JP2981026B2 - 光学活性脂肪族カルボン酸の製造 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は光学活性カルボン酸の製造に関す
るものである。より特定的には、本発明はまずこの種の
物質のジアステレオマー塩を形成させ、ついでこのジア
ステレオマー塩を分離することによる脂肪族カルボン酸
の製造に関するものである。

【０００２】アルコールをカルボキシル化して出発物質
より１個または 2 個以上多い炭素原子を有するカルボ
ン酸を形成させ得ることは公知の事実である。この種の
カルボキシル化においては、一酸化炭素またはその水素
との混合物が使用されており、温度および圧力に関する
反応条件、ならびに反応に影響を与える触媒は広い範囲
で変えられている。たとえば米国特許第 2,805,248 号
および 4,356,953 号を参照されたい。

【０００３】上記の先行技術の反応の成果を挙げ得る利
用はプロフェン型の化合物（アリール置換プロピオン酸
およびそのエステル）を製造することができるが、これ
らの化合物の商業的製造に最も受け入れられる方法は対
応するケトン、すなわち、2-(4'-イソブチルフェニル)-
プロピオン酸用には 4-イソブチルアセトフェノンから
出発する。たとえば、いずれもブーツ社（Boots Compan
y）に与えられた英国特許第 971,700 号および相当する
米国特許第 3,385,886 号は、その方法の第１段階がフ
ェニルアルカンと塩化アセチルとの塩化アルミニウムの
存在下におけるアルキルフェニルアセトフェノンを製造
する反応であり、ついで、これをこれに続く所望の誘導
体を製造するための反応の系列のいずれかにかける、フ
ェニルアルカン誘導体の製造を示している。

【０００４】1980 年 2 月 27 日付で公刊された三菱油
化社の日本特開昭 55[1980]-27147 は、アリール置換ア
ルコール、たとえば 1-(4'-イソブチルフェニル)-エタ
ノールと一酸化炭素および水との、フッ化水素触媒の存
在下における反応によるアリール置換カルボン酸、たと
えば α-(4'-イソブチルフェニル)-プロピオン酸の形成
を開示している。

【０００５】1984 年 6 月１日に公刊された三菱油化社
の日本特開昭 59[1984]-95238 は、そのアリール基がフ
ェニル酢酸誘導体のものと同一である α-アリール置換
エタノールが可能であるベンジルアルコール誘導体を一
酸化炭素および水、アルコールまたはフェノールと、パ
ラジウム触媒の存在下に反応させることによるフェニル
酢酸誘導体、たとえばそのアリール基に少なくとも１種
のアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシルまたはア
ミノ基を電子供与体置換基として含有するフェニル基が
可能である α-アリール置換プロピオン酸の形成を示唆
している。酸性化合物、たとえば塩化水素を副次的な触
媒として添加することができ、溶媒、たとえばベンゼン
を使用することもできる。これらの開示は、イブプロフ
ェン（発明の範囲には含まれていない）が得られる比較
例を包含している。

【０００６】1984 年 6 月１日に公刊された三菱油化社
の日本特開昭 59[1984]-95239 は、α-(6-メトキシ-2-
ナフチル)-エチルアルコールをパラジウム触媒および酸
性物質、たとえば塩化水素の存在下に一酸化炭素および
水と反応させることによる α-(6-メトキシ-2-ナフチ
ル)-プロピオン酸の生成を開示している。この公開特許
はまた、非ハロゲン含有酸性化合物を使用するならばイ
オン化可能な金属塩化物を反応に添加することが望まし
いと述べている。

【０００７】バデリー（Baddely）ら，化学会誌（Journ
alof the Chmical Society）， 4943 − 4945［1956］
は、触媒として塩化アルミニウムを用いるイソブチルベ
ンゼンと塩化アセチルとのフリーデル−クラフツアセチ
ル化による 4'-イソブチルアセトフェノン の製造を 49
45 ページに開示している。

【０００８】日本公開特許（早期公開）第 60[1985]-18
8,643 号は、無水酢酸とフッ化水素との反応により製造
したフッ化アセチルをアセチル化剤として用い、触媒と
してフッ化水素と三フッ化ホウ素との組合わせを用いる
イソブチルベンゼンのアセチル化による ｐ-イソブチル
アセトフェノンの製造を開示している。

【０００９】1978 年 9 月 4 日付で公刊された日本特
公昭 56［1981］-35659 は、アルカノールと触媒、たと
えばパラジウムビス-(トリフェニルホスフィン）ジクロ
ロ錯体とを含有する溶液中で 1-(4'-イソブチルフェニ
ル)-エタノールを一酸化炭素で処理することによる、2-
(4'-イソブチルフェニル)-プロピオン酸エステルを製造
する無水的な方法を開示している。この溶液はまた、10
％以内の鉱酸、たとえば塩化水素を含有していてもよ
い。

【００１０】ラセミ体アリール置換脂肪族カルボン酸の
分割は文献に記載されている。カイザー（Kaiser）ら、
薬科学雑誌（J. Pharm. Sci.），65 巻，2 号，269 −
273（1976 年 2 月）は、Ｓ(＋)-イブプロフェンの Ｓ
(−)-α-メチルベンジルアミン塩を形成させ、これを濾
過により反応混合物から取り出し、これをイソプパノー
ルから、ついでメタノールから再結晶させている。3Ｎ
水性硫酸で酸性化し、エーテルで抽出したのちに、融点
50 − 52℃、［α］_D ＋57 度の、ＧＬＣ 分析により
測定して 95 ％の光学的純度を有する Ｓ(＋)-イブプロ
フェンが得られた。カイザーらの方法を使用するコック
ス（Cox）ら，薬物実験治療学雑誌（J.Pharmacol. Exp.
Ther.），232 巻，3 号，636 − 643（1985 年 3 月）
は、99 ％の Ｓ 異性体と１％の Ｒ 異性体（ｗ／ｗ）
よりなる Ｓ (＋)-イブプロフェンの製造が可能であ
った。

【００１１】ラセミ体の対掌体を分割する他の方法は、
酸とアルカロイドとの塩または同様な分割剤、たとえば
キンコニジンを製造し、ついで、右旋性異性体の塩の溶
解性がより小さい溶媒からの分別結晶化により生成物を
分割して実行することができる。ついで、この（＋）塩
を酸開裂させて純粋な対掌体を得ることができる。たと
えば、ナプロキサンおよび関連する化合物の分割に関す
る 1980 年 6 月 24 日付で付与された米国特許第 4,20
9,638 号および 1972 年１月 25 日付で付与されたアル
バレス（Alvarez）の米国特許第 3,637,767 号を参照さ
れたい。

【００１２】本発明に従えば、２−（４−イソブチルフ
エニル）−プロピオン酸のラセミ体混合物から得られる
所望の対掌体の量を増加させる方法が提供される。本件
方法は、ｉ） ２−（４−イソブチルフエニル）−プロ
ピオン酸のラセミ体混合物と有機または無機の塩基とよ
りなる塩溶液を形成させ、ii） 上記の塩溶液を上記の
有機塩基、無機塩基または有機塩基と無機塩基との混合
物より強くない塩基強度を有する対掌性の有機窒素塩基
で処理し、iii） 段階 ii）の処理で製造した反応溶液
から溶解性の小さい方のジアステレオマーの塩を沈澱さ
せ、iv） 上記のジアステレオマー塩を分離することよ
りなるものである。

【００１３】本発明記載の方法に有用な Ｃ₁ ないし Ｃ
₆ の直鎖の、または枝分かれのある脂肪族カルボン酸
は、式

【００１４】

【化１】 式中、Ｒ₁ は水素であり、Ｒ₂、Ｒ₃ および Ｒ₄ は異な
っていて、水素、または Ｃ₁ ないし Ｃ₆ の直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルキル、たとえばメチルもしく
はエチル；アラールキル、たとえばベンジル；シクロア
ルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル；アルキル置換シクロアル
キル、たとえばメチルシクロヘキシル；Ｃ₆ ないし Ｃ
₁₀ のアリール、たとえば、未置換の、またはたとえば
メチル、ジメチル、ブチル、特にイソブチル置換された
フェニル、または Ｃ₁ ないし Ｃ₄ アルキルチオ、Ｃ₁
ないし Ｃ₄ アルコキシ、シアノまたはハロたとえばフ
ルオロもしくはクロロで置換されたフェニル；Ｃ₁ ない
し Ｃ₆ の直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコキ
シ；フェノキシまたはたとえばメチル、エチル、ジメチ
ル、ブチルもしくはイソブチルで置換されたフェノキ
シ、または Ｃ₁ ないし Ｃ₄ のアルキルチオ、Ｃ₁ ない
し Ｃ₄ のアルコキシ、シアノもしくはハロで置換され
たフェノキシ；Ｃ₁ ないし Ｃ₆ のアルキルチオ、たと
えばメチルチオ；Ｃ₂ ないし Ｃ₈ のシクロアルキルチ
オ；Ｃ₆ ないし Ｃ₁₀ のアリールチオ、Ｃ₆ ないし Ｃ
₁₀ のアリールカルボニル、たとえばベンゾイル；Ｃ₄
ないし Ｃ₈ のシクロアルケニル、たとえばシクロヘキ
セニル；トリフルオロメチル；ハロ、たとえばフルオロ
もしくはクロロ；Ｃ₄ ないし Ｃ₅ のヘテロアリール、
たとえばフリル、ピロリル、チエニル；または、Ｃ₁₀
ないしＣ₁₄ のアリール、たとえばナフチル、もしくは
Ｃ₁ ないし Ｃ₄ のアルキル、たとえばメチル、Ｃ₁ な
いし Ｃ₄ のアルコキシ、たとえばエトキシ、ハロ、ま
たは未置換の、もしくはメチルもしくはハロ、特にフッ
素で置換されているフェニルにより置換されているナフ
チルであるを有する。

【００１５】式Ｉの好ましい化合物は、式

【００１６】

【化２】

【００１７】式中、Ｒ₁，Ｒ₂ および Ｒ₃ は上に定義し
たものと同様であり、Ｒ₅ および Ｒ₆ は Ｃ₁ ないし
Ｃ₄ の直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル、Ｃ₁
ないし Ｃ₄ のアルキル、Ｃ₁ ないし Ｃ₄ の直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルコキシ、またはハロであるの
ものである。

【００１８】本発明記載の方法は、特に 2-(4-イソブチ
ルフェニル)-プロピオン酸に、殊にＳ(＋）異性体を優
勢に得るために適用可能である本発明はこれらのカルボ
ン酸のラセミ体混合物（（＋）と（−）との、または右
旋性形状と左旋性形状との双方の混合物）、または対掌
体の一方を優勢に含有する混合物を用いて実施する。ラ
セミ体混合物の使用が好ましいが、この段階において
は、本件方法自体が立体異性体の一方の形状を他の形状
に転化させるものではなく、これらの両形状を分割する
のみであることを理解すべきである。さらに、異性体の
分割により一方の対掌体を大量に含有する可溶性の生成
物と他方の対掌体を大量に含有する不溶性の生成物とを
生ずるので、極めて高い光学的純度を有する生成物を得
るのに最小限の回数の再結晶（通常は 2 回を超えな
い）が必要であるに過ぎない、高い純度の塩が得られ
る。

【００１９】本発明記載の方法で得られる精製された塩
は、さらに通常のいかなる手段を用いて処理しても、そ
の遊離の脂肪族カルボン酸を製造することができる。た
とえば、希鉱酸を用いる塩の加水分解と適当な有機溶媒
を用いる抽出とにより、精製された脂肪族カルボン酸が
得られる。適当な溶媒を用いてさらに抽出または再結晶
すれば純度を大幅に向上させることができる。

【００２０】本発明に使用するラセミ体混合物の分割の
一連の反応の第１段階は、脂肪族カルボン酸と有機また
は無機の塩基との塩溶液を形成させるものである。この
塩基が無機塩基である場合には、元素の周期表の IＡ
族もしくは IIＡ 族の金属またはアンモニウムの水酸化
物、炭酸塩または炭酸水素塩が好ましい。最も好ましく
は、無機塩基は水酸化カリウムである。使用する塩基が
無機塩基である場合には、分割工程のこの相の実施に有
用な溶媒は有利には水である。

【００２１】本件分割方法の第１段階に使用する塩基が
有機塩基である場合には、これは、好ましくは脂肪族ア
ミン、芳香族アミンおよび脂肪族アミンと芳香族アミン
との混合アミンである。この種の有機塩基に対する基準
は、塩形成を除く脂肪族カルボン酸との他の反応に関与
しないこと、本発明記載の方法に最初に使用する溶液に
可溶であること、および、引き続く反応の段階において
使用する対掌性の有機窒素塩基の塩基強度と同等の、ま
たはこれより大きい塩基強度を有することのみである
（同一の基準が無機塩基にも同様に適用される）。好ま
しい有機塩基は三置換された Ｃ₁ないし Ｃ₆ の直鎖
の、または枝分かれのあるアルキルのアミン、および三
置換された Ｃ₁ないし Ｃ₆ の直鎖の、または枝分かれ
のあるアルキルと Ｃ₆ ないし Ｃ₁₀ のアリールとの混
合アミン、たとえばトリエチルアミン、フェニルジエチ
ルアミン等である。この種の有機塩基をこの第１段階に
使用する場合には、塩溶液を形成させるために使用する
溶媒は好ましくは液体の不活性有機溶媒である。最も好
ましくは、この種の溶媒には脂肪族炭化水素溶媒、すな
わち Ｃ₄ ないし Ｃ₁₄ の炭化水素が含まれる。この種
の溶媒としてはヘキサンまたはオクタンが特に好まし
い。

【００２２】一連の反応中のこの点（塩基と脂肪族カル
ボン酸との添加混合中）においては、塩溶液をたとえば
25℃ ないし 125℃ の、好ましくは 75℃ ないし 120
℃ の温度に加熱することもできるが、加熱は、塩溶液
を形成させたのち、かつ、対掌性の有機窒素塩基を添加
する前にも行うことができる。加熱はまた、対掌性の有
機窒素塩基を添加したのちに行うこともできる。加熱は
典型的には１ないし 16時間、好ましくは 2 ないし 8
時間行う。

【００２３】無機または有機の塩基に対する要求に関し
て注意したように、この対掌性の有機窒素塩基は上記の
無機または有機の塩基のものと同等の、または少なくと
もこれを有意には超えない塩基強度を有するものでなけ
ればならない。驚くべきことには、対掌性の有機窒素塩
基は上記の無機または有機の塩基に置き換わって、脂肪
族カルボン酸の異性体と、より安定な塩を形成する。加
えて、上記の無機または有機の塩基が存在するために、
引き続く対掌性の有機窒素塩基による上記の無機または
有機の塩基の置き換えで形成されるジアステレマー塩の
一方は反応溶液（対掌性の塩基を塩溶液に添加したとき
に形成される溶液）に対する溶解性がより大きく、他方
はもちろん沈澱する。沈澱した固体は、通常の技術、す
なわち遠心、濾過等により溶液から容易に分離される。

【００２４】上記の対掌性の有機窒素塩基は一般に、置
換されていない、または、置換されていない、または
Ｃ₁ ないし Ｃ₆ のアルキル、Ｃ₁ ないし Ｃ₆ のアルコ
キシもしくはハロで置換されている Ｃ₆ ないし Ｃ₁₀
アリール基で置換されている、Ｃ₁ ないし Ｃ₆ の直鎖
の、または枝分かれのある脂肪族アミンである。好まし
くは、この種の対掌性の有機窒素塩基は α-一置換アル
キルアミン、好ましくは α-一置換エチルアミン、特
に、そのフェニル環がアルキル、たとえば Ｃ₁-Ｃ₄-アル
キル、特にイソプロピル；ハロゲン、たとえば塩素また
はフッ素；アルコキシ、たとえば Ｃ₁-Ｃ₄-アルコキ
シ、特にメトキシのような１個または 2 個以上の基で
置換されていてもよい α-フェニルエチルアミンであ
る。特に好ましい塩基は（−)-α-メチルベンジルアミ
ンおよび（−)-α-(2-メトキシフェニル)-エチルアミン
である。他の適当な塩基には（−)-α-(3-クロロフェニ
ル)-エチルアミン、（−)-α-(4-フルオロフェニル)-エ
チルアミン、（−)-α-(3-フルオロフェニル)-エチルア
ミン、（−)-α-(2-フルオロフェニル)-エチルアミン、
（−)-α-(2-クロロフェニル)-エチルアミン、（＋)-α
-(2-メトキシフェニル)-エチルアミン、（−)-(2,6-ジ
メトキシフェニル)-エチルアミンおよび（＋)-α-シク
ロヘキシルエチルアミンが含まれる。

【００２５】本発明記載の方法が特にラセミ体混合物の
Ｓ- または（＋）ジアステレオマー成分への経済的な
転化に適用されることに注意すべきである。（もちろ
ん、Ｒ-成分は溶解性の極めて少ない成分であり、この
場合には以下の議論は逆に適用すべきである。）本発明
記載の方法は、基本的にはＳ-対掌体に富んだ固体沈澱
と Ｒ- または（−）対掌体に富んだ液体濾液とを与え
る。沈澱した塩からの所望の Ｓ-対掌体の遊離は、たと
えば希鉱酸または他の、この種の塩の加水分解用に周知
されている無機もしくは有機の酸のいずれかを用いる塩
の酸性化により容易に達成される。この方法は濾液を望
ましくない副生成物として残すが、これをさらに酸また
は塩基で処理して Ｒ-対掌体に富んだ濾液をラセミ体混
合物に転化させることもできる。ついで、この混合物を
上記の転化段階から回収した対掌性の有機塩基を用いる
本発明記載の方法に再使用する。したがって、本発明記
載の本発明はそれ自体容易に再循環型の方法になるので
ある。

【００２６】以下の実施例により本発明を説明する。

【００２７】

【実施例１】オクタン中の α-メチルベンジルアミンと
トリエチルアミンとを用いるイブプロフェンの分割 磁気撹拌棒を備えた 300 ml のフラスコに、ラセミ体イ
ブプロフェン（10.3 g；50 ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（5.1 g；51 ミリモル）を 100 ml のオクタン
に入れたものを負荷した。この溶液を撹拌し、125℃ に
加熱した。この熱溶液に 3 g（25 ミリモル）の Ｓ-
(−)-α-メチルベンジルアミン（ＭＢＡ）を滴々添加し
た。添加ののちに、この熱い透明な溶液を 3 時間撹拌
し、ついで室温にまで放冷した。冷却中に沈澱した白色
の固体を濾過により単離して、定量的な収率（8.1 g；2
5 ミリモル）でイブプロフェンの ＭＢＡ 塩を得た。こ
の塩から遊離させたイブプロフェンは ＋36.6 度の比旋
光度を有していた。この塩を80 ml の 2-プロパノール
中で 2 回再結晶させて 5.6 g（収率 69 ％）の純粋な
ＭＢＡ 塩を得た；融点 173 − 175℃。

【００２８】この純粋な塩を 50 ml の 5 ％水性塩酸に
添加し、撹拌した。30 分後、生成物を濾過し、水で洗
浄し、乾燥して純度99 ％の Ｓ-イブプロフェン 3.4 g
を得た；融点48 − 49℃；［α］_D ＝ ＋56 度。

【００２９】

【実施例２】水中の α-メチルベンジルアミンと水酸化
カリウムとを用いるイブプロフェンの分割 フラスコにラセミ体イブプロフェン（10.3 g；50 ミリ
モル）、水酸化カリウム（1.4 g；25 ミリモル）および
水 100ml を負荷し、80℃ に加熱し、この熱溶液に 3 g
（25 ミリモル）の（−)-α-メチルベンジルアミンを、
撹拌しながら徐々に添加した。添加の数分後に ＭＢＡ
塩が沈澱し始めた。この混合物を 80℃ で 2 時間加熱
した。ついでこれを室温にまで放冷し、濾過した。白色
の固体を乾燥して、7.92 g の ＭＢＡ 塩を得た。少量
のこの塩から遊離させたイブプロフェンは ＋35 度の比
旋光度を有していた。

【００３０】

【実施例３】水中の α-メチルベンジルアミンとトリエ
チルアミンとを用いるイブプロフェンの分割 フラスコにイブプロフェン（10.3 g；50 ミリモル）と
トリエチルアミン（5.1g；51 ミリモル）とを 100 ml
の水に溶解させた塩溶液を負荷し、95℃ に加熱した。
この熱溶液に（−)-α-メチルベンジルアミン（3 g；25
ミリモル）を、撹拌しながら滴々添加した。白色の固
体が沈澱し始めたところで、この混合物を室温にまで放
冷した。この沈澱を濾過により単離し、乾燥して、8 g
の ＭＢＡ 塩を得た。この塩から遊離させたイブプロフ
ェンは ＋35 度の比旋光度を有していた。

【００３１】

【実施例４】水中の α-メチルベンジルアミンを用いる
イブプロフェンの分割（付加的な対掌性塩基は全く使用
しない） フラスコにラセミ体イブプロフェン（10.3 g；50 ミリ
モル）と水（80 ml）とを負荷し、この混合物を 55℃
に加熱し、（−)-α-メチルベンジルアミン（3 g；25
ミリモル）を徐々に添加した。ＭＢＡ が沈澱し始める
が、この混合物を 55℃ で 4 時間撹拌した。ついで、
これを熱時濾過して 7.6g の ＭＢＡ 塩を単離した。こ
の塩から遊離したイブプロフェンの比旋光度は ＋29 度
であった。

【００３２】

【実施例５】（−）ＭＢＡ、水酸化カリウムおよびトリ
エチルアミンを用いる分割 ラセミ体イブプロフェン（10.3 g；50 ミリモル）を 1.
4 g（25ミリモル）の水酸化カリウムと 3.75 g（25ミリ
モル）のトリエチルアミンとの混合物を 100ml の水に
溶解させた溶液に溶解させ、85℃ に加熱した。この熱
溶液に 3 g（25ミリモル）の（−)-ＭＢＡ を徐々に添
加すると、添加の数分後に白色固体が沈澱した。この混
合物を 85℃ で 64 時間撹拌し、ついで室温に冷却し
た。白色沈澱を濾過により単離し、乾燥して7.9 g の
ＭＢＡ 塩を得た。この塩から遊離したイブプロフェン
は［α］_D ＝ ＋33 度を有していた。

【００３３】

【実施例６】（−）ＭＢＡとトリエチルアミンとを用い
る室温における分割 磁気撹拌棒を備えた 250 ml のエルレンマイヤーフラス
コにラセミ体イブプロフェン 10.3 g（50 ミリモル）と
トリエチルアミン 10 ml（70 ミリモル）とを100 ml の
水に溶解させた塩溶液を負荷した。この溶液に（−）Ｍ
ＢＡ 3 g（25 ミリモル）を添加し、この溶液を室温で
一晩（16 時間）撹拌した。沈澱した白色の固体を濾過
により単離し、乾燥して 8 g の ＭＢＡ 塩を得た。こ
の塩から得たイブプロフェンの比旋光度は ＋32 度であ
った。

【００３４】

【実施例７】（−）ＭＢＡ と水酸化アンモニウムとを
用いる分割 ラセミ体イブプロフェン 10.3 g（50 ミリモル）を 25m
l の水酸化アンモニウム濃厚溶液および 100 ml の水と
ともに撹拌してイブプロフェンのアンモニウム塩の溶液
を得た。この溶液を撹拌し、65℃ に加熱し、3 g（25
ミリモル）の（−）ＭＢＡ を徐々に添加した。得られ
た密な沈澱を 65℃ で一晩（16 時間）撹拌した。約 45
℃ に冷却したのち、この沈澱を濾過し、乾燥した。Ｍ
ＢＡ の収量は 7.8 g であり、この塩から得たイブプロ
フェンの旋光度は ＋35 度であった。

【００３５】

【実施例８】濾液の望ましくない Ｒ-イブプロフェンの
ラセミ化 ＭＢＡ 塩を分離したのちに得られた濾液から単離した
イブプロフェンはＲ-異性体に富むものであることが見
いだされた。これは −25ないし −28 度の旋光度を有
する。以下の実験は、再循環のためにこれをラセミ化し
得ることを示すものである。

【００３６】ａ） 2-プロパノール中の水酸化ナトリウ
ムを用いるラセミ化 Ｒ-イブプロフェン（1.03 g；5 ミリモル；［α］_D ＝
−26 度）を、水酸化ナトリウム（0.8 g；10 ミリモ
ル）を 10 ml の 2-プロパノールに溶解させた溶液に溶
解させ、15 時間還流させた。この混合物から遊離した
イブプロフェンは［α］_D ＝ 0℃ を有し、これは完全
にラセミ化されているを示している。

【００３７】ｂ） 酸で処理することによる Ｒ-イブプ
ロフェンのラセミ化 ［α］_D ＝ −26 度を有するイブプロフェン 500mg を
5 ml の水と 2 ml の濃 ＨＣl とに採った。この懸濁液
を 72 時間還流させた。ついで、この混合物を冷却し、
エーテル（30 ml）で抽出し、溶媒を除去して 382 mgの
ラセミ体イブプロフェン（［α］_D ＝ 0℃）を得た。

【００３８】ｃ） オクタン中のトリエチルアミンを用
いるラセミ化 トリエチルアミン（500 mg；5 ミリモル）を 5 ml のオ
クタンに溶解させた溶液にＲ-イブプロフェン 500 mg
（2.5 ミリモル）を溶解させ、一晩（15 時間）還流さ
せた。溶媒を除去したのち、残留物を対掌性カラム Ｈ
ＰＬＣ 法で分析してラセミ体であることを見いだし
た。

【００３９】本発明の主な特徴および態様は、次のとお
りである。

【００４０】１．ｉ） Ｃ₁ ないし Ｃ₆ の直鎖の、ま
たは枝分かれのある脂肪族カルボン酸のラセミ体混合物
と有機または無機の塩基を含んでなる塩溶液を形成さ
せ、 ii） 上記の塩溶液を上記の有機または無機の塩基より
強くない塩基強度を有する対掌性の有機窒素塩基で処理
し、 iii） 段階 ii）で形成させた反応溶液から溶解性の小
さい方のジアステレオマーの塩を沈澱させ、 iv） 上記の沈澱したジアステレオマー塩を分離する ことを特徴とする、Ｃ₁ ないし Ｃ₆ の直鎖の、または
枝分かれのある脂肪族カルボン酸またはそのエステルの
ラセミ体混合物の分割方法。

【００４１】２．上記の脂肪族カルボン酸が 2-アリー
ルプロピオン酸である上記１記載の方法。

【００４２】３．上記の脂肪族カルボン酸が 2-(6-メト
キシ-2-ナフチル)-プロピオン酸、2-(4-イソブチルフェ
ニル)-プロピオン酸、または 2-(2-フルオロ-4-ビフェ
ニル)-プロピオン酸である上記２記載の方法。

【００４３】４．上記の脂肪族カルボン酸が 2-(4-イソ
ブチルフェニル)-プロピオン酸である上記３記載の方
法。

【００４４】５．段階 ｉ）で形成された上記の塩溶液
用の溶媒が水であり、上記の塩基が無機塩基である上記
１−４のいずれかに記載された方法。

【００４５】６．上記の無機塩基が金属の水酸化物、炭
酸塩または炭酸水素塩であり、上記の金属が元素の周期
表のＩＡ 族または IIＡ 族のものである上記５記載の
方法。

【００４６】７．段階 ｉ）で形成された上記の塩溶液
用の溶媒が液体不活性有機溶媒である上記１−４のいず
れかに記載された方法。

【００４７】８．上記の対掌性の有機窒素塩基が Ｃ₁
ないしＣ₆ の直鎖の、もしくは枝分かれのある脂肪族ア
ミン、または、未置換の、または Ｃ₁ ないし Ｃ₆ のア
ルキル、Ｃ₁ ないし Ｃ₆ のアルコキシもしくはハロで
置換されている Ｃ₆ ないし Ｃ₁₀ のアリール基でさら
に置換されている Ｃ₁ ないし Ｃ₆ の直鎖の、もしくは
枝分かれの脂肪族アミン、または Ｃ₁ ないし Ｃ₆ の直
鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコキシである上記１
〜８のいずれかに記載された方法。

【００４８】９．脂肪族カルボン酸の対掌性有機窒素塩
基に対するモル比が 1／0.1 ないし0.1／1 である上記
８記載の方法。

【００４９】１０．上記の分割された塩を加水分解し、
遊離の光学活性 2-(4-イソブチルフェニル)-プロピオン
酸と対掌性アミンとを回収する上記１〜９のいずれかに
記載された方法。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−176925（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−49749（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−2674（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−292236（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−232879（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07B 57/00 C07C 51/42 - 51/50

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ｉ） ２−（４−イソブチルフエニル）
   −プロピオン酸のラセミ体混合物と有機または無機の塩
   基を含んでなる塩溶液を形成させ、 ii） 上記の塩溶液を上記の有機または無機の塩基より
   強くない塩基強度を有する対掌性の有機窒素塩基で処理
   し、 iii） 段階 ii）で形成させた反応溶液から溶解性の小
   さい方のジアステレオマーの塩を沈澱させ、 iv） 上記の沈澱したジアステレオマー塩を分離するこ
   とを特徴とする、２−（４−イソブチルフエニル）−プ
   ロピオン酸のラセミ体混合物の分割方法。