JP2887560B2 - 新規含硫黄アミノ酸誘導体 - Google Patents

新規含硫黄アミノ酸誘導体

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JP2887560B2
JP2887560B2 JP6083021A JP8302194A JP2887560B2 JP 2887560 B2 JP2887560 B2 JP 2887560B2 JP 6083021 A JP6083021 A JP 6083021A JP 8302194 A JP8302194 A JP 8302194A JP 2887560 B2 JP2887560 B2 JP 2887560B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−［（アルキルチ
オ）アルカノイル］アミノ酸誘導体のアルキル部にベン
ズイミダゾリル基またはイミダゾリル基を導入した、ブ
ドウ膜炎等の免疫性疾患治療剤として有用な含硫黄アミ
ノ酸誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】同一分子内に硫黄原子とベンズイミダゾ
ール環またはイミダゾール環を有するアミノ酸誘導体の
うち、アミノ酸のカルボニル基側に硫黄原子とベンズイ
ミダゾール環が存在する化合物がチオールプロテアーゼ
阻害剤となること（特開平５−２４６９６８号公報）
や、システインのメルカプト基側にイミダゾール環を導
入した２−（Ｓ−Ｌ−システイニル）−３−（イミダゾ
ル−５−イル）プロピオン酸がパパインの活性阻害のた
めに用いられる５−（２−ブロモエチル）イミダゾール
の前駆体となること（Biochemistry, 11, 159-163 (197
2)）が報告されている。しかしながら、アミノ酸のアミ
ノ基側に硫黄原子とベンズイミダゾール環またはイミダ
ゾール環が存在する化合物についての記載はない。
【０００３】また、Ｎ−［（アルキルチオ）アルカノイ
ル］アミノ酸誘導体のアルキル部にイミダゾリル基を導
入した化合物の一つであるＮ−［Ｎ−［［（５−メチル
イミダゾル−４−イル）メチルチオ］アルカノイル］−
Ｌ−メチオニル］ヒスタミンが、Ａｇ、Ｃｕ、Ｚｎ等の
金属原子の配位子となることが報告されている（NewJ.
Chem., 15, 916-926 (1991) ）。しかし、金属原子の配
位子以外の用途についての情報は何ら記載されていな
い。
【０００４】一方、免疫療法、すなわち免疫応答を調節
するさまざまな方法が研究され（Invest. Ophthalmol.
Vis. Sci., 33, 2626-2630 (1992); J. Immunol., 143,
3498-3502 (1989); J. Exp. Med., 168, 2153-2164 (1
988)）、いくつかの新世代の免疫抑制剤について検討さ
れている（Autoimmunity, 8, 37-41 (1990) ）。眼科領
域においても、自己免疫機序が深く関わっているブドウ
膜炎やアレルゲンとＩｇＥそして肥満細胞や好塩基球が
関与する即時型アレルギー反応により生じるアレルギー
性結膜炎（日眼会誌, 96, 1608-1634 (1992)）、ならび
にクラミジア抗原に対する免疫反応によって生じるクラ
ミジア感染症や角膜実質細胞に発現されたウイルス抗原
に対する免疫反応によって生じる実質型角膜ヘルペス
（眼科，33, 1085-1090 (1991)）等、免疫応答が関与す
る疾患が多数報告されている。
【０００５】また、下記式［ＩＩ］で示されるブシラミ
ンが、免疫性疾患治療剤として有用であることがすでに
報告されている（特開平２−９６５２１号公報）。しか
しながら、ブシラミン関連化合物については、ブシラミ
ンとブシラミンの２個のメルカプト基がベンジル基で保
護された化合物が開示されているだけで、Ｎ−［（アル
キルチオ）アルカノイル］アミノ酸誘導体のアルキル部
にベンズイミダゾリル基やイミダゾリル基を導入した含
硫黄アミノ酸誘導体については、何ら報告されていな
い。
【０００６】
【化３】
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記のように、同一分
子内に硫黄原子とベンズイミダゾール環またはイミダゾ
ール環を有する化合物については種々の研究がなされて
いるが、Ｎ−［（アルキルチオ）アルカノイル］アミノ
酸誘導体のアルキル部にベンズイミダゾリル基やイミダ
ゾリル基を導入した含硫黄アミノ酸誘導体については未
だ研究されておらず、この化合物の合成研究およびその
薬理作用の研究は非常に興味ある課題であった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等はＮ−［（ア
ルキルチオ）アルカノイル］アミノ酸誘導体のアルキル
部に着目し、ベンズイミダゾリルアルキル基やイミダゾ
リルアルキル基を導入した新規含硫黄アミノ酸誘導体の
合成を行ない、その薬理効果を検討した。
【０００９】その結果、ブドウ膜炎に対して優れた効果
を示し、免疫性疾患の治療剤として有用であることを見
いだした。
【００１０】
【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で示される化
合物およびその塩類（以下、本発明化合物とする）に関
するものである。
【００１１】
【化４】 ［式中、Ｒ1 はベンズイミダゾリル基またはイミダゾリ
ル基を示す。
【００１２】Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基を示
す。
【００１３】Ｒ3 は低級アルキル基、メルカプト低級ア
ルキル基またはフェニル低級アルキル基を示し、該メル
カプト低級アルキル基のメルカプト基は保護基で保護さ
れていてもよく、該フェニル低級アルキル基のフェニル
環は１個ないし複数個の低級アルキル基、保護基で保護
されていてもよいヒドロキシ基、低級アルコキシ基また
は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。
【００１４】また、Ｒ2 とＲ3 がいっしょになってピロ
リジン環を形成してもよい。
【００１５】Ｒ4 はエステルまたはアミドに変換されて
いてもよいカルボキシル基を示す。
【００１６】Ａ1 およびＡ2 は同一もしくは異なって低
級アルキレン基を示す。］ 上記で規定した基をさらに詳しく説明すると、低級アル
キル基とはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソ
プロピル、tert.-ブチル、（ジメチル）エチル等の１〜
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を
示す。低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、
tert.-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルコキシ基を示す。低級アルキレンとは、
メチレン、エチレン、（ジメチル）メチレン、（ジエチ
ル）メチレン等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝のアルキレンを示す。メルカプト基の保護基と
は、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等の低級アル
カノイル基、ベンジル基またはベンゾイル基などのよう
にメルカプト基の保護基として汎用されるものを示す。
ヒドロキシ基の保護基とは、メタンスルホニル等の低級
アルキルスルホニル、フェニルスルホニルやｐ- トルエ
ンスルホニル等のアリールスルホニル、アセチル、プロ
ピオニル、ピバロイル等の低級アルカノイル、メトキシ
メチル等の低級アルコキシメチル、ベンゾイル、ベンジ
ルオキシメチル、テトラヒドロピラニルまたはトリメチ
ルシリルなどのようにヒドロキシ基の保護基として汎用
されるものを示す。エステルとは、メチルエステル、エ
チルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル、ベン
ジルエステル等のアリール低級アルキルエステルなどの
ようにカルボン酸のエステルとして汎用されるものを示
す。アミドとは、アンモニアとのアミド、メチルアミ
ン、ジメチルアミンやエチルアミン等の低級アルキルア
ミンとのアミド、ベンジルアミン等のアリール低級アル
キルアミンとのアミドなどのようにカルボン酸のアミド
として汎用されるものを示す。
【００１７】本発明化合物における塩類とは医薬として
許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫
酸等の無機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との
塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン、トリエタノール
アミン塩等の有機アミンとの塩などが挙げられる。ま
た、本発明化合物の中には立体異性体および光学異性体
が存在するが、これらはいずれも本発明に包含される。
【００１８】本発明化合物のうち、好ましい例として
は、Ｒ1 がベンズイミダゾリル基またはイミダゾリル
基、Ｒ2 が水素原子、Ｒ3 がメルカプト低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、またはＲ2 とＲ3 がいっ
しょになってピロリジン環、Ｒ4 がカルボキシル基を示
す化合物が挙げられる。また、Ａ1 およびＡ2 の低級ア
ルキレン基については、Ａ1 がメチレン基、Ａ2 がメチ
ルメチレン基または（ジメチル）メチレン基が好まし
い。そのうち、Ｒ1 がベンズイミダゾリル基、Ｒ2 が水
素原子、Ｒ3 がメルカプトメチル基、Ｒ4 がカルボキシ
ル基、Ａ1 がメチレン基、Ａ2 が（ジメチル）メチレン
基を示す化合物が特に好ましい。
【００１９】本発明化合物のうち特に優れた作用を有す
る化合物の例として、下記式［III］で表されるＮ−
［２−（ベンズイミダゾル−２−イルメチルチオ）−２
−メチルプロピオニル］−Ｌ−システインおよびその塩
類が挙げられる。
【００２０】
【化５】 本発明化合物の代表的な合成法は、下記ａ）およびｂ）
である。
【００２１】ａ）Ｒ3 がメルカプト低級アルキル基以外
の場合
【化６】 ［式中、Ｒ5 はアセチル、プロピオニル、ピバロイル等
の低級アルカノイル基、ベンジル基またはベンゾイル基
などのようにメルカプト基の保護基として汎用されるも
のを、Ｘは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示
す。］ ａ）の方法では、まず一般式［IV］で表わされる化合物
と一般式［Ｖ］の化合物を反応させた後、メルカプト基
の保護基Ｒ5 をはずして一般式［IV］の化合物を一般式
［VI］の化合物に導き、次いでこれを一般式［VII] の
化合物と反応させ、本発明化合物（一般式［Ｉ］）を得
る。
【００２２】なお、Ｒ3 がフェニルアルキル基でそのフ
ェニル環にヒドロキシ基が存在する場合、そのヒドロキ
シ基は、上記いずれかの反応の前または後に汎用される
方法に従って、前述した保護基により保護してもよく、
その保護基は汎用される方法により脱離させることがで
きる。
【００２３】ｂ）Ｒ3 がメルカプト低級アルキル基の場
合
【化７】 ［式中、Ｒ5 はアセチル、プロピオニル、ピバロイル等
の低級アルカノイル基、ベンジル基またはベンゾイル基
などのようにメルカプト基の保護基として汎用されるも
のを、Ｘは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を、Ａ
3 は低級アルキル基を、Trt はトリチル基を示す。］ ｂ）の方法では、メルカプト低級アルキル基Ｒ3 のメル
カプト基が保護されている一般式［VIII］の化合物と一
般式［Ｖ］の化合物を反応させた後、それぞれのメルカ
プト基の保護基Ｒ5 をはずして、一般式［VIII］の化合
物を一般式［IX］の化合物に導き、次いでメルカプト低
級アルキル基Ｒ3 のメルカプト基のみをトリチル基で保
護した一般式［Ｘ］の化合物を得、これを一般式［VII]
の化合物と反応させた後トリチル基をはずして、本発明
化合物（一般式［Ｉ］）を得る。
【００２４】なお、メルカプト低級アルキル基Ｒ3 のメ
ルカプト基は、上記いずれかの反応の後に汎用される方
法に従って、前述した保護基により保護してもよく、そ
の保護基は汎用される方法により脱離させることができ
る。
【００２５】また、本発明化合物において、カルボキシ
ル基は、汎用される方法を用いてａ）およびｂ）で示し
た反応の前または後にエステルやアミドに変換すること
ができる。逆に、エステルやアミドは、汎用される方法
を用いて加水分解させ、カルボン酸とすることができ
る。
【００２６】上記の２方法によって得られた化合物は、
常法により前述の様な塩類とすることができる。
【００２７】一般に、個体が抗原に初めて接すると、免
疫系の細胞はその抗原を認識し、その結果この抗原に対
して免疫反応が惹起されたり、また逆に寛容になったり
する応答を示す。免疫反応には、Ｔ細胞等のリンパ球が
直接抗原と反応する細胞性免疫とエフェクターとして抗
体が作用する体液性免疫とがあり、どちらの免疫反応が
主として起きるかは、リンパ球への抗原の提示のされ方
によるが、多くの場合両方の免疫反応が起こる。
【００２８】一方、免疫療法、すなわち免疫応答を調節
するさまざまな方法が研究され（Invest. Ophthalmol.
Vis. Sci., 33, 2626-2630 (1992); J. Immunol., 143,
3498-3502 (1989); J. Exp. Med., 168, 2153-2164 (1
988)）、いくつかの新世代の免疫抑制剤について検討さ
れている（Autoimmunity, 8, 37-41 (1990) ）。眼科領
域においても、自己免疫機序が深く関わっているブドウ
膜炎やアレルゲンとＩｇＥそして肥満細胞や好塩基球が
関与する即時型アレルギー反応により生じるアレルギー
性結膜炎（日眼会誌, 96, 1608-1634 (1992)）、ならび
にクラミジア抗原に対する免疫反応によって生じるクラ
ミジア感染症や角膜実質細胞に発現されたウイルス抗原
に対する免疫反応によって生じる実質型角膜ヘルペス
（眼科，33, 1085-1090 (1991)）等、免疫応答が関与す
る疾患が多数報告されている。
【００２９】また、ブドウ膜炎の動物モデルとして知ら
れている実験的自己免疫性ブドウ膜炎は、多発性硬化症
の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎と、炎症
発生組織において主要組織適合遺伝子複合体のクラスII
蛋白が増加するという点で類似していることが報告され
ている（Clin. Exp. Immunol., 89, 165-169 (199
2)）。このことは、ブドウ膜炎の病因が外因性だけでは
なく、内因性であることを示唆している。
【００３０】そこで、本発明化合物の有用性を調べるべ
く、本発明化合物の実験的自己免疫性ブドウ膜炎に対す
る影響を検討した。詳細については後述の薬理試験の項
で示すが、本発明化合物は実験的自己免疫性ブドウ膜炎
の発症の遅延と前眼部炎症を抑制することがわかった。
また、細胞性免疫に対しても抑制作用を示すことがわか
った。
【００３１】以上の薬理試験の結果から、本発明化合物
はブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎等の前記の免疫性眼
疾患を含む免疫性疾患全般の治療剤として有用であるこ
とが判明した。
【００３２】本発明化合物の基本的構成要件は、Ｎ−
［（アルキルチオ）アルカノイル］アミノ酸誘導体のア
ルキル部にベンズイミダゾリル基やイミダゾリル基を導
入することである。
【００３３】ところで、医薬品として用いられる化合物
においては、生体内における吸収促進、持続性向上等を
目的とするプロドラッグ化や、製剤化する上での安定化
等を目的として、カルボン酸のエステル化およびヒドロ
キシ基やメルカプト基の適切な保護基による保護などの
技術が汎用されてり、さらには製造手段として、すなわ
ち合成中間体としてそれらの誘導体を用いる技術も汎用
されている。従って、本発明においてもヒドロキシ基や
メルカプト基はそれぞれの保護基として汎用されている
保護基で保護されていてもよく、また、カルボキシル基
はカルボン酸の汎用誘導体であるエステルやアミドの形
に変換されていてもよい。
【００３４】本発明化合物は経口でも、非経口でも投与
することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤などが挙げられ、汎
用されている技術を用いて製剤化することができる。例
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の全身用剤であ
れば、乳糖、結晶セルロース、デンプン等の増量剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキ
シプロピルセルロースポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリ
コン樹脂等のコーティング剤などを必要に応じて加えれ
ばよい。また、点眼液では、塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、
ホウ酸、モノエタノールアミン等の緩衝化剤、エデト酸
ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラ
オキシ安息香酸エステル等の防腐剤、ポリソルベート８
０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、
希塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤などを必要に
応じて加えればよい。
【００３５】本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型
等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日
当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇ
を１回または数回に分けて投与すればよい。また、点眼
剤であれば０．００１％〜１０％の濃度のもの、好まし
くは０．１％〜３％の濃度のものを１日１〜数回点眼す
ればよい。
【００３６】以下に、本発明化合物の製造例および製剤
例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するた
めのものであり、本発明の範囲を限定するものではな
い。
【００３７】
【実施例】 ［製造例］ 参考例１ Ｎ−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−プロリン（参考
化合物１−１）
【化８】 １）（ベンゾイルチオ）酢酸（９．８ｇ）および塩化チ
オニル（４．４ｍｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液
にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を加
え、室温で３時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、ジエ
チルエーテルを加えてこれに濃縮物を溶解し、この溶液
をＬ−プロリン（５．８ｇ）および炭酸ナトリウム
（７．９ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下で撹拌し
ながら滴下し、氷冷下で１時間、さらに室温で１時間撹
拌する。反応液に５Ｎ塩酸を加えてこれを酸性にし、全
体を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、Ｎ−
［（ベンゾイルチオ）アセチル］−Ｌ−プロリン１３．
７ｇ（９４％）を得る。
【００３８】 ［α］ D 24 −６４．７°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）１７３８，１６６０，１６１
０，１４４７，１２０７，９１５，６８８
【００３９】２）Ｎ−［（ベンゾイルチオ）アセチル］
−Ｌ−プロリン（５．７ｇ）を濃アンモニア水（２１ｍ
ｌ）に加え、室温で１時間撹拌する。析出する結晶を濾
過により除去し、濾液を酢酸エチルで洗浄する。水層に
１２Ｎ塩酸を加えてこれを酸性にし、全体を酢酸エチル
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮して標記化合物（参考化合
物１−１）３．１ｇ（８２％）を得る。
【００４０】ｍｐ １３５〜１３６℃ ［α］ D 26 −９５．０°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２５７０，１７０５，１５８
５，１４７１，１２８２，１１４８，１００５，６９
３，５８３，５４１
【００４１】参考例１と同様に操作し、下記化合物を得
る。
【００４２】・（Ｓ）−Ｎ−（２−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニン（参考化合物１−２） ｍｐ １０６〜１０７℃ ［α］ D 25 ＋２７．３°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２８０，２８３０，１７１
０，１６５０，１５４０，１４６０，１３８０，１２５
０，１２２０，１０９０，９２０，７６０
【００４３】・Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン（参考化合物１−３）
【００４４】・Ｎ−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−
フェニルアラニン（参考化合物１−４）
【００４５】・Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロ
ピオニル）−Ｌ−フェニルアラニン（参考化合物１−
５）
【００４６】・Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロ
ピオニル）−Ｌ−アラニン（参考化合物１−６）
【００４７】・Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロ
ピオニル）−Ｌ−イソロイシン（参考化合物１−７）
【００４８】参考例２ Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イルメチルチオ）
−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−Ｌ−シス
テイン（参考化合物２−１）
【化９】 窒素雰囲気下、ブシラミン（２−メルカプト−２−メチ
ルプロピオニル−Ｌ−システイン、２７．３ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液にトリチ
ルクロライド（３５．７ｇ）を加え、室温で５時間撹拌
する。反応液に水を加え、全体を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる結晶にエタノール
（４００ｍｌ）を加えこれを溶解し、氷冷下、この溶液
をナトリウムエトキシド（２０．８ｇ）のエタノール
（３００ｍｌ）懸濁液に加える。さらに、２−（クロロ
メチル）ベンズイミダゾール（２０．４ｇ）を加え、氷
冷下で３時間撹拌する。反応液に６Ｎ塩酸を加えてこれ
を酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物（参考化合物２−１）５７ｇ（７８．
４％）を非晶性粉末として得る。
【００４９】 ［α］ D 20 ＋２１．０°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２３，２８７５，１７２
７，１６５２，１４８９，１４５８，１４４４，１０３
２，７３９，６９９，６２０
【００５０】参考例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【００５１】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリ
チル−Ｌ−システインエチルエステル塩酸塩（参考化合
物２−２）
【００５２】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリ
チル−Ｌ−システインベンジルエステル塩酸塩（参考化
合物２−３）
【００５３】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリ
チル−Ｌ−システインアミド塩酸塩（参考化合物２−
４）
【００５４】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリ
チル−Ｌ−システインメチルアミド塩酸塩（参考化合物
２−５）
【００５５】・Ｎ−［３−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−３−メチルブチリル］−Ｓ−トリチル
−Ｌ−システイン塩酸塩（参考化合物２−６）
【００５６】・Ｎ−［２−［２−（ベンズイミダゾル−
２−イル）エチルチオ］−２−メチルプロピオニル］−
Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン塩酸塩（参考化合物２−
７）
【００５７】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−
Ｌ−システイン塩酸塩（参考化合物２−８）
【００５８】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−
Ｌ−システインエチルエステル塩酸塩（参考化合物２−
９）
【００５９】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−
Ｌ−システインベンジルエステル塩酸塩（参考化合物２
−１０）
【００６０】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−
Ｌ−システインアミド塩酸塩（参考化合物２−１１）
【００６１】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−
Ｌ−システインメチルアミド塩酸塩（参考化合物２−１
２）
【００６２】・Ｎ−［３−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−３−メチルブチリル］−Ｓ−トリチル−Ｌ−
システイン塩酸塩（参考化合物２−１３）
【００６３】・Ｎ−［２−［２−（イミダゾル−２−イ
ル）エチルチオ］−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−ト
リチル−Ｌ−システイン塩酸塩（参考化合物２−１４）
【００６４】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−
Ｌ−システイン塩酸塩（参考化合物２−１５）
【００６５】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−
Ｌ−システインエチルエステル塩酸塩（参考化合物２−
１６）
【００６６】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−
Ｌ−システインベンジルエステル塩酸塩（参考化合物２
−１７）
【００６７】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−
Ｌ−システインアミド塩酸塩（参考化合物２−１８）
【００６８】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−
Ｌ−システインメチルアミド塩酸塩（参考化合物２−１
９）
【００６９】・Ｎ−［３−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−３−メチルブチリル］−Ｓ−トリチル−Ｌ−
システイン塩酸塩（参考化合物２−２０）
【００７０】・Ｎ−［２−［２−（イミダゾル−４−イ
ル）エチルチオ］−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−ト
リチル−Ｌ−システイン塩酸塩（参考化合物２−２１）
【００７１】実施例１ Ｎ−［（イミダゾル−４−イルメチルチオ）アセチル］
−Ｌ−プロリン塩酸塩（化合物１−１）
【化１０】 窒素雰囲気下、金属ナトリウム（０．１２ｇ）の無水エ
タノール（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−（２−メル
カプトアセチル）−Ｌ−プロリン（参考化合物１−１、
０．３３ｇ）の無水エタノール溶液（６ｍｌ）を撹拌し
ながら滴下し、さらに氷冷下で３０分間撹拌する。この
反応液に、氷−塩化ナトリウムで冷却しながら４−（ク
ロロメチル）イミダゾール（０．２７ｇ）の無水エタノ
ール溶液（５ｍｌ）を撹拌しながら滴下し、混合液を氷
−塩化ナトリウムで冷却しながら３０分間、室温で１０
時間撹拌する。次いで、２．２Ｎ塩化水素の酢酸エチル
溶液（１．７ｍｌ）を加え、減圧濃縮して標記化合物
（化合物１−１）０．２５ｇ（４７％）を得る。
【００７２】ｍｐ １５３〜１５５℃ ［α］ D 22 −９５．７°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４００，３０８０，２７８
０，２８５０，１７３３，１６１３，１４５１，１２７
９，１１９５，１１６３，９１２，８４９，６８１，６
２４
【００７３】実施例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【００７４】・（Ｓ）−Ｎ−［２−（イミダゾル−４−
イルメチルチオ）プロピオニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン塩酸塩（化合物１−２） ｍｐ １９３〜１９６℃ ［α］ D 24 −４６．７°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３０，２９８０，２８７
０，１７１５，１６３３，１５３７，１３９１，１２２
０，１１７４，８１９，８０３，６９５，６２２
【００７５】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン塩
酸塩（化合物１−３）
【００７６】・Ｎ−［（イミダゾル−４−イルメチルチ
オ）アセチル］−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩（化合物
１−４）
【００７７】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−フェニルア
ラニン塩酸塩（化合物１−５）
【００７８】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−アラニン塩
酸塩（化合物１−６）
【００７９】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−イソロイシ
ン塩酸塩（化合物１−７）
【００８０】・Ｎ−［（イミダゾル−２−イルメチルチ
オ）アセチル］−Ｌ−プロリン塩酸塩（化合物１−８）
【００８１】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン塩
酸塩（化合物１−９）
【００８２】・Ｎ−［（イミダゾル−２−イルメチルチ
オ）アセチル］−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩（化合物
１−１０）
【００８３】・（Ｓ）−Ｎ−［２−（イミダゾル−２−
イルメチルチオ）プロピオニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン塩酸塩（化合物１−１１）
【００８４】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−フェニルア
ラニン塩酸塩（化合物１−１２）
【００８５】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−アラニン塩
酸塩（化合物１−１３）
【００８６】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−イソロイシ
ン塩酸塩（化合物１−１４）
【００８７】・Ｎ−［（ベンズイミダゾル−２−イルメ
チルチオ）アセチル］−Ｌ−プロリン塩酸塩（化合物１
−１５）
【００８８】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロ
リン塩酸塩（化合物１−１６）
【００８９】・Ｎ−［（ベンズイミダゾル−２−イルメ
チルチオ）アセチル］−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩
（化合物１−１７）
【００９０】・（Ｓ）−Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル
−２−イルメチルチオ）プロピオニル］−Ｌ−フェニル
アラニン塩酸塩（化合物１−１８）
【００９１】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニン塩酸塩（化合物１−１９）
【００９２】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−アラ
ニン塩酸塩（化合物１−２０）
【００９３】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−イソ
ロイシン塩酸塩（化合物１−２１）
【００９４】実施例２ Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イルメチルチオ）
−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−システイン塩酸塩
（化合物２−１）
【化１１】 Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イルメチルチオ）
−２−メチルプロピオニル］−Ｓ−トリチル−Ｌ−シス
テイン（参考化合物２−１、３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、硝酸銀（２５．
７ｇ）、ピリジン（１５０ｍｌ）およびメタノール（５
００ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。反応液にジ
エチルエーテル（１５００ｍｌ）を加え、析出物を濾取
する。この析出物をメタノール（５００ｍｌ）に懸濁
し、２−メルカプトエタノール（５９ｇ）を加え、液を
室温で１時間撹拌する。不溶物を濾過により除去し、濾
液を減圧濃縮する。得られる油状物を少量のメタノール
に溶解し、この溶液をジエチルエーテル（５００ｍｌ）
に撹拌しながら滴下する。析出するガム状物質に４Ｎ塩
化水素のメタノール溶液を加え、減圧濃縮して標記化合
物（化合物２−１）８．５ｇ（４３．２％）を得る。
【００９５】ｍｐ １７４〜１７５℃ ［α］ D 20 −２５．４°（ｃ＝１．０，ジメチルスル
ホキシド） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７０，２９８４，２５２
５，１７３７，１６２５，１５３５，１３６６，１２２
１，７６０
【００９６】実施例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【００９７】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−シス
テインエチルエステル塩酸塩（化合物２−２）
【００９８】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−シス
テインベンジルエステル塩酸塩（化合物２−３）
【００９９】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−シス
テインアミド塩酸塩（化合物２−４）
【０１００】・Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−シス
テインメチルアミド塩酸塩（化合物２−５）
【０１０１】・Ｎ−［３−（ベンズイミダゾル−２−イ
ルメチルチオ）−３−メチルブチリル］−Ｌ−システイ
ン塩酸塩（化合物２−６）
【０１０２】・Ｎ−［２−［２−（ベンズイミダゾル−
２−イル）エチルチオ］−２−メチルプロピオニル］−
Ｌ−システイン塩酸塩（化合物２−７）
【０１０３】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−システイン
塩酸塩（化合物２−８）
【０１０４】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−システイン
エチルエステル塩酸塩（化合物２−９）
【０１０５】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−システイン
ベンジルエステル塩酸塩（化合物２−１０）
【０１０６】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−システイン
アミド塩酸塩（化合物２−１１）
【０１０７】・Ｎ−［２−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−システイン
メチルアミド塩酸塩（化合物２−１２）
【０１０８】・Ｎ−［３−（イミダゾル−２−イルメチ
ルチオ）−３−メチルブチリル］−Ｌ−システイン塩酸
塩（化合物２−１３）
【０１０９】・Ｎ−［２−［２−（イミダゾル−２−イ
ル）エチルチオ］−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−シ
ステイン塩酸塩（化合物２−１４）
【０１１０】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−システイン
塩酸塩（化合物２−１５）
【０１１１】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−システイン
エチルエステル塩酸塩（化合物２−１６）
【０１１２】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−システイン
ベンジルエステル塩酸塩（化合物２−１７）
【０１１３】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−システイン
アミド塩酸塩（化合物２−１８）
【０１１４】・Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−システイン
メチルアミド塩酸塩（化合物２−１９）
【０１１５】・Ｎ−［３−（イミダゾル−４−イルメチ
ルチオ）−３−メチルブチリル］−Ｌ−システイン塩酸
塩（化合物２−２０）
【０１１６】・Ｎ−［２−［２−（イミダゾル−４−イ
ル）エチルチオ］−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−シ
ステイン塩酸塩（化合物２−２１）
【０１１７】［製剤例］本発明化合物の経口剤および点
眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。
【０１１８】 １）錠剤 処方１ １００ｍｇ中 本発明化合物 １ ｍｇ 乳糖 ６６．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ
【０１１９】上記処方の錠剤に、コーティング剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングし、目的とする錠剤を得る（以下の処
方の錠剤も同じ）。
【０１２０】 処方２ １００ｍｇ中 本発明化合物 ５ ｍｇ 乳糖 ６２．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ コーティング剤 ２ ｍｇ
【０１２１】 処方３ １００ｍｇ中 本発明化合物 ２０ｍｇ 乳糖 ５１ｍｇ トウモロコシデンプン １５ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム １ｍｇ タルク １ｍｇ コーティング剤 ２ｍｇ
【０１２２】 処方４ １００ｍｇ中 本発明化合物 ４０ｍｇ 乳糖 ３４ｍｇ トウモロコシデンプン １０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ２ｍｇ タルク ２ｍｇ コーティング剤 ２ｍｇ
【０１２３】 処方５ ２２０ｍｇ中 本発明化合物 １００ｍｇ 乳糖 ６７ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ４ｍｇ タルク ４ｍｇ コーティング剤 ５ｍｇ
【０１２４】 ２）点眼剤 処方１ １００ｍｌ中 本発明化合物 ０．１ ｇ ポリソルベート８０ １．５ ｇ エデト酸ナトリウム ０．０１ ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【０１２５】 処方２ １００ｍｌ中 本発明化合物 ３．０ ｇ ポリソルベート８０ １０．０ ｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【０１２６】 ３）眼軟膏 １００ｇ中 本発明化合物 １．０ｇ 流動パラフィン １０ ｇ 白色ワセリン ８９ ｇ
【０１２７】
【発明の効果】 ［薬理試験］ブドウ膜炎の動物モデルとしては網膜可溶
性抗原（Ｓ抗原）による実験的自己免疫性ブドウ膜炎
（ＥＡＵ）モデルが一般的に知られている（Invest. Op
hthalmol. Vis. Sci., 26, 226-232 (1985) ）。そこで
本発明化合物の有用性を調べるべく、望月らが報告して
いる方法（日眼会誌, 96, 1608-1634 (1992)）に準じて
検討した。
【０１２８】（実験方法）ウシ網膜より藤野らの方法
（日眼会誌, 91, 498-508 (1987)）で分離精製したＳ抗
原と完全フロイントアジュバント（結核死菌を２ｍｇ／
ｍｌ含有）を容積比１：１の割合で混合乳化し、ラット
の足蹠に注射する（Ｓ抗原３０μｇ／ラット）ことで免
疫し、同日より１４日間薬物を経口投与した。ＥＡＵの
発症および強度は、免疫後１１日目および１４日目にス
リットランプを用いて前眼部の観察を行い、表１に示す
０〜４のスコアにより炎症の程度を評価し、左右どちら
かの眼でスコアが１以上の場合に発症とした。
【０１２９】
【表１】 また、細胞性免疫に対する作用を検討するため、免疫後
１４日目にＳ抗原に対する脾細胞の増殖性を 3Ｈ−チミ
ジン（ 3H-TdR ）の細胞内取り込み量を指標に、次に示
す式を用いて評価した。
【０１３０】
【式１】 Ａ0 ：Ｓ抗原を添加しないときの 3H-TdR の細胞内取り
込み量 Ａ1 ：Ｓ抗原を添加したときの 3H-TdR の細胞内取り込
み量
【０１３１】（結果）実験結果の一例として、化合物２
−１投与（５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、経口投与）におけ
るＥＡＵ発症率を表２に、発症したラットの前眼部炎症
の程度を表３に、そしてＳ抗原に対する脾細胞の増殖性
を表４にそれぞれ示す。なお、表３および表４で示され
ている数値は、各群で用いたラットそれぞれにおける値
の平均値である。また、すべての表中のｎは各群を構成
するラットの数である。
【０１３２】
【表２】
【表３】
【表４】 表２に示すように、化合物２−１の投与によって、コン
トロール群でＥＡＵが発症し始める免疫後１１日目では
ほとんど発症しなかった。そして、コントロール群が完
全にＥＡＵを発症した免疫後１４日目においても全例は
発症せず、化合物２−１を投与することでＥＡＵの発症
を遅延させることが認められた。
【０１３３】また、表３に示すように、ＥＡＵを発症し
たラットにおいても、前眼部炎症の程度は弱く、化合物
２−１投与によって前眼部炎症の程度を明らかに抑制し
ていた。
【０１３４】さらに、表４に示すように、Ｓ抗原感作脾
細胞の増殖性についても顕著に減少しており、化合物２
−１は抗原提示細胞または脾細胞に作用し、細胞性免疫
を抑制することが判明した。
【０１３５】以上のことから、本発明化合物はＥＡＵに
対して優れた抑制作用を有しており、ブドウ膜炎等の免
疫性疾患の治療剤として有用であることが判明した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３３ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３３ ２３５ ２３５ (56)参考文献 特開 平５−246968（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−96521（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で示される化合物およ
    びその塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ1 はベンズイミダゾリル基またはイミダゾリ
    ル基を示す。Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基を示
    す。Ｒ3 は低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基
    またはフェニル低級アルキル基を示し、該メルカプト低
    級アルキル基のメルカプト基は保護基で保護されていて
    もよく、該フェニル低級アルキル基のフェニル環は１個
    ないし複数個の低級アルキル基、保護基で保護されてい
    てもよいヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級ア
    ルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。また、Ｒ
    2 とＲ3 がいっしょになってピロリジン環を形成しても
    よい。Ｒ4 はエステルまたはアミドに変換されていても
    よいカルボキシル基を示す。Ａ1 およびＡ2 は同一もし
    くは異なって低級アルキレン基を示す。］
  2. 【請求項２】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
    よびその塩類。 【化２】 ［式中、Ｒ1 はベンズイミダゾリル基またはイミダゾリ
    ル基を示す。Ｒ2 は水素原子または低級アルキル基を示
    す。Ｒ3 は低級アルキル基、メルカプト低級アルキル
    基、ベンジルチオ低級アルキル基、低級アルカノイルチ
    オ低級アルキル基、ベンゾイルチオ低級アルキル基また
    はフェニル低級アルキル基を示し、該フェニル低級アル
    キル基のフェニル環は１個ないし複数個の低級アルキル
    基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
    ジオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル
    スルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、低
    級アルコキシメチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベ
    ンジルオキシメチルオキシ基、テトラヒドロピラニルオ
    キシ基またはトリメチルシリルオキシ基で置換されてい
    てもよい。また、Ｒ2 とＲ3 がいっしょになってピロリ
    ジン環を形成してもよい。Ｒ4 はカルボキシル基、低級
    アルコキシカルボニル基、アリール低級アルコキシカル
    ボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
    基またはアリール低級アルキルカルバモイル基を示す。
    Ａ1 およびＡ2 は同一もしくは異なって低級アルキレン
    基を示す。］
  3. 【請求項３】 Ｒ2 が水素原子を、Ｒ3 がメルカプト低
    級アルキル基、ベンジルチオ低級アルキル基、アセチル
    チオ低級アルキル基、ベンゾイルチオ低級アルキル基、
    フェニル低級アルキル基、またはＲ2 とＲ3 がいっしょ
    になってピロリジン環を示す請求項２記載の化合物およ
    びその塩類。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が水素原子を、Ｒ3 がメルカプト低
    級アルキル基、フェニル低級アルキル基、またはＲ2 と
    Ｒ3 がいっしょになってピロリジン環を、Ｒ4 がカルボ
    キシル基を示す請求項２記載の化合物およびその塩類。
  5. 【請求項５】 Ｒ2 が水素原子を、Ｒ3 がメルカプト低
    級アルキル基、フェニル低級アルキル基、またはＲ2 と
    Ｒ3 がいっしょになってピロリジン環を、Ｒ4 がカルボ
    キシル基を、Ａ1 がメチレン基を示す請求項２記載の化
    合物およびその塩類。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 が水素原子を、Ｒ3 がメルカプト低
    級アルキル基を、Ｒ4 がカルボキシル基を、Ａ1 がメチ
    レン基を示す請求項２記載の化合物およびその塩類。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 がベンズイミダゾリル基を、Ｒ2 が
    水素原子を、Ｒ3 がメルカプト低級アルキル基を、Ｒ4
    がカルボキシル基を、Ａ1 がメチレン基を示す請求項２
    記載の化合物およびその塩類。
  8. 【請求項８】 Ｎ−［２−（ベンズイミダゾル−２−イ
    ル−メチルチオ）−２−メチルプロピオニル］−システ
    インおよびその塩類。
  9. 【請求項９】 請求項１から請求項８記載の化合物また
    はその塩類を有効成分とする免疫性疾患治療剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１から請求項８記載の化合物ま
    たはその塩類を有効成分とする免疫性眼疾患治療剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１から請求項８記載の化合物ま
    たはその塩類を有効成分とするブドウ膜炎治療剤。
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