JP3048652B2 - 膜型人工肺の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、膜型人工肺の製造方法
に関するものである。詳しく述べると、本発明は、オゾ
ンによる基材の劣化を最小限に抑え、かつ、疎水性膜に
抗血栓性を付与する膜型人工肺の製造方法に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】従来、開心術の補助手段として、良好な
ガス透過性を有するガス交換膜を介して、血液と酸素含
有ガスとを接触させてガス交換を行う膜型人工肺が用い
られている。このガス交換膜には、良好なガス透過能を
有すること以外に、機械的強度が大きいこと、長持間血
液を循環しても血漿の漏洩が起こらないこと、さらに血
液に触れても血液に対する損傷、すなわち血液凝固、微
小血栓形成、血小板損失、血漿タンパクの変性、溶血な
どを起こさない等の性能が要求される。現在、膜型人工
肺に用いられるガス交換膜としては、均質膜と多孔質膜
の２種類があり、均質膜としては、主にシリコーン膜が
用いられており、一方多孔質膜としては、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポ
リスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリウレタン、ポ
リアミド等の種々の材質が用いられている。

【０００３】しかしながら、シリコーン均質膜は、強度
的に十分でなく、膜厚を１００μｍ以下にすることがで
きず、このためガス透過に限界があり、特に炭酸ガスの
透過が悪いものであり、また、所望のガス交換能に達す
るために、例えば中空糸膜として数万本束ねた装置を用
いるが、この装置は大型化し、プライミング量の増大を
きたし、さらにコスト的にも高いものとなってしまう。

【０００４】一方、多孔質膜については、特に、ポリオ
レフィンを主成分とした材質が寸法安定性や強度等の物
理的性質に優れているため、好ましく使用され、さらに
このポリオレフィン膜に人工肺用ガス交換膜として重要
な性能の一つである抗血栓性を付与するために、従来よ
り様々なものが考案されてきた。抗血栓性を付与する方
法としては、例えば、ヘパリンを基材表面に固定する方
法がある。その方法としては、ヘパリンを固定する際に
プレポリマーをコーティングするものがあるが、この方
法では、プレポリマーの多孔質膜への被着強度が弱く、
プレポリマーが剥がれたり、また該膜の支持体が多孔質
膜で疎水性であるため被覆が均一に行えないという欠点
を有している。また、抗血栓性を付与する方法として、
基材にオゾンを用いた処理をすることによって基材上に
官能基を導入し、この官能基とヘパリンの第１級アミノ
基とを直接または少なくとも一種類のカップリング剤を
介して共有結合させる方法も知られている。しかしなが
ら、この方法では、膜厚の厚い材料では有用であるが、
膜厚の薄い材料を用いると、オゾンによる劣化によって
膜強度が十分でなくなり、オゾンによる酸化分解反応に
限界があるという問題が生じている。

【０００５】以上述べたように、優れた抗血栓性および
強度を兼備している膜型人工肺はいまだ開発されていな
い。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、新規な膜型人工肺の製造方法を提供することを目的
とするものである。本発明はまた、基材の劣化を最小限
に抑え、十分な強度を付与し、さらに、血液と接触する
基材に抗血栓性を付与する膜型人工肺の製造方法を提供
することを目的とするものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記諸目的は、ガス流入
口、ガス流出口、血液流入口および血液流出口を備えた
ハウジングと該ハウジング内に収納された多数の連通微
細孔を有するガス交換用の疎水性膜とからなり、該疎水
性膜を介して第１の流体としてのガスまたは血液と第２
の流体としての血液またはガスとを接触させてガス交換
する人工肺において、前記疎水性膜の内面または外面の
一方の血液と接触しない面に液体を接触させることによ
り、前記細孔を閉口させ、この状態で人工肺のハウジン
グ内にオゾンを流通させて、該疎水性膜の血液と接触す
る面にオゾンによる酸化分解反応を生起させることを特
徴とする膜型人工肺の製造方法によって達成される。

【０００８】本発明はまた、疎水性膜は、肉厚５〜８０
μｍ、空孔率２０〜８０％、平均細孔径０．０１〜５μ
ｍおよび内径１００〜１０００μｍの中空糸状多孔質膜
であり、２０℃以下の低温下でオゾンによる酸化分解反
応を行う膜型人工肺の製造方法を示すものである。本発
明はまた、疎水性膜が、ポリオレフィン製の膜である膜
型人工肺の製造方法を示すものである。本発明はさら
に、疎水性膜の片側の細孔を閉口するための液体が水ま
たは水溶液である膜型人工肺の製造方法を示すものであ
る。

【０００９】

【作用】本発明に係わる膜型人工肺の製造方法は、ガス
流入口、ガス流出口、血液流入口および血液流出口を備
えたハウジングと該ハウジング内に収納された多数の連
通微細孔を有するガス交換用の疎水性膜とからなり、該
疎水性膜を介して第１の流体としてのガスまたは血液と
第２の流体としての血液またはガスとを接触させてガス
交換する人工肺において、前記疎水性膜の内面または外
面の一方の血液と接触しない面に液体を接触させること
により、前記細孔を閉口させ、この状態で人工肺のハウ
ジング内にオゾンを流通させて、血液と接触する面にオ
ゾンによる酸化分解反応を生起させるものである。した
がって、本発明の膜型人工肺の製造方法は、多孔質膜の
微細孔を液体で閉口させ、オゾンが細孔を通過すること
を防止した状態で、オゾンによる酸化分解反応を行うこ
とによって基材の劣化（酸化作用）を最小限に抑え、血
液と接触する面のみにオゾンによる酸化分解反応を生起
させることによって、血液と接触する面の基材に抗血栓
性を付与することができるものである。

【００１０】さらに、このオゾンによる処理を２０℃以
下の低温で行えば、酸化分解反応の過度な進行を抑える
ことができ、これによって基材となる多孔質膜の損傷を
より小さなものとすることができる。

【００１１】また、本発明において、液体で疎水性膜の
片側を閉口させるため、低温での温度制御が容易に行う
ことができる。

【００１２】本発明の膜型人工肺の製造方法において、
オゾンによる酸化分解反応の温度は、基材の劣化を抑え
るために低温であることが好ましく、２０℃以下、さら
に好ましくは１０〜５℃である。

【００１３】本発明において、疎水性膜の片側を閉口さ
せるために使用する液体は、水または水溶液であること
が好ましい。水溶液としては、具体的には、エタノー
ル、イソプロパノール等を水に溶解ないし混和させたも
のが挙げられる。

【００１４】本発明において使用されるガス交換用の疎
水性膜（ガス交換膜）の形態としては、平膜状、中空糸
状、コイル状などが含まれるが、これらのうち、特に中
空糸状が好ましい。また、この疎水性膜が中空糸状多孔
質膜である場合、その肉厚は５〜８０μｍ、さらに好ま
しくは１０〜６０μｍ、空孔率は２０〜８０％、さらに
好ましくは３０〜６０％、平均細孔径は０．０１〜５μ
ｍ、さらに好ましくは０．０１〜１．０μｍ、および内
径は１００〜１０００μｍ、さらに好ましくは１００〜
３００μｍであることが好ましい。さらに、本発明にお
いて使用される疎水性膜の素材としては、ポリプロピレ
ン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ
スルホン、ポリウレタンが具体的に挙げられる。特に、
ポリプロピレン、ポリエチレン等のポリオレフィンが好
適に使用される。

【００１５】また、このような疎水性多孔質膜は、延伸
法により製造することもできるが、例えば、特開昭６１
−９０７０４号、６１−９０７０５号、６１−９０７０
７号、６２−１０６７７０号等に開示されているよう
に、ポリオレフィン、該ポリオレフィンの溶融下で該ポ
リオレフィンに均一に分散しかつ使用する抽出液に対し
て易溶性である有機充填剤および結晶核形成剤を混練
し、このようにして得られた混練物を溶融状態でノズル
より吐出させ、吐出させた溶融膜を冷却用流体と接触さ
せて冷却固化し、次いで冷却固化した平膜を前記ポリオ
レフィンを溶融しない抽出液と接触させて前記有機充填
剤を抽出除去することにより製造することができる。

【００１６】本発明の膜型人工肺の製造方法によって得
られる人工肺が中空糸膜型人工肺の場合を例にとって説
明すると以下の通りである。すなわち、図１は、本発明
の膜型人工肺の製造方法によって得られる中空糸膜型の
人工肺の一実施態様を示すものである。図１において、
中空糸膜型人工肺１は、ハウジング６を具備してなり、
このハウジング６は筒状本体７の両端部にそれぞれ環状
のオスネジ付き取付カバー８，９が設けられ、ハウジン
グ６内には、全体が広がって多数の細孔を有する中空糸
状の疎水性多孔質膜（ガス交換膜）２がハウジング６の
長手方向に沿って並列的な相互に離間配置されている。
そして、このガス交換膜２の両端部は、取付カバー８，
９内においてそれぞれ開口が閉口されない状態で隔壁１
０，１１により液密に支持されている。また、上記各隔
壁１０，１１は、ガス交換膜２外周と上記ハウジング６
の内面と共に第１の物質移動室である空気等の酸素含有
ガス流通用空間（酸素室）１２を構成し、これを閉口
し、かつ上記ガス交換膜２の内部に形成される第２の物
質移動流体用空間である血液流通用空間（図示しない）
と酸素室１２を隔離するものである。

【００１７】一方の取付カバー８には、第１の物質移動
流体である酸素含有ガスを供給する流入口１３が設けら
れている。他方の取付カバー９には、酸素含有ガスを排
出する流出口１４が設けられている。

【００１８】上記ハウジング６の筒状本体７の内面に
は、軸方向の中央に位置して突出する絞り用拘束部１５
を設けることが好ましい。すなわち、拘束部１５は、上
記筒状本体７の内面に筒状本体と一体に形成されてい
て、筒状本体７内に挿通される多数のガス交換膜２から
なる中空糸束１６の外周を締め付けるようになってい
る。こうして、上記中空糸束１６は、図１に示すように
軸方向の中央において絞り込まれ、絞り部１７を形成し
ている。したがって、ガス交換膜２の充填率は、軸方向
に沿う各部において異なり、中央部分において最も高く
なっている。なお、望ましい各部の充填率は次の通りで
ある。まず、中央部の絞り部１７における充填率は、約
６０〜８０％、その他筒状本体７内では約３０〜６０％
であり、中空糸束１６の両端、つまり隔壁１０，１１の
外面における充填率では約２０〜４０％である。

【００１９】次に、上記隔壁１０，１１の形成について
述べる。前述したように隔壁１０，１１は、ガス交換膜
２の内部と外部を隔離するという重要な機能を果たすも
のである。通常、この隔壁１０，１１は、極性の高い高
分子ポッティング剤、例えばポリウレタン、シリコー
ン、エポキシ樹脂等をハウジング６の両端内壁面に遠心
注入法を利用して流し込み、硬化させることにより作ら
れる。さらに詳述すれば、まず、ハウジング６の長さよ
り長い多数の中空糸膜２を用意し、この両開口端を粘度
の高い樹脂によって目止めした後、ハウジング６の筒状
本体７内に並べて位置せしめる。この後、取付カバー
８，９の径以上の大きさの型カバーで、ガス交換膜２の
各両端を完全に覆って、ハウジング６の中心軸を中心に
そのハウジング６を回転させながら両端部側から高分子
ポッティング剤を注入する。流し終わって樹脂が硬化す
れば、上記型カバーを外して樹脂の外側面部を鋭利な刃
物で切断してガス交換膜２の両開口端を表面に露出させ
る。かくして、隔壁１０，１１は形成されることにな
る。

【００２０】上記隔壁１０，１１の外面は、環状凸部を
有する流路形成部材１８，１９でそれぞれ覆われてい
る。この流路形成部材１８，１９はそれぞれ液分配部材
２０，２１およびネジリング２２，２３よりなり、この
液分配部材２０，２１の周縁部付近に設けられた環状凸
部として突条２４，２５の端面に前記隔壁１０，１１に
それぞれ当接させ、ネジリング２２，２３を取付カバー
８，９にそれぞれ螺合することにより固定することによ
り第２の物質移動流体である血液の流入室２６および流
出室２７がそれぞれ形成されている。この流路形成部材
１８，１９にはそれぞれ第２の物質移動流体である血液
の流入口２８および流出口２９が形成されている。

【００２１】この隔壁１０，１１と、流路形成部材１
８，１９とにより形成される隔壁１０，１１の周縁部の
空隙部には、該空隙部に連通する少なくとも２個の孔３
２，３３の一方より充填剤３４，３５を充填することに
より前記隔壁１０，１１と接触するようにシールされ
る。あるいはまた、Ｏリング（図示せず）を介してシー
ルされる。

【００２２】また、上記のように組立てられた人工肺１
内のガス交換膜のオゾンを用いた酸化分解による処理の
一例を以下に示す。まず、人工肺１に流入口１３または
流出口１４のいずれかより上記したような液体を流入さ
せて酸素室１２に該液体を充満させ、ハウジング６内に
収容されたガス交換膜２の外面に液体を接触させること
により細孔を閉口する。そして、この状態で流入口２８
または流出口２９よりオゾンを、オゾン濃度５〜２０ｇ
／ｍ^３、好ましくは１５〜２０ｇ／ｍ^３で、また流量は
人工肺の膜面積によっても左右されるが、流量０．１〜
６．０リットル／分酸素量、好ましくは０．８〜６．０
リットル／分酸素量で、人工肺１に流通させ、ガス交換
膜２の血液流通用空間内にオゾンを接触させ、ガス交換
膜２の内面にオゾンによる酸化分解反応を生起させる。
オゾンによる処理時間は、オゾンの流量および濃度によ
っても左右されるが、５〜６０分、より好ましくは１０
〜２０分程度である。所定時間の経過後、ガス交換膜２
内へのオゾンの流量を止め、さらにハウジング６内に充
満されていた液体を排出する。

【００２３】なお、前記中空糸膜型人工肺１は、第１の
物質移動流体として空気等の酸素含有ガスを、第２の物
質移動流体として血液を流通させる、すなわち中空糸膜
内部に血液を流通させるタイプのものであったが、第１
の物質移動流体が血液で第２の物質移動流体はガスであ
る、すなわち中空糸膜外部に血液を流通させるタイプの
人工肺も、上記と同様な形状の人工肺１を組み立てた
後、流入口２８または流出口２９より液体を流入し、一
方、流入口１３または流出口１４よりオゾンを流通させ
て、上記と同様に処理すれば同様に得られるものであ
る。

【００２４】

【実施例】以下、実施例および比較例によって本発明を
さらに具体的に説明する。

【００２５】実施例１ 内径２００μｍ、肉厚５０μｍ、空孔率３８％、平均孔
径６００オングストロームのポリプロピレン製中空糸膜
を用いて、膜面積０．８ｍ^２の図１に示すような中空糸
膜型人工肺を組み立てた。この中空糸膜型人工肺１のガ
ス流入口１３より水を流入させ、充填し、この人工肺の
ガス交換膜の血液と接しない片面を閉口した。

【００２６】そして、この状態でオゾン発生機（日本オ
ゾン株式会社製）を用いて、０．８リットル／分酸素量
のオゾンを血液流入口２８より導入した。この際、反応
温度を５℃に設定して、中空糸状ガス交換膜のオゾンに
よる酸化分解反応を行なった。 オゾンによる処理をし
た後、得られた中空糸状ガス交換膜を、ストログラフ
（東洋精機製作所株式会社製）を用いて、温度２３℃、
中空糸の長さ２５ｍｍ、クロスヘッド スピード５０ｍ
ｍ／分の条件下でオゾン処理時間と中空糸の破断強度及
び伸びの関係を調べた。

【００２７】その結果を図２に示す。なお、図２におい
て、実施例１のデータは、丸印によって示されており、
また、白抜きおよび黒塗りは、それぞれ、破断強度およ
び伸びを示すものである。

【００２８】これから、水を張り、多孔質膜の外側の細
孔を閉口してオゾンによる酸化分解反応を行ったサンプ
ル（図２、丸印）は、血液と接触する面のみにオゾンに
よる処理を行うことができたため、劣化を最小限に抑え
ることが可能であることが示された。

【００２９】比較例１、２ 実施例１と同様にして、ポリプロピレン製中空糸膜を用
いて、膜面積０．８ｍ^２の図１に示すような中空糸膜型
人工肺を組み立てた。そして、この中空糸膜型人工肺の
ガス流入口１３およびガス流出口１４をお互いにチュー
ブでつなぎ、筒状本体内を閉鎖系にした。

【００３０】その後、オゾン発生機（日本オゾン株式会
社製）を用いて、オゾン濃度２０ｇ／ｃｍ^３で、０．８
リットル／分酸素量のオゾンを血液流入口２８より導入
した。この際、反応温度は、比較例１においては５℃と
し、また、比較例２においては５０℃とした。

【００３１】オゾン処理後、実施例１と同様にして、オ
ゾン処理時間と中空糸の破断強度及び伸びの関係を調べ
た。

【００３２】その結果を図２に示す。なお、図２におい
て、比較例１、２のデータは、それぞれ四角印および三
角印によって示されており、また、白抜きおよび黒塗り
は、それぞれ、破断強度および伸びを示すものである。

【００３３】この結果、膜型人工肺の中空糸内部にオゾ
ンを導入し、中空糸状多孔質膜をオゾンによる酸化分解
反応を行う際、水を張らずにガス流入口およびガス流出
口を閉じて行ったサンプル（比較例１）（図２、四角
印）は、ガス交換膜の片面の細孔を閉口させていないの
で、細孔からオゾンが通過し、内外面ともにオゾンによ
る酸化分解反応が行われるため、基材の劣化が激しかっ
た。

【００３４】実施例２、比較例３ ５℃で、１０分間オゾンを内面に導入することによって
オゾンによる処理を行う以外、実施例１および比較例１
と同様にしてサンプルを作製し、それぞれ実施例２およ
び比較例３とした。

【００３５】実施例２および比較例３、並びに比較対照
としてオゾン処理を行っていない未処理のサンプルにつ
いて、ＥＳＣＡ（Ｘ線光電子分光）（日本電子株式会社
製）を用いて、中空糸状多孔質膜の中央部の内側と外側
の表面元素組成比を測定した。結果を表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】この結果、水を張らずにオゾンによる処理
を行ったサンプル（比較例３）は、圧力損失の差からオ
ゾンが内側より細孔を通り外側へ流れるため、内側より
外側のほうがオゾンによる酸化分解反応が生起されてい
ることが示された。また、水を張ったサンプル（実施例
２）は、効率良く内面だけがオゾンによる酸化分解反応
が生起されていた。

【００３８】

【発明の効果】以上述べたように、本発明は、ガス流入
口、ガス流出口、血液流入口および血液流出口を備えた
ハウジングと該ハウジング内に収納された多数の連通微
細孔を有するガス交換用の疎水性膜とからなり、該疎水
性膜を介して第１の流体としてのガスまたは血液と第２
の流体としての血液またはガスとを接触させてガス交換
する人工肺において、前記疎水性膜の内面または外面の
一方の血液と接触しない面に液体を接触させることによ
り、前記細孔を閉口させ、この状態で人工肺のハウジン
グ内にオゾンを流通させて、該疎水性膜の血液と接触す
る面にオゾンによる酸化分解反応を生起させることを特
徴とする膜型人工肺の製造方法である。したがって、本
発明は、多孔質膜の片側の面を水等の液体で閉口させ、
オゾンを細孔に通過させることなく、疎水性膜に対して
オゾンによる処理を行うことによって、膜全体の劣化を
最小限に抑えることができ、また、血液と接触する面に
オゾンによる処理を行うことによって、血液と接触する
面に抗血栓性を付与することができる。したがって、本
発明の膜型人工肺の製造方法によって、膜の劣化を起こ
すことなく、血液接触面に抗血栓性を付与することが可
能となる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、中空糸型人工肺の一実施態様を示す
部分断面図である。

【図２】 図２は、各サンプルのオゾン処理時間と中空
糸の破断強度及び伸びの関係を示す。

【符号の説明】

１…膜型人工肺、 ２…ガス交換膜、 ３…細孔、 ６…ハウジング、 ７…筒状本体、 １０，１１…隔壁、 １２…第１の物質移動室、 １３…第１の物質移動流体流入口、 １４…第１の物質移動流体流出口、 １６…中空糸束、 ２８…第２の物質移動流体流入口、 ２９…第２の物質移動流体流出口。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61M 1/14 - 1/18

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ガス流入口、ガス流出口、血液流入口お
   よび血液流出口を備えたハウジングと該ハウジング内に
   収納された多数の連通微細孔を有するガス交換用の疎水
   性膜とからなり、該疎水性膜を介して第１の流体として
   のガスまたは血液と第２の流体としての血液またはガス
   とを接触させてガス交換する人工肺において、前記疎水
   性膜の内面または外面の一方の血液と接触しない面に液
   体を接触させることにより、前記細孔を閉口させ、この
   状態で人工肺のハウジング内にオゾンを流通させて、該
   疎水性膜の血液と接触する面にオゾンによる酸化分解反
   応を生起させることを特徴とする膜型人工肺の製造方
   法。
2. 【請求項２】 疎水性膜が、肉厚５〜８０μｍ、空孔率
   ２０〜８０％、平均細孔径０．０１〜５μｍおよび内径
   １００〜１０００μｍの中空糸状多孔質膜であり、２０
   ℃以下の低温下でオゾンによる酸化分解反応を行うこと
   を特徴とする請求項１に記載の膜型人工肺の製造方法。
3. 【請求項３】 疎水性膜が、ポリオレフィン製の膜であ
   る請求項１または２に記載の膜型人工肺の製造方法。
4. 【請求項４】 疎水性膜の片側の細孔を閉口するための
   液体が水または水溶液である請求項１または２に記載の
   膜型人工肺の製造方法。