JP3026516B2 - 細胞培養器 - Google Patents
細胞培養器Info
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- fiber membrane
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、生体外で細胞を高密
度で培養する細胞培養器に関する。
度で培養する細胞培養器に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、生きた細胞を生体外で効率よく培
養して、細胞代謝による有用副産物の回収、ウイルスワ
クチンの製造などに利用することが盛んに行われてきて
おり、そのための細胞培養器が種々提案されている。そ
の一例として、特開昭６３−３１７０７５号公報に開示
された技術がある。この技術は、ハウジング内の細胞培
養空間に、中空糸膜を利用して培養液を供給するととも
に、ハウジング内に挿入した多孔中空管から、バブリン
グによって酸素を細胞培養空間に供給して、細胞培養の
促進を図っている。
養して、細胞代謝による有用副産物の回収、ウイルスワ
クチンの製造などに利用することが盛んに行われてきて
おり、そのための細胞培養器が種々提案されている。そ
の一例として、特開昭６３−３１７０７５号公報に開示
された技術がある。この技術は、ハウジング内の細胞培
養空間に、中空糸膜を利用して培養液を供給するととも
に、ハウジング内に挿入した多孔中空管から、バブリン
グによって酸素を細胞培養空間に供給して、細胞培養の
促進を図っている。
【０００３】また他の例として、特開平２−１０７１８
３号公報に開示された技術がある。この技術は、培養液
供給用の中空糸膜を上下２枚のガス供給用の平膜で巻い
て、両平膜の間に細胞培養空間を形成したものである。
３号公報に開示された技術がある。この技術は、培養液
供給用の中空糸膜を上下２枚のガス供給用の平膜で巻い
て、両平膜の間に細胞培養空間を形成したものである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】細胞培養を効率よく行
うには、多数の細胞に対して一様に多量の酸素を供給す
る必要がある。ところが、前者の技術では、酸素を含む
ガス（以下、単に「酸素」という）が１本の多孔中空管
から細胞培養空間内に供給されるので、酸素の供給通路
面積を充分大きくすることができない。しかも、培養液
中に酸素を、拡散ではなく吹き込みにより混入させてい
るから、酸素の溶解速度が遅い。また、酸素の供給量を
増大させるために酸素の供給速度を増すと、細胞培養空
間内の培養液が強く攪拌されるので、過敏で脆弱な細胞
の繁殖をかえって妨げる。このように、酸素の供給量に
制約を受けるから、細胞の培養効率が低い。
うには、多数の細胞に対して一様に多量の酸素を供給す
る必要がある。ところが、前者の技術では、酸素を含む
ガス（以下、単に「酸素」という）が１本の多孔中空管
から細胞培養空間内に供給されるので、酸素の供給通路
面積を充分大きくすることができない。しかも、培養液
中に酸素を、拡散ではなく吹き込みにより混入させてい
るから、酸素の溶解速度が遅い。また、酸素の供給量を
増大させるために酸素の供給速度を増すと、細胞培養空
間内の培養液が強く攪拌されるので、過敏で脆弱な細胞
の繁殖をかえって妨げる。このように、酸素の供給量に
制約を受けるから、細胞の培養効率が低い。
【０００５】また。後者の技術では、平膜を通して細胞
培養空間に酸素を供給するので、酸素は、細胞培養空間
における平膜に近い部分に沿って多量に流れる反面、平
膜から遠い部分には、少量しか流れない、つまり、酸素
が細胞培養空間に一様に供給されにくい。また、平膜で
あることから、細胞培養空間内の培養液との接触面積を
充分大きくできないので、細胞培養空間への酸素供給量
が制約される。したがって、やはり細胞の培養効率が低
い。
培養空間に酸素を供給するので、酸素は、細胞培養空間
における平膜に近い部分に沿って多量に流れる反面、平
膜から遠い部分には、少量しか流れない、つまり、酸素
が細胞培養空間に一様に供給されにくい。また、平膜で
あることから、細胞培養空間内の培養液との接触面積を
充分大きくできないので、細胞培養空間への酸素供給量
が制約される。したがって、やはり細胞の培養効率が低
い。
【０００６】この発明は、上記問題点に鑑みてなされた
もので、細胞培養空間に一様に多量の酸素を供給して、
細胞培養効率を高めることを主な目的としている。
もので、細胞培養空間に一様に多量の酸素を供給して、
細胞培養効率を高めることを主な目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
のこの発明の構成を、実施例に係る図１を用いて説明す
る。この発明に係る細胞培養器は、第１および第２の供
給口５，９と、第１および第２の排出口７，１１とを有
するハウジング１内を備えている。このハウジング１内
に、選択透過性を有する多数の中空糸膜１５を備えた第
１の膜集合体１６と、ガス透過性を有する多数の中空糸
膜１７を備えた第２の膜集合体１８とを収納して、上記
第１の膜集合体１６を形成する中空糸膜１５の内部空間
２５を、この膜集合体１６の一端部１６Ａと他端部１６
Ｂのそれぞれにおいて、培養液４が供給される上記第１
の供給口５と上記第１の排出口７とに連通させるととも
に、上記第２の膜集合体１８を形成する中空糸膜１７の
内部空間２５を、この膜集合体１８の一端部１８Ａと他
端部１８Ｂのそれぞれにおいて、酸素８が供給される上
記第２の供給口９と上記第２の排出口１１とに連通させ
ている。
のこの発明の構成を、実施例に係る図１を用いて説明す
る。この発明に係る細胞培養器は、第１および第２の供
給口５，９と、第１および第２の排出口７，１１とを有
するハウジング１内を備えている。このハウジング１内
に、選択透過性を有する多数の中空糸膜１５を備えた第
１の膜集合体１６と、ガス透過性を有する多数の中空糸
膜１７を備えた第２の膜集合体１８とを収納して、上記
第１の膜集合体１６を形成する中空糸膜１５の内部空間
２５を、この膜集合体１６の一端部１６Ａと他端部１６
Ｂのそれぞれにおいて、培養液４が供給される上記第１
の供給口５と上記第１の排出口７とに連通させるととも
に、上記第２の膜集合体１８を形成する中空糸膜１７の
内部空間２５を、この膜集合体１８の一端部１８Ａと他
端部１８Ｂのそれぞれにおいて、酸素８が供給される上
記第２の供給口９と上記第２の排出口１１とに連通させ
ている。
【０００８】また、上記第１および第２の膜集合体１
６，１８を形成する中空糸膜１５，１７の外部で、かつ
上記ハウジング１の内部に、培養対象の細胞２を収容す
る細胞培養空間３０を設けている。さらに、上記第１お
よび第２の膜集合体１６，１８は、１本の中空糸膜１
５，１７または複数本の中空糸膜の束３６を横に多数並
べて、縦糸３５で縦方向の相対移動不能に連結した中空
糸膜シート３１，３２を複数有し、第１の膜集合体１６
の中空糸膜シート３１と第２の膜集合体１８の中空糸膜
シート３２とを、１枚または複数枚ずつ交互に重合させ
ている。
６，１８を形成する中空糸膜１５，１７の外部で、かつ
上記ハウジング１の内部に、培養対象の細胞２を収容す
る細胞培養空間３０を設けている。さらに、上記第１お
よび第２の膜集合体１６，１８は、１本の中空糸膜１
５，１７または複数本の中空糸膜の束３６を横に多数並
べて、縦糸３５で縦方向の相対移動不能に連結した中空
糸膜シート３１，３２を複数有し、第１の膜集合体１６
の中空糸膜シート３１と第２の膜集合体１８の中空糸膜
シート３２とを、１枚または複数枚ずつ交互に重合させ
ている。
【０００９】
【作用】上記構成において、酸素８は、第２の供給口９
から第２の膜集合体１８の中空糸膜１７の内部に入り、
中空糸膜１７の膜壁から中空糸膜１７の外部の細胞培養
空間３０に供給される。このとき、第２の膜集合体１８
は多数の中空糸膜１７を有しているから、酸素８は、こ
れら中空糸膜１７を通って、細胞培養空間３０に一様に
供給されて、細胞培養を促進する。しかも、酸素８は中
空糸膜１７から細胞培養空間３０内の培養液４に拡散に
よって供給されるから、培養液への溶解速度が大きくな
って、大量の酸素供給が可能になる。
から第２の膜集合体１８の中空糸膜１７の内部に入り、
中空糸膜１７の膜壁から中空糸膜１７の外部の細胞培養
空間３０に供給される。このとき、第２の膜集合体１８
は多数の中空糸膜１７を有しているから、酸素８は、こ
れら中空糸膜１７を通って、細胞培養空間３０に一様に
供給されて、細胞培養を促進する。しかも、酸素８は中
空糸膜１７から細胞培養空間３０内の培養液４に拡散に
よって供給されるから、培養液への溶解速度が大きくな
って、大量の酸素供給が可能になる。
【００１０】また、培養液供給用の第１の膜集合体１６
および酸素供給用の第２の膜集合体１８はともに、１本
の中空糸膜１５，１７または複数本の中空糸膜の束３６
を横に多数並べて、縦糸３５で縦方向の相対移動不能に
連結しているから、中空糸膜１５，１７同士または中空
糸膜の束３６同士が謬着して、細胞培養空間３０への露
出面積が減少することがなくなるので、培養液４と酸素
８の両方の通路面積が充分確保される結果、培養液４お
よび酸素８が大量に細胞培養空間３０に供給される。し
かも、各中空糸膜１５，１７の間または各中空糸膜束３
６の間の間隔が一定に保持されるので、培養液４および
酸素８が一様に細胞培養空間に供給される。
および酸素供給用の第２の膜集合体１８はともに、１本
の中空糸膜１５，１７または複数本の中空糸膜の束３６
を横に多数並べて、縦糸３５で縦方向の相対移動不能に
連結しているから、中空糸膜１５，１７同士または中空
糸膜の束３６同士が謬着して、細胞培養空間３０への露
出面積が減少することがなくなるので、培養液４と酸素
８の両方の通路面積が充分確保される結果、培養液４お
よび酸素８が大量に細胞培養空間３０に供給される。し
かも、各中空糸膜１５，１７の間または各中空糸膜束３
６の間の間隔が一定に保持されるので、培養液４および
酸素８が一様に細胞培養空間に供給される。
【００１１】さらに、第１および第２の膜集合体はそれ
ぞれ、多数の中空糸膜を縦糸で連結してなる中空糸膜シ
ートを複数有し、第１の膜集合体の中空糸膜シートと第
２の膜集合体の中空糸膜シートとが、１枚または複数枚
ずつ交互に重合されているので、培養液と酸素は、細胞
培養空間に、偏ることなく、混在した状態で供給され
る。したがって、この面からも、一様な供給が促進され
る。
ぞれ、多数の中空糸膜を縦糸で連結してなる中空糸膜シ
ートを複数有し、第１の膜集合体の中空糸膜シートと第
２の膜集合体の中空糸膜シートとが、１枚または複数枚
ずつ交互に重合されているので、培養液と酸素は、細胞
培養空間に、偏ることなく、混在した状態で供給され
る。したがって、この面からも、一様な供給が促進され
る。
【００１２】
【実施例】以下、この発明の実施例を図面にしたがって
説明する。図１において、細胞培養器は、樹脂製のハウ
ジング１を有し、このハウジング１は、上下２つ割りの
本体１Ａと、この本体１Ａにねじ止めされて上部開口Ｂ
を閉塞するカバー１Ｂと、本体１Ａの側部に設けられた
４つの開口Ｃを閉塞するキャップ１Ｃとからなる。
説明する。図１において、細胞培養器は、樹脂製のハウ
ジング１を有し、このハウジング１は、上下２つ割りの
本体１Ａと、この本体１Ａにねじ止めされて上部開口Ｂ
を閉塞するカバー１Ｂと、本体１Ａの側部に設けられた
４つの開口Ｃを閉塞するキャップ１Ｃとからなる。
【００１３】上記カバー１Ｂには、細胞２が導入される
細胞導入口３が設けられている。また、４つのキャップ
１Ｃのそれぞれには、培養液４が供給される第１の供給
口５、培養液と細胞２からの老廃物との混合液６を排出
する第１の排出口７、酸素８が供給される第２の供給口
９、酸素と細胞２が出す代謝ガスとの混合ガス１０を排
出する第２の排出口１１、および老廃物１２を排出する
ためのドレイン抜き１３が設けられている。
細胞導入口３が設けられている。また、４つのキャップ
１Ｃのそれぞれには、培養液４が供給される第１の供給
口５、培養液と細胞２からの老廃物との混合液６を排出
する第１の排出口７、酸素８が供給される第２の供給口
９、酸素と細胞２が出す代謝ガスとの混合ガス１０を排
出する第２の排出口１１、および老廃物１２を排出する
ためのドレイン抜き１３が設けられている。
【００１４】また、ハウジング１内には、選択透過性を
有する多数の中空糸膜１５を備えた第１の膜集合体１６
と、ガス透過性を有する多数の中空糸膜１７を備えた第
２の膜集合体１８とが収納されている。上記第１の膜集
合体１６は培養液４の供給用に、第２の膜集合体１８は
酸素８の供給用にそれぞれ使用される。膜集合体１６，
１８の上下には、図２に示す多孔板からなる形状保持板
１９，１９が添えられている。
有する多数の中空糸膜１５を備えた第１の膜集合体１６
と、ガス透過性を有する多数の中空糸膜１７を備えた第
２の膜集合体１８とが収納されている。上記第１の膜集
合体１６は培養液４の供給用に、第２の膜集合体１８は
酸素８の供給用にそれぞれ使用される。膜集合体１６，
１８の上下には、図２に示す多孔板からなる形状保持板
１９，１９が添えられている。
【００１５】平面断面図である図３に示すように、上記
第１の膜集合体１６の両端部１６Ａ，１６Ｂは、相対向
する１組の開口Ｃ，Ｃに臨んで、樹脂製の隔壁２１によ
ってハウジング１の内面に液密に支持されており、その
中空糸膜１５の両端部が隔壁２１から露出している。同
様に、上記第２の膜集合体１８の両端部１８Ａ，１８Ｂ
も、樹脂製の隔壁２２によって、他の１組の開口Ｃ，Ｃ
に臨んで、ハウジング１の内面に液密に支持されてお
り、その中空糸膜１７の両端部が、隔壁２２から露出し
ている。
第１の膜集合体１６の両端部１６Ａ，１６Ｂは、相対向
する１組の開口Ｃ，Ｃに臨んで、樹脂製の隔壁２１によ
ってハウジング１の内面に液密に支持されており、その
中空糸膜１５の両端部が隔壁２１から露出している。同
様に、上記第２の膜集合体１８の両端部１８Ａ，１８Ｂ
も、樹脂製の隔壁２２によって、他の１組の開口Ｃ，Ｃ
に臨んで、ハウジング１の内面に液密に支持されてお
り、その中空糸膜１７の両端部が、隔壁２２から露出し
ている。
【００１６】また、上記隔壁２１，２２とキャップ１Ｃ
とによって、ハウジング１内の側部に、第１および第２
の入口室２６，２８と、第１および第２の出口室２７，
２９とが形成されるとともに、上記隔壁２１，２２によ
って、ハウジング１内の中央部に、上記各室２６〜２９
のそれぞれから液密に隔離された細胞培養空間３０が形
成されている。この細胞培養空間３０は、上記第１およ
び第２の膜集合体１６，１８を形成する中空糸膜１５，
１７の外部空間に相当する。
とによって、ハウジング１内の側部に、第１および第２
の入口室２６，２８と、第１および第２の出口室２７，
２９とが形成されるとともに、上記隔壁２１，２２によ
って、ハウジング１内の中央部に、上記各室２６〜２９
のそれぞれから液密に隔離された細胞培養空間３０が形
成されている。この細胞培養空間３０は、上記第１およ
び第２の膜集合体１６，１８を形成する中空糸膜１５，
１７の外部空間に相当する。
【００１７】第１の膜集合体１６を形成する中空糸膜１
５の内部空間２５は、この膜集合体１６の一端部１６Ａ
において、上記第１の入口室２６を介して第１の供給口
５に連通し、他端部１６Ｂにおいて、上記第１の出口室
２７を介して第１の排出口７に連通している。また、第
２の膜集合体１８を形成する中空糸膜１７の内部空間２
５は、この膜集合体１８の一端部１８Ａにおいて、上記
第２の入口室２８を介して第２の供給口９に連通し、他
端部１８Ｂにおいて、上記第２の出口室２９を介して第
２の排出口１１に連通している。
５の内部空間２５は、この膜集合体１６の一端部１６Ａ
において、上記第１の入口室２６を介して第１の供給口
５に連通し、他端部１６Ｂにおいて、上記第１の出口室
２７を介して第１の排出口７に連通している。また、第
２の膜集合体１８を形成する中空糸膜１７の内部空間２
５は、この膜集合体１８の一端部１８Ａにおいて、上記
第２の入口室２８を介して第２の供給口９に連通し、他
端部１８Ｂにおいて、上記第２の出口室２９を介して第
２の排出口１１に連通している。
【００１８】上記第１および第２の膜集合体１６，１８
はそれぞれ、図４に示すように、簾状の中空糸膜シート
３１，３２を複数有している。中空糸膜シート３１，３
２は、１本の中空糸膜１５，１７を横に多数並べて、縦
糸３５で縦方向Ｌの相対移動不能に連結したものであ
る。第１の膜集合体１６の中空糸膜シート３１と第２の
膜集合体１８の中空糸膜シート３２とは、１枚ずつ交互
に直交して重合されている。両シート３１，３２の交差
角度は９０度以外でもよい。
はそれぞれ、図４に示すように、簾状の中空糸膜シート
３１，３２を複数有している。中空糸膜シート３１，３
２は、１本の中空糸膜１５，１７を横に多数並べて、縦
糸３５で縦方向Ｌの相対移動不能に連結したものであ
る。第１の膜集合体１６の中空糸膜シート３１と第２の
膜集合体１８の中空糸膜シート３２とは、１枚ずつ交互
に直交して重合されている。両シート３１，３２の交差
角度は９０度以外でもよい。
【００１９】上記中空糸膜１５，１７を縦糸３５で簾状
に連結する方法としては、例えば図５に示すようなくさ
り編みがある。中空糸膜１５，１７は、複数本ずつ束に
して連結してもよく、その場合、図６に示すように、例
えば３本ずつの束３６を縦糸３５でくさり編みで連結す
る。また、各中空糸膜シート３１，３２は、複数枚、例
えば図７に示すように、３枚を縦糸３５で連ねておき、
折り畳んで使用してもよい。その場合、両シート３１，
３２は、３枚ずつ交互に重合される。
に連結する方法としては、例えば図５に示すようなくさ
り編みがある。中空糸膜１５，１７は、複数本ずつ束に
して連結してもよく、その場合、図６に示すように、例
えば３本ずつの束３６を縦糸３５でくさり編みで連結す
る。また、各中空糸膜シート３１，３２は、複数枚、例
えば図７に示すように、３枚を縦糸３５で連ねておき、
折り畳んで使用してもよい。その場合、両シート３１，
３２は、３枚ずつ交互に重合される。
【００２０】第１の膜集合体１６を形成する中空糸膜１
５は、培養液４を透過させる選択透過性を有するもので
あり、通常、分画分子量1000〜200000の範囲の中空糸膜
が用いられる。かかる中空糸膜として、例えば酢酸セル
ロース、鹸化セルロースエステル、異方性ポリスルホ
ン、ポリエーテルスルホン、ナイロン、ポリアクリロニ
トリル、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコ
ール共重合体、またはアクリル系コポリマーなどの樹脂
を素材とした中空糸膜が用いられる。
５は、培養液４を透過させる選択透過性を有するもので
あり、通常、分画分子量1000〜200000の範囲の中空糸膜
が用いられる。かかる中空糸膜として、例えば酢酸セル
ロース、鹸化セルロースエステル、異方性ポリスルホ
ン、ポリエーテルスルホン、ナイロン、ポリアクリロニ
トリル、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアルコ
ール共重合体、またはアクリル系コポリマーなどの樹脂
を素材とした中空糸膜が用いられる。
【００２１】第２の膜集合体１８を形成する中空糸膜１
７は、酸素を透過させればよく、例えば、ポリエチレ
ン、ポリ４−メチルペンテン−１、ポリプロピレンなど
のポリオレフィン系樹脂や、ポリテトラフロオロエチレ
ン、ポリスルフォンなどの樹脂を素材とした多孔質膜、
またはシリコンゴムなどの均質膜が用いられる。
７は、酸素を透過させればよく、例えば、ポリエチレ
ン、ポリ４−メチルペンテン−１、ポリプロピレンなど
のポリオレフィン系樹脂や、ポリテトラフロオロエチレ
ン、ポリスルフォンなどの樹脂を素材とした多孔質膜、
またはシリコンゴムなどの均質膜が用いられる。
【００２２】上記両中空糸膜１５，１７とも、その外径
は５０〜２０００μ、膜厚は３〜５００μ程度であり、
通常、外径１００〜５００μ、膜厚６〜１００μが好ま
しく用いられる。
は５０〜２０００μ、膜厚は３〜５００μ程度であり、
通常、外径１００〜５００μ、膜厚６〜１００μが好ま
しく用いられる。
【００２３】中空糸膜１５，１７を簾状のシート３１，
３２に形成する縦糸３５は、特に限定されないが、例え
ば、ポリエステル、ポリアミド、ポリイミド、ポリアク
リルニトリル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリア
リレート、ポリビニルアルコールなどのように細くても
強度の高い糸が用いられる。なかでも、マルチフィラメ
ントよりなる１０〜１５０デニール、好ましくは２５〜
７５デニールのポリエステルやポリアミドのヤーンは、
適当な柔らかさと高い機械的強度を兼ね備えているた
め、簾状に加工する際に中空糸膜１５，１７を傷つける
ことがないので、好ましく用いられる。
３２に形成する縦糸３５は、特に限定されないが、例え
ば、ポリエステル、ポリアミド、ポリイミド、ポリアク
リルニトリル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリア
リレート、ポリビニルアルコールなどのように細くても
強度の高い糸が用いられる。なかでも、マルチフィラメ
ントよりなる１０〜１５０デニール、好ましくは２５〜
７５デニールのポリエステルやポリアミドのヤーンは、
適当な柔らかさと高い機械的強度を兼ね備えているた
め、簾状に加工する際に中空糸膜１５，１７を傷つける
ことがないので、好ましく用いられる。
【００２４】図２に示した形状保持板１９は、膜集合体
１６，１８が大型化したときに、中空糸膜１５，１７の
たるみを防止するために用いるのものであり、ポリカー
ボネート、ポリアミド、ポリオレフィン系のような樹
脂、または金属の板からなる。
１６，１８が大型化したときに、中空糸膜１５，１７の
たるみを防止するために用いるのものであり、ポリカー
ボネート、ポリアミド、ポリオレフィン系のような樹
脂、または金属の板からなる。
【００２５】上記構成の細胞培養器の製造にあたって
は、まず、図４のような中空糸膜１５，１７を簾状に連
結した中空糸膜シート３１，３２を作製し、これら中空
糸膜シート３１，３２を重合して、第１および第２の膜
集合体１６，１８を作製する。各中空糸膜１５，１７の
両端部を予め粘度の高い樹脂で目詰めし、図２に示す形
状保持板１９，１９を上下に添えて、図１の２つ割りの
ハウジング本体１Ａに入れる。
は、まず、図４のような中空糸膜１５，１７を簾状に連
結した中空糸膜シート３１，３２を作製し、これら中空
糸膜シート３１，３２を重合して、第１および第２の膜
集合体１６，１８を作製する。各中空糸膜１５，１７の
両端部を予め粘度の高い樹脂で目詰めし、図２に示す形
状保持板１９，１９を上下に添えて、図１の２つ割りの
ハウジング本体１Ａに入れる。
【００２６】ついで、この種の中空糸膜を用いたモジユ
ールで広く利用されている遠心接着法により、図３のハ
ウジング本体１Ａの４つの開口Ｃにポリウレタン、シリ
コーンまたはエポキシ樹脂などを注入して硬化させたの
ち、樹脂の外端部を切断して中空糸膜１５，１７の両端
を開口させる。こうして、樹脂からなる隔壁２１，２２
を形成し、これら隔壁２１，２２によって、第１および
第２の膜集合体１６，１８をハウジング１に液密に支持
させる。つぎに、キャップ１Ｃをハウジング１の側部の
各開口Ｃに取り付け、図１のカバー１Ｂを上部開口Ｂに
ねじ込んで、細胞培養器を組み上げる。
ールで広く利用されている遠心接着法により、図３のハ
ウジング本体１Ａの４つの開口Ｃにポリウレタン、シリ
コーンまたはエポキシ樹脂などを注入して硬化させたの
ち、樹脂の外端部を切断して中空糸膜１５，１７の両端
を開口させる。こうして、樹脂からなる隔壁２１，２２
を形成し、これら隔壁２１，２２によって、第１および
第２の膜集合体１６，１８をハウジング１に液密に支持
させる。つぎに、キャップ１Ｃをハウジング１の側部の
各開口Ｃに取り付け、図１のカバー１Ｂを上部開口Ｂに
ねじ込んで、細胞培養器を組み上げる。
【００２７】こうして作られた細胞培養器を使用して細
胞を培養する方法はつぎのとおりである。まず、図１の
細胞導入口３から細胞２をハウジング１内へ入れる。ハ
ウジング１内の細胞２は、図８に示すように、もっぱ
ら、第１の膜集合体１６を形成する培養液供給用の中空
糸膜１５に付着する。ついで、第１の供給口５から培養
液４を供給するとともに、図１の第２の供給口９から酸
素を供給する。
胞を培養する方法はつぎのとおりである。まず、図１の
細胞導入口３から細胞２をハウジング１内へ入れる。ハ
ウジング１内の細胞２は、図８に示すように、もっぱ
ら、第１の膜集合体１６を形成する培養液供給用の中空
糸膜１５に付着する。ついで、第１の供給口５から培養
液４を供給するとともに、図１の第２の供給口９から酸
素を供給する。
【００２８】図８の第１の供給口５から供給された培養
液４は、第１の入口室２６を通り、第１の膜集合体１６
の中空糸膜１５の内部空間２５から膜壁を透過して細胞
培養空間３０に入り、細胞２に栄養を補給する。このと
き、第１の膜集合体１６は多数の中空糸膜１５を有して
いるから、培養液４は、これら中空糸膜１５を通って細
胞培養空間３０に、偏りなく一様に供給される。したが
って、培養液４が細胞２にまんべんなく行き渡るので、
細胞培養が効率よくなされる。細胞２から排出される老
廃物は、中空糸膜１５を透過して、その内部空間２５に
入り、培養液と老廃物との混合液６となって、第１の排
出口７から外部に排出される。
液４は、第１の入口室２６を通り、第１の膜集合体１６
の中空糸膜１５の内部空間２５から膜壁を透過して細胞
培養空間３０に入り、細胞２に栄養を補給する。このと
き、第１の膜集合体１６は多数の中空糸膜１５を有して
いるから、培養液４は、これら中空糸膜１５を通って細
胞培養空間３０に、偏りなく一様に供給される。したが
って、培養液４が細胞２にまんべんなく行き渡るので、
細胞培養が効率よくなされる。細胞２から排出される老
廃物は、中空糸膜１５を透過して、その内部空間２５に
入り、培養液と老廃物との混合液６となって、第１の排
出口７から外部に排出される。
【００２９】図１の第２の供給口９から供給された酸素
８は、図３の第２の入口室２８を通り、第２の膜集合体
１８の中空糸膜１７の内部空間２５から膜壁を透過して
細胞培養空間３０に入り、細胞２に酸素を補給する。こ
のとき、第２の膜集合体１８は多数の中空糸膜１７を有
しているから、酸素８は、これら中空糸膜を通って、細
胞培養空間３０に一様に供給されて、細胞培養を促進す
る。しかも、酸素８は中空糸膜１７から細胞培養空間３
０内の培養液４に、吹き込みではなく、拡散によって供
給されるから、培養液４への溶解速度が大きくなって、
大量の酸素供給が可能になる。したがって、細胞培養が
一層効率的になされる。細胞２ら排出される炭酸ガスな
どの代謝ガスは、中空糸膜１７を透過して、その内部空
間２５に入り、酸素とガスとの混合ガス１０となって、
第２の排出口１１から外部に排出される。
８は、図３の第２の入口室２８を通り、第２の膜集合体
１８の中空糸膜１７の内部空間２５から膜壁を透過して
細胞培養空間３０に入り、細胞２に酸素を補給する。こ
のとき、第２の膜集合体１８は多数の中空糸膜１７を有
しているから、酸素８は、これら中空糸膜を通って、細
胞培養空間３０に一様に供給されて、細胞培養を促進す
る。しかも、酸素８は中空糸膜１７から細胞培養空間３
０内の培養液４に、吹き込みではなく、拡散によって供
給されるから、培養液４への溶解速度が大きくなって、
大量の酸素供給が可能になる。したがって、細胞培養が
一層効率的になされる。細胞２ら排出される炭酸ガスな
どの代謝ガスは、中空糸膜１７を透過して、その内部空
間２５に入り、酸素とガスとの混合ガス１０となって、
第２の排出口１１から外部に排出される。
【００３０】ところで、培養液４および酸素８の供給量
を増大させようとして、その供給圧力を上げると、中空
糸膜１５，１７が揺動して、中空糸膜１５（または１
７）同志が謬着し、細胞培養空間３０への露出面積、つ
まり有効膜面積を減少させるおそれがある。
を増大させようとして、その供給圧力を上げると、中空
糸膜１５，１７が揺動して、中空糸膜１５（または１
７）同志が謬着し、細胞培養空間３０への露出面積、つ
まり有効膜面積を減少させるおそれがある。
【００３１】これに対し、この発明の第１および第２の
膜集合体１６，１８はともに、図５および図６で示した
ように、１本の中空糸膜１５，１７または複数本の中空
糸膜の束３６を横に多数並べて、縦糸３５で縦方向Ｌの
相対移動不能に連結しているから、中空糸膜１５，１７
同士または中空糸膜の束３６同士が謬着するのが防止さ
れる。その結果、図３の培養液４と酸素８の両方の通路
面積が充分確保されて、培養液４および酸素８が大量に
細胞培養空間３０に供給される。しかも、各中空糸膜１
５，１７の間または各中空糸膜束３６の間の間隔が一定
に保持されるので、培養液４および酸素８が一様に細胞
培養空間３０に供給される。
膜集合体１６，１８はともに、図５および図６で示した
ように、１本の中空糸膜１５，１７または複数本の中空
糸膜の束３６を横に多数並べて、縦糸３５で縦方向Ｌの
相対移動不能に連結しているから、中空糸膜１５，１７
同士または中空糸膜の束３６同士が謬着するのが防止さ
れる。その結果、図３の培養液４と酸素８の両方の通路
面積が充分確保されて、培養液４および酸素８が大量に
細胞培養空間３０に供給される。しかも、各中空糸膜１
５，１７の間または各中空糸膜束３６の間の間隔が一定
に保持されるので、培養液４および酸素８が一様に細胞
培養空間３０に供給される。
【００３２】さらに、第１および第２の膜集合体１６，
１８はそれぞれ、図４で示したように、多数の中空糸膜
１５，１７を縦糸３５で連結してなる中空糸膜シート３
１，３２を複数有し、第１の膜集合体１６の中空糸膜シ
ート３１と第２の膜集合体１８の中空糸膜シート３２と
が、１枚または複数枚ずつ交互に重合されているので、
培養液４と酸素８は、細胞培養空間３０に、偏ることな
く、混在した状態で供給される。したがって、この面か
らも、培養液４および酸素８の一様な供給が促進され
る。
１８はそれぞれ、図４で示したように、多数の中空糸膜
１５，１７を縦糸３５で連結してなる中空糸膜シート３
１，３２を複数有し、第１の膜集合体１６の中空糸膜シ
ート３１と第２の膜集合体１８の中空糸膜シート３２と
が、１枚または複数枚ずつ交互に重合されているので、
培養液４と酸素８は、細胞培養空間３０に、偏ることな
く、混在した状態で供給される。したがって、この面か
らも、培養液４および酸素８の一様な供給が促進され
る。
【００３３】ハウジング１内の底部に滞留した老廃物１
２は、図８のドレイン抜き１３を開放することにより、
外部へ排出される。このドレイン抜き１３には、細胞２
を通過させず、老廃物１２のみを通過させるフィルタ
（図示せず）が装着されており、老廃物排出の際に細胞
２が不測に排出されない。
２は、図８のドレイン抜き１３を開放することにより、
外部へ排出される。このドレイン抜き１３には、細胞２
を通過させず、老廃物１２のみを通過させるフィルタ
（図示せず）が装着されており、老廃物排出の際に細胞
２が不測に排出されない。
【００３４】このようにして培養液４と酸素８を供給し
ながら７〜１０日かけて細胞２を培養する。培養が完了
すれば、図８のカバー１Ｂを外して、上部開口Ｂから細
胞２を洗い出す。こうして取り出した細胞２を、細胞代
謝による有用副産物の回収、ウイルスワクチンの製造な
どに利用する。
ながら７〜１０日かけて細胞２を培養する。培養が完了
すれば、図８のカバー１Ｂを外して、上部開口Ｂから細
胞２を洗い出す。こうして取り出した細胞２を、細胞代
謝による有用副産物の回収、ウイルスワクチンの製造な
どに利用する。
【００３５】図１に示した細胞培養器を保温容器に入れ
た例を図９に示す。図９において、細胞培養器４１を保
温器４２に収納し、温水４３を循環させて、細胞培養器
４１を細胞の繁殖に好適な３７°Ｃに保持している。こ
れにより、細胞培養の効率が向上する。
た例を図９に示す。図９において、細胞培養器４１を保
温器４２に収納し、温水４３を循環させて、細胞培養器
４１を細胞の繁殖に好適な３７°Ｃに保持している。こ
れにより、細胞培養の効率が向上する。
【００３６】つぎに、実験例を説明する。 実験例１ 選択透過性を有する中空糸膜１５として、外径５００
μ、内径３００μ、最大孔径０．２μで、アルブミン、
γーグロブリン、フィブリノーゲンの透過率は９０％で
あるが、細胞は透過させないポリビニルアルコール（以
下ＰＶＡという）中空糸膜を使用した。このＰＶＡ中空
糸膜１５をポリエステル糸（縦糸）３５を用いてシート
状に編み、中空糸膜の中心間隔が７００μの中空糸膜シ
ート３１を作製した。
μ、内径３００μ、最大孔径０．２μで、アルブミン、
γーグロブリン、フィブリノーゲンの透過率は９０％で
あるが、細胞は透過させないポリビニルアルコール（以
下ＰＶＡという）中空糸膜を使用した。このＰＶＡ中空
糸膜１５をポリエステル糸（縦糸）３５を用いてシート
状に編み、中空糸膜の中心間隔が７００μの中空糸膜シ
ート３１を作製した。
【００３７】一方ガス透過性を有する中空糸膜１７とし
て、外径２６０μ、内径２１０μ、酸素透過性２０×１
０-5（マイナス５乗）cm3/cm2 ・cmHg・sec のポリ−４
メチルペンテン−１中空糸膜を使用した。この中空糸膜
１７をポリエステル糸３５を用いてシート状に編み、中
空糸膜の中心間隔が４５０μの中空糸膜シート３２を作
製した。
て、外径２６０μ、内径２１０μ、酸素透過性２０×１
０-5（マイナス５乗）cm3/cm2 ・cmHg・sec のポリ−４
メチルペンテン−１中空糸膜を使用した。この中空糸膜
１７をポリエステル糸３５を用いてシート状に編み、中
空糸膜の中心間隔が４５０μの中空糸膜シート３２を作
製した。
【００３８】これらのＰＶＡ中空糸膜シート３１とポリ
−４メチルペンテン−１中空糸膜シート３２を、互いに
交差するように、一枚ずつ交互に４０枚重合して、厚さ
３．２cmの重合体１６，１８を作製し、これを形状保持
板１９で狭持してハウジング１内に収容し、図１に示す
細胞培養器を組み立てた。この細胞培養器のＰＶＡ中空
糸膜シート３１の有効長は７cm、シート幅は５cm、有効
膜面積は９３０cm2 （内径基準）であった。一方、ポリ
−４メチルペンテン−１中空糸膜シート３２の有効長は
７cm、シート幅は５cm、有効膜面積は１２４０cm2 （外
径基準）であった。また、ハウジング１内の細胞培養空
間３０の容量は１２０ml（ミリリットル）であった。
−４メチルペンテン−１中空糸膜シート３２を、互いに
交差するように、一枚ずつ交互に４０枚重合して、厚さ
３．２cmの重合体１６，１８を作製し、これを形状保持
板１９で狭持してハウジング１内に収容し、図１に示す
細胞培養器を組み立てた。この細胞培養器のＰＶＡ中空
糸膜シート３１の有効長は７cm、シート幅は５cm、有効
膜面積は９３０cm2 （内径基準）であった。一方、ポリ
−４メチルペンテン−１中空糸膜シート３２の有効長は
７cm、シート幅は５cm、有効膜面積は１２４０cm2 （外
径基準）であった。また、ハウジング１内の細胞培養空
間３０の容量は１２０ml（ミリリットル）であった。
【００３９】上記細胞培養器は、次にエチレンオキシド
ガスにより滅菌した後、０．０２％コラーゲン溶液を細
胞培養空間３０内に充満させ、２４時間静置して排出
し、しかる後ＰＢＳ(Phosphate Buffered Saline) を用
いて洗浄し、以下の細胞培養実験を行った。
ガスにより滅菌した後、０．０２％コラーゲン溶液を細
胞培養空間３０内に充満させ、２４時間静置して排出
し、しかる後ＰＢＳ(Phosphate Buffered Saline) を用
いて洗浄し、以下の細胞培養実験を行った。
【００４０】体重１７０〜２３０ｇのウイスター系雄性
ラットからSeglenの方法に準じたコラゲナーゼ灌流法に
よって得た遊離肝細胞６×１０6cells（細胞２）を、牛
胎児血清１０％、インスリン１０μｇ／ml、ペニシリン
１００μｇ／ml、デキサメサゾン１０-9Ｍ、ＥＧＦ(Epi
dernal Growth Factor) ２０ｎｇ／mlを添加したWillia
ms’Ｅ培地に懸濁し、細胞培養器の細胞培養空間３０に
充填した。次に、この細胞培養器のＰＶＡ中空糸膜１５
の内部にポンプを用いてWilliams’Ｅ培地を（培養液）
４を循環供給した。
ラットからSeglenの方法に準じたコラゲナーゼ灌流法に
よって得た遊離肝細胞６×１０6cells（細胞２）を、牛
胎児血清１０％、インスリン１０μｇ／ml、ペニシリン
１００μｇ／ml、デキサメサゾン１０-9Ｍ、ＥＧＦ(Epi
dernal Growth Factor) ２０ｎｇ／mlを添加したWillia
ms’Ｅ培地に懸濁し、細胞培養器の細胞培養空間３０に
充填した。次に、この細胞培養器のＰＶＡ中空糸膜１５
の内部にポンプを用いてWilliams’Ｅ培地を（培養液）
４を循環供給した。
【００４１】一方、ポリ−４メチルペンテン−１中空糸
膜１７の内部に混合ガス（酸素４０％、窒素５５％、炭
酸ガス５％）８を供給した。なお、培養温度は３７°Ｃ
とした。７日間培養した後、細胞２の状態を観察したと
ころ、中空糸膜表面のいたるところで肝細胞２が伸展増
殖していることが観察された。
膜１７の内部に混合ガス（酸素４０％、窒素５５％、炭
酸ガス５％）８を供給した。なお、培養温度は３７°Ｃ
とした。７日間培養した後、細胞２の状態を観察したと
ころ、中空糸膜表面のいたるところで肝細胞２が伸展増
殖していることが観察された。
【００４２】ところで、この発明は、上記細胞培養器の
ほかに、人工肝臓のような人工臓器への応用が考えられ
る。つまり、この発明の細胞培養器で肝細胞を培養した
後、図１の培養液４の代わりに血液を循環させれば、人
工肝臓として利用できる。また、人工内分泌機腺として
の利用も考えられる。
ほかに、人工肝臓のような人工臓器への応用が考えられ
る。つまり、この発明の細胞培養器で肝細胞を培養した
後、図１の培養液４の代わりに血液を循環させれば、人
工肝臓として利用できる。また、人工内分泌機腺として
の利用も考えられる。
【発明の効果】以上説明したように、この発明によれ
ば、酸素が細胞培養空間に一様に、かつ多量に供給され
るので、細胞培養が効率的になされる。また、培養液と
酸素の両方が、細胞培養空間に、偏ることなく、混在し
た状態で供給されるので、培養液および酸素の一様な供
給が促進されて、細胞培養の効率が一層向上する。
ば、酸素が細胞培養空間に一様に、かつ多量に供給され
るので、細胞培養が効率的になされる。また、培養液と
酸素の両方が、細胞培養空間に、偏ることなく、混在し
た状態で供給されるので、培養液および酸素の一様な供
給が促進されて、細胞培養の効率が一層向上する。
【図１】この発明の一実施例に係る細胞培養器を示す斜
視図である。
視図である。
【図２】図１の形状保持板を示す斜視図である。
【図３】図１のIII-III 線に沿った平面断面図である。
【図４】図１の第１および第２の膜集合体を示す分解斜
視図である。
視図である。
【図５】図１の中空糸膜シートを示す拡大断面図であ
る。
る。
【図６】中空糸膜シートの変形例を示す拡大断面図であ
る。
る。
【図７】中空糸膜シートの他の変形例を示す斜視図であ
る。
る。
【図８】図１のVIII-VIII 線に沿った縦断面図である。
【図９】図１の細胞培養器を保温器に収納した例を示す
概略図である。
概略図である。
１…ハウジング、２…細胞、４…培養液、５，９…第１
および第２の供給口、７，１１…第１および第２の排出
口、１５，１７…中空糸膜、１６…第１の膜集合体、１
６Ａ，１６Ｂ…一端部および他端部、１８…第２の膜集
合体、１８Ａ，１８Ｂ…一端部および他端部、２５…内
部空間、３０…細胞培養空間、３１，３２…中空糸膜シ
ート、３５…縦糸、３６…中空糸膜の束、Ｌ…縦方向。
および第２の供給口、７，１１…第１および第２の排出
口、１５，１７…中空糸膜、１６…第１の膜集合体、１
６Ａ，１６Ｂ…一端部および他端部、１８…第２の膜集
合体、１８Ａ，１８Ｂ…一端部および他端部、２５…内
部空間、３０…細胞培養空間、３１，３２…中空糸膜シ
ート、３５…縦糸、３６…中空糸膜の束、Ｌ…縦方向。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高倉 孝一 大阪府大阪市北区梅田１丁目12番39号 株式会社クラレ内 (56)参考文献 特開 昭64−71494（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12M 3/00 - 3/04 C12M 1/40
Claims (1)
- 【請求項１】 第１および第２の供給口５，９と、第１
および第２の排出口７，１１とを有するハウジング１内
に、選択透過性を有する多数の中空糸膜１５を備えた第
１の膜集合体１６と、ガス透過性を有する多数の中空糸
膜１７を備えた第２の膜集合体１８とを収納し、上記第
１の膜集合体１６を形成する中空糸膜１５の内部空間２
５を、この膜集合体１６の一端部１６Ａと他端部１６Ｂ
のそれぞれにおいて、培養液４が供給される上記第１の
供給口５と上記第１の排出口７とに連通させ、上記第２
の膜集合体１８を形成する中空糸膜１７の内部空間２５
を、この膜集合体１８の一端部１８Ａと他端部１８Ｂの
それぞれにおいて、ガス８が供給される上記第２の供給
口９と上記第２の排出口１１とに連通させ、上記第１お
よび第２の膜集合体１６，１８を形成する中空糸膜１
５，１７の外部で、かつ上記ハウジング１の内部に、培
養対象の細胞２を収容する細胞培養空間３０が設けら
れ、上記第１および第２の膜集合体１６，１８は、１本
の中空糸膜１５，１７または複数本の中空糸膜の束３６
を横に多数並べて、縦糸３５で縦方向Ｌの相対移動不能
に連結した中空糸膜シート３１，３２を複数有し、第１
の膜集合体１６の中空糸膜シート３１と第２の膜集合体
１８の中空糸膜シート３２とが、１枚または複数枚ずつ
交互に重合されてなる細胞培養器。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3140913A JP3026516B2 (ja) | 1991-05-15 | 1991-05-15 | 細胞培養器 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3140913A JP3026516B2 (ja) | 1991-05-15 | 1991-05-15 | 細胞培養器 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04341176A JPH04341176A (ja) | 1992-11-27 |
| JP3026516B2 true JP3026516B2 (ja) | 2000-03-27 |
Family
ID=15279735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3140913A Expired - Lifetime JP3026516B2 (ja) | 1991-05-15 | 1991-05-15 | 細胞培養器 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3026516B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010148497A (ja) * | 2008-11-21 | 2010-07-08 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 細胞培養用モジュール |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5955353A (en) * | 1997-05-22 | 1999-09-21 | Excorp Medical, Inc. | Hollow fiber bioreactor with an extrafilament flow plug |
| DE10242078A1 (de) * | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Saxonia Bio Tec Gmbh | Faserkassette und modular aufgebautes Kassettensystem |
| AU2002354097A1 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-23 | Amcite Research, Ltd. | Tissue culture apparatus |
| CN100337698C (zh) * | 2003-06-24 | 2007-09-19 | 中国人民解放军第三军医大学 | 离体式生物人工肝的肝支持装置 |
| JP2006345778A (ja) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Univ Of Tokyo | 細胞培養用中空糸モジュールおよび細胞培養方法 |
| JP2011062216A (ja) * | 2011-01-05 | 2011-03-31 | Univ Of Tokyo | 細胞培養用中空糸モジュールおよび細胞培養方法 |
| KR102231394B1 (ko) * | 2016-05-19 | 2021-03-24 | 코지 사이토 | 배양 장치 및 배양 방법, 및 이 배양 방법에 의해 제조된 배양 장기 |
| US20210040430A1 (en) * | 2018-01-24 | 2021-02-11 | Ube Industries, Ltd. | Cell culture module |
| JP2020171235A (ja) * | 2019-04-11 | 2020-10-22 | テルモ株式会社 | 細胞培養装置及びバイオリアクタ |
-
1991
- 1991-05-15 JP JP3140913A patent/JP3026516B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010148497A (ja) * | 2008-11-21 | 2010-07-08 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 細胞培養用モジュール |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04341176A (ja) | 1992-11-27 |
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