JP3022943B2 - 新規カルバマゼピンハプテン類似体 - Google Patents
新規カルバマゼピンハプテン類似体Info
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- JP3022943B2 JP3022943B2 JP5193289A JP19328993A JP3022943B2 JP 3022943 B2 JP3022943 B2 JP 3022943B2 JP 5193289 A JP5193289 A JP 5193289A JP 19328993 A JP19328993 A JP 19328993A JP 3022943 B2 JP3022943 B2 JP 3022943B2
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- mixture
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9486—Analgesics, e.g. opiates, aspirine
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、臨床化学、詳細にはイ
ムノアッセイに関する。
ムノアッセイに関する。
【０００２】
【従来の技術】自然の免疫学的反応を利用するイムノア
ッセイは、臨床化学において分析技術として広範に使用
されてきた。反応の特異性により、それらは、生物学的
流体中に非常に低濃度で存在する生物学的分析物を定量
する際に特に有利である。このような分析物（本明細書
ではリガンドと称される）には、例えば、抗原類、抗体
類、治療薬類、麻酔薬類、酵素類、ホルモン類及びタン
パク質類などが挙げられる。
ッセイは、臨床化学において分析技術として広範に使用
されてきた。反応の特異性により、それらは、生物学的
流体中に非常に低濃度で存在する生物学的分析物を定量
する際に特に有利である。このような分析物（本明細書
ではリガンドと称される）には、例えば、抗原類、抗体
類、治療薬類、麻酔薬類、酵素類、ホルモン類及びタン
パク質類などが挙げられる。
【０００３】競合結合イムノアッセイでは、免疫担当誘
導体およびリガンド類似体を含む標識リガンドが、一定
量の適当な結合性物質（本明細書ではレセプターと称さ
れる）との反応を目当てに未標識リガンドと競争状態に
おかれる。リガンドの未知濃度は、結合した又は未結合
（すなわち、遊離）の標識リガンドのどちらかの信号を
測定することから決定することができる。反応は以下の
ように進行する。
導体およびリガンド類似体を含む標識リガンドが、一定
量の適当な結合性物質（本明細書ではレセプターと称さ
れる）との反応を目当てに未標識リガンドと競争状態に
おかれる。リガンドの未知濃度は、結合した又は未結合
（すなわち、遊離）の標識リガンドのどちらかの信号を
測定することから決定することができる。反応は以下の
ように進行する。
【０００４】
【化３】
【０００５】常用の標識としては、放射性標識、酵素、
発色団、蛍光団、安定なラジカル、酵素補因子、補酵
素、阻害剤及びアロステリック・エフェクターが挙げら
れる。前述のことと一致して、血清中のカルバマゼピン
についてのイムノアッセイは、固定化された抗体結合部
位を目当てにした酵素標識カルバマゼピン類似体と患者
血清中のカルバマゼピンとの間の競合に基づくことがで
きる。
発色団、蛍光団、安定なラジカル、酵素補因子、補酵
素、阻害剤及びアロステリック・エフェクターが挙げら
れる。前述のことと一致して、血清中のカルバマゼピン
についてのイムノアッセイは、固定化された抗体結合部
位を目当てにした酵素標識カルバマゼピン類似体と患者
血清中のカルバマゼピンとの間の競合に基づくことがで
きる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】標識カルバマゼピン類
似体についての特別な要件としては、１）少なくとも70
〜90％の該類似体が過剰の固定化カルバマゼピン抗体に
より結合され得ること；２）固定化抗体に対する該類似
体の親和性が、一定量の該類似体とカルバマゼピンとの
競合が治療上適切な濃度範囲で生じるようなものである
こと；及び３）保存条件下における標識カルバマゼピン
類似体のその酵素標識の加水分解に対する安定性；が挙
げられる。カルバマゼピン誘導体に課せられる要件とし
ては、１）酵素標識との接合の後の、固定化抗体に対す
る誘導体の接近し易さ；２）カルバマゼピン抗体による
該類似体の特異的認識；３）直接の、又は酵素活性に悪
影響を及ぼさない条件下で酵素もしくは誘導体を活性化
した後での、該誘導体と酵素標識との十分な反応性；が
挙げられる。
似体についての特別な要件としては、１）少なくとも70
〜90％の該類似体が過剰の固定化カルバマゼピン抗体に
より結合され得ること；２）固定化抗体に対する該類似
体の親和性が、一定量の該類似体とカルバマゼピンとの
競合が治療上適切な濃度範囲で生じるようなものである
こと；及び３）保存条件下における標識カルバマゼピン
類似体のその酵素標識の加水分解に対する安定性；が挙
げられる。カルバマゼピン誘導体に課せられる要件とし
ては、１）酵素標識との接合の後の、固定化抗体に対す
る誘導体の接近し易さ；２）カルバマゼピン抗体による
該類似体の特異的認識；３）直接の、又は酵素活性に悪
影響を及ぼさない条件下で酵素もしくは誘導体を活性化
した後での、該誘導体と酵素標識との十分な反応性；が
挙げられる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記構造：
【化２】 〔上式中、Ｒは水素又は炭素原子数１〜６の低級アルキ
ルを表し、Ｒ1 は１，４−ピペラジニレン、２，５−ジ
メチル−１，４−ピペラジニレン、１，３−イミダゾリ
ジニレン及び１，４−ヘキサヒドロジアゼピニレンより
選ばれた複素環式基を形成するのに十分な炭素原子数１
〜３のアルキレンであり、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ
5 は、各々独立して炭素原子数２〜10のアルキレン基、
又はフェニレン基を表し、Ｒ6 はエチレン又はｏ−フェ
ニレンであり、Ｒ7 は水素又はメチルであり、各Ｚは独
立して−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＲ−を表し、ここでＲは
水素又は炭素原子数１〜６の低級アルキルを表し、ｌは
０，１又は２であり、ｍは１又は２であり、ｎは０，１
又は２であり、そして (i) 末端カルボニル炭素原子間の連結鎖中に存在する原
子であって末端カルボニルの酸素原子と炭素原子を含む
原子の総数が８〜40であり、 (ii)括弧内成分、ｌ、ｍ及びｎは任意の順序で存在する
ことができ、そして (iii) Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 のうち１つだけがフェ
ニレンであることができる〕を有する新規カルバマゼピ
ン類似体を提供する。
ルを表し、Ｒ1 は１，４−ピペラジニレン、２，５−ジ
メチル−１，４−ピペラジニレン、１，３−イミダゾリ
ジニレン及び１，４−ヘキサヒドロジアゼピニレンより
選ばれた複素環式基を形成するのに十分な炭素原子数１
〜３のアルキレンであり、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ
5 は、各々独立して炭素原子数２〜10のアルキレン基、
又はフェニレン基を表し、Ｒ6 はエチレン又はｏ−フェ
ニレンであり、Ｒ7 は水素又はメチルであり、各Ｚは独
立して−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＲ−を表し、ここでＲは
水素又は炭素原子数１〜６の低級アルキルを表し、ｌは
０，１又は２であり、ｍは１又は２であり、ｎは０，１
又は２であり、そして (i) 末端カルボニル炭素原子間の連結鎖中に存在する原
子であって末端カルボニルの酸素原子と炭素原子を含む
原子の総数が８〜40であり、 (ii)括弧内成分、ｌ、ｍ及びｎは任意の順序で存在する
ことができ、そして (iii) Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 のうち１つだけがフェ
ニレンであることができる〕を有する新規カルバマゼピ
ン類似体を提供する。
【０００８】
【具体的な態様】以下本明細書に提供される具体例は、
本発明の新規カルバマゼピン類似体の製造方法を具体的
に説明するものである。
本発明の新規カルバマゼピン類似体の製造方法を具体的
に説明するものである。
【０００９】例１ Ｎ−〔２−（３−スクシンイミドキシカルボニルプロピ
オニルオキシ）エチル〕カルバマゼピン
オニルオキシ）エチル〕カルバマゼピン
【００１０】
【化４】
【００１１】工程１：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カ
ルバマゼピンの製造 トルエン（ 250mL）中エタノールアミン（ 6.1ｇ, 0.1
モル）及び５−クロロカルボニル− 2,2′−イミノスチ
ルベン（ 6.5ｇ, 0.025モル）の混合物を４時間加熱還
流し、次いで周囲温度で16時間放置した。混合物にジク
ロロメタン（ 500mL）を添加し、そして溶液を10％塩酸
（ 100mL×２）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（ 100mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（ 100m
L）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
そしてロータリー・エバポレーターで溶剤を除去した。
残渣にジクロロメタン（45mL）及び酢酸エチル（75mL）
を添加し、そして混合物をフリーザー（−16℃）に置い
た。固体を濾過した。
ルバマゼピンの製造 トルエン（ 250mL）中エタノールアミン（ 6.1ｇ, 0.1
モル）及び５−クロロカルボニル− 2,2′−イミノスチ
ルベン（ 6.5ｇ, 0.025モル）の混合物を４時間加熱還
流し、次いで周囲温度で16時間放置した。混合物にジク
ロロメタン（ 500mL）を添加し、そして溶液を10％塩酸
（ 100mL×２）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（ 100mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（ 100m
L）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
そしてロータリー・エバポレーターで溶剤を除去した。
残渣にジクロロメタン（45mL）及び酢酸エチル（75mL）
を添加し、そして混合物をフリーザー（−16℃）に置い
た。固体を濾過した。
【００１２】工程２：Ｎ−〔２−（３−カルボキシプロ
ピオニルオキシ）エチル〕カルバマゼピン クロロホルム（25mL）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）カルバマゼピン（ 5.6ｇ, 0.02モル）、無水琥珀酸
（ 2.2ｇ, 0.02モル）及びジメチルアミノピリジン（
2.4ｇ, 0.02モル）の混合物を周囲温度で24時間攪拌し
た。ジクロロメタン（ 400mL）を添加し、そして混合物
を10％塩酸溶液（ 100mL×２）で洗浄し、飽和塩化ナト
リウム溶液（ 100mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過しそして溶剤を除去した。残渣にエチル
エーテル（25mL）及び石油エーテル（25mL）を添加し
た。試料をメタノールから再結晶した。
ピオニルオキシ）エチル〕カルバマゼピン クロロホルム（25mL）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）カルバマゼピン（ 5.6ｇ, 0.02モル）、無水琥珀酸
（ 2.2ｇ, 0.02モル）及びジメチルアミノピリジン（
2.4ｇ, 0.02モル）の混合物を周囲温度で24時間攪拌し
た。ジクロロメタン（ 400mL）を添加し、そして混合物
を10％塩酸溶液（ 100mL×２）で洗浄し、飽和塩化ナト
リウム溶液（ 100mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過しそして溶剤を除去した。残渣にエチル
エーテル（25mL）及び石油エーテル（25mL）を添加し
た。試料をメタノールから再結晶した。
【００１３】工程３：Ｎ−〔２−（３−スクシンイミド
キシカルボニルプロピオニルオキシ）エチル〕カルバマ
ゼピン クロロホルム（75mL）中、Ｎ−〔２−（３−カルボキシ
プロピオニルオキシ）エチル〕カルバマゼピン（ 3.8
ｇ, 0.01モル）、 N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ 2.1ｇ，0.01モル）及びＮ−ヒドロキシスクシン
イミド（ 1.2ｇ，0.01モル）の混合物を室温で20時間攪
拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中ロータリ
ー・エバポレーターで濃縮すると、白色固体が得られ
た。C25H23N3O7についての分析計算値：Ｃ,62.89；Ｈ,
4.86；Ｎ, 8.80。実測値：Ｃ,60.74；Ｈ, 5.12；Ｎ, 8.
83。
キシカルボニルプロピオニルオキシ）エチル〕カルバマ
ゼピン クロロホルム（75mL）中、Ｎ−〔２−（３−カルボキシ
プロピオニルオキシ）エチル〕カルバマゼピン（ 3.8
ｇ, 0.01モル）、 N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ 2.1ｇ，0.01モル）及びＮ−ヒドロキシスクシン
イミド（ 1.2ｇ，0.01モル）の混合物を室温で20時間攪
拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中ロータリ
ー・エバポレーターで濃縮すると、白色固体が得られ
た。C25H23N3O7についての分析計算値：Ｃ,62.89；Ｈ,
4.86；Ｎ, 8.80。実測値：Ｃ,60.74；Ｈ, 5.12；Ｎ, 8.
83。
【００１４】例２ Ｎ−〔３−（３−スクシンイミドキシカルボニルプロピ
オンアミド）プロピル〕カルバマゼピン
オンアミド）プロピル〕カルバマゼピン
【００１５】
【化５】
【００１６】工程１：Ｎ−〔３−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）プロピル〕カルバマゼピン クロロホルム（75mL）中のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル− 1,3−プロパンジアミン（ 8.0ｇ, 0.04モル）及び
トリエチルアミン（ 5.0ｇ, 0.05モル）の混合物を、15
分間に渡ってクロロホルム（ 200mL）中の５−クロロカ
ルボニル− 2,2′−イミノスチルベン（ 7.6ｇ，0.03モ
ル）に滴下添加した。次いで混合物を１時間加熱して還
流させ、そして周囲温度で16時間放置した。ジクロロメ
タン（ 500mL）を添加し、そして混合物を10％塩酸（ 1
00mL×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（ 100m
L）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
そして真空中ロータリー・エバポレーターで溶剤を除去
した。残渣に酢酸エチル（50mL）を添加し、そして溶液
をフリーザー中に２時間置き、そして濾過した。
ボニルアミノ）プロピル〕カルバマゼピン クロロホルム（75mL）中のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル− 1,3−プロパンジアミン（ 8.0ｇ, 0.04モル）及び
トリエチルアミン（ 5.0ｇ, 0.05モル）の混合物を、15
分間に渡ってクロロホルム（ 200mL）中の５−クロロカ
ルボニル− 2,2′−イミノスチルベン（ 7.6ｇ，0.03モ
ル）に滴下添加した。次いで混合物を１時間加熱して還
流させ、そして周囲温度で16時間放置した。ジクロロメ
タン（ 500mL）を添加し、そして混合物を10％塩酸（ 1
00mL×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（ 100m
L）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
そして真空中ロータリー・エバポレーターで溶剤を除去
した。残渣に酢酸エチル（50mL）を添加し、そして溶液
をフリーザー中に２時間置き、そして濾過した。
【００１７】工程２：Ｎ−（３−アミノプロピル）カル
バマゼピン臭化水素酸塩 Ｎ−〔３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
ル〕カルバマゼピン（13.2ｇ, 0.03モル）及び30〜35％
臭化水素−酢酸溶液（70mL）を室温で１時間攪拌した。
次いでこの混合物をジエチルエーテル（３Ｌ）に注ぎ入
れ、そして生成する固体を新たなエーテル（１Ｌ×３）
で磨り潰した。固体を濾過した。
バマゼピン臭化水素酸塩 Ｎ−〔３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
ル〕カルバマゼピン（13.2ｇ, 0.03モル）及び30〜35％
臭化水素−酢酸溶液（70mL）を室温で１時間攪拌した。
次いでこの混合物をジエチルエーテル（３Ｌ）に注ぎ入
れ、そして生成する固体を新たなエーテル（１Ｌ×３）
で磨り潰した。固体を濾過した。
【００１８】工程３：Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロ
ピオンアミド）プロピル〕カルバマゼピン クロロホルム（ 200mL）中、Ｎ−（３−アミノプロピ
ル）カルバマゼピン臭化水素酸塩（ 7.5ｇ，0.02モ
ル）、トリエチルアミン（ 2.0ｇ，0.02モル）及び無水
琥珀酸（ 2.0ｇ，0.02モル）の混合物を30分間50〜60℃
で加熱し、そして周囲温度で20時間放置した。ジクロロ
メタン（ 500mL）を添加し、そして混合物を10％塩酸
（ 100mL×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（ 1
00mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
しそして真空中ロータリー・エバポレーターで溶剤を除
去した。残渣にジクロロメタン（ 100mL）及び石油エー
テル（ 100mL）を添加し、そしてそれをフリーザーに一
晩置いた。固体を濾過した。
ピオンアミド）プロピル〕カルバマゼピン クロロホルム（ 200mL）中、Ｎ−（３−アミノプロピ
ル）カルバマゼピン臭化水素酸塩（ 7.5ｇ，0.02モ
ル）、トリエチルアミン（ 2.0ｇ，0.02モル）及び無水
琥珀酸（ 2.0ｇ，0.02モル）の混合物を30分間50〜60℃
で加熱し、そして周囲温度で20時間放置した。ジクロロ
メタン（ 500mL）を添加し、そして混合物を10％塩酸
（ 100mL×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（ 1
00mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
しそして真空中ロータリー・エバポレーターで溶剤を除
去した。残渣にジクロロメタン（ 100mL）及び石油エー
テル（ 100mL）を添加し、そしてそれをフリーザーに一
晩置いた。固体を濾過した。
【００１９】工程４：Ｎ−〔３−（３−スクシンイミド
キシカルボニルプロピオンアミド）プロピル〕カルバマ
ゼピン クロロホルム（80mL）中、Ｎ−〔３−（３−カルボキシ
プロピオンアミド）プロピル〕カルバマゼピン（ 3.3
ｇ, 0.01モル）、 N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ 2.0ｇ，0.01モル）及びＮ−ヒドロキシスクシン
イミド（ 1.0ｇ，0.01モル）の混合物を室温で20時間攪
拌した。混合物を濾過し、そして溶剤を真空中ロータリ
ー・エバポレーターで除去すると、 4.7ｇの生成物が得
られた。固体をジクロロメタン（20mL）に溶解し、濾過
し、そして溶剤を除去した。この処理を更に１回繰り返
すと、 3.0ｇ（収率64％）の生成物が得られた。C26H26
N3O6についての分析計算値：Ｃ,65.54；Ｈ, 5.50；Ｎ,
8.82。実測値：Ｃ,62.38；Ｈ, 5.47；Ｎ,11.02。
キシカルボニルプロピオンアミド）プロピル〕カルバマ
ゼピン クロロホルム（80mL）中、Ｎ−〔３−（３−カルボキシ
プロピオンアミド）プロピル〕カルバマゼピン（ 3.3
ｇ, 0.01モル）、 N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ 2.0ｇ，0.01モル）及びＮ−ヒドロキシスクシン
イミド（ 1.0ｇ，0.01モル）の混合物を室温で20時間攪
拌した。混合物を濾過し、そして溶剤を真空中ロータリ
ー・エバポレーターで除去すると、 4.7ｇの生成物が得
られた。固体をジクロロメタン（20mL）に溶解し、濾過
し、そして溶剤を除去した。この処理を更に１回繰り返
すと、 3.0ｇ（収率64％）の生成物が得られた。C26H26
N3O6についての分析計算値：Ｃ,65.54；Ｈ, 5.50；Ｎ,
8.82。実測値：Ｃ,62.38；Ｈ, 5.47；Ｎ,11.02。
【００２０】例３ Ｎ−〔３−（４−スクシンイミドキシカルボニルブチル
アミド）プロピル〕カルバマゼピン
アミド）プロピル〕カルバマゼピン
【００２１】
【化６】
【００２２】工程１：Ｎ−〔３−（４−カルボキシブチ
ルアミド）プロピル〕カルバマゼピン Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバマゼピン臭化水素酸
塩（ 4.8ｇ, 0.0128モル）を、例２の工程３に記載の処
理方法により無水グルタル酸（ 1.5ｇ, 0.0128モル）、
トリエチルアミン（ 1.4ｇ, 0.014モル）で処理した。
ルアミド）プロピル〕カルバマゼピン Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバマゼピン臭化水素酸
塩（ 4.8ｇ, 0.0128モル）を、例２の工程３に記載の処
理方法により無水グルタル酸（ 1.5ｇ, 0.0128モル）、
トリエチルアミン（ 1.4ｇ, 0.014モル）で処理した。
【００２３】工程２：Ｎ−〔３−（４−スクシンイミド
キシカルボニルブチルアミド）プロピル〕カルバマゼピ
ン Ｎ−〔３−（４−カルボキシブチルアミド）プロピル〕
カルバマゼピンを、例２の工程４に記載の方法によりＮ
−ヒドロキシスクシンイミドで処理すると生成物が得ら
れた。C27H28N4O6についての分析計算値：Ｃ,64.28；
Ｈ, 5.59；Ｎ,11.10。実測値：Ｃ,63.84；Ｈ, 5.72；
Ｎ,10.89。
キシカルボニルブチルアミド）プロピル〕カルバマゼピ
ン Ｎ−〔３−（４−カルボキシブチルアミド）プロピル〕
カルバマゼピンを、例２の工程４に記載の方法によりＮ
−ヒドロキシスクシンイミドで処理すると生成物が得ら
れた。C27H28N4O6についての分析計算値：Ｃ,64.28；
Ｈ, 5.59；Ｎ,11.10。実測値：Ｃ,63.84；Ｈ, 5.72；
Ｎ,10.89。
【００２４】例４ Ｎ−〔６−（４−スクシンイミドキシカルボニルブチル
アミド）ヘキシル〕カルバマゼピン
アミド）ヘキシル〕カルバマゼピン
【００２５】
【化７】
【００２６】工程１：Ｎ−〔６−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）ヘキシル〕カルバマゼピン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− 1,3−プロパンジアミ
ンの代わりにＮ−ベンジルオキシカルボニル− 1,6−ヘ
キサンジアミンを使用したことを除いて、この物質を例
２，工程１に概説した方法を用いて製造すると、生成物
11.0ｇ（収率94％）が得られた。酢酸エチル／ペンタン
（１：１）から結晶化することにより純物質が得られ
た。
ボニルアミノ）ヘキシル〕カルバマゼピン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− 1,3−プロパンジアミ
ンの代わりにＮ−ベンジルオキシカルボニル− 1,6−ヘ
キサンジアミンを使用したことを除いて、この物質を例
２，工程１に概説した方法を用いて製造すると、生成物
11.0ｇ（収率94％）が得られた。酢酸エチル／ペンタン
（１：１）から結晶化することにより純物質が得られ
た。
【００２７】工程２：Ｎ−（６−アミノヘキシル）カル
バマゼピン臭化水素酸塩 Ｎ−〔３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−〔６−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）ヘキシル〕カルバマゼピンを使
用したことを除いて、この物質を例２，工程２に概説し
た方法を用いて製造すると、生成物 8.5ｇ（収率 100
％）が得られた。
バマゼピン臭化水素酸塩 Ｎ−〔３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−〔６−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）ヘキシル〕カルバマゼピンを使
用したことを除いて、この物質を例２，工程２に概説し
た方法を用いて製造すると、生成物 8.5ｇ（収率 100
％）が得られた。
【００２８】工程３：Ｎ−〔６−（４−カルボキシブチ
ルアミド）ヘキシル〕カルバマゼピン Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバマゼピン臭化水素酸
塩及び無水琥珀酸の代わりに、それぞれＮ−（６−アミ
ノヘキシル）カルバマゼピン臭化水素酸塩及び無水グル
タル酸を使用したことを除いて、この物質を例２，工程
３に概説した方法を用いて製造した。生成物をジクロロ
メタン／酢酸エチル（１：１）から結晶化した。
ルアミド）ヘキシル〕カルバマゼピン Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバマゼピン臭化水素酸
塩及び無水琥珀酸の代わりに、それぞれＮ−（６−アミ
ノヘキシル）カルバマゼピン臭化水素酸塩及び無水グル
タル酸を使用したことを除いて、この物質を例２，工程
３に概説した方法を用いて製造した。生成物をジクロロ
メタン／酢酸エチル（１：１）から結晶化した。
【００２９】工程４：Ｎ−〔６−（４−スクシンイミド
キシカルボニルブチルアミド）ヘキシル〕カルバマゼピ
ン Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロピオンアミド）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−〔６−（４−カルボ
キシブチルアミド）ヘキシル〕カルバマゼピンを使用し
たことを除いて、この物質を例２，工程４に概説した方
法を用いて製造した。C30H34N4O6についての分析計算
値：Ｃ,65.92；Ｈ, 6.27；Ｎ,10.25。実測値：Ｃ,65.2
0；Ｈ, 6.19；Ｎ,10.02。
キシカルボニルブチルアミド）ヘキシル〕カルバマゼピ
ン Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロピオンアミド）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−〔６−（４−カルボ
キシブチルアミド）ヘキシル〕カルバマゼピンを使用し
たことを除いて、この物質を例２，工程４に概説した方
法を用いて製造した。C30H34N4O6についての分析計算
値：Ｃ,65.92；Ｈ, 6.27；Ｎ,10.25。実測値：Ｃ,65.2
0；Ｈ, 6.19；Ｎ,10.02。
【００３０】例５ ５−〔４−（４−スクシンイミドキシカルボニルブチリ
ル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕アゼピン
ル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕アゼピン
【００３１】
【化８】
【００３２】工程１：５−〔４−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕アゼピン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− 1,3−プロパンジアミ
ンの代わりに１−ピペラジンカルボン酸ベンジルエステ
ルを使用したことを除いて、この物質を例２の工程１に
概説した方法を用いて製造した。化合物をエチルエーテ
ル（10mL）に溶解し、そして石油エーテルを曇点まで添
加した。混合物をフリーザー中に置き、次いで濾過する
と物質 9.3ｇが得られた。
ボニル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕アゼピン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− 1,3−プロパンジアミ
ンの代わりに１−ピペラジンカルボン酸ベンジルエステ
ルを使用したことを除いて、この物質を例２の工程１に
概説した方法を用いて製造した。化合物をエチルエーテ
ル（10mL）に溶解し、そして石油エーテルを曇点まで添
加した。混合物をフリーザー中に置き、次いで濾過する
と物質 9.3ｇが得られた。
【００３３】工程２Ａ：５−（ピペラジノカルボニル）
−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン臭化水素酸塩 工程２Ｂ：５−〔４−（４−カルボキシブチリル）ピペ
ラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピ
ン 工程２のＮ−〔３−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピル〕カルバマゼピンの代わりに５−〔４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジノカルボニル〕
−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピンを使用して出発
し、従って工程２の生成物の代わりに５−（ピペラジノ
カルボニル）−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン臭化
水素酸塩を生成し、そして工程３の方法では無水琥珀酸
の代わりに無水グルタル酸を使用したことを除いて、こ
れらの物質を例２の工程２及び３に概説した方法を用い
て製造した。残渣（２Ｂ）を酢酸エチル（10mL）及び石
油エーテル（２mL）から結晶化し、フリーザーに置き、
そして濾過するとこの酸が得られた。
−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン臭化水素酸塩 工程２Ｂ：５−〔４−（４−カルボキシブチリル）ピペ
ラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピ
ン 工程２のＮ−〔３−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピル〕カルバマゼピンの代わりに５−〔４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジノカルボニル〕
−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピンを使用して出発
し、従って工程２の生成物の代わりに５−（ピペラジノ
カルボニル）−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン臭化
水素酸塩を生成し、そして工程３の方法では無水琥珀酸
の代わりに無水グルタル酸を使用したことを除いて、こ
れらの物質を例２の工程２及び３に概説した方法を用い
て製造した。残渣（２Ｂ）を酢酸エチル（10mL）及び石
油エーテル（２mL）から結晶化し、フリーザーに置き、
そして濾過するとこの酸が得られた。
【００３４】工程３：５−〔４−（３−カルボキシプロ
ピオニル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕アゼピン 無水グルタル酸の代わりに無水琥珀酸を使用したことを
除いて、この物質を例４の工程２Ｂに概説した方法を用
いて製造した。試料をジクロロメタン／酢酸エチル
（１：１）から再結晶すると純物質が得られた。
ピオニル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕アゼピン 無水グルタル酸の代わりに無水琥珀酸を使用したことを
除いて、この物質を例４の工程２Ｂに概説した方法を用
いて製造した。試料をジクロロメタン／酢酸エチル
（１：１）から再結晶すると純物質が得られた。
【００３５】工程４：５−〔４−（４−スクシンイミド
キシカルボニルブチリル）ピペラジノカルボニル〕−５
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロピオンアミド）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりに５−〔４−（カルボキシ
ブチリル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕アゼピンを使用したことを除いて、この物質
を例２，工程４に概説した方法を用いて製造すると、生
成物 4.6ｇ（収率 100％）が得られた。この物質（ 3.0
ｇ）をシリカゲルを使ったクロマトグラフィーにかけ
た。C28H28N4O6についての分析計算値：Ｃ,65.09；Ｈ,
5.47；Ｎ,10.85。実測値：Ｃ,64.87；Ｈ, 5.99；Ｎ,10.
62。
キシカルボニルブチリル）ピペラジノカルボニル〕−５
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロピオンアミド）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりに５−〔４−（カルボキシ
ブチリル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕アゼピンを使用したことを除いて、この物質
を例２，工程４に概説した方法を用いて製造すると、生
成物 4.6ｇ（収率 100％）が得られた。この物質（ 3.0
ｇ）をシリカゲルを使ったクロマトグラフィーにかけ
た。C28H28N4O6についての分析計算値：Ｃ,65.09；Ｈ,
5.47；Ｎ,10.85。実測値：Ｃ,64.87；Ｈ, 5.99；Ｎ,10.
62。
【００３６】例６ ５−〔４−（３−スクシンイミドキシカルボニルプロピ
オニル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕アゼピン
オニル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕アゼピン
【００３７】
【化９】
【００３８】Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロピオンア
ミド）プロピル〕カルバマゼピンの代わりに５−〔４−
（３−カルボキシプロピオニル）ピペラジノカルボニ
ル〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピンを使用したこ
とを除いて、この物質を例２，工程４に概説した方法を
用いて製造した。試料をジクロロメタン（35mL）及び酢
酸エチル（８mL）から再結晶すると、 135〜140 ℃で融
解する物質が得られた。C27H26N4O6についての分析計算
値：Ｃ,64.33；Ｈ, 5.22；Ｎ,11.15。実測値：Ｃ,62.4
6；Ｈ, 5.29；Ｎ,10.82。
ミド）プロピル〕カルバマゼピンの代わりに５−〔４−
（３−カルボキシプロピオニル）ピペラジノカルボニ
ル〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピンを使用したこ
とを除いて、この物質を例２，工程４に概説した方法を
用いて製造した。試料をジクロロメタン（35mL）及び酢
酸エチル（８mL）から再結晶すると、 135〜140 ℃で融
解する物質が得られた。C27H26N4O6についての分析計算
値：Ｃ,64.33；Ｈ, 5.22；Ｎ,11.15。実測値：Ｃ,62.4
6；Ｈ, 5.29；Ｎ,10.82。
【００３９】例７ Ｎ−（４−スクシンイミドキシカルボニルブチル）カル
バマゼピン
バマゼピン
【００４０】
【化１０】
【００４１】工程１：Ｎ−（４−メトキシカルボニルブ
チル）カルバマゼピン テトラヒドロフラン（ 400mL）中、水素化ナトリウム
（ 6.0ｇ, 0.2モル，80％）及びカルバマゼピン（40.0
ｇ, 0.17モル）の混合物に、30分間に亘ってテトラヒド
ロフラン（ 100mL）中５−ブロモ吉草酸メチル（39.0
ｇ, 0.19モル）を添加した。混合物を周囲温度で３日間
攪拌し、次いで濃塩酸（ 100mL）を含有する氷中に注ぎ
入れた。水性溶液をジクロロメタン（ 200×３）で抽出
し、そして合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶
液（ 200mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（ 200
mL）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過しそして真空中ロータリー・エバポレーターで溶剤
を除去した。残渣にエチルエーテル（ 100mL）を添加し
た。混合物をフリーザー（−16℃）に置き、そして濾過
すると、白色固体が得られた。
チル）カルバマゼピン テトラヒドロフラン（ 400mL）中、水素化ナトリウム
（ 6.0ｇ, 0.2モル，80％）及びカルバマゼピン（40.0
ｇ, 0.17モル）の混合物に、30分間に亘ってテトラヒド
ロフラン（ 100mL）中５−ブロモ吉草酸メチル（39.0
ｇ, 0.19モル）を添加した。混合物を周囲温度で３日間
攪拌し、次いで濃塩酸（ 100mL）を含有する氷中に注ぎ
入れた。水性溶液をジクロロメタン（ 200×３）で抽出
し、そして合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶
液（ 200mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（ 200
mL）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過しそして真空中ロータリー・エバポレーターで溶剤
を除去した。残渣にエチルエーテル（ 100mL）を添加し
た。混合物をフリーザー（−16℃）に置き、そして濾過
すると、白色固体が得られた。
【００４２】工程２：Ｎ−（４−カルボキシブチル）カ
ルバマゼピン Ｎ−（４−メトキシカルボニルブチル）カルバマゼピン
（ 6.3ｇ, 0.18モル）をｐ−ジオキサン（ 120mL) 、水
（25mL）及び濃塩酸（50mL）に溶解した。溶液を２時間
還流し、次いで周囲温度で攪拌した。この混合物に飽和
塩化ナトリウム溶液（ 100mL）を添加し、そして混合物
をジクロロメタン（ 300mL×３）で抽出した。合わせた
有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（ 100mL）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして溶剤
を除去した。残渣をジクロロメタン（ 175mL) に溶解
し、そして酢酸エチル（ 100mL）を添加した。混合物を
フリーザー（−16℃）に置き、次いで濾過した。
ルバマゼピン Ｎ−（４−メトキシカルボニルブチル）カルバマゼピン
（ 6.3ｇ, 0.18モル）をｐ−ジオキサン（ 120mL) 、水
（25mL）及び濃塩酸（50mL）に溶解した。溶液を２時間
還流し、次いで周囲温度で攪拌した。この混合物に飽和
塩化ナトリウム溶液（ 100mL）を添加し、そして混合物
をジクロロメタン（ 300mL×３）で抽出した。合わせた
有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（ 100mL）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして溶剤
を除去した。残渣をジクロロメタン（ 175mL) に溶解
し、そして酢酸エチル（ 100mL）を添加した。混合物を
フリーザー（−16℃）に置き、次いで濾過した。
【００４３】工程３：Ｎ−（４−スクシンイミドキシカ
ルボニルブチル）カルバマゼピン Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロピオンアミド）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−（４−カルボキシブ
チル）カルバマゼピンを使用したことを除いて、この物
質を例２，工程４に概説した方法を用いて製造した。C
24H23N3O5についての分析計算値：Ｃ,66.50；Ｈ, 5.3
5；Ｎ, 9.69。実測値：Ｃ,65.82；Ｈ, 5.58；Ｎ, 9.3
7。
ルボニルブチル）カルバマゼピン Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロピオンアミド）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−（４−カルボキシブ
チル）カルバマゼピンを使用したことを除いて、この物
質を例２，工程４に概説した方法を用いて製造した。C
24H23N3O5についての分析計算値：Ｃ,66.50；Ｈ, 5.3
5；Ｎ, 9.69。実測値：Ｃ,65.82；Ｈ, 5.58；Ｎ, 9.3
7。
【００４４】例８ Ｎ−｛４−〔４−（３−スクシンイミドキシカルボニル
プロピオニル）ピペラジノカルボニル〕ブチル｝カルバ
マゼピン
プロピオニル）ピペラジノカルボニル〕ブチル｝カルバ
マゼピン
【００４５】
【化１１】
【００４６】工程１：Ｎ−〔４−（４−ベンジルオキシ
カルボニルピペラジノカルボニル）ブチル｝カルバマゼ
ピン テトラヒドロフラン（ 100mL）中のＮ−（４−カルボキ
シブチル）カルバマゼピン（ 3.4ｇ，0.01モル）及び
1,1′−カルボニルジイミダゾール（ 2.1ｇ, 0.0125モ
ル）の混合物を周囲温度で30分間攪拌した。この混合物
に室温で30分間に渡りテトラヒドロフラン（ 100mL）中
の１−ピペラジンカルボン酸ベンジルエステル（2.75
ｇ, 0.0125モル）を添加した。20時間後、ジクロロメタ
ン（ 300mL）を添加し、そして有機溶液を５％塩酸溶液
（ 100mL×３）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（ 100mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（ 100m
L）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過しそして真空中ロータリー・エバポレーターで溶剤
を除去した。この物質を次工程でそのまま使用した。
カルボニルピペラジノカルボニル）ブチル｝カルバマゼ
ピン テトラヒドロフラン（ 100mL）中のＮ−（４−カルボキ
シブチル）カルバマゼピン（ 3.4ｇ，0.01モル）及び
1,1′−カルボニルジイミダゾール（ 2.1ｇ, 0.0125モ
ル）の混合物を周囲温度で30分間攪拌した。この混合物
に室温で30分間に渡りテトラヒドロフラン（ 100mL）中
の１−ピペラジンカルボン酸ベンジルエステル（2.75
ｇ, 0.0125モル）を添加した。20時間後、ジクロロメタ
ン（ 300mL）を添加し、そして有機溶液を５％塩酸溶液
（ 100mL×３）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（ 100mL）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（ 100m
L）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過しそして真空中ロータリー・エバポレーターで溶剤
を除去した。この物質を次工程でそのまま使用した。
【００４７】工程２Ａ：Ｎ−（４−ピペラジノカルボニ
ルブチル）カルバマゼピン臭化水素酸塩 工程２Ｂ：Ｎ−｛４−〔４−（３−カルボキシプロピオ
ニル）ピペラジノカルボニル〕ブチル｝カルバマゼピン 例８の工程２ＡでＮ−〔３−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）プロピル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−
〔４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジノカル
ボニル）ブチル〕カルバマゼピンを使用して出発し、次
いで例８の工程２Ｂで例２の工程２の生成物の代わりに
例８の工程２Ａからの生成物を使用したことを除いて、
例２の工程２及び３に概説した方法を用いて上記物質を
調製した。
ルブチル）カルバマゼピン臭化水素酸塩 工程２Ｂ：Ｎ−｛４−〔４−（３−カルボキシプロピオ
ニル）ピペラジノカルボニル〕ブチル｝カルバマゼピン 例８の工程２ＡでＮ−〔３−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）プロピル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−
〔４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジノカル
ボニル）ブチル〕カルバマゼピンを使用して出発し、次
いで例８の工程２Ｂで例２の工程２の生成物の代わりに
例８の工程２Ａからの生成物を使用したことを除いて、
例２の工程２及び３に概説した方法を用いて上記物質を
調製した。
【００４８】工程３：Ｎ−｛４−〔４−（３−スクシン
イミドキシカルボニルプロピオニル）ピペラジノカルボ
ニル〕ブチル｝カルバマゼピン Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロピオンアミド）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−｛４−〔４−（３−
カルボキシプロピオニル）ピペラジノカルボニル〕ブチ
ル｝カルバマゼピンを使用したことを除いて、この物質
を例２，工程４に概説した方法を用いて製造した。試料
をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけると分
析上純粋な物質が得られた。C32H35N5O7についての分析
計算値：Ｃ,63.88；Ｈ, 5.86；Ｎ,11.64。実測値：Ｃ,6
3.13；Ｈ, 6.02；Ｎ,11.06。
イミドキシカルボニルプロピオニル）ピペラジノカルボ
ニル〕ブチル｝カルバマゼピン Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロピオンアミド）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−｛４−〔４−（３−
カルボキシプロピオニル）ピペラジノカルボニル〕ブチ
ル｝カルバマゼピンを使用したことを除いて、この物質
を例２，工程４に概説した方法を用いて製造した。試料
をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけると分
析上純粋な物質が得られた。C32H35N5O7についての分析
計算値：Ｃ,63.88；Ｈ, 5.86；Ｎ,11.64。実測値：Ｃ,6
3.13；Ｈ, 6.02；Ｎ,11.06。
【００４９】例９ Ｎ−｛４−〔３−（４−スクシンイミドキシカルボニル
ブチルアミド）プロピルアミノカルボニル〕ブチル｝カ
ルバマゼピン 工程１：Ｎ−〔４−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピルアミノカルボニル）ブチル〕カルバマゼピ
ン １−ピペラジンカルボン酸ベンジルエステルの代わりに
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− 1,3−プロパンジアミ
ンを使用したことを除いて、この物質を例８の工程１に
概説した方法を用いて製造した。残渣をエチルエーテル
（８mL）、アセトン（４mL）及び石油エーテル（３mL）
で処理し、フリーザー（−16℃）中に置き、そして濾過
すると生成物が得られた。
ブチルアミド）プロピルアミノカルボニル〕ブチル｝カ
ルバマゼピン 工程１：Ｎ−〔４−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピルアミノカルボニル）ブチル〕カルバマゼピ
ン １−ピペラジンカルボン酸ベンジルエステルの代わりに
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− 1,3−プロパンジアミ
ンを使用したことを除いて、この物質を例８の工程１に
概説した方法を用いて製造した。残渣をエチルエーテル
（８mL）、アセトン（４mL）及び石油エーテル（３mL）
で処理し、フリーザー（−16℃）中に置き、そして濾過
すると生成物が得られた。
【００５０】工程２Ａ：Ｎ−〔４−（３−アミノプロピ
ルアミノカルボニル）ブチル〕カルバマゼピン臭化水素
酸塩 工程２Ｂ：Ｎ−｛４−〔３−（４−カルボキシブチルア
ミド）プロピルアミノカルボニル〕ブチル｝カルバマゼ
ピン 工程２のＮ−〔３−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−〔４−
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルアミノ
カルボニル）ブチル〕カルバマゼピンを使用し、工程３
のＮ−（３−アミノプロピル）カルバマゼピン臭化水素
酸塩の代わりにＮ−〔４−（３−アミノプロピルアミノ
カルボニル）ブチル〕カルバマゼピン臭化水素酸塩を使
用し、そして無水琥珀酸の代わりに無水グルタル酸を使
用したことを除いて、これらの物質を例２の工程２及び
３に概説した方法を用いて製造すると、生成物、収量
2.6ｇ（収率44％）が得られた。固体をメタノール（４m
L）及び酢酸エチル（15mL）から再結晶すると純物質が
得られた。
ルアミノカルボニル）ブチル〕カルバマゼピン臭化水素
酸塩 工程２Ｂ：Ｎ−｛４−〔３−（４−カルボキシブチルア
ミド）プロピルアミノカルボニル〕ブチル｝カルバマゼ
ピン 工程２のＮ−〔３−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロピル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−〔４−
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルアミノ
カルボニル）ブチル〕カルバマゼピンを使用し、工程３
のＮ−（３−アミノプロピル）カルバマゼピン臭化水素
酸塩の代わりにＮ−〔４−（３−アミノプロピルアミノ
カルボニル）ブチル〕カルバマゼピン臭化水素酸塩を使
用し、そして無水琥珀酸の代わりに無水グルタル酸を使
用したことを除いて、これらの物質を例２の工程２及び
３に概説した方法を用いて製造すると、生成物、収量
2.6ｇ（収率44％）が得られた。固体をメタノール（４m
L）及び酢酸エチル（15mL）から再結晶すると純物質が
得られた。
【００５１】工程３：Ｎ−｛４−〔３−（４−スクシン
イミドキシカルボニルブチルアミド）プロピルアミノカ
ルボニル〕ブチル｝カルバマゼピン Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロピオンアミド）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−｛４−〔３−（４−
カルボキシブチルアミド）プロピルアミノカルボニル〕
ブチル｝カルバマゼピンを使用したことを除いて、この
物質を例２の工程４に概説した方法を用いて製造した。
試料をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると
白色固体が得られた。C32H37N5O7についての分析計算
値：Ｃ,63.67；Ｈ, 6.18；Ｎ,11.60。実測値：Ｃ,61.7
4；Ｈ, 6.21；Ｎ,10.77。
イミドキシカルボニルブチルアミド）プロピルアミノカ
ルボニル〕ブチル｝カルバマゼピン Ｎ−〔３−（３−カルボキシプロピオンアミド）プロピ
ル〕カルバマゼピンの代わりにＮ−｛４−〔３−（４−
カルボキシブチルアミド）プロピルアミノカルボニル〕
ブチル｝カルバマゼピンを使用したことを除いて、この
物質を例２の工程４に概説した方法を用いて製造した。
試料をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけると
白色固体が得られた。C32H37N5O7についての分析計算
値：Ｃ,63.67；Ｈ, 6.18；Ｎ,11.60。実測値：Ｃ,61.7
4；Ｈ, 6.21；Ｎ,10.77。
【００５２】発明の更なる具体的態様 本発明の具体的態様を、特許請求の範囲に関連して更に
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００５３】態様１．次の構造Ｉ：
【化３】
【００５４】〔上式中、Ｒは水素又は炭素原子数１〜６
の低級アルキルを表し、Ｒ1 は１，４−ピペラジニレ
ン、２，５−ジメチル−１，４−ピペラジニレン、１，
３−イミダゾリジニレン及び１，４−ヘキサヒドロジア
ゼピニレンより選ばれた複素環式基を形成するのに十分
な炭素原子数１〜３のアルキレンであり、Ｒ2 ，Ｒ3 ，
Ｒ4 及びＲ5 は、各々独立して炭素原子数２〜10のアル
キレン基、又はフェニレン基を表し、Ｒ6 はエチレン又
はｏ−フェニレンであり、Ｒ7 は水素又はメチルであ
り、各Ｚは独立して−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＲ−を表
し、ここでＲは水素又は炭素原子数１〜６の低級アルキ
ルを表し、ｌは０，１又は２であり、ｍは１又は２であ
り、ｎは０，１又は２であり、そして (i) ２つの末端カルボニル炭素原子間の連結鎖中に存在
する原子であって末端カルボニルの酸素原子と炭素原子
を含む原子の総数が８〜40であり、 (ii)括弧内成分、ｌ、ｍ及びｎは任意の順序で存在する
ことができ、そして (iii) Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 のうち１つだけがフェ
ニレンであることができる〕を有するカルバマゼピン類
似体（請求項１）。
の低級アルキルを表し、Ｒ1 は１，４−ピペラジニレ
ン、２，５−ジメチル−１，４−ピペラジニレン、１，
３−イミダゾリジニレン及び１，４−ヘキサヒドロジア
ゼピニレンより選ばれた複素環式基を形成するのに十分
な炭素原子数１〜３のアルキレンであり、Ｒ2 ，Ｒ3 ，
Ｒ4 及びＲ5 は、各々独立して炭素原子数２〜10のアル
キレン基、又はフェニレン基を表し、Ｒ6 はエチレン又
はｏ−フェニレンであり、Ｒ7 は水素又はメチルであ
り、各Ｚは独立して−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＲ−を表
し、ここでＲは水素又は炭素原子数１〜６の低級アルキ
ルを表し、ｌは０，１又は２であり、ｍは１又は２であ
り、ｎは０，１又は２であり、そして (i) ２つの末端カルボニル炭素原子間の連結鎖中に存在
する原子であって末端カルボニルの酸素原子と炭素原子
を含む原子の総数が８〜40であり、 (ii)括弧内成分、ｌ、ｍ及びｎは任意の順序で存在する
ことができ、そして (iii) Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 のうち１つだけがフェ
ニレンであることができる〕を有するカルバマゼピン類
似体（請求項１）。
【００５５】態様２．上記構造Ｉにおいて、Ｒ1 がエチ
レンを表し、それによって、それが結合される原子と共
に、１，４−ピペラジニレン環基を形成し、Ｒ2 ，
Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 が、各々独立してメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンチレンを
表し、そしてＲ6 がエチレンを表し、それによってスク
シンイミドキシカルボニルを形成する具体的態様１のカ
ルバマゼピン類似体。
レンを表し、それによって、それが結合される原子と共
に、１，４−ピペラジニレン環基を形成し、Ｒ2 ，
Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 が、各々独立してメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンチレンを
表し、そしてＲ6 がエチレンを表し、それによってスク
シンイミドキシカルボニルを形成する具体的態様１のカ
ルバマゼピン類似体。
【００５６】態様３．上記構造Ｉが、５−〔４−（４−
スクシンイミドキシカルボニルブチリル）ピペラジノカ
ルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン、５−
〔４−（３−スクシンイミドキシカルボニルプロピオニ
ル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕アゼピン、及びＮ−｛４−〔４−（３−スクシンイ
ミドキシカルボニルプロピオニル）ピペラジノカルボニ
ル〕ブチル｝カルバマゼピンから成る群より選ばれる、
具体的態様１のカルバマゼピン類似体。
スクシンイミドキシカルボニルブチリル）ピペラジノカ
ルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン、５−
〔４−（３−スクシンイミドキシカルボニルプロピオニ
ル）ピペラジノカルボニル〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕アゼピン、及びＮ−｛４−〔４−（３−スクシンイ
ミドキシカルボニルプロピオニル）ピペラジノカルボニ
ル〕ブチル｝カルバマゼピンから成る群より選ばれる、
具体的態様１のカルバマゼピン類似体。
【００５７】
【発明の効果】本発明の薬剤ハプテン類似体の使用によ
り、幾つかの利点が認められた。カルバマゼピン核と活
性エステル基の間に短い連結鎖を有するカルバマゼピン
類似体の活性エステルは、有用な固定化抗体と共に使用
するための標識薬剤ハプテン類似体を製造するのに十分
な位ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）と反応性で
あった。活性エステル基とカルバマゼピン核の間に長い
連結鎖を有するハプテンは、試験したすべての固定化抗
体により結合され得る標識を提供した。アミド結合を含
有する連結基の安定性は、加水分解に対して安定であ
る。本発明者らは、酵素標識、例えば、西洋ワサビペル
オキシダーゼ（ＨＲＰ）と迅速に且つ完全に縮合できる
活性エステル基、特にスクシンイミドキシカルボニル基
を含有するカルバマゼピン類似体を製造した。また別の
標識、例えば、可視色素、蛍光色素及び放射性物質など
も、本発明の類似体にそれらの標識を共有結合せしめる
ことにより使用できる。
り、幾つかの利点が認められた。カルバマゼピン核と活
性エステル基の間に短い連結鎖を有するカルバマゼピン
類似体の活性エステルは、有用な固定化抗体と共に使用
するための標識薬剤ハプテン類似体を製造するのに十分
な位ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）と反応性で
あった。活性エステル基とカルバマゼピン核の間に長い
連結鎖を有するハプテンは、試験したすべての固定化抗
体により結合され得る標識を提供した。アミド結合を含
有する連結基の安定性は、加水分解に対して安定であ
る。本発明者らは、酵素標識、例えば、西洋ワサビペル
オキシダーゼ（ＨＲＰ）と迅速に且つ完全に縮合できる
活性エステル基、特にスクシンイミドキシカルボニル基
を含有するカルバマゼピン類似体を製造した。また別の
標識、例えば、可視色素、蛍光色素及び放射性物質など
も、本発明の類似体にそれらの標識を共有結合せしめる
ことにより使用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−109724（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−87223（ＪＰ，Ａ) 米国特許4442204（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 下記構造（Ｉ）： 【化１】 〔上式中、 Ｒは水素又は炭素原子数１〜６の低級アルキルを表し、 Ｒ 1 は１，４−ピペラジニレン、２，５−ジメチル−
１，４−ピペラジニレン、１，３−イミダゾリジニレン
及び１，４−ヘキサヒドロジアゼピニレンより選ばれた
複素環式基を形成するのに十分な炭素原子数１〜３のア
ルキレンであり、 Ｒ 2 ，Ｒ 3 ，Ｒ 4 及びＲ 5 は、各々独立して炭素原子数
２〜10のアルキレン基、又はフェニレン基を表し、 Ｒ 6 はエチレン又はｏ−フェニレンであり、 Ｒ 7 は水素又はメチルであり、 各Ｚは独立して−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＮＲ−を表し、こ
こでＲは水素又は炭素原子数１〜６の低級アルキルを表
し、 ｌは０，１又は２であり、 ｍは１又は２であり、 ｎは０，１又は２であり、そして (i) 末端カルボニル炭素原子間の連結鎖中に存在する原
子であって末端カルボニルの酸素原子と炭素原子を含む
原子の総数が８〜40であり、 (ii)括弧内成分、ｌ、ｍ及びｎは任意の順序で存在する
ことができ、そして (iii) Ｒ 2 ，Ｒ 3 ，Ｒ 4 及びＲ 5 のうち１つだけがフェ
ニレンであることができる〕を有するカルバマゼピン類
似体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/926,205 US5395933A (en) | 1992-08-07 | 1992-08-07 | Carbamazepine hapten analogues |
| US926205 | 1992-08-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06206871A JPH06206871A (ja) | 1994-07-26 |
| JP3022943B2 true JP3022943B2 (ja) | 2000-03-21 |
Family
ID=25452889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5193289A Expired - Lifetime JP3022943B2 (ja) | 1992-08-07 | 1993-08-04 | 新規カルバマゼピンハプテン類似体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5395933A (ja) |
| EP (1) | EP0583820B1 (ja) |
| JP (1) | JP3022943B2 (ja) |
| AT (1) | ATE214698T1 (ja) |
| DE (1) | DE69331721T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US8563713B2 (en) | 2011-03-02 | 2013-10-22 | Guangzhou Kingmed Center for Clinical Laboratory | Antibodies specific to carbamazepine |
| GB201110164D0 (en) | 2011-06-16 | 2011-07-27 | Randox Lab Ltd | Sensitive and generic antibodies with multiple applications |
| CN102768284B (zh) * | 2012-08-01 | 2015-05-06 | 苏州博源医疗科技有限公司 | 一种卡马西平均相酶免疫检测试剂的制备方法 |
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| EP2888285B1 (en) | 2012-08-21 | 2024-04-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Antibodies to aripiprazole haptens and use thereof |
| EP3385284B1 (en) | 2012-08-21 | 2020-02-26 | Janssen Pharmaceutica NV | Antibodies to quetiapine haptens and use thereof |
| PT2888592T (pt) | 2012-08-21 | 2018-01-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticorpos contra a quetiapina e sua utilização |
| EP2888257B1 (en) | 2012-08-21 | 2017-08-02 | Janssen Pharmaceutica NV | Haptens of quetiapine for use in immunoassays |
| US9751953B2 (en) | 2012-08-21 | 2017-09-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to risperidone haptens and use thereof |
| PT3354751T (pt) | 2012-08-21 | 2019-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticorpos contra aripiprazole e seu uso |
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| CA2882560C (en) | 2012-08-21 | 2020-10-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Haptens of risperidone and paliperidone for use in immunoassays |
| PL3321254T3 (pl) | 2012-08-21 | 2021-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hapteny arypiprazolu i ich zastosowanie w testach immunologicznych |
| EP2888593B1 (en) | 2012-08-21 | 2018-09-19 | Janssen Pharmaceutica NV | Antibodies to risperidone and use thereof |
| CA2882490A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Antibodies to paliperidone and use thereof |
| JP6216926B2 (ja) | 2012-08-21 | 2017-10-25 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | オランザピンに対する抗体及びその使用 |
| US10444250B2 (en) | 2015-12-17 | 2019-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antibodies to risperidone and use thereof |
| AU2016370853A1 (en) | 2015-12-17 | 2018-06-07 | Saladax Biomedical Inc. | Antibodies to quetiapine and use thereof |
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| JPS5687559A (en) * | 1979-12-18 | 1981-07-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Novel succinic acid amide derivative and its preparation |
| JPS57109724A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Novel hapten antigen and its preparation |
| CA1248086A (en) * | 1981-12-11 | 1989-01-03 | Stephen D. Stroupe | Fluorescence polarization immunoassay |
| US4559173A (en) * | 1983-11-04 | 1985-12-17 | Abbott Laboratories | N-substituted dibenz[b,f]azepine salts |
-
1992
- 1992-08-07 US US07/926,205 patent/US5395933A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-04 EP EP93202306A patent/EP0583820B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 DE DE69331721T patent/DE69331721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 AT AT93202306T patent/ATE214698T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 JP JP5193289A patent/JP3022943B2/ja not_active Expired - Lifetime
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|---|---|
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| JPH06206871A (ja) | 1994-07-26 |
| ATE214698T1 (de) | 2002-04-15 |
| US5395933A (en) | 1995-03-07 |
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| DE69331721T2 (de) | 2002-10-10 |
| EP0583820B1 (en) | 2002-03-20 |
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