JP3036749B2 - 乾き目治療溶液および方法 - Google Patents

乾き目治療溶液および方法

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、乾き目として知られている状態の治療、よ
り詳細には、眼の表面への荷電リン脂質の局所的適用に
よる乾き目の治療に関するものである。
（従来の技術） 乾き目は、一般に、患者および患者の健康状態による
眼の乾燥状態、砂の入つた状態、やけど、痛み、または
かすり傷といつたような不快感を起す原因となる眼およ
びその付属器の健康状態として知られている、乾き目の
起こりうる原因を説明するために、多くの学説が提唱さ
れている。これらの学説は単純なものから複雑なものに
まで及んでおり、マイボーム腺分泌液の不足、涙液量の
不足、粘液質の不足、涙液被膜からの蒸発による損失、
十分な涙液被膜の形成不全などを含む。乾き目に対して
提唱されている原因、治療、および症状は、すべて、こ
の問題に関する論文の概説、ホーリー（Holly）編「健
康時、疾患時、及びコンタクトレンズ装用時における目
の涙液被膜」、乾き目研究所、ルボツク、テキサス（Th
e Dry Eye Institute,Lubock,Texas）（1986）に記載さ
れており、ここに参考文献として本明細書に取り込まれ
る。
乾き目に関する最も一般的な治療法は、目とその関連
付属器の前方表面に液体を添加する涙液代用品の局所的
投与によつて乾き目の症状を軽減することを含む。代表
的な涙液代用組成物は水溶性水性ポリマー組成物よりな
る。そのような組成物は、例えば、ポリビニルアルコー
ル類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類またはカ
ルボキシメチルセルロース類の生理食塩水溶液を含む。
米国特許第4,421,748号明細書は、レシチンの低張水溶
液および可溶性セルロース溶液といつたような粘度調整
試薬からなる人工涙液合成物について開示している。
乾き目治療のための涙液代用品の有効性を検査する方
法は標準化されておらず、そのような涙液代用組成物か
ら得られる結果を計るためにこの技術分野で使われてい
る方法の多くは時として不正確である。このような理由
により、既知の涙液代用物を使用することによる乾き目
症状の軽減に関する報告は、涙液代用物を使用すること
によつて軽減される症状を検定する方法に関係なく、患
者によつてかなり変化し、また、症状の軽減が数分を超
えないこともあることが知られている。
乾き目に関連する症状は時として患者がコンタクトレ
ンズを装用することによつて悪化することがある。その
ような場合、コンタクトレンズ不耐性は乾き目の状態お
よびその症状によつて一部あるいはすべて原因づけられ
る。多くの患者にとつてコンタクトレンズ不耐性は涙液
代用物の局所的投与によつて克服されるものではない。
上述の理由により、乾き目治療のための改良された組
成物および方法が必要である。特に、使用が簡単で、長
期間にわたつて乾き目症状を軽減し、かつ、乾き目状態
あるいは症状のためコンタクトレンズ使用に対して不耐
性である患者に対してコンタクトレンズの装用を可能に
する乾き目治療組成物が必要である。
（発明の構成） 本発明は、改良された乾き目治療の方法および組成物
を提供する。本発明は、使用条件下で正あるいは負の実
効電荷をもつ複合リン脂質を眼の表面へ局所的投与する
ことによつて涙液被膜の重大な欠乏を補なうための手段
に一部分基づくものであつて、そのリン脂質は眼の表面
に接触したとき健康な目に存在する涙液被膜層と同等の
働きをなすと考えられる涙液被膜層を形成することがで
きる。
目の上をおおつている涙液被膜は３つの分離した層か
らなる複合被膜であると報告されている。目の眼球表面
に接する内層は、主に粘液質からなると報告されてお
り、そして疎水性上皮細胞表面を親水性にすると考えら
れている。この層は、また、リン脂質誘導体類を含む他
の物質を含有している可能性がある。涙液被膜の中間層
は水層である。この層は涙液被膜中最も厚く、目の湿り
の源であり、光学的な平坦化層として機能すると考えら
れている。涙液被膜の外層は空気と目の界面であり、油
性で自然に発生する脂質層である。この脂質層は水層の
蒸発を防ぐ障壁として働くと報告されている（ミシマ
（Mishima）およびマウリス（Maurice）、涙液被膜の油
性層および角膜表面からの蒸発、Exp.Eye Res.1961,第
１巻,39頁−45頁）。
涙液被膜の脂質成分は主としてマイボーム腺の分泌物
から生ずると考えられている。脂質成分はこれらの分泌
物から形成され、まぶたが目の表面に脂質を拡散させる
ためにまばたく間に涙液被膜の水層に連続して補充され
る。まばたきをしている間常に目の表面に脂質層を拡散
させることにより、涙液被膜は維持され、涙液被膜の中
間水層の蒸発が最少限にされる。
乾き目の原因は脂質層の不足に起因すると考えられ
る。脂質層の不足は、マイボーム腺からの分泌液量が不
十分であること、あるいは、分泌液の成分が異常である
ことに起因する。不足の原因にかかわらず、弱体化され
た層は涙液被膜の水層の蒸発に対して十分な障壁として
作用することができず、その結果乾き目として知られて
いる一つの状態が生じると考えられる。
乾き目の最有力原因を認識した上で、本発明は乾き目
の治療方法および治療法を実施するための組成物を提供
する。治療方法は、使用条件下によつて、正または負の
実効電荷を持つ複合リン脂質の眼の表面への局所的投与
からなる。リン脂質は適切な方法であればどのような方
法でも目に投与することができるが、一般的には、例え
ば溶液（もしその担体脂質は十分可溶性であれば）、膏
薬、軟膏、懸濁剤、またはこの技術分野で知られている
適切な形態であればどのような形態でも治療組成物の形
態として使用することができる。
好適な治療組成物は乳濁液である。リン脂質を目に接
触させると、リン脂質は眼の表面に分散し、まばたきし
たときに、マイボーム腺から分泌された元来から存在す
る脂質が目の表面に拡散することによつて形成される脂
質層に類似した被膜を眼の表面に形成すると考えられ
る。リン脂質は目に投与したときに実効電荷を持つてい
るので、整列した分子が互いに複合凝集体の形成を防
ぎ、リン脂質被膜の完全性が維持されると考えられる。
リン脂質で形成された被膜は水層の蒸発を防ぎ、それに
よつて涙液被膜を保護する障壁として作用すると考えら
れる。
本発明に従つた治療による乾き目症状の軽減は、市場
で入手可能な先行技術の治療組成物によつて提供される
軽減より少なくとも数倍高いものとなる。リン脂質を目
に投与することによつて形成される被膜は長期間持続す
る。目に形成された安定な被膜はかすみ目の原因になる
と予想されるが、実際問題として、かすみ目は乾き目症
状に対して先行技術の治療組成物を使用することによつ
て生ずるかすみ目や生理食塩水の点眼によつて生ずるか
すみ目と比較してもひどくはないことが分つた。
上述の通り、本発明による、乾き目の治療は、使用条
件下で実効電荷を持つ複合リン脂質の眼の表面への局所
的投与によつて行われる。局所的投与とは、リン脂質が
液体溶剤中に含有されている治療用組成物を投与するこ
とによるものである。組成物は、乳濁液、溶液、膏薬、
軟膏等の形態をとることができる。リン脂質は溶剤中に
均一に分散することが好ましく、水性乳濁液の形をとる
ことが最適である。「均一」という用語は、ここでは、
本発明による好適な組成物を顕微鏡検査すると組成物中
に均一に分散している層状構造が認められるかもしれな
いが、裸眼では組成物中にリン脂質の分離した層を認識
できないことを意味する。
本発明の目的に適するプラスマロゲン類似物類を含む
リン脂質はこの技術分野で知られている複合体であり、
そして使用条件下で正または負の実効電荷を持つことが
知られている。
複合リン脂質は分子構造の一方の末端に極性基を有
し、その分子構造の反対側末端に非極性基を持つことが
知られている。リン脂質に関する論考は、レーニンジヤ
ー（Lehninger）、生化学、第２版、ワース（Worth）出
版社、ニユーヨーク、279頁−306頁に見い出すことがで
き、ここに参考文献として取り入れる。
多くの複合リン脂質がこの技術分野で知られている。
それらのリン脂質は、大きさも、形状も、極性のある頭
部の電荷も異なる。ホスホグリセリドは、グリセロール
の第一水酸基がリン酸とエステル結合を形成しており、
かつ、他の二個の水酸基が脂肪酸とエステル結合を形成
している化合物である。ゆえに、この系列の出発化合物
はグリセロールのリン酸エステルである。この化合物は
不斉炭素原子を有し、それゆえ、ホスホグリセリドとい
う用語は立体異性体を含む。
ホスホグリセリドはすべて、pH 7でリン酸基が負に荷
電する。リン酸基のpKaは１〜２の範囲である。ホスフ
アチジルイノシトール、ジホスフアチジルグリセロール
類（慣用名カルジオリピンズ）を含むホスフアチジルグ
リセロールおよびホスフアチジルシユガー類の頭部は電
荷を持たないが、水酸基の含有量が高いためすべて極性
がある。リン酸基が負に荷電し、かつ頭部が電荷を持た
ないために、これらの物質各々の実効電荷は負であり、
これらの物質は本発明の範囲に入る。同様に、ホスフア
チジルセリンの、頭部はα−アミノ基（pKa＝10）とカ
ルボキシル基（pKa＝３）を含む。それゆえ、この分子
はpH 7で２個の負電荷と１個の正電荷を持ち、実効電荷
が負になるため、この化合物もまた本発明の範囲に入
る。
正の電荷をもつ複合リン脂質もまた本発明の範囲に入
るが、これらの化合物の価格および供給量の不足ゆえに
あまり好ましくない。本発明の範囲に入る正荷電複合リ
ン脂質類の例として塩基性アシルアミノ酸基を持つリン
脂質が挙げられる。このような化合物はｏ−アミノアシ
ルホスフアチジルグリセロール族のサブグループであ
る。
荷電リン脂質類に対して、ホスフアチジルエタノール
アミンおよびホスフアチジルコリン（レシチン）の頭部
はpH 7で正電荷を持つており、このpHではこれら２種の
ホスホグリセリドは実効電荷を持たない双性イオンであ
る。
上述のリン脂質の中で実効電荷を持つホスホグリセリ
ド類は本発明の目的に好適である。より好適なホスホグ
リセリド類は次の一般式（Ｉ）： （式中、ＲおよびＲ′はそれぞれ好ましくは８から24の
炭素原子を持つ脂肪酸残基であり;Xは水素、ポリオー
ル、あるいは３′−Ｏ−アミノアシルホスフアチジルグ
リセロールであり；及びＭは１当量の陽イオンであ
る。）で表わされる。ＲおよびＲ′は典型的には偶数あ
るいは奇数の炭素原子をもつ、一般に天然に存在する脂
肪酸であり；それらは互いに同一であつても、異なつて
いても良く；及びそれら脂肪酸は飽和であつても、一不
飽和であつても、多不飽和であつてもよい。脂肪酸残基
の例としてパルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン
酸エステル、リノレン酸塩、オクタン酸塩、ドデカン酸
塩、リグノセリン酸塩等が含まれる。
本発明の目的に好適な組成物は、リン脂質成分がそれ
ぞれ負の実効電荷を持つ複合リン脂質混合物である。最
も好適なリン脂質類とはカルジオリピン類を含むホスフ
アチジルグリセロール類及びホスフアチジルイノシトー
ル類である。
ほとんどのリン脂質は水不溶性である。しかしなが
ら、目に投与するためには、リン脂質が水媒体中に均一
に分散されることが望ましい。治療用組成物として使用
するための有機濃度範囲の溶解性を持つ少数のリン脂質
類のためには、単純なリン脂質の食塩水水溶液で十分で
ある。一方、本質的に水不溶性であるリン脂質類には、
乳濁液の形態をとる水性組成物が用いられる。乳濁液は
リン脂質成分を含む相が水性媒質中均一に分散された治
療用組成物を提供する。乳濁液はリン脂質成分の融点以
上の温度に組成物を暖めながら一種類あるいはそれ以上
の複合リン脂質を生理食塩水とともに撹拌することによ
つて容易に調製される。撹拌は均一な分散が得られるま
で高温で続ける。撹拌は機械的撹拌が好ましい。超音波
処理による乳化は不安定な小胞やリポソームを形成する
ので好ましくない。長期間の貯蔵、長期間の保管、およ
び熱安定性に対して乳濁液を安定化するために乳化剤を
調合剤に添加することが望ましい。ホスフアチジルコリ
ンは乳化剤として好適である。しかし、他の乳化剤も必
要に応じて使うことができる。
治療用組成物のリン脂質濃度は広範囲に変化させるこ
とができる。複合リン脂質0.01重量％を含む治療用組成
物でもある程度の効果を提供する。治療用組成物が乳濁
液の形をとつている場合、水相とリン脂質相に分離し、
乳濁液が崩壊に近い状態になるような高濃度のリン脂質
を含む組成物でも使用可能である。溶剤中のリン脂質の
臨床上の実用濃度範囲はリン脂質約0.05重量％〜7.0重
量％であり、好適には約0.1重量％〜5.0重量％である。
水性組成物中のリン脂質の最適濃度が個々の患者によつ
て異なることは注意しなければならない。
リン脂質治療用組成物は、一種類あるいは多種類のト
リグリセリド、コレステロールエステル、天然ワツクス
およびコレステロールなどの中性脂質；高分子量のイソ
プレノイド；安定化剤；防腐剤；好ましくは約7.0〜7.4
のpHをもつ、組成物を提供するためのpH調整剤；等張組
成物を調製するために十分な濃度の塩；メデイカント
（medicant）；等当業者にとつて当然と考えられる他の
添加剤を含むこともある。
治療用組成物が乳濁液の形態をとるならば、治療用組
成物中の他の添加剤は単純な撹拌操作で乳濁液を調製す
る前に添加することが好ましい。添加剤の濃度は使用す
る特定の添加剤により、全組成物の0.00001％〜25.0％
の間で変化する。
ある患者にとつて、中性脂質は好ましい種類の添加剤
を含んでおり、その理由としては、ある種の中性脂質は
複合リン脂質単分子層の非極性側に位置する脂質被膜の
第二成分を増加させると考えられることがあげられる。
患者にリン脂質を投与する本発明の方法は、眼の表面
への治療用組成物の局所的投与である。治療用組成物を
分散させるための慣用的手段が適切である。例えば、治
療用組成物の投与は、噴霧投薬器、点眼、スポンジ等に
よつて行なうことができる。治療用組成物中のリン脂質
成分は少量である。もし治療用組成物が水溶液または乳
濁液の状態であれば、慣用の点眼器から一滴点眼すれば
十分である。好適な投薬は一日数回各一滴を投与するこ
とからなる。好ましい投薬は、以下の実施例が示すよう
に、患者にとつては市販の調合剤に比べて少なくとも数
倍の期間症状を軽減することができると考えられる。
理論に縛られることを望むわけではないが、リン脂質
治療用組成物が目と接触すると、分子が一列に整列した
単分子層複合リン脂質被膜がリン脂質の電荷によつて分
子の一列整列が増進された涙液被膜の水層上に形成され
ると考えられる。また、リン脂質の一部分が涙液被膜の
他の部分、例えば上皮細胞表面に接する涙液被膜の第一
層に認められることもある。
本発明は以下の実施例を参照することによつて、より
理解されるであろう。実施例では、治療用溶液の効力を
以下に述べる三種類の試験方法を用いて測定した。
破壊時間（BUT）の評価 正常な涙液被膜は目を保護し、まばたきすることなく
鮮明な視覚を可能にするために、限られてはいるが十分
な時間連続した表面を維持する。まばたき涙液被膜を修
復し維持する。ある条件、例えば強制的にまばたきを制
限するような条件は、涙液被膜を不連続にする原因とな
る。まばたきを中止してから涙液被膜が不連続な領域を
示すまでに要する時間（秒）を測定することは破壊時間
（BUT）測定としてよく知られている。先行技術では、B
UTはフルオレスセイン、螢光性染料を加え、コバルトブ
ルーフイルターを通した光で着色涙液被膜を観察するこ
とによつて測定した。しかしながら、BUTを評価するた
めに染料を使用することはもう一つの変数を与えること
になり、ここに報告する試験からは除いた。その代わり
として、「涙液被膜破壊時間、総説」ホーリー（Holl
y）F.編、眼前涙液被膜、1986、52頁〜54頁でノーン（N
orn）M.S.が述べている方法に基いて視像（optical ima
ging）を用いた。試験はフルオレスセイン染料を使用す
ることなくノーン（Norn）の提唱した角膜曲率計を用い
て行なつた。それぞれの被験者についてBUT基準値を測
定した。大きいBUT値はより安定した涙液被膜を示す。
涙液代用物の有効性は、それぞれの目でBUT基準値に対
する種々の試験溶液および対照のBUTを比較することに
よつて調査した。与えられた試験溶液のBUTを測定する
ために、試験溶液は下まぶたを押し下げ下結膜円蓋（下
まぶたと目の間の空間）に試験溶液を標準的に一滴置く
ことによつて目に添加する。その後まぶたを放し、被験
者に５秒間隔でまばたきをすることを求め、涙液被膜を
安定化するために１分間続ける。BUT測定はその後ノー
ンらの提唱した角膜曲率計で行なつた。
基準値データを得るためにそのBUT試験を試験溶液を
添加する前に行ない、その後試験溶液を使用した。多種
の試験溶液を１日で単一被験者について使用したので、
回復（待ち）時間が各試験の間に必要となる。回復手順
は滅菌生理食塩水での目の前部表面の灌注法（流水式洗
浄）による。灌注法の次に20分の回復時間が涙液被膜を
安定させるために与えられる。もしBUTが初回基準値の
調査結果と一致しなければ、BUT時間が正常に戻るまで
さらに回復時間を与える。実施例ではBUT結果はすべて
秒で示した。
視覚かすみ時間（VBT）の測定 涙液被膜への液体の添加は、涙液被膜が最良の視覚能
力を提供する状態に回復するまでかすみ目（blur）の原
因になると予想される。以下に述べる試験で、試験溶液
添加の結果起こるかすみ時間を測定する。
試験溶液を添加する前に被験者を検定するために、被
験者の通常の涙液被膜が測定可能なVBTで視覚かすみを
呈するかどうか測定するため被験者に標準視覚検査図を
見せる。もし通常の涙液被膜が測定可能なVBTを示さな
い、すなわち、試験溶液添加しない状態でVBTが０を示
すならば被験者として適任である。
試験溶液は下まぶたを押し下げ下結膜円蓋（下まぶた
と目の間の空間）に試験溶液を標準的に一滴置くことに
よつて目に添加する。まぶたを放し、被験者の視線を標
準視覚試験図に向けさせ、被験者にかすみが晴れるまで
５秒間隔でまばたきを求める。かすみが晴れるまでに必
要な時間（秒）をVBTとして記録する。この時間は、数
秒から数分まで変化する。30秒以下の時間が望ましい。
次に示す実施例では、時間はすべて秒で示す。
脂質の厚さ（LT）の評価 脂質層の厚さの定量は、グイロン（Guillon）J.P.の
「涙液被膜の構造ならびにコンタクトレンズ」ホーリー
（Holly）F.編、「健康時、疾患時、コンタクトレンズ
装用時における眼の涙液被膜」85章、914頁−939頁、に
報告されている方法を用いた。この方法は、以下の表に
示すように角膜表面の代表的部分の着色干渉模様を観察
することにより脂質層の厚さの近似値を求める方法であ
る。 色 脂質の厚さ（nm） 無色 ＜ 90 黄色 90 黄色から茶色 90−＜170 青色 170 濃青色 ＞170 色調観察の記録に主観性が入ることは認めるべきであ
る。必然的に、色調観察は主観的である。さらに、この
試験では角膜表面の部位が異なると色調は変化する。そ
こで、小さくすぐに消失する青色彩色を示す脂質層は17
0nmの厚さを持つと考えられる。目の試験表面のほとん
どの部位でより濃い青色彩色や青色彩色を示す脂質層
は、170nm以上の厚さを持つと推察される。
脂質層の不足およびマイボーム腺の機能障害を示して
いる眼の調査をすることにより乾き目症状を示す被験者
を選ぶ努力が払れた。再び試験溶液添加前のそれぞれの
目について基準値データを得た。試験溶液を添加する前
に、涙液被膜の脂質の厚さを通常２分から５分の範囲の
間で測定した。矛盾していない結果であるかどうかを確
認するために測定を５分後、15分後、60分後にも行なつ
た。すべての試験、およびそれぞれの被験者に対して３
回から36回試験を行ない、得られた結果の平均を実施例
中に報告した。首尾一貫した結果が得られれば被験者は
研究に適任とした。
LT評価は治療用溶液を一滴点眼し、次いで溶液によつ
て生ずるかすみが消えるまで観察することによつて行わ
れた。観察時間は、１分、５分、15分、60分、可能な時
及び180分が標準である。両方の目で涙液被膜状態に検
出できる差異の認められない被験者を選び、一方の目で
対照液に対する評価を行い、他方の目で試験溶液に対す
る評価を行なつた。試験は二重盲検式で行ない、僅かな
手順の変化は実施例中に示した。
実施例 1. この実施例はリン脂質試験溶液調製の一般的手順を示
し、以下の実施例中で使用する試験溶液を明らかにす
る。
希望濃度となるように試験用リン脂質をホウ酸で緩衝
され（pH 7.2）、防腐剤であるソルビン酸が加えられた
撹拌されている生理食塩水（無菌脱イオン水中に0.9％
塩化ナトリウム）１リツトルに加えた。撹拌しながら、
混合物をすみやかに試験リン脂質の融点以上に加熱し
て、食塩水中への分散を助ける。濃く、安定な乳濁液を
調製するのに充分な時間、混合物を撹拌し高温に保つ
た。この間の時間は普通20分から60分の間である。その
後乳濁液を24℃に冷却した。
上記の手順に従つて準備された試験溶液、使用した対
照液、および試験溶液を示す略号は次の通りである。
CPC 「レシチン」としてフイツシヤー・ケミカル
（Fischer Chemmical）より販売されている製品は7.0％
含む混合リン脂質乳濁液であり、分析して測定された組
成は次のとおりである。
リゾホスフアチジン酸 0.59％ ホスフアチジルグリセロール 1.00％ リゾホスフアチジルエタノールアミン 0.74％ ホスフアチジン酸 7.08％ カルジオリピン 2.14％ ホスフアチジルエタノールアミン 14.49％ スフインゴミエリン 1.00％ ホスフアチジルイノシトール 9.58％ ホスフアチジルコリン 14.64％ 中性脂質 残量 0.7CPC 10倍希釈のCPC CPCO 50％の中性脂質油で希釈したCPC 0.7CPCO 50％の中性脂質油で希釈した0.7CPC PG−7 ホスフアチジルイノシトールの0.7％乳濁液 PG−8 ホスフアチジルグリセロールの0.7％乳濁液 PG−10 純粋ホスフアチジルコリン（レシチン）の0.7
％溶液 PG−11 50％の中性脂質油で希釈した純粋ホスフアチ
ジルコリン（レシチン）の0.7％溶液 PG−15 純粋カルジオリピンの0.7％溶液 PGS CPCと同じであるが異なる群のもの 10PGS 10倍希釈のPGS 10PGSO 50％の中性脂質油で希釈した10PGS HTC ハイポテイアーズＲ（Hypo TearsR）乾き目溶
液と呼ばれている水溶性重合体溶液と考えられるクーパ
ー・ビジヨン・フアーマシユーテイカルズ（Cooper Vis
ion Pharmaceuticals Inc.）株式会社から入手可能な人
工涙液製品からなる対照溶液 UNC クーパー・ビジヨン・フアーマシユーテイカ
ルズ株式会社より入手可能でユニソールＲ（UnisolR）
食塩水溶液として呼ばれている食塩水製品からなる、対
照溶液 TGC バイオ・プロダクツ（Bio Products Inc.）株
式会社が商標テイアガードＲ（Tear GardR）として販売
しているもので、分析の結果低張溶剤中の多量のホスフ
アチジルコリンと、少量のリゾホスフアチジルイノシト
ールおよびリゾホスフアチジルコリン、ならびにヒドロ
キシエチルセルロースからなるリン脂質の水混合物であ
る対照溶液 SESC バウシユ・エンド・ロンブ（Bausch and Lomb
Inc.）株式会社が商標センシテイブ・アイズ（Sensiti
ve EyesR）として販売しているソルビン酸が防腐剤とし
て添加された食塩水溶液 PG−７、PG−８、PG−15およびこれらの物質の等濃度
での混合物が本発明の最適実施態様を構成する。
実施例 2. 被験者を選択し、涙液破壊時間（BUT）、視覚かすみ
時間（VBT）および脂質の厚さ（LT）を、基準値を得る
ために試験溶液添加前に測定した。次に得られた結果を
示す。
基準値より、２つの目はBUT、VBT、およびLT検査につ
いて同等であると見なされる。その後、HTCおよび0.7CP
C試験溶液を評価するために反対側の目で試験をくり返
した。HTC溶液を右目に加え、0.7CPC溶液を左目に加え
た。結果は次のようになつた。
実施例 3. 実施例２の手順を、さらに11人の被験者に対してくり
返した。再びHTCは右目（Ｒ）に添加し、0.7CPCは左目
（Ｌ）に添加した。得られた結果を次の表に示す。
上述の試験でBUTの改善が0.7CPCを使用した場合認め
られた。そのデータは、涙液被膜が0.7CPC組成物使用前
及びHTCを使用した時のいずれよりも、0.70CPCを添加し
た後の方がより安定であることを示している。VBTは市
販の対照製品であるHTCと本質的に同じで0.7CPCを使用
することでかすみは悪化しないことが証明された。LTは
0.7CPCの点眼で改善を示し、点眼後１時間から３時間後
も良好な値を示した。HTC対照品ではそのような改善は
見られない。
実施例 4. この実施例は２種の異なる濃度で、また、中性脂質
（油）を添加した場合としない場合で、本発明による組
成物を原因とするかすみについて測定する。この実施例
では乾き目治療のための市販調合剤を用いて、本発明に
従つて調製した４種の組成物について比較する。試験目
的のためにより多くの被験者を用い、結果を次の表に示
した。
実施例 5. 他の被験者に対して、BUT、VBT、およびLTの基準値を
得るために試験を行なつた。実施例２の手順を用いた。
右目、左目の両方を検査して被験者を選択した後、実施
例１に示した試験溶液を用いて、試験溶液を点眼した後
被験者に対するBUT、VBTおよびLTを測定した。結果を次
の表に示す。
実施例 6. 実施例５の手順で更に追加の６人の被験者に対して試
験をくり返した。結果は次のようになつた。
上記の試験の中で特に興味ある結果がPG−10試験溶液
を使つて得られた。PG−10は純粋ホスフアチジルコリン
溶液であり、レシチンとして一般に知られている中性リ
ン脂質である。このリン脂質を用いて得られた結果は本
発明による荷電リン脂質を用いて得られた結果より劣
る。
実施例 7. さらに被験者を選んでBUT基準値を得た。右目のBUTは
９秒、左目のBUTは10秒であつた。両方の目は同等であ
ると見なした。VBTは０、LTは90nm以下であつた。
実施例２の手順を用いて、実施例１に示した試験溶液
についてBUT、VBTおよびLTを評価した。結果は次の通り
である。
実施例 8. 被験者を５人追加して、実施例７の手順で試験を行な
つた。結果は次の通りである。
実施例 9. コンタクトレンズ使用者および非使用者の両方から20
人の被験者を選んだ。それぞれの被験者に客観性を維持
するために盲略号を付けた5ccの瓶に治療溶液を入れて
提供した。実施例１の略号を用いた。次の物質について
試験した。
略号物質 PGS 10PGS 10PGSO 対照 HTC これらの実施例では、実施例１に記述した組成物とは
区別して、ソルビン酸防腐剤を含む食塩水溶液を溶剤と
して10PGS、PGSおよび10PGSOの乳濁液調製に用いた。
溶液に対する乾き目の標準的症状に対する軽減及び改
善について評価した。かすみや他の望ましくない現象の
生じなかつたものを選択してもらつた。次の対側的に試
験計画を履行した。 日 右目 左目 1−4 対照 10PGSO 5−8 10PGSO 対照 9−12 10PGS PGS 13−16 PGS 10PGS 結果は次の通りである。混合物 選択した被験者の人数 対照 0 10PGS 13 PGS 1 10PGSO 4 無選択 2 計 20 被験者の多くは10−PGSを選んだが、４人（全体の20
％）は10−PGSO（油添加物）を選んだ。
実施例 10. 実施例９の手順を６人の被験者を追加し、次に示す略
号の溶液を用いてくり返し行なつた。
略号物質 10PGS PG−7 PG−10 SESC TGC 次の対側性試験計画で行なつた。 日数 右目 左目 1−4 HTC SESC 5−8 SESC HTC 9−12 TGC 10PGS 13−16 10PGS TGC 17−20 PG−7 PG−10 21−24 PG−10 PG−7 結果は次の通りである。組成物 選択した被験者の人数 HTC ０ SESC ０ TGC ０ 10PGS １ PG−7 ５ PG−10 ０ 無選択 ０ 計 ６ 実施例 11. 実施例９の手順を６人の被験者を追加して、次に示す
略号の溶液を用いてくり返し行なつた。
略号物質 HTC TGC SESC 10PGS 次の対側性試験計画で行つた。 日 右目 左目 1−4 HTC SESC 5−8 SESC HTC 9−12 TGC 10PGS 13−16 10PGS TGC 結果は次の通りである。組成物 選択した被験者の人数 HTC ０ SESC ０ TGC ０ 10PGS ６ 無選択 ０ 計 ６ 乾き目状態のために引き起される又は乾き目状態と関
連する目の病気の種類は数多い。本発明によるリン脂質
治療組成物はこれらの状態の軽減を提供する。上方リム
バム（limbal）結膜炎、眼球の損傷およびまぶた近傍の
結膜の外傷、ならびに関連するまぶたの病気の状態を示
す被験者によるこれらの組成物の評価は、関連する苦痛
の大巾な軽減およびこれらの病気と関連する組織の改善
を示した。このことは前方区域の（anterior segment）
表面の病気の医学的治療として重要であると考えられ
る。
フロントページの続き (72)発明者 ジャック・ブイ・グレイナー アメリカ合衆国マサチューセッツ州 02154，ウォルサム，スターンス・ヒ ル・ロード 208 (72)発明者 ドナルド・アール・コーブ アメリカ合衆国マサチューセッツ州 02108，ボストン，ブリマー・ストリー ト 10 (56)参考文献 特表 昭59−500952（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−500360（ＪＰ，Ａ) 米国特許3869482（ＵＳ，Ａ) Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈ ｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａ ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．28，，Ｎ ｏ．８（1987年８月）Ｐ．1365−1372 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/683 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、ＲおよびＲ′はそれぞれ脂肪酸残基であるがＲ
    とＲ′は互いに同一ではなく、Ｘは水素、ポリオールあ
    るいは３′−Ｏ−アミノアシルホスファチジルグリセロ
    ールであり、そしてＭは対となる陽イオンである）で表
    される負の実効電荷を持つリン脂質を、担体中に少なく
    とも0.01重量％含む、目の治療用組成物。
  2. 【請求項２】水性乳濁液である、特許請求の範囲第１項
    記載の治療用組成物。
  3. 【請求項３】膏薬あるいは軟膏である、特許請求の範囲
    第１項記載の治療用組成物。
  4. 【請求項４】0.1−0.7重量％のリン脂質を含む、特許請
    求の範囲第２項記載の治療用組成物。
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