JP2866196B2 - 不妊症治療用医薬 - Google Patents
不妊症治療用医薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、高等哺乳動物又はヒトの不妊症の治療方法
に関する。本発明は又、該方法で使用するための薬剤に
関する。
に関する。本発明は又、該方法で使用するための薬剤に
関する。
雌性の高等哺乳動物およびヒトは、多数の卵母細胞を
有して誕生する。婦人に対して、卵細胞の数は各卵巣中
に約200,000である。誕生後、多くの卵細胞は青春期以
前に失われ、そして新たな卵細胞は形成されない。
有して誕生する。婦人に対して、卵細胞の数は各卵巣中
に約200,000である。誕生後、多くの卵細胞は青春期以
前に失われ、そして新たな卵細胞は形成されない。
卵母細胞は、上皮細胞、いわゆる顆粒層細胞の輪によ
って囲まれている。囲んでいる顆粒層細胞を有する卵細
胞は、小胞と呼ばれている。
って囲まれている。囲んでいる顆粒層細胞を有する卵細
胞は、小胞と呼ばれている。
高等哺乳動物およびヒトの卵巣の機能は、ゴナドトロ
ピンと呼ばれている下垂体の性ホルモンによって調節さ
れている。これらは小胞の成熟をもたらす小胞刺激ホル
モン（FSH）および排卵をもたらす黄体ホルモン（LH）
を含む。
ピンと呼ばれている下垂体の性ホルモンによって調節さ
れている。これらは小胞の成熟をもたらす小胞刺激ホル
モン（FSH）および排卵をもたらす黄体ホルモン（LH）
を含む。
各月経周期の初めに、卵巣はFSHホルモンによって影
響され、その結果多数の小胞が成長し、顆粒層細胞の幾
つかの層が形成され、そして小胞がまた周囲組織から形
成される細胞、膜細胞によって囲まれる。
響され、その結果多数の小胞が成長し、顆粒層細胞の幾
つかの層が形成され、そして小胞がまた周囲組織から形
成される細胞、膜細胞によって囲まれる。
徐々に、１個の小胞がリードをとり、残りが退化す
る。通常、この１個の小胞の成熟は10日〜12日要する。
また、顆粒層細胞の数は、小胞の成熟中に増加する。エ
ストロゲンはこれらの細胞から形成され、従ってエスト
ロゲンの分泌増加は、小胞成熟の結果であり従ってその
度合いである。
る。通常、この１個の小胞の成熟は10日〜12日要する。
また、顆粒層細胞の数は、小胞の成熟中に増加する。エ
ストロゲンはこれらの細胞から形成され、従ってエスト
ロゲンの分泌増加は、小胞成熟の結果であり従ってその
度合いである。
月経周期の中程、成熟小胞は脳下水垂体から放出され
たLHの作用下で破壊し、卵が排出される。排卵である。
卵は腹腔へ出てそしてファロピアン管によって捕捉さ
れ、この管を通って卵は子宮へ運ばれる。
たLHの作用下で破壊し、卵が排出される。排卵である。
卵は腹腔へ出てそしてファロピアン管によって捕捉さ
れ、この管を通って卵は子宮へ運ばれる。
卵を排出した小胞は、新たなホルモン産生器官、黄体
へ運ばれる。黄体は以後の日数中に完全に発育しそして
エストロゲンと共にプロゲステロンを産生する。プロゲ
ステロンが黄体中でのみ産生されるので、プロゲステロ
ンの検出は黄体の形成と共に排卵を意味する。
へ運ばれる。黄体は以後の日数中に完全に発育しそして
エストロゲンと共にプロゲステロンを産生する。プロゲ
ステロンが黄体中でのみ産生されるので、プロゲステロ
ンの検出は黄体の形成と共に排卵を意味する。
黄体は、約12〜14日の限られた寿命を有する。次い
で、黄体は速やかに機能を終了し、そしてエストロゲン
とプロゲステロンの血液含量は急速に低下する。この低
下は、子宮の内層の壊死をもたらし、そして排卵後通常
13日又は14日目に月経が起こる。
で、黄体は速やかに機能を終了し、そしてエストロゲン
とプロゲステロンの血液含量は急速に低下する。この低
下は、子宮の内層の壊死をもたらし、そして排卵後通常
13日又は14日目に月経が起こる。
下垂体によるFSHおよびLHの産生および放出は、性腺
刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）の放出により視床下
部（下垂体の丁度上方の脳の一部）から部分的に制御さ
れ更に卵巣中でのエストロゲン産生に対するフィードバ
ック機構を介して部分的に制御される。
刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）の放出により視床下
部（下垂体の丁度上方の脳の一部）から部分的に制御さ
れ更に卵巣中でのエストロゲン産生に対するフィードバ
ック機構を介して部分的に制御される。
GnRHの放出および活性は、いわゆるネガティブフィ−
ドバック機構によって修飾される。血液中でのエストロ
ゲン産生増加並びに血液中でのエストロゲン濃度増加
は、小胞成熟と歩調を合わせて生起する。エストロゲン
濃度の増加は、視床下部からのGnRHおよび下垂体からの
FSHおよびLHの分泌を損う（すなわち、ネガチブ作用を
有する）。対応して、エステロゲン低濃度はGnRH分泌を
損わない。
ドバック機構によって修飾される。血液中でのエストロ
ゲン産生増加並びに血液中でのエストロゲン濃度増加
は、小胞成熟と歩調を合わせて生起する。エストロゲン
濃度の増加は、視床下部からのGnRHおよび下垂体からの
FSHおよびLHの分泌を損う（すなわち、ネガチブ作用を
有する）。対応して、エステロゲン低濃度はGnRH分泌を
損わない。
婦人における不妊症の原因には、以下の事項が挙げら
れる： １）異常卵巣機能（第１の卵巣不全） ２）視床下部の下垂体機能低下、すなわち下垂体不全、
卵巣不全をもたらす（第２の卵巣不全） ３）卵管不全（ゆ着、閉塞等） ４）エンドメトリオーシス（骨盤の腔内での他の部位で
子宮をライニングする膜物質の存在） ５）説明できない不妊症 ゴナドトロピンの注入が（生体内受精における）下垂
体不全によってもたらされる不妊症の治療に用いられ
る。通常、排卵が無い場合、最初に、尿又は血漿中の排
卵前のエストロゲン濃度が検出されるまで、FSH活性を
有する製剤、例えばメントロフィンを毎日注入投与す
る。次いで絨毛膜のゴナドトロピンの注射薬を１回又は
２回投与し、これは排卵をもたらしそして黄体の形成お
よび機能をもたらす。
れる： １）異常卵巣機能（第１の卵巣不全） ２）視床下部の下垂体機能低下、すなわち下垂体不全、
卵巣不全をもたらす（第２の卵巣不全） ３）卵管不全（ゆ着、閉塞等） ４）エンドメトリオーシス（骨盤の腔内での他の部位で
子宮をライニングする膜物質の存在） ５）説明できない不妊症 ゴナドトロピンの注入が（生体内受精における）下垂
体不全によってもたらされる不妊症の治療に用いられ
る。通常、排卵が無い場合、最初に、尿又は血漿中の排
卵前のエストロゲン濃度が検出されるまで、FSH活性を
有する製剤、例えばメントロフィンを毎日注入投与す
る。次いで絨毛膜のゴナドトロピンの注射薬を１回又は
２回投与し、これは排卵をもたらしそして黄体の形成お
よび機能をもたらす。
ゴナドトロピン製剤の使用は、不妊症の治療の定まっ
た方法ではない。治療すべき婦人の約10〜15％はこの方
法に応答しない。更に、該治療は相当の危険を伴う。と
言うのは、異常刺激が容易に生起し、これは大卵巣嚢
胞、腹腔内の液体もしくは血液蓄積および胸腔内の液体
蓄積をもたらし得る。更に多重妊娠（双子、三子、四子
等）の危険がある。
た方法ではない。治療すべき婦人の約10〜15％はこの方
法に応答しない。更に、該治療は相当の危険を伴う。と
言うのは、異常刺激が容易に生起し、これは大卵巣嚢
胞、腹腔内の液体もしくは血液蓄積および胸腔内の液体
蓄積をもたらし得る。更に多重妊娠（双子、三子、四子
等）の危険がある。
WO88/05662より、成長ホルモンが、卵巣機能を刺激す
るためのゴナドトロピンに対する相乗作用を有すること
は公知である。従って、ゴナトドロピンとヒト成長ホル
モンの組合せは、不妊症の治療に有用である。しかし、
例えば多嚢胞卵巣（PCO）を有する婦人における不妊症
の治療は、極めて困難である。PCOを有しかつゴナドト
ロピンのみの治療にきわめて抵抗性を有する婦人は、ゴ
ナドトロピンと成長ホルモンの組合せによる生体内不妊
症治療に応答することが実証されている。
るためのゴナドトロピンに対する相乗作用を有すること
は公知である。従って、ゴナトドロピンとヒト成長ホル
モンの組合せは、不妊症の治療に有用である。しかし、
例えば多嚢胞卵巣（PCO）を有する婦人における不妊症
の治療は、極めて困難である。PCOを有しかつゴナドト
ロピンのみの治療にきわめて抵抗性を有する婦人は、ゴ
ナドトロピンと成長ホルモンの組合せによる生体内不妊
症治療に応答することが実証されている。
PCOを有しかつ排卵誘発の治療に抵抗しない婦人に於
ては、治療が極めて困難である。十分であるが多すぎな
い刺激治療のバランスは極めて狭くかつ過剰刺激の危険
性が非常に高い。
ては、治療が極めて困難である。十分であるが多すぎな
い刺激治療のバランスは極めて狭くかつ過剰刺激の危険
性が非常に高い。
最近、GnRH同族体およびゴナドトロピンの組合せが、
PCOを有する婦人に対する排卵誘発治療の新しい方法と
して紹介されている。
PCOを有する婦人に対する排卵誘発治療の新しい方法と
して紹介されている。
このような組合せは、生体内受精を受けるPCOを有す
る婦人に対し更に試験管内受精（IVF）を受ける婦人に
対する妊娠の意義ある可能性を改良するけれども、製剤
は全体としては不妊症の問題を解決しない。と言うの
は、妊娠を得るための可能性のわずかな増大が得られる
だけだからである。
る婦人に対し更に試験管内受精（IVF）を受ける婦人に
対する妊娠の意義ある可能性を改良するけれども、製剤
は全体としては不妊症の問題を解決しない。と言うの
は、妊娠を得るための可能性のわずかな増大が得られる
だけだからである。
本発明は、不妊症の治療を更にかつ決定的に改善する
ためになされたものである。
ためになされたものである。
以下の内容は公知である。すなわち、ブゼレインのよ
うなGnRH同族体が成熟したオーシチンの産生を抑制し、
更に卵巣応答がゴナドトロピンで刺激され、その結果多
くの小胞成長（すなわち、試験管内受精において）が起
こる（de Zigler等、Fertility and Sterilitv,48巻、N
o.5,Nov.1987年、807〜810頁）。GnRHは同族体およびゴ
ナドトロピンによる同種の治療は又単小胞の発育に対し
ても使用できる（すなわち、生体内受精において）。
うなGnRH同族体が成熟したオーシチンの産生を抑制し、
更に卵巣応答がゴナドトロピンで刺激され、その結果多
くの小胞成長（すなわち、試験管内受精において）が起
こる（de Zigler等、Fertility and Sterilitv,48巻、N
o.5,Nov.1987年、807〜810頁）。GnRHは同族体およびゴ
ナドトロピンによる同種の治療は又単小胞の発育に対し
ても使用できる（すなわち、生体内受精において）。
本発明は、特に試験管内受精（IVF）に対して用いら
れるように適合されているが、生体内受精においても非
常に適している。成功裏のIVFは多小胞発育（過排卵）
を要求する。生体内受精の成功は、唯一の小胞の発育−
単小胞発育による。今日まで、以下の内容が両種の治療
に対して変化している。すなわち、卵巣刺激がHMG又はF
SHのみの使用で得られるか又は所望の目的の多小胞又は
単小胞発育が得られるようなバランスされた用量で双方
の組合せの使用で得られる。
れるように適合されているが、生体内受精においても非
常に適している。成功裏のIVFは多小胞発育（過排卵）
を要求する。生体内受精の成功は、唯一の小胞の発育−
単小胞発育による。今日まで、以下の内容が両種の治療
に対して変化している。すなわち、卵巣刺激がHMG又はF
SHのみの使用で得られるか又は所望の目的の多小胞又は
単小胞発育が得られるようなバランスされた用量で双方
の組合せの使用で得られる。
ゴナドトピン放出ホルモン（GnRH）は、視床下部から
分泌されゴナドトロピンすなわち、小胞刺激ホルモン
（FSH）および下垂体からの黄体ホルモン（LH）の合成
および放出を刺激する。ゴナドトロピンは次いで、卵巣
を刺激しエストロゲンおよび小胞成長を刺激する。
分泌されゴナドトロピンすなわち、小胞刺激ホルモン
（FSH）および下垂体からの黄体ホルモン（LH）の合成
および放出を刺激する。ゴナドトロピンは次いで、卵巣
を刺激しエストロゲンおよび小胞成長を刺激する。
GnRH同族体の連続的投与は除感作し更にGnRHレセプタ
の数およびGnRHの拍動性分泌を減少させる。これはFS
H、LHおよびエストロゲンの極めて低い分泌（もし有る
なら）（調節低下）を伴い低ゴナドトロピン性性機能低
下症の可逆的状態をもたらす。HMG,FSH又はFSHおよびhM
Gの組合せが、多小胞成長の誘発（IVF）又は単小胞成長
（生体内受精において）に対する調節低下の時期に開始
される。
の数およびGnRHの拍動性分泌を減少させる。これはFS
H、LHおよびエストロゲンの極めて低い分泌（もし有る
なら）（調節低下）を伴い低ゴナドトロピン性性機能低
下症の可逆的状態をもたらす。HMG,FSH又はFSHおよびhM
Gの組合せが、多小胞成長の誘発（IVF）又は単小胞成長
（生体内受精において）に対する調節低下の時期に開始
される。
しかし、多小胞成長又は過排卵および単小肺の発育
は、量を増加したゴナドトロピンの使用にかゝわらず全
ての婦人において達成されていない。
は、量を増加したゴナドトロピンの使用にかゝわらず全
ての婦人において達成されていない。
本発明は、以下の驚くべき知見に基づいている。すな
わち、ゴナドトロピンを用いるIVF又は生体内不妊症に
対する治療において、卵巣の応答がゴナドトロピンを成
長ホルモンと同様にGnRH同族体と同様に組合せた場合に
著るしく増加する。
わち、ゴナドトロピンを用いるIVF又は生体内不妊症に
対する治療において、卵巣の応答がゴナドトロピンを成
長ホルモンと同様にGnRH同族体と同様に組合せた場合に
著るしく増加する。
このような方法で、IVFにおいて妊娠卵を得るための
可能性の劇的増加が、GnRH同族体およびゴナドトピンの
組合せ又はゴナドトロピンと成長ホルモンの組合せのい
ずれかを用いた治療に比較して達成される。
可能性の劇的増加が、GnRH同族体およびゴナドトピンの
組合せ又はゴナドトロピンと成長ホルモンの組合せのい
ずれかを用いた治療に比較して達成される。
生体内不妊症特にPCOを有する婦人に対し、卵巣感受
性増大が、成長ホルモンをGnRH同族体およびゴナドトロ
ピンと組合せて与えられた場合に、GnRH同族体およびゴ
ナドトロピンとの組合せに比較して得られる。
性増大が、成長ホルモンをGnRH同族体およびゴナドトロ
ピンと組合せて与えられた場合に、GnRH同族体およびゴ
ナドトロピンとの組合せに比較して得られる。
卵巣感受性の増大に伴い、より小量のゴナドトロピン
が単小胞発育に対し要求され、過剰刺激の危険性が減少
し得る。
が単小胞発育に対し要求され、過剰刺激の危険性が減少
し得る。
GnRH同族体アンタゴニスト又はGnRH同族体アゴニスト
のいずれかである有用なGnRH同族体の例は、ブセレイ
ン、トリプロレインおよびロイプロリドアセテートであ
る。
のいずれかである有用なGnRH同族体の例は、ブセレイ
ン、トリプロレインおよびロイプロリドアセテートであ
る。
ゴナドトロピンは、天然に産性するヒト閉経期ゴナド
トロピン（hMG）（尿から回収、更に同量のFSHおよびLH
を含有）、および／又はその個々の成分、FSHおよびLH
を別個に又は所望の組合せの形態で用いることができ
る。また、生合成的に産生されたFSHおよびLHを別個に
又は混合物中で使用することも可能である。
トロピン（hMG）（尿から回収、更に同量のFSHおよびLH
を含有）、および／又はその個々の成分、FSHおよびLH
を別個に又は所望の組合せの形態で用いることができ
る。また、生合成的に産生されたFSHおよびLHを別個に
又は混合物中で使用することも可能である。
成分の投与は、静脈内、筋肉内又は皮下内投与でよ
い。各成分の所望の血液レベルを確立する他の投与方法
も本発明に含まれる。
い。各成分の所望の血液レベルを確立する他の投与方法
も本発明に含まれる。
本発明は又、GnRH同族体、成長ホルモン、およびゴナ
ドトロピンの組合せを含んでなる、高等動物又はヒトに
於ける不妊症の治療用薬剤又はキットにも関する。
ドトロピンの組合せを含んでなる、高等動物又はヒトに
於ける不妊症の治療用薬剤又はキットにも関する。
個体のヒトにおける多小胞発育を得るため、個体は好
ましくは２〜40mgのブセレイン、500〜20000IUゴナドト
ロピンおよび２〜160IU、hGHで処理され、日用量の回数
で投与される。最適量は、３〜20mgのブセレイン、1000
〜12000IUのゴナドトロピンおよび12〜144IUのhGHであ
る。
ましくは２〜40mgのブセレイン、500〜20000IUゴナドト
ロピンおよび２〜160IU、hGHで処理され、日用量の回数
で投与される。最適量は、３〜20mgのブセレイン、1000
〜12000IUのゴナドトロピンおよび12〜144IUのhGHであ
る。
成長ホルモンをGnRH同族体／ゴナドトロピン治療へ添
加することは卵巣の応答を著しく増大するので、これら
の結果は卵巣機能のパラクリン制御に影響する公知の内
分泌作用を利用することによる卵巣機能の刺激に対する
新たな方法を提供する。助成された受精能の計画（胎芽
転移によるIVF,GIFT、卵提供等）に対する多小胞排卵の
誘発に対するこれらの原理の応用は相当に可能性があ
る。
加することは卵巣の応答を著しく増大するので、これら
の結果は卵巣機能のパラクリン制御に影響する公知の内
分泌作用を利用することによる卵巣機能の刺激に対する
新たな方法を提供する。助成された受精能の計画（胎芽
転移によるIVF,GIFT、卵提供等）に対する多小胞排卵の
誘発に対するこれらの原理の応用は相当に可能性があ
る。
本発明に係るヒトの治療を以下の実施例に示す。
例 １ 1.患者 10人の患者を選んだ。全ての患者はGnRH同族体（ブセ
レイン）およびIVFに対するガナドトロピンによる治療
の試みは１〜９回既に失敗しており、更に全ての患者は
この治療に対しての応答は悪いものであった。
レイン）およびIVFに対するガナドトロピンによる治療
の試みは１〜９回既に失敗しており、更に全ての患者は
この治療に対しての応答は悪いものであった。
2.方法および医薬 GnRH同族体およびゴナドトロピンの長期間の治療 ａ）（成長ホルモンを与える前の）過去の予備的研究サ
イクル:GnRH同族体ブセレインを先の周期に中央黄体層
からの卵巣のダウンレギュレーションに対し毎日注射し
た。卵巣がダウンレギュレートした時、すなわち低エス
トロゲンレベルと10mm以上の小胞が認められない（超音
波により測定）時、ゴナドトロピン（すなわち、hMG）
による治療を開始した。hMGの用量は、卵巣の応答に従
って個々に調節した。３個以上の小胞が直径17mm以上
（超音波により測定）となった時、ヒト絨毛膜ゴナドト
ロピン（hCG）を投与した。35時間後、卵母細胞を受精
に対し回収し、次いで胚子（又は卵母細胞）を２〜３日
後に戻した（又はもしも卵母細胞を移す場合より速やか
に）。
イクル:GnRH同族体ブセレインを先の周期に中央黄体層
からの卵巣のダウンレギュレーションに対し毎日注射し
た。卵巣がダウンレギュレートした時、すなわち低エス
トロゲンレベルと10mm以上の小胞が認められない（超音
波により測定）時、ゴナドトロピン（すなわち、hMG）
による治療を開始した。hMGの用量は、卵巣の応答に従
って個々に調節した。３個以上の小胞が直径17mm以上
（超音波により測定）となった時、ヒト絨毛膜ゴナドト
ロピン（hCG）を投与した。35時間後、卵母細胞を受精
に対し回収し、次いで胚子（又は卵母細胞）を２〜３日
後に戻した（又はもしも卵母細胞を移す場合より速やか
に）。
ｂ）成長ホルモン（GH）周期（一緒にしたGnRH同族体＋
ゴナドトロピン＋GH）：全ての患者に、彼らの過去の予
備的研究サイクルにおけると同様にブセレインおよびhM
Gを同様に個々に調節された日用量で投与した。Ｂ−hGH
注射（NORDITROPIN:ノルデトロピン（登録商標）をhMG
と随伴して投与し、更に該注射をhMGの投与の最初の日
に開始した（すなわち、卵巣がダウンレギュレートした
とき）。GHの全用量は144IUであり、12回の注射に対し
毎日12IUの投与であるか又は６回の注射に対し隔日に24
IUの投与のいずれとして与えられた。
ゴナドトロピン＋GH）：全ての患者に、彼らの過去の予
備的研究サイクルにおけると同様にブセレインおよびhM
Gを同様に個々に調節された日用量で投与した。Ｂ−hGH
注射（NORDITROPIN:ノルデトロピン（登録商標）をhMG
と随伴して投与し、更に該注射をhMGの投与の最初の日
に開始した（すなわち、卵巣がダウンレギュレートした
とき）。GHの全用量は144IUであり、12回の注射に対し
毎日12IUの投与であるか又は６回の注射に対し隔日に24
IUの投与のいずれとして与えられた。
結 果 GHとブセレイン/hMGを一緒にした治療に対して全体的
に極めて好ましい卵巣応答が得られた。
に極めて好ましい卵巣応答が得られた。
−14mm以上の小胞の数は、成長ホルモンを与えた場合、
（GHなしの過去の予備的研究サイクルにおいて）5.7か
ら6.3に上昇した。これは、0.6倍の小胞の増加又は10％
の増加である。
（GHなしの過去の予備的研究サイクルにおいて）5.7か
ら6.3に上昇した。これは、0.6倍の小胞の増加又は10％
の増加である。
−採取した卵母細胞（すなわち卵）の数は、GHを与えた
場合、4.1個の卵から7.2個の卵まで相当に増加した。こ
れは3.1個の卵の増加（75％の増加）である。
場合、4.1個の卵から7.2個の卵まで相当に増加した。こ
れは3.1個の卵の増加（75％の増加）である。
−置き代えられた胚子の数は、GHを与える前の1.3からG
Hを与えた2.4に劇的に増加した。これは、1.1個の胚子
の増加（85％の増加）である。
Hを与えた2.4に劇的に増加した。これは、1.1個の胚子
の増加（85％の増加）である。
−最も重要：患者の過去の予備研究的治療において一人
の患者も妊娠できなかった。しかし、10人の患者の内６
人（60％）が、GH−治療で妊娠した。
の患者も妊娠できなかった。しかし、10人の患者の内６
人（60％）が、GH−治療で妊娠した。
−必要なゴナドトロピンのアンプルの数は、GHを添加し
た場合周期当たり91.8個のアンプルから周期当たり58.8
個のアンプルまで著るしく減少した、これは、周期当た
り33個のアンプル（35％）の減少である。
た場合周期当たり91.8個のアンプルから周期当たり58.8
個のアンプルまで著るしく減少した、これは、周期当た
り33個のアンプル（35％）の減少である。
−治療に必要な日数は、GHを与えた場合19.6日から14.6
日にすなわち５日（25％）に減少した。
日にすなわち５日（25％）に減少した。
−上記に関し、表１参照 例 ２ 成長ホルモン＋ゴナドトロピン（GnRH同族体なし） IVFの排卵誘発に対し、クロミフェン（hMGの作用を増
加するために用いられた抗エストロゲン成分）およびhM
Gによる治療に対し、以前に応答の悪い人（すなわち、
１日当たり３個以上のアンプルを必要とし、エストロゲ
ン産生が減少しおよび／又は14mm以上の小胞の数が減少
した人）であった５人の患者全てを、hMGとＢ−hGHを組
合せて１周期の間治療した。
加するために用いられた抗エストロゲン成分）およびhM
Gによる治療に対し、以前に応答の悪い人（すなわち、
１日当たり３個以上のアンプルを必要とし、エストロゲ
ン産生が減少しおよび／又は14mm以上の小胞の数が減少
した人）であった５人の患者全てを、hMGとＢ−hGHを組
合せて１周期の間治療した。
この組合せによる治療の結果は、次の通りであった： １）17mm以上の小胞の数の増加は認められなかった。し
かし、14〜16mmの小胞の数の増加は認められた。
かし、14〜16mmの小胞の数の増加は認められた。
２）採取した卵の数は、GHなしの患者の過去の予備的研
究サイクルにおいて５人の患者全てにおいて０であった
ものと比較して、２人の患者において２個および４個で
あった。
究サイクルにおいて５人の患者全てにおいて０であった
ものと比較して、２人の患者において２個および４個で
あった。
３）置き代えられた胚子の数は１個および３個であり、
全ての５人の患者における過去の予備的研究サイクルに
おいて代替は無かった。
全ての５人の患者における過去の予備的研究サイクルに
おいて代替は無かった。
４）５人の内１人の患者は、妊娠したが過去の予備的研
究サイクルにおいては一人も妊娠しなかった。
究サイクルにおいては一人も妊娠しなかった。
例 ３ 単小胞発育に対しGnRH同族体アゴニスト（Decapepty
l:デカペプチル（登録商標））およびHMGの組合せによ
る生体内受精を受けているPCOを有する婦人を、デカペ
プチル（登録商標）およびhMGおよびＢ−hGM（NORDITRO
PIN,ノルジトロピン（登録商標））の組合せにより１周
期の間治療した。
l:デカペプチル（登録商標））およびHMGの組合せによ
る生体内受精を受けているPCOを有する婦人を、デカペ
プチル（登録商標）およびhMGおよびＢ−hGM（NORDITRO
PIN,ノルジトロピン（登録商標））の組合せにより１周
期の間治療した。
長期間のGnRH同族体（デカペプチル（登録商標））およ
びゴナドトロピンの治療（GHはない） デカペプチル（登録商標）を自然の又は誘発された月
経の日に筋肉内注射した。卵巣の機能を14日目に、次い
で完全にダウンレギュレートする前、すなわちE2レベル
が20pg/ml未満になり更に卵巣が静止性となるまで週に
１回超音波により追跡した。次いでhMG注入（筋肉内）
を１日につき１〜２回アンプル剤を用いて開始した。hM
G刺激の６日から、hMGの用量をE2レベルに従い５日毎に
１日につき１アンプルを用い更に十分な卵巣応答が得ら
れるまで個々に調節した。この「有効日用量」を１〜３
個の小胞の直径が17mm超となるまで維持し、しかる後ヒ
ト絨毛膜ゴナドトロピン（hCG）を筋肉内投与した。
びゴナドトロピンの治療（GHはない） デカペプチル（登録商標）を自然の又は誘発された月
経の日に筋肉内注射した。卵巣の機能を14日目に、次い
で完全にダウンレギュレートする前、すなわちE2レベル
が20pg/ml未満になり更に卵巣が静止性となるまで週に
１回超音波により追跡した。次いでhMG注入（筋肉内）
を１日につき１〜２回アンプル剤を用いて開始した。hM
G刺激の６日から、hMGの用量をE2レベルに従い５日毎に
１日につき１アンプルを用い更に十分な卵巣応答が得ら
れるまで個々に調節した。この「有効日用量」を１〜３
個の小胞の直径が17mm超となるまで維持し、しかる後ヒ
ト絨毛膜ゴナドトロピン（hCG）を筋肉内投与した。
成長ホルモン（GH）サイクル（一緒にしたGnRH同族体お
よびゴナドトロピンおよびGH） 上記のようにデカペプチル（登録商標）およびhMG更
にhMGと同じ開始日より７日間毎日12IUのＢ−hGM（NORD
ITROPIN:ノルデトロピン（登録商標））を患者に投与し
た（im.m）。
よびゴナドトロピンおよびGH） 上記のようにデカペプチル（登録商標）およびhMG更
にhMGと同じ開始日より７日間毎日12IUのＢ−hGM（NORD
ITROPIN:ノルデトロピン（登録商標））を患者に投与し
た（im.m）。
結 果 −必要とされるゴナドトロピンのアンプル数は、GHを添
加したとき、１サイクルにつき45個のアンプルから１サ
イクルにつき34個のアンプルまで減少した。これは、１
サイクルにつき11個のアンプルの減少（24％減少）であ
る。
加したとき、１サイクルにつき45個のアンプルから１サ
イクルにつき34個のアンプルまで減少した。これは、１
サイクルにつき11個のアンプルの減少（24％減少）であ
る。
−hMGによる治療日数は、GHを添加すると22日から18日
に減少した。これは４日の減少（18％）である。
に減少した。これは４日の減少（18％）である。
−婦人はGHなしの治療サイクル中では排卵したが、妊娠
しなかった。GHサイクルでは婦人は排卵し更に妊娠し
た。
しなかった。GHサイクルでは婦人は排卵し更に妊娠し
た。
結 論 １）IVF IVFを受ける患者においてGnRH同族体およびゴナドト
ロピンでの治療に成長ホルモンを添加することは著るし
く有効であることが判明した。
ロピンでの治療に成長ホルモンを添加することは著るし
く有効であることが判明した。
より多くの数の小胞が発育した；採取した卵の数およ
び置き代えられた胚子の数は相当に増加し、更に最も重
要な点は、妊娠割合が最も著るしく増加したことであ
る。
び置き代えられた胚子の数は相当に増加し、更に最も重
要な点は、妊娠割合が最も著るしく増加したことであ
る。
１人の患者もブセレインおよびゴナドトロピンを用い
た以前の周期に於ては妊娠しなかった。しかし、10人の
患者の内６人が組合せに成長ホルモン／ブセリン／ゴナ
ドトロピン治療により妊娠した。
た以前の周期に於ては妊娠しなかった。しかし、10人の
患者の内６人が組合せに成長ホルモン／ブセリン／ゴナ
ドトロピン治療により妊娠した。
また、ゴナドトロピンの必要用量は著るしく減少し、
更にゴナドトロピンによる治療に長さである、14.6日の
周期の小胞の層の長さ、生理的小胞層の長さに以てお
り、従って成長ホルモンは周期の長さに対し極めて有利
な効果を有する。
更にゴナドトロピンによる治療に長さである、14.6日の
周期の小胞の層の長さ、生理的小胞層の長さに以てお
り、従って成長ホルモンは周期の長さに対し極めて有利
な効果を有する。
Ｂ−hGHを、GnRH同族体なしでhMGと共に投与した場
合、改善された卵巣応答が得られた。しかし、hMGおよ
びＢ−hGHによる刺激前に卵巣のダウン−レギュレーシ
ョンに対しGnRH同族体の添加は、多小胞発育および妊娠
率の著るしい改善を伴い高度にかつ極めて著るしく卵巣
応答を改良した。GnRH同族体＋Ｂ−hGH＋hMGの組合わせ
は、卵巣の感作に対し極めて好ましい。
合、改善された卵巣応答が得られた。しかし、hMGおよ
びＢ−hGHによる刺激前に卵巣のダウン−レギュレーシ
ョンに対しGnRH同族体の添加は、多小胞発育および妊娠
率の著るしい改善を伴い高度にかつ極めて著るしく卵巣
応答を改良した。GnRH同族体＋Ｂ−hGH＋hMGの組合わせ
は、卵巣の感作に対し極めて好ましい。
２）生体内受精 PCOを有しかつ生体内受精を受ける患者において、GnR
H同族体およびゴナドトロピンを用いた治療に成長ホル
モンを添加することは、卵巣を感作させることが証明さ
れた。HMGを用いたより少ない刺激が要求された。すな
わちHMGのより少ないアンプルと期間のより短かさが要
求された。これはPCOを有しかつHMGによる生体内受精を
受けている患者に於てゴナドトロピンおよびGnRH同族体
による治療に対し成長ホルモンの添加は、卵巣を刺激す
ることが判明した。HMGによるより少ない刺激、すなわ
ちHMGのより少ないアンプルが必要とされ更により少な
い期間が必要とされた。このことはPCOに於て大きな問
題である過剰刺激の危険性を減少する。患者は、GnRH同
族体−HMG−GH治療の組合せにより妊娠したが、このよ
うな妊娠は従来の周期では起らなかったのである。
H同族体およびゴナドトロピンを用いた治療に成長ホル
モンを添加することは、卵巣を感作させることが証明さ
れた。HMGを用いたより少ない刺激が要求された。すな
わちHMGのより少ないアンプルと期間のより短かさが要
求された。これはPCOを有しかつHMGによる生体内受精を
受けている患者に於てゴナドトロピンおよびGnRH同族体
による治療に対し成長ホルモンの添加は、卵巣を刺激す
ることが判明した。HMGによるより少ない刺激、すなわ
ちHMGのより少ないアンプルが必要とされ更により少な
い期間が必要とされた。このことはPCOに於て大きな問
題である過剰刺激の危険性を減少する。患者は、GnRH同
族体−HMG−GH治療の組合せにより妊娠したが、このよ
うな妊娠は従来の周期では起らなかったのである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホル
モン同族体及びヒト成長ホルモンの組合せを含む、多嚢
胞性卵巣を有するヒト女性の不妊症治療用の医薬。 - 【請求項２】生理学上受容される液体キャリヤ中のゴナ
ドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン同族体及びヒ
ト成長ホルモンの別個の調剤の組合せである請求の範囲
第１項に記載の医薬。 - 【請求項３】同時使用のために各成分が処方された請求
の範囲第１項又は第２項に記載の医薬。 - 【請求項４】医薬がゴナドトロピン、ゴナドトロピン放
出ホルモン同族体及びヒト成長ホルモンの注射用に処方
された請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の医薬。 - 【請求項５】ゴナドトロピン放出ホルモン同族体がブセ
レリン、トリプトレリン及びロイプロリドアセテートか
らなる群から選ばれる請求の範囲第１〜４項のいずれか
に記載の医薬。 - 【請求項６】全治療のための注射用量が２〜40mgのゴナ
ドトロピン放出ホルモン同族体、500〜20,000IUのゴナ
ドトロピン及び２〜160IUのヒト成長ホルモンを含む請
求の範囲第５項に記載の医薬。 - 【請求項７】全治療のための注射用量が３〜20mgのゴナ
ドトロピン放出ホルモン同族体、1,000〜12,000IUのゴ
ナドトロピン及び12〜144IUのヒト成長ホルモンを含む
請求の範囲第５項に記載の医薬。 - 【請求項８】生体内受精を受けるヒト女性における単小
胞の発育のための請求の範囲第１〜７項のいずれかに記
載の医薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK2727/89 | 1989-06-02 | ||
| DK272789A DK272789D0 (da) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | Fremgangsmaade og praeparat til behandling af infertilitet |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04505921A JPH04505921A (ja) | 1992-10-15 |
| JP2866196B2 true JP2866196B2 (ja) | 1999-03-08 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JP2866196B2 (ja) |
| AT (1) | ATE141512T1 (ja) |
| AU (1) | AU631660B2 (ja) |
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| DE (1) | DE69028204T2 (ja) |
| DK (2) | DK272789D0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2713933B1 (fr) * | 1993-12-16 | 1996-02-02 | Rhone Merieux | Méthode de superovulation des femelles bovines, méthode de mise en anoestrus et kit approprié. |
| WO2003055991A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Rigshospitalet | Igamete recruitment and developmental competence in mammals by inhibiting the de novo sterol biosynthesis and/or promoting sterol efflux |
| US20030186892A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-02 | Rajneesh Taneja | Enhancement of endogenous gonadotropin production |
| EP2266568A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-29 | Æterna Zentaris GmbH | Use of LHRH antagonists in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders |
| EP2266567A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-29 | Æterna Zentaris GmbH | Use of cetrorelix in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders |
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| DE3583528D1 (de) * | 1984-04-03 | 1991-08-29 | Serono Lab | Verfahren zur herbeifuehrung der ovulation. |
| EP0282501A4 (en) * | 1986-08-18 | 1989-11-14 | Bunge Australia | REGULATION OF ANIMAL REPRODUCTION. |
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| US5017557A (en) * | 1987-07-24 | 1991-05-21 | Industria Farmaceutica Serono S.P.A. | Treatment of infertility with somatotrophin releasing factor |
-
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-
1990
- 1990-05-31 WO PCT/DK1990/000133 patent/WO1990014839A1/en active IP Right Grant
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- 1990-05-31 DE DE69028204T patent/DE69028204T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-31 JP JP2508617A patent/JP2866196B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |