign matter, infection by bacteria can be prevented.
[0036]
【Example】
Next, the present invention will be described in detail using examples.
Example 1
Fat emulsion (A):After 3.6 g of purified soybean oil and 0.36 g of purified egg yolk lecithin were homogeneously mixed, 240 g of glucose was dissolved in an appropriate amount of water for injection. The mixture was added to a high-speed stirring homogenizer “Polytron (manufactured by KINEMATICA)” to obtain a crude emulsion. Water for injection was added to the resulting coarse emulsion to make the total volume 1200 mL, and then 2800 kgf / cm using a high-pressure spray homogenizer DeBEE (manufactured by BEE International).2 The fine emulsification treatment was performed with 25 passes under the pressure of. Next, the obtained fat emulsion was sterilized by high-pressure steam sterilization. The average particle size was 0.0978 μm.
Solution (B):According to the composition shown in Table 4 below, a solution containing an amino acid and an electrolyte was prepared and sterilized by high-pressure steam sterilization.
[0037]
The average particle size and turbidity of the fat particles in the fat emulsion (A) thus obtained are shown in Table 5 below. In addition, the fat emulsion (A) and the solution (B) were mixed according to the ratio shown in Table 3 below, and the turbidity of the infusion solution and passage through a 0.2 μm pore size sterilizing filter (Nipro Corporation filter set FG-20BY, pore size 0.2 μm). The properties are also shown in Table 5.
[0038]
In addition, the measuring method of the turbidity which is a parameter | index of the average particle diameter and turbidity of Table 5 is as follows.
(1) Average particle size of fat particles
Using a NICOMP model 380ZLS (manufactured by Particle Sizing System), an average particle size of fat particles in the fat emulsion was measured by a dynamic light scattering method.
(2) Clarity of fat emulsion
Using an absorbance measurement apparatus U-3000 (manufactured by Hitachi, Ltd.), the turbidity of the fat emulsion was measured with an absorbance of 1 mg / L of kaolin at a wavelength of 660 nm as 1 degree.
[0039]
The compositions of the infusion preparation, fat emulsion (A), solution (B) and solution (C) used in Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 to 3 are shown in Table 3. In the table, the numerical value is the concentration in each solution.
[0040]
[Table 3]
The solutions (B) in Examples and Comparative Examples all have the same composition. The composition is shown in Table 4.
[0042]
[Table 4]
Example 2
Fat emulsion (A):After 3.6 g of purified soybean oil and 1.8 g of purified egg yolk lecithin leci were homogeneously mixed, an appropriate amount of water for injection was added, and a crude emulsion was obtained using a high-speed stirring homogenizer. Water for injection was added to the crude emulsion thus obtained to a total volume of 1200 mL, and then 2800 kgf / cm using a high-pressure jet homogenizer DeBEE.2The fine emulsification treatment was performed with 25 passes under the pressure of. Next, the obtained fat emulsion was sterilized by high-pressure steam sterilization. The average particle size was 0.0519 μm.
Solution (B):The same one as prepared in Example 1 was used.
Solution (C):Glucose (180 g) was dissolved in an appropriate amount of water for injection to make a total amount of 360 mL. The obtained glucose solution was sterilized by autoclaving.
[0044]
Table 5 shows the average particle size and turbidity of the fat particles in the fat emulsion (A) in the same manner as in Example 1. Table 5 also shows the turbidity of the fat emulsion (A), the solution (B) and the solution (C) mixed according to the volume described in Table 3, and the permeability of the 0.2 μm pore size sterilizing filter.
[0045]
Example 3
Fat emulsion (A):After 5 g of purified soybean oil and 1.25 g of purified egg yolk lecithin were homogeneously mixed, 150 g of glucose was dissolved in an appropriate amount of water for injection. The mixture was added to a high-speed stirring homogenizer to obtain a crude emulsion.
Water for injection was added to the resulting crude emulsion to make the total volume 500 mL, and then 2800 kgf / cm using a high-pressure spray homogenizer DeBEE.2The fine emulsification treatment was performed with 25 passes under the pressure of. Next, the obtained fat emulsion was sterilized by high-pressure steam sterilization. The average particle size was 0.0585 μm.
Solution (B):The same one as prepared in Example 1 was used.
[0046]
Table 5 shows the average particle size and turbidity of the fat particles in the fat emulsion (A) in the same manner as in Example 1. Table 5 also shows the turbidity of the fat emulsion (A) and the solution (B) mixed according to the volumes described in Table 3, and the permeability of the sterilizing filter having a pore size of 0.2 μm.
[0047]
Example 4
Fat emulsion (A):After 5 g of purified soybean oil and 2.5 g of purified egg yolk lecithin were homogeneously mixed, 150 g of glucose was dissolved in an appropriate amount of water for injection. The mixture was added to a high-speed stirring homogenizer to obtain a crude emulsion. Water for injection was added to the resulting crude emulsion to make the total volume 500 mL, and then 2800 kgf / cm using a high-pressure spray homogenizer DeBEE.2 The fine emulsification treatment was performed with 25 passes under the pressure of. Next, the obtained fat emulsion was sterilized by high-pressure steam sterilization. The average particle size was 0.0386 μm.
Solution (B):The same one as prepared in Example 1 was used.
[0048]
Table 5 shows the average particle size and turbidity of the fat particles in the fat emulsion (A) in the same manner as in Example 1. Table 5 also shows the turbidity of the fat emulsion (A) and the solution (B) mixed according to the volumes described in Table 3, and the permeability of the sterilizing filter having a pore size of 0.2 μm.
[0049]
Example 5
Fat emulsion (A):Purified soybean oil 5.0 and purified egg yolk lecithin 2.5 g were homogeneously mixed, and then 25 g of concentrated glycerin and 150 g of glucose were dissolved in an appropriate amount of water for injection. The mixture was added to a high-speed stirring homogenizer to obtain a crude emulsion. Water for injection was added to the resulting crude emulsion to make the total volume 500 mL, and then 2800 kgf / cm using a high-pressure spray homogenizer DeBEE.2 The fine emulsification treatment was performed with 25 passes under the pressure of. Next, the obtained fat emulsion was sterilized by high-pressure steam sterilization. The average particle size was 0.0265 μm.
Solution (B):The same one as prepared in Example 1 was used.
[0050]
Table 5 shows the average particle size and turbidity of the fat particles in the fat emulsion (A) in the same manner as in Example 1. Table 5 also shows the turbidity of the fat emulsion (A) and the solution (B) mixed according to the volumes described in Table 3, and the permeability of the sterilizing filter having a pore size of 0.2 μm.
[0051]
Example 6
Fat emulsion (A):After 75 g of purified soybean oil and 37.5 g of purified egg yolk lecithin were homogeneously mixed, a solution obtained by dissolving 300 g of glucose in an appropriate amount of water for injection was added to a high-speed stirring homogenizer to obtain a crude emulsion. Water for injection was added to the resulting crude emulsion to make the total volume 500 mL, and then 2800 kgf / cm using a high-pressure spray homogenizer DeBEE.2The fine emulsification treatment was performed with 25 passes under the pressure of. Next, the obtained fat emulsion was sterilized by high-pressure steam sterilization. The average particle size was 0.0505 μm.
Solution (B):The same one as prepared in Example 1 was used.
Solution (C):Glucose (180 g) was dissolved in an appropriate amount of water for injection to make a total amount of 600 mL. The obtained glucose solution was sterilized by autoclaving.
[0052]
Table 5 shows the average particle size and turbidity of the fat particles in the fat emulsion (A) in the same manner as in Example 1. Table 5 also shows the turbidity of the fat emulsion (A), the solution (B) and the solution (C) mixed according to the volume described in Table 3, and the permeability of the 0.2 μm pore size sterilizing filter.
[0053]
Example 7
Fat emulsion (A):After 4.5 g of purified soybean oil and 2.25 g of purified egg yolk lecithin were homogeneously mixed, 90 g of glucose was dissolved in an appropriate amount of water for injection and a crude emulsion was obtained using a high-speed stirring homogenizer. Water for injection was added to the resulting crude emulsion to make the total volume 900 mL, and then 2800 kgf / cm using a high-pressure spray homogenizer DeBEE (manufactured by BEE International).2The purification process was performed with 25 passes under the pressure of. Next, the obtained fat emulsion was sterilized by high-pressure steam sterilization. The average particle size was 0.0502 μm.
Solution (B):What was prepared in Example 1 was diluted 1.5 times and used.
[0054]
Table 5 shows the average particle size and turbidity of the fat particles in the fat emulsion (A) in the same manner as in Example 1. Table 5 also shows the turbidity of the fat emulsion (A) and the solution (B) mixed according to the volumes described in Table 3, and the permeability of the sterilizing filter having a pore size of 0.2 μm.
[0055]
Comparative Example 1
Fat emulsion (A):After 5 g of purified soybean oil and 2.5 g of purified egg yolk lecithin were homogeneously mixed, an appropriate amount of water for injection was added, and a crude emulsion was obtained using a high-speed stirring homogenizer. Water for injection was added to the resulting crude emulsion to make the total volume 500 mL, and then 2800 kgf / cm using a high-pressure spray homogenizer DeBEE.2The fine emulsification treatment was performed with 25 passes under the pressure of. Next, the obtained fat emulsion was sterilized by high-pressure steam sterilization. The average particle size was 0.0520 μm.
Solution (B):The one prepared in Example 1 was used.
Solution (C):Glucose (180 g) was dissolved in an appropriate amount of water for injection to make a total amount of 600 mL. The obtained glucose solution was sterilized by autoclaving.
[0056]
Table 5 shows the average particle size and turbidity of the fat particles in the fat emulsion (A) in the same manner as in Example 1. Table 5 also shows the turbidity of the fat emulsion (A), the solution (B) and the solution (C) mixed according to the volume described in Table 3, and the permeability of the 0.2 μm pore size sterilizing filter. The turbidity of the fat emulsion (A) was 150 or more, and the turbidity after mixing was also 150 or more.
[0057]
Comparative Example 2
Fat emulsion (A):After 100 g of purified soybean oil and 50 g of purified egg yolk lecithin were homogeneously mixed, a solution in which 250 g of glucose was dissolved in an appropriate amount of water for injection was added, and a crude emulsion was obtained using a high-speed stirring homogenizer. Water for injection was added to the resulting crude emulsion to make the total volume 500 mL, and then 2800 kgf / cm using a high-pressure spray homogenizer DeBEE.2The fine emulsification treatment was performed with 25 passes under the pressure of. Next, the obtained fat emulsion was sterilized by high-pressure steam sterilization. The average particle size was 0.0777 μm.
Solution (B):The same one as prepared in Example 1 was used.
Solution (C):Glucose (180 g) was dissolved in an appropriate amount of water for injection to make a total amount of 600 mL. The obtained glucose solution was sterilized by autoclaving.
[0058]
Table 5 shows the average particle size and turbidity of the fat particles in the fat emulsion (A) in the same manner as in Example 1. In addition, the turbidity of the fat emulsion (A), the solution (B) and the solution (C) mixed according to the volume described in Table 3 and the permeability of the 0.2 μm pore size sterilizing filter are also shown. The turbidity of the fat emulsion (A) could not be measured, and the turbidity after mixing could not be measured.
[0059]
Comparative Example 3
Fat emulsion (A):Purified soy oil 5.0 and purified egg yolk lecithin 2.5 g are mixed homogeneously, then a solution in which 25 g of concentrated glycerin and 150 g of glucose are dissolved in an appropriate amount of water for injection is added, and a crude emulsion is prepared using a high-speed stirring homogenizer. Obtained.
Water for injection was added to the resulting coarse emulsion to make the total volume 500 mL, and then 750 kgf / cm using a high pressure spray homogenizer DeBEE.2Under pressure, the fine emulsification treatment was performed with 25 passes. Next, the obtained fat emulsion was sterilized by high-pressure steam sterilization. The average particle size was 0.1731 μm.
Solution (B):The same one as prepared in Example 1 was used.
[0060]
Table 5 shows the average particle size and turbidity of the fat particles in the fat emulsion (A) in the same manner as in Example 1. In addition, the turbidity of the fat emulsion (A) and the solution (B) mixed according to the volumes described in Table 3 and the permeability of the 0.2 μm pore size sterilizing filter are also shown. The turbidity of the fat emulsion (A) could not be measured, and the turbidity after mixing could not be measured.
[0061]
[Table 5]
As is apparent from Table 5, even when the fat and oil concentration in the fat emulsion (A) is 1.0 g / dL, the turbidity is 150 ° C. or more if no sugar and sugar alcohol are contained ( Comparative Example 1). In addition, even if a large amount of sugar and sugar alcohol is added, the solution becomes cloudy if the oil concentration is high (Comparative Example 2). Furthermore, even though the composition is exactly the same as that of Example 5, when the average particle diameter greatly exceeds 0.100 μm, it also becomes cloudy (Comparative Example 3). In the nutritional infusion preparation of the present invention, the turbidity of the fat emulsion (A) is 30 to 150 because the average particle size of the fat emulsion (A) is 0.003 to 0.100 nm, and the solution (B) and If necessary, the turbidity after mixing with the solution (C) is 20 to 150 and excellent in clarity.
[0063]
Example 8
The fat emulsion (A) and solution (B) prepared in Example 1 were respectively stored in each chamber of an infusion container consisting of two chambers as shown in FIG. At the time of use, the divider was opened by applying pressure from the outside of the container, the respective solutions were mixed, and the mixed solution was passed through a sterilization filter having a pore size of 0.20 μm.
[0064]
【The invention's effect】
The infusion preparation of the present invention prevents essential fatty acid deficiency, which is a side effect of high-calorie infusion therapy, by incorporating fats and oils in addition to carbohydrates, electrolytes and amino acids, which are essential components of conventional high-calorie infusion solutions, and Can improve. Moreover, it becomes possible to administer to a patient through a sterilization filter having a pore diameter of 0.20 μm or less, and it is possible to prevent infection due to bacteria as well as removal of aggregated fat particles and insoluble foreign matter. Furthermore, since the fat emulsion (A) has high clarity, insoluble foreign matter in the container of the present invention can be visually confirmed. Moreover, since the solution after mixing the fat emulsion (A) and the solutions (B), (B-1) or (B-2) and, if necessary, the solution (C) has high clarity, the patient feels uncomfortable. And resistance is reduced. Similar effects are not necessarily limited to high-calorie infusion therapy, and depending on the nutritional composition, the effects of the present invention can also be exerted by supplementation from peripheral veins.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a plan view of an infusion container consisting of two chambers containing an infusion preparation of the present invention.
FIG. 2 is a plan view of an infusion container consisting of three chambers containing the infusion preparation of the present invention.
Claims (11)
［表１］
[Table 1]
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24327899A JP4717170B2 (en) | 1998-08-31 | 1999-08-30 | Nutritional infusion preparation |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-246108 | 1998-08-31 | ||
| JP1998246108 | 1998-08-31 | ||
| JP24610898 | 1998-08-31 | ||
| JP24327899A JP4717170B2 (en) | 1998-08-31 | 1999-08-30 | Nutritional infusion preparation |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007179302A Division JP2007262088A (en) | 1998-08-31 | 2007-07-09 | Nutrition transfusion formulation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000143509A JP2000143509A (en) | 2000-05-23 |
| JP2000143509A5 JP2000143509A5 (en) | 2005-09-29 |
| JP4717170B2 true JP4717170B2 (en) | 2011-07-06 |
Family
ID=26536187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24327899A Expired - Fee Related JP4717170B2 (en) | 1998-08-31 | 1999-08-30 | Nutritional infusion preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4717170B2 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007262088A (en) * | 1998-08-31 | 2007-10-11 | Nipro Corp | Nutrition transfusion formulation |
| JP2010270161A (en) * | 2003-08-26 | 2010-12-02 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | Side effect-preventing agent in infusion composition |
| JP4651309B2 (en) * | 2003-08-26 | 2011-03-16 | 株式会社大塚製薬工場 | Side effect inhibitor for infusion compositions |
| JP5008864B2 (en) * | 2005-12-06 | 2012-08-22 | 藤森工業株式会社 | Chemical container |
| JP5191397B2 (en) * | 2005-12-23 | 2013-05-08 | グプタ，アジャイ | Parenteral nutrition composition containing iron |
| KR101799135B1 (en) | 2010-11-29 | 2017-11-17 | 가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠 | Infusion preparation |
-
1999
- 1999-08-30 JP JP24327899A patent/JP4717170B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000143509A (en) | 2000-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5626880A (en) | Infusion preparation | |
| US5728681A (en) | Infusion preparation and two compartment container containing the preparation | |
| TWI429405B (en) | Pediatric amino acid solution for parenteral nutrition | |
| KR100489158B1 (en) | Intravenous injection preparation | |
| WO1994008548A1 (en) | Transfusion liquid-containing holder and prepared transfusion liquid | |
| KR100374436B1 (en) | Peripheral Vein Administration Nutrient Solution | |
| JP4717170B2 (en) | Nutritional infusion preparation | |
| EP0988857B1 (en) | Nutrient infusion preparation | |
| TWI749451B (en) | Pharmaceutical composition comprising omega fatty acids, and infusion preparation comprising the same | |
| JP2007262088A (en) | Nutrition transfusion formulation | |
| JP3182564B2 (en) | Nutrition composition | |
| CA1334575C (en) | Substitution fluid preparation comprising 3-hydroxybutyric acid (beta-hydroxybutyric acid) and its salts | |
| JP3711400B2 (en) | Infusion preparation | |
| JP3364932B2 (en) | Infusion container | |
| JPH09110686A (en) | Macrophage nitrogen monoxide-producing sthenic agent | |
| JP4148632B2 (en) | Peripheral parenteral nutrition infusion | |
| JP3456536B2 (en) | Infusion preparation | |
| JPH07267855A (en) | Glutamine producing agent | |
| JPH0532541A (en) | Stabilization of fat emulsion | |
| JP3430965B2 (en) | Stabilized fat emulsion containing solution | |
| JP3049280B2 (en) | Nutrition infusion bag | |
| EP3766504A1 (en) | Transfusion preparation | |
| JPH0769878A (en) | Amino acid-containing fat emulsion | |
| JPH06279290A (en) | Nutritive transfusion through peripheral vein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050511 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070312 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070511 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070611 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070709 |
|
| A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20070810 |
|
| A912 | Removal of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20070914 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110208 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110330 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4717170 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140408 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |