JP3054845B2 - 珪素及び窒素を含む環状化合物を主剤としてなる抗腫瘍剤 - Google Patents
珪素及び窒素を含む環状化合物を主剤としてなる抗腫瘍剤Info
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- JP3054845B2 JP3054845B2 JP6157519A JP15751994A JP3054845B2 JP 3054845 B2 JP3054845 B2 JP 3054845B2 JP 6157519 A JP6157519 A JP 6157519A JP 15751994 A JP15751994 A JP 15751994A JP 3054845 B2 JP3054845 B2 JP 3054845B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアミノ基とシリル基を有
する有機環状化合物を主剤とする抗腫瘍剤にに関するも
のである。
する有機環状化合物を主剤とする抗腫瘍剤にに関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】化学療法における従来の抗腫瘍剤は抗生
物質系(アドリアマイシンなど)および代謝拮抗剤系(５
−フルオロウラシルなど)に大別される。これらはそれ
ぞれ、濃度依存性薬剤および時間依存性薬剤という特徴
を有しているが、いづれも正常細胞への毒性が高いとい
う問題点を併せ持っている。近年、外科療法技術の向上
に伴いますます化学療法、特に、副作用を極力軽減した
抗腫瘍剤への期待が高まりつつある。有機ケイ素化合物
はロシアのＶｏｒｏｎｋｏｖらによってその強い生理活
性が見いだされ（シトラトン類）、詳細に検討されてき
ている。しかしながらシトラトン類は置換基によっては
猛毒であり、青酸やストリキニ−ネより毒性がつよいも
のもある。近年、信越化学および慶応大学のグル−プは
種々の有機ケイ素化合物の抗腫瘍特性に関して検討し、
比較的低毒性、高活性な抗腫瘍剤の開発を行なってきて
いる（日化誌、１９９０、Ｎｏ．５，５６６−５７
４）。
物質系(アドリアマイシンなど)および代謝拮抗剤系(５
−フルオロウラシルなど)に大別される。これらはそれ
ぞれ、濃度依存性薬剤および時間依存性薬剤という特徴
を有しているが、いづれも正常細胞への毒性が高いとい
う問題点を併せ持っている。近年、外科療法技術の向上
に伴いますます化学療法、特に、副作用を極力軽減した
抗腫瘍剤への期待が高まりつつある。有機ケイ素化合物
はロシアのＶｏｒｏｎｋｏｖらによってその強い生理活
性が見いだされ（シトラトン類）、詳細に検討されてき
ている。しかしながらシトラトン類は置換基によっては
猛毒であり、青酸やストリキニ−ネより毒性がつよいも
のもある。近年、信越化学および慶応大学のグル−プは
種々の有機ケイ素化合物の抗腫瘍特性に関して検討し、
比較的低毒性、高活性な抗腫瘍剤の開発を行なってきて
いる（日化誌、１９９０、Ｎｏ．５，５６６−５７
４）。
【０００３】一方、大環状ポリアミン（ポリアミンマク
ロサイクル）は本来、金属イオンや一定数のプロトンを
環内に取り込むことにより、有機化合物交換反応の有用
な錯体触媒となったり、生体内の含金属化合物（核酸関
連化合物や神経伝達物質）と有用な相互作用をもつこと
ができる機能性化合物である。最近、抗ＨＩＶ−１活性
をもつたいへんユニ−クな化合物として、大環状テトラ
アミンであるサイクラムとその金属錯体、およびサイク
ラムが二つ連結したビスサイクラムが報告されている
（化学、４７巻１２号８７８−８７９）。サイクラムは
それ自身弱いながらも抗ＨＩＶ−１活性を有し、二価の
遷移金属イオン（Ｎｉ(II)、Ｚｎ(II)、Ｃｕ(II)）を取
り込むとその活性は著しく向上し、さらに二つのサイク
ラムをエ−テル鎖で連結したビスサイクラムは顕著に活
性が増大することが見いだされている。
ロサイクル）は本来、金属イオンや一定数のプロトンを
環内に取り込むことにより、有機化合物交換反応の有用
な錯体触媒となったり、生体内の含金属化合物（核酸関
連化合物や神経伝達物質）と有用な相互作用をもつこと
ができる機能性化合物である。最近、抗ＨＩＶ−１活性
をもつたいへんユニ−クな化合物として、大環状テトラ
アミンであるサイクラムとその金属錯体、およびサイク
ラムが二つ連結したビスサイクラムが報告されている
（化学、４７巻１２号８７８−８７９）。サイクラムは
それ自身弱いながらも抗ＨＩＶ−１活性を有し、二価の
遷移金属イオン（Ｎｉ(II)、Ｚｎ(II)、Ｃｕ(II)）を取
り込むとその活性は著しく向上し、さらに二つのサイク
ラムをエ−テル鎖で連結したビスサイクラムは顕著に活
性が増大することが見いだされている。
【０００４】このように、機能性化合物として興味深い
ポリアミンマクロサイクルに有機ケイ素を導入できれ
ば、疎水性やフレキシビリティ−のような物理化学的な
特性だけでなく、ｐＨ応答性やイオン親和性など化学的
性質も大きく変化し、新たな生理活性能の発見が期待さ
れる。しかし、有機ケイ素とアミノ基を併せ持つ大環状
化合物はＮ−Ｓｉ結合を有するシクロシラザン誘導体以
外では殆どない。ところで、本発明者は先に大環状化合
物の含ケイ素ポリアミン化合物の合成法に成功し特許出
願を行った（特願平５−１６６０６号）。その後、この
化合物の生理活性に関して研究を行ったところ、該化合
物は腫瘍細胞の増殖抑制効果が大きい反面、正常細胞に
対する毒性が小さく、抗腫瘍剤として極めて有用である
ことを見出した。
ポリアミンマクロサイクルに有機ケイ素を導入できれ
ば、疎水性やフレキシビリティ−のような物理化学的な
特性だけでなく、ｐＨ応答性やイオン親和性など化学的
性質も大きく変化し、新たな生理活性能の発見が期待さ
れる。しかし、有機ケイ素とアミノ基を併せ持つ大環状
化合物はＮ−Ｓｉ結合を有するシクロシラザン誘導体以
外では殆どない。ところで、本発明者は先に大環状化合
物の含ケイ素ポリアミン化合物の合成法に成功し特許出
願を行った（特願平５−１６６０６号）。その後、この
化合物の生理活性に関して研究を行ったところ、該化合
物は腫瘍細胞の増殖抑制効果が大きい反面、正常細胞に
対する毒性が小さく、抗腫瘍剤として極めて有用である
ことを見出した。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上述した新知
見に基づき従来の抗腫瘍剤の有する問題点を解決し、低
毒性で高性能な新規抗腫瘍剤を提供することを主目的と
する。
見に基づき従来の抗腫瘍剤の有する問題点を解決し、低
毒性で高性能な新規抗腫瘍剤を提供することを主目的と
する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本願発明の要旨は、一般
式（Ａ）で表わされる珪素及び窒素を含む環状化合物を
主剤とする抗腫瘍剤である。
式（Ａ）で表わされる珪素及び窒素を含む環状化合物を
主剤とする抗腫瘍剤である。
【０００７】
【化２】
【０００８】式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ
7，Ｒ8は水素または炭素数１から１０のアルキル基、ア
リ−ル基、アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ2，Ｒ5
とＲ6とはアルキレン、アリ−レン、アラルキレンで結
合していてもよい。アルキル基としては直鎖上状、分岐
状もしくは環状のアルキル基等で、例えばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロ
ピル基等を挙げることができ、アリ−ル基としては、例
えばフェニル基、メチルフェニル基等を、またアラルキ
ル基としてはベンジル基等を挙げることが出来る。そし
て、具体的な抗腫瘍剤として、４，７，１３，１６−テ
トラエチル−１，１，１０，１０−テトラメチル−４，
７，１３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシクロ
オクタデカン、１，１，４，７，１０，１０，１３，１
６−オクタメチル−４，７，１３，１６−テトラアザ−
１，１０−ジシラシクロオクタデカン、１，１，４，
７，１０，１０，１３，１６−オクタエチル−４，７，
１３，１６−テトラアザ−１，１０，ジシラシクロオク
タデカン、４，１０−ジエチル−１，１，７，７−テト
ラメチル−４，１０−ジアザ−１，２−ジシラシクロド
デカン等を挙げることが出来る。
7，Ｒ8は水素または炭素数１から１０のアルキル基、ア
リ−ル基、アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ2，Ｒ5
とＲ6とはアルキレン、アリ−レン、アラルキレンで結
合していてもよい。アルキル基としては直鎖上状、分岐
状もしくは環状のアルキル基等で、例えばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロ
ピル基等を挙げることができ、アリ−ル基としては、例
えばフェニル基、メチルフェニル基等を、またアラルキ
ル基としてはベンジル基等を挙げることが出来る。そし
て、具体的な抗腫瘍剤として、４，７，１３，１６−テ
トラエチル−１，１，１０，１０−テトラメチル−４，
７，１３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシクロ
オクタデカン、１，１，４，７，１０，１０，１３，１
６−オクタメチル−４，７，１３，１６−テトラアザ−
１，１０−ジシラシクロオクタデカン、１，１，４，
７，１０，１０，１３，１６−オクタエチル−４，７，
１３，１６−テトラアザ−１，１０，ジシラシクロオク
タデカン、４，１０−ジエチル−１，１，７，７−テト
ラメチル−４，１０−ジアザ−１，２−ジシラシクロド
デカン等を挙げることが出来る。
【０００９】これらの化合物の製造方法は先に出願した
特願平５−１６６０６号に記載して方法によって得られ
る。即ち、アルカリ金属化合物、例えばブチルリチウム
を触媒とし一般式（Ｘ） Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＳｉＲ1Ｒ2ＣＨ＝ＣＨ2 （Ｘ） （Ｒ1およびＲ2は前記と同義である。）で表せるビニル
シラン化合物と一般式（Ｙ） ＨＮＲ1ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ2 （Ｙ） （Ｒ1およびＲ2は前記と同義である。）で表されるＮ，
Ｎ’置換エチレンジアミン誘導体との反応によって合成
することができる。その反応機構としては次のようにビ
ニルシラン化合物とエチレンジアミン誘導体とが反応
し、次いで閉環する所謂環状２段付加反応と考えられ
る。
特願平５−１６６０６号に記載して方法によって得られ
る。即ち、アルカリ金属化合物、例えばブチルリチウム
を触媒とし一般式（Ｘ） Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＳｉＲ1Ｒ2ＣＨ＝ＣＨ2 （Ｘ） （Ｒ1およびＲ2は前記と同義である。）で表せるビニル
シラン化合物と一般式（Ｙ） ＨＮＲ1ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ2 （Ｙ） （Ｒ1およびＲ2は前記と同義である。）で表されるＮ，
Ｎ’置換エチレンジアミン誘導体との反応によって合成
することができる。その反応機構としては次のようにビ
ニルシラン化合物とエチレンジアミン誘導体とが反応
し、次いで閉環する所謂環状２段付加反応と考えられ
る。
【００１０】
【化３】
【００１１】次にその合成方法の一例を示す。４，７，
１３，１６−テトラエチル−１，１，１０，１０−テト
ラメチル−４，７，１３，１６−テトラアザ−１，１０
−ジシラシクロオクタデカンの合成：反応容器にヘキサ
ン５００ｍｌおよびＮ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミ
ン６．４ｇ及びブチルリチウムの２ｍｏｌ／１ヘキサン
溶液２．５ｍｏｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌
し、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミンのリチオ化物
を生成させた。この溶液にジメチルジビニルシラン５．
６ｇを加え、５０℃、２日間反応させた。反応終了後１
ｍｌのメタノ−ルを加え、反応を停止させた。この溶液
をエバポレ−トしてヘキサン、メタノ−ル、未反応の
Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミンおよびジメチルジ
ビニルシラン等を留去した後、ゲルパ−ミエ−ションク
ロマトグラフィ−によりカラム分取した。この収量は
４．７ｇであった（３９％）。ガスクロマトグラフィ
−、液体クロマトグラフィ−で分析した結果、このもの
は単一の物質であることがわかった。分光学的分析を始
めとする一般の有機化学的分析法によって、この単一の
物質は、４，７，１３，１６−テトラエチル−１，１，
１０，１０−テトラメチル−４，７，１３，１６−テト
ラアザ−１，１０−ジシラシクロオクタデカン（下記化
合物（Ｂ））であることが結論された。
１３，１６−テトラエチル−１，１，１０，１０−テト
ラメチル−４，７，１３，１６−テトラアザ−１，１０
−ジシラシクロオクタデカンの合成：反応容器にヘキサ
ン５００ｍｌおよびＮ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミ
ン６．４ｇ及びブチルリチウムの２ｍｏｌ／１ヘキサン
溶液２．５ｍｏｌを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌
し、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミンのリチオ化物
を生成させた。この溶液にジメチルジビニルシラン５．
６ｇを加え、５０℃、２日間反応させた。反応終了後１
ｍｌのメタノ−ルを加え、反応を停止させた。この溶液
をエバポレ−トしてヘキサン、メタノ−ル、未反応の
Ｎ，Ｎ’−ジエチルエチレンジアミンおよびジメチルジ
ビニルシラン等を留去した後、ゲルパ−ミエ−ションク
ロマトグラフィ−によりカラム分取した。この収量は
４．７ｇであった（３９％）。ガスクロマトグラフィ
−、液体クロマトグラフィ−で分析した結果、このもの
は単一の物質であることがわかった。分光学的分析を始
めとする一般の有機化学的分析法によって、この単一の
物質は、４，７，１３，１６−テトラエチル−１，１，
１０，１０−テトラメチル−４，７，１３，１６−テト
ラアザ−１，１０−ジシラシクロオクタデカン（下記化
合物（Ｂ））であることが結論された。
【００１２】
【化４】
【００１３】分析結果は次の通りである。 元素分析：Ｃ24Ｈ56Ｎ4Ｓｉ2 計算値（％) 実測値（％） Ｃ ６３．０９ ６３．００ Ｈ １２．３５ １２．１０ Ｎ １２．２６ １２．３６ Ｓｉ １２．２９ １２．２９ マススペクトル： ４５６（Ｍ+／ｅ） ４４１（Ｍ−ＣＨ3） ５８（Ｓｉ（ＣＨ3）2）
【００１４】プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ，る溶媒：重水素化クロロホルム、基準物質：テト
ラメチルシラン）
Ｈｚ，る溶媒：重水素化クロロホルム、基準物質：テト
ラメチルシラン）
【００１５】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、これらの実施例は本発明の範囲をなんら限定す
るものではないする。 実施例１ Ｐ３８８Ｄ１細胞液（２．０×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍ
ｌ）を９６ウエルマイクロプレ−トに５０μｌづつ加
え、次に４，７，１３，１６−テトラエチル−１，１，
１０，１０−テトラメチル−４，７，１３，１６−テト
ラアザ−１，１０−ジシラシクロオクタデカン（化合物
（Ｂ））の所定濃度溶液を５０μｌづつ加えた。５％Ｃ
Ｏ2、３７℃で２４時間培養した後、ＭＴＴのＰＢＳ溶
液（５ｍｇ／ｍｌ）を１０μｌ添加した。さらに６時間
インキュベ−トした後、０．０４Ｎ塩酸／ｉ−プロピル
アルコ−ル溶液を１５０μｌづつ加えてホルマザンが完
全に溶解するまでよくピペッティングし、吸光度測定
（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ：６８０
ｎｍ，ｔｅｓｔ ｗａｖｅ ｌｅｎｇｔｈ：５９０ｎ
ｍ）を行なった。なお、ＭＴＴは（３−（４，５ジメチ
ルチアゾ−ル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロミド）還元系発色試薬で、細胞のミトコン
ドリア内にある脱水素酵素と反応して紫色のホルマザン
を生成する。このホルマザン量を吸光度測定することに
よって、細胞の生存率の評価を行なうことができる。種
々濃度の化合物Ｂに対するＰ３８８Ｄ１細胞の生存率を
図１に示す。この結果から求めた５０％細胞増殖抑制濃
度（ＩＣ50）は４．０μｇ／ｍｌであった。
するが、これらの実施例は本発明の範囲をなんら限定す
るものではないする。 実施例１ Ｐ３８８Ｄ１細胞液（２．０×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍ
ｌ）を９６ウエルマイクロプレ−トに５０μｌづつ加
え、次に４，７，１３，１６−テトラエチル−１，１，
１０，１０−テトラメチル−４，７，１３，１６−テト
ラアザ−１，１０−ジシラシクロオクタデカン（化合物
（Ｂ））の所定濃度溶液を５０μｌづつ加えた。５％Ｃ
Ｏ2、３７℃で２４時間培養した後、ＭＴＴのＰＢＳ溶
液（５ｍｇ／ｍｌ）を１０μｌ添加した。さらに６時間
インキュベ−トした後、０．０４Ｎ塩酸／ｉ−プロピル
アルコ−ル溶液を１５０μｌづつ加えてホルマザンが完
全に溶解するまでよくピペッティングし、吸光度測定
（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ：６８０
ｎｍ，ｔｅｓｔ ｗａｖｅ ｌｅｎｇｔｈ：５９０ｎ
ｍ）を行なった。なお、ＭＴＴは（３−（４，５ジメチ
ルチアゾ−ル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロミド）還元系発色試薬で、細胞のミトコン
ドリア内にある脱水素酵素と反応して紫色のホルマザン
を生成する。このホルマザン量を吸光度測定することに
よって、細胞の生存率の評価を行なうことができる。種
々濃度の化合物Ｂに対するＰ３８８Ｄ１細胞の生存率を
図１に示す。この結果から求めた５０％細胞増殖抑制濃
度（ＩＣ50）は４．０μｇ／ｍｌであった。
【００１６】比較例１ 実施例１における化合物Ｂの代りに５−フルオロウラシ
ルを用いた他は実施例１と同一条件で行ない５０％細胞
増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ＞６０．０μｇ
／ｍｌであった。 比較例２ 実施例１における化合物Ｂの代りに１．４．８．１１−
テトラメチル１．４．８．１１−テトラアザシクロテト
ラデカンを用いた他は実施例１と同一条件で行ない５０
％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ１２０．
０μｇ／ｍｌであった。
ルを用いた他は実施例１と同一条件で行ない５０％細胞
増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ＞６０．０μｇ
／ｍｌであった。 比較例２ 実施例１における化合物Ｂの代りに１．４．８．１１−
テトラメチル１．４．８．１１−テトラアザシクロテト
ラデカンを用いた他は実施例１と同一条件で行ない５０
％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ１２０．
０μｇ／ｍｌであった。
【００１７】実施例２ 実施例１におけるＰ３８８Ｄ１細胞液（２．０×１０5
ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の代りにＢ１６Ｍｅｌａｎｏｍａ細
胞液（２．０×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）を用いた他は
実施例１と同一条件で行ない５０％細胞増殖抑制濃度
（ＩＣ50）を求めたところ３．０μｇ／ｍｌであった。 比較例３ 実施例２における化合物のＢの代りに５−フルオロウラ
シルを用いた他は実施例２と同一条件で行ない５０％細
胞増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ＞６０．０μ
ｇ／ｍｌであった。 比較例４ 実施例２における化合物のＢの代りに１，４，８，１１
−テトラメチル１，４，８，１１−テトラアザシクロテ
トラデカンを用いた他は実施例１と同一条件で行ない５
０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ６０．
０μｇ／ｍｌであった。
ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の代りにＢ１６Ｍｅｌａｎｏｍａ細
胞液（２．０×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）を用いた他は
実施例１と同一条件で行ない５０％細胞増殖抑制濃度
（ＩＣ50）を求めたところ３．０μｇ／ｍｌであった。 比較例３ 実施例２における化合物のＢの代りに５−フルオロウラ
シルを用いた他は実施例２と同一条件で行ない５０％細
胞増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ＞６０．０μ
ｇ／ｍｌであった。 比較例４ 実施例２における化合物のＢの代りに１，４，８，１１
−テトラメチル１，４，８，１１−テトラアザシクロテ
トラデカンを用いた他は実施例１と同一条件で行ない５
０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ６０．
０μｇ／ｍｌであった。
【００１８】実施例３ 実施例２における２４時間培養の代りに７２時間培養を
行なった他は実施例１と同一条件で行ない５０％細胞増
殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ０．８μｇ／ｍｌ
であった。 比較例５ 実施例３における化合物Ｂの代りに５−フルオロウラシ
ルを用いた他は実施例３と同一条件で行ない５０％細胞
増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ０．２μｇ／ｍ
ｌであった。 比較例６ 実施例３における化合物Ｂの代りに１，４，８，１１−
テトラメチル１，４，８，１１−テトラアザシクロテト
ラデカンを用いた他は実施例３と同一条件で行ない５０
％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ２０．０
μｇ／ｍｌであった。
行なった他は実施例１と同一条件で行ない５０％細胞増
殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ０．８μｇ／ｍｌ
であった。 比較例５ 実施例３における化合物Ｂの代りに５−フルオロウラシ
ルを用いた他は実施例３と同一条件で行ない５０％細胞
増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ０．２μｇ／ｍ
ｌであった。 比較例６ 実施例３における化合物Ｂの代りに１，４，８，１１−
テトラメチル１，４，８，１１−テトラアザシクロテト
ラデカンを用いた他は実施例３と同一条件で行ない５０
％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ50）を求めたところ２０．０
μｇ／ｍｌであった。
【００１９】実施例４ 雄マウス（ＢＤＦ１系）３匹を１群として５群用意し、
３群にそれぞれ１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０
ｍｇ／ｋｇに調整した化合物ＢのｐＨ７．４リン酸バッ
ファ−溶液を０日、４日および８日目に腹腔投与し、マ
ウス体重の推移を検討した。残りの２群にはｐＨ７．４
リン酸バッファ−のみを腹腔投与し、コントロ−ルとし
た。図２に示すように化合物Ｂの投与では顕著な体重減
少が見られず、全体として毒性による体重の低下はない
ものと考えられる。
３群にそれぞれ１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０
ｍｇ／ｋｇに調整した化合物ＢのｐＨ７．４リン酸バッ
ファ−溶液を０日、４日および８日目に腹腔投与し、マ
ウス体重の推移を検討した。残りの２群にはｐＨ７．４
リン酸バッファ−のみを腹腔投与し、コントロ−ルとし
た。図２に示すように化合物Ｂの投与では顕著な体重減
少が見られず、全体として毒性による体重の低下はない
ものと考えられる。
【００２０】
【発明の効果】以上の結果より本発明の抗腫瘍剤にかか
る４，７，１３，１６−テトラエチル−１，１，１０，
１０−テトラメチル−４，７，１３，１６−テトラアザ
−１，１０−ジシラシクロオクタデカン（化合物Ｂ）は
活性が５−フルオロウラシルのような時間依存性ではく
むしろ投与濃度に強く依存するタイプの抗腫瘍剤であ
る。アドイアマイシンなど濃度依存型の抗腫瘍剤は種々
知られているが、本発明の化合物Ｂは毒性も低い新しい
抗腫瘍剤として提供された。
る４，７，１３，１６−テトラエチル−１，１，１０，
１０−テトラメチル−４，７，１３，１６−テトラアザ
−１，１０−ジシラシクロオクタデカン（化合物Ｂ）は
活性が５−フルオロウラシルのような時間依存性ではく
むしろ投与濃度に強く依存するタイプの抗腫瘍剤であ
る。アドイアマイシンなど濃度依存型の抗腫瘍剤は種々
知られているが、本発明の化合物Ｂは毒性も低い新しい
抗腫瘍剤として提供された。
【図１】化合物ＢのＰ３８８Ｄ１細胞に対する抗腫瘍特
性の濃度依存性を示した図。
性の濃度依存性を示した図。
【図２】化合物Ｂの雄マウスに投与したときの体重変化
率
率
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鶴田 禎二 神奈川県横浜市港北区下田町１−１−１ −609 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/695 A61P 35/00 C07F 7/10 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】下記構造式（Ａ）で表わされる珪素及び窒
素を含む環状化合物を主剤としてなる抗腫瘍剤 【化１】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8は水
素または炭素数１から１０のアルキル基、アリ−ル基、
アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ2，Ｒ5とＲ6の対は
アルキレン、アリ−レン、アラルキレンで結合していて
もよい。）
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|---|---|---|---|
| JP6157519A JP3054845B2 (ja) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | 珪素及び窒素を含む環状化合物を主剤としてなる抗腫瘍剤 |
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|---|---|---|---|
| JP6157519A JP3054845B2 (ja) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | 珪素及び窒素を含む環状化合物を主剤としてなる抗腫瘍剤 |
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| JP3054845B2 true JP3054845B2 (ja) | 2000-06-19 |
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ID=15651452
Family Applications (1)
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| JP (1) | JP3054845B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5910485A (en) * | 1996-01-31 | 1999-06-08 | Japan Science And Technology Corporation | Antitumor agents comprising as the principal compounds containing silicon and nitrogen |
| US6274561B1 (en) | 1997-01-29 | 2001-08-14 | Japan Science & Technology Corp. | Antitumor agents comprising as the principal compounds containing silicon and nitrogen |
-
1994
- 1994-07-08 JP JP6157519A patent/JP3054845B2/ja not_active Expired - Fee Related
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