JPH07507050A - 妊娠を終了させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 妊娠を終了させる方法 発明の技術分野 本発明はいわゆる受胎促進ホルモンｈＭＧ　（ヒト閉経期ゴナドトロピン）を雌 哺乳動物の妊娠の受胎状態終了剤として用いる新規な用途に関する。本発明はま た、ヒトの妊娠を終了させるためのｈＭＧの用途にも関する。

発明の背景技術 哺乳動物の受胎は、卵巣と精巣が各々卵と精子をつくる生命現象の一場面である ということは一般の科学知識である。雌においてこの経過は、卵を含む卵胞の周 期的発達を包含する。たとえば、ヒト種においては、一対の卵巣は、青春期に３ ００．０００個の非担持原始卵胞を有するものと推測されている。個人が性的に 成熟すると、これらの卵胞のいくつかは周期的に発達しそれらの卵を放出する（ 排卵と呼ばれる現象）。研究されたすべての哺乳動物において卵胞発達および排 卵の過程は、脳の基底にある脳下垂体から律動的に分泌される２つの重要なホル モンによって調節される。これらの活性ホルモンは卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ） および黄体形成ホルモン（ＬＨ）である。これらの２つの性腺刺激ホルモンは、 脳下垂体自身がゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、すなわち、視床下部 として知られる前脳の一部にある神経細胞によって産生される小さなペプチドホ ルモンによって刺激されると、脳下垂体細胞によって分泌される。このように、 哺乳動物の受胎は神経とホルモン活性との両方で制御されている（Ｅ　ｓ　ｐ　 ｅ　３／。

Ｌ、　Ｌ、および１．Ａ、ＢｅｎＨａｌ　ｉｍ、０ｂｓｔｅｔ、Ｇｙｎｅｃｏｌ 、Ｃｌ１ｎ、Ｎ、Ａｍｅｒ、１７：２７５．１９９０）。

ＦＳＨおよびＬＨは、性腺を刺激するので性腺刺激ホルモンと総称される一部の ホルモンに属する大きな糖蛋白分子である。これらのホルモンの作用によって１ つ以上の卵胞が成熟すると、視床下部からのＧｎＲＨ分泌に波が生じて、この波 が脳下垂体からのＦＳＨおよびＬＨ放出が鋭（増加する。性腺刺激ホルモンが突 然増加すると、成熟卵胞を刺激していわゆる“排卵過程”に入る。この排卵過程 は、哺乳動物の種によって約１０ないし４０時間を要する。この代謝過程の最後 に成熟卵胞は破裂し、受胎可能な卵を卵管に放出する（Ｅｓｐｅｙ、Ｌ、Ｌ。

および１．Ａ、ＢｅｎＨａｌ　ｉｍ、Ｏｂｓ　Ｌｅｔ、Ｇｙｎｅｃｏｌ、ＣＩ　 ｉｎ。

Ｎ、Ａｍｅｒ、１７：２７５．１９９０）。

卵を受精させ、発生した胚を子宮に移植すると、トロホブラストと称される特別 の胚細胞が絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）と称されるホルモンを分泌し始める。

（ヒトではこのホルモンはヒト閉経期ゴナドトロピンと称され、ｈＭＧと省略さ れる。）ＣＧは子宮から卵巣へと循環し破裂した卵胞（今や構体と呼ばれる）を 刺激し大量のステロイドホルモンプロゲステロンを産生する（Ｅｓｐｅｙ、Ｌ。

Ｌ、およびＩ、Ａ、ＢｅｎＨａｌｉｍ、０ｂｓｔｅｔ、Ｇｙｎｅｃｏｌ、Ｃｌ１ ｎ、Ｎ、Ａｍｅｒ、１７：２７５．１９９０）。

プロゲステロンは２つの主たる機能を有する：　（１）子宮内面を発育している 胚を支えるに要する栄養状態に維持する；および（２）視床下部および脳下垂体 へと循環してさらにＧｎＲＨ，ＦＳＨおよびＬＨが分泌するのを阻止する。プロ ゲステロンのこの阻止作用によって第２の排卵過程が妊娠動物に生じるのを防ぐ 。

すなわち、現在の妊娠に加えて第２の妊娠は生じ得ない。このように、プロゲス テロンは妊娠の間の天然の避妊薬として機能する。このステロイドホルモンは今 日普通に使用されている経口避妊ビルの基本成分でもある。合成プロゲステロン （いくつかのエストロゲン類とともに）は“上記ビル”に使用してＧｎＲＨ，Ｆ ＳＨ，およびＬＨにおける通常の前排卵波を阻止することによって排卵を遮断す る（Ｅｓｐｅｙ、Ｌ、Ｌ、および１．Ａ、Ｂｅｎ）（ａｌｉｍ、０ｂｓｔｅｔ、 Ｇｙｎｅｃｏｌ、Ｃｌ１ｎ、Ｎ、Ａｍｅｒ、１７：２７５，１９９０）。

閉経時、卵巣は、有意の量のプロゲステロンとエストラジオールのような他の性 ホルモンを産生ずる能力を失う。これらの卵巣由来ステロイドホルモンの減少に よって、これらのホルモンが通常視床下部と脳下垂体に対して有しているネガテ ィブ・フィードバック作用が失われる。この阻止作用の減少の結果、閉経後の女 性の脳下垂体からのＦＳＨおよびＬＨの分泌が有意に増加する。これら２つの° 閉経期ゴナドトロピン”　（すなわち、ＦＳＨおよびＬＨ）は血流から尿へと腎 臓によって濾過される。このように、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ｈＭＧ）は、 実質的量のＦＳＨおよびＬＨの両方、すなわち、同様の起源および同様の分子配 置を有する２つの性腺ホルモンを含む原油出物である。閉経期の尿は高濃度のｈ ＭＧを含むので、ヒト尿の抽出物は、女性の排卵と受胎を誘発させるのに使用さ れる市販のｈＭＧ製剤の最も一般的な供給源である（Ｈａｒｌｉｎ、Ｊ、、Ｓ。

Ａ、ＫｈａｎおよびＢ、Ａ、Ｋｅｅｌ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．４９ニア Ｑ４，１９８８；Ｃｏｒｓａｎ、Ｇ、Ｈ，、およびＥ、Ｋｅｍｍａｎｎ、Ｆｅｒ ｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．５５：４６８．１９９１）。

発明の総括 本発明は、ｈＭＧまたはそれと同等のホルモン製剤を投与することによって哺乳 動物の妊娠を終了させる方法に関する。本発明の新規性は、ｈＭＧを使用して非 妊娠女性に排卵と受胎を誘発させることである。本発明はｈＭＧを一回注射する と妊娠実験動物でも卵胞成熟および排卵を誘発できることを示す。

通常、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ｈＭＧ）（メツトロピンとも称される）を使 用して女性の不妊症を治療する（Ｃｏｒｓａｎ、Ｇ、Ｈ，、およびＥ、Ｋｅｍｍ ａｎｎ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．５５：４６８，１９９１；Ｇｏｕｇｅｏ ｎ、Ａ、およびＪ、Ｔｅ５ｔａｒｔ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．５４：８４ ８．１９９０）。閉経期尿からのこの抽出物は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）活性 と黄体形成ホルモン（ＬＨ）活性を有する。したがって、ｈＭＧは卵巣の卵胞成 熟を誘発し排卵させる。ｈＭＧのこのような受胎促進作用は周知であるが、この ホルモンの妊娠している個々人への作用についての情報はほとんどない。本実験 では、ｈＭＧで誘発される実験動物の妊娠状態への影響をもしらべる。その結果 は、ｈＭＧを妊娠期間の初めの３分の１の間に投与すれば現実の妊娠を終了させ るであろうことを示す。

この特許の実験の部で利用したｈＭＧはシグマ・ケミカル・カンパニー（モンタ ナ州セントルイス）から市販されている。上述のように、ｈＭＧは卵胞刺激ホル モン（ＦＳＨ）活性と黄体形成ホルモンＣＬＨ）活性を有する閉経期女性からの 抽出物である。天然の源から化学的および組み換え技術によって精製する方法な らびにこれらのホルモンの他の市販の入手源もある。ホルモン量は一般に国際単 位（１，Ｕ、　）または重量で表すことができる。これらの単位は、米国薬局方 コンベンシコン・インクによって１９９０年１月１日に改訂、出版された米国薬 局方に記載されている。典型的には、シグマ・ケミカル・カンパニーによって供 給されるｈＭＧｌｍｇは約５Ｏｒ、Ｕ、のＦＳＨ活性と５０１．Ｕ、のＬＨ活性 を含む。

本実験のための実験用ウィスターラットを年齢と体重をもとにして繁殖コロニー から選別した。若い雌が約５５日齢に達したとき、膣垢を毎朝採取して動物の性 的成熟度を確認し雌ラットの性周期を監視した。体重１８０ないし２２０ｇの成 熟ラットを発情前期の日の正午から２４時間大人の雄ラットと一緒にケージに入 れた。２４時間の終わりに最後の膣垢を採取して、雌ラットが発情状態にあり膣 内に精子が存在することを確認した。この簡単な手順は、妊娠の初日を決める信 頼性ある方法である。

実施例１ 第１の実験として、３群の妊娠ラットを使用してｈＭＧが妊娠中の卵胞発育およ び排卵を誘発できるか否か調べた（表１）：十 ８日月ｈＣＧ　５０１Ｕ／ラツト　２２　１９　１３　１３　９　１５．０±２ ．８上記対照群はいかなるホルモンによっても処理されなかった。上記２つの実 験群には妊娠６日目に０．５ｍｌの蒸留水中０．５ｍｇのｈＭＧ　（シグマ・ケ ミカル・カンパニーの製品Ｇ−８７６０）を皮下注射した。後者の実験群には続 いて２日後にヒト絨毛ゴナドトロピン（ｈＣＧ）　、すなわちＬＨの普通の代替 物で処理して排卵を誘発させた。このｈＣＧ　（シグマ・ケミカル・カンパニー の製品ＣＧ−５）を−回の投与量として０．５ｍｌの蒸留水中５０１．Ｕ、を皮 下注射した。２４時間１（すなわち、妊娠９日目）、３群のすべての動物の卵管 を摘出し、卵管中の卵子の数を数えて排卵率を表示した。表１中の結果は、対照 群には排卵がなく、ｈＭＧ処理動物では平均排卵率１．６±１．２卵子／ラット であり、ｈＭＧ／ｈＣＧ処理動物では平均排卵率１５．０±２．８卵子／ラット であることを示している。２つの独立した平均の差についてのｔ−テストによっ てデータを統計学的に分析したところ、２つの実験群の平均値は対照群とは有意 に（ｐ＜０゜０５）異なることを確かめた。このように、上記データはｈＭＧ処 理に応答する妊娠動物中で生育した卵胞は排卵の能力があることを示した。また 、上記データは外因性ｈＣＧがそのような卵胞の排卵率を有意に増大させること も示している。

すべての動物の妊娠状態は卵管を摘出して排卵率を表示した時点で子宮内の胎児 数を数えることによって確認した。対照群には１１．４±１．６胎児、ｈＭＧ処 理動物では１０．８±１．１胎児であり、ｈＭＧ／ｈＣＧ処理動物テハ１１．　 ２±０．７胎児であった。これらの数値はすべて大人のラットの通常の同産子数 の範囲にある。

実施例２ 第２の実験において、９群の妊娠ラットを使用してｈＭＧの妊娠に対する作用を 調べた（表２）。

ｐ」亙実辷ｌ迩±）　００−虹ｏｏ　ｏ　−３８目ｈ　ＭＧ　Ｏ，５ｍｇ／ラフ ト　０　５　００　１０　３．０＋２．ＯＯこの研究において、（１）妊娠期間 の異なる日に、（２）複数回の投与で、（３）異なる量で、および（４）　ｈ　 ＣＧと組み合わせて、ｈＭＧを投与した後で同産子数に対するｈＭＧの作用が決 定された。妊娠１日目は雌が雄のラットと交尾した発情の日と定義した。上記デ ータは、該ホルモン０．５ｍｇを妊娠１日目または２日目に一回の投与で注射す るとｈＭＧがすべてのラットの妊娠を終了させたことを示している。

０．５ｍｇのｈＭＧを妊娠３日目と４日目に２回投与した場合も妊娠は終了した 。さらに、同産子数の平均は、（１）３日目または６日目に０．５ｍｇｃＤｈＭ Ｇ／ラットで処理した場合、（２）６日目および７日目に０．５ｍｇのｈＭＧ／ ラットで処理した場合、（３）６日目に１ｍｇのｈＭＧ／ラットで処理した場合 、または（４）６日目にＱ、５ｍｇのｈＭＧ／ラットで処理し８日目に５０１Ｕ のｈＣＧ／ラットで処理した場合、対照群の値１１．８±１．３より統計的に低 かった（ｐ＜０．０５）。ｈＭＧを６日目および７日目に投与した場合、−匹の ラットが死亡した。これは、過剰な膣出血と関連する。また、２つの場合（表２ 中の実施例２のデータは、−回投与量０．５ｍｇのｈＭＧ／ラットが該ホルモン 製剤を妊娠の１日目または２日目に投与した方が同量を３日目または６日目に注 射するより妊娠を終了させるのに有効であることを示している（ｐ＜０．０５） 。

この情報は、本方法は妊娠の初期に投与するとより有効であることを示している 。

しかし、上記データはｈＭＧを受胎後６日目または７日目という遅い時期に投与 しても妊娠を終了できることを示している。したがって、ラットの通常の妊娠期 間が２１ないし２２日であるので、実施例２のデータは、ｈＭＧを少な（とも妊 娠期間の最初の３分の１以内、好ましくは最初の１０分の１以内に投与できるこ とを示している。ヒトの２６６日の妊娠期間と比較すると、上記と同等の期間は 、各々妊娠の最初の３力月、そして好ましくは、最初の４週間であろう。

実施例２のデータは、また、８日目（すなわち、ｈＭＧで処理後２日目）にｈＣ Ｇを投与したときは、ｈＣＧを投与しなかったときに比べて妊娠終了の効率が有 意に大きい（ｐ＜０．０５）ことをも示している。一方、実施例１のデータは、 排卵の頻度はｈＣＧを８日目、すなわちｈＭＧ処理処理２仁後射すると、有意に 高い（ｐ＜Ｑ、０５）ことを示している。したがって、実施例１と２を一緒にす ると、妊娠動物の排卵の誘発とホルモン処理後の妊娠終了の頻度との間の相関関 係を示す。換言すれば、妊娠哺乳動物の排卵を誘発するホルモン療法は動物の妊 娠状態を終了させるらしい。

ｈＭＧの原油出物は、ＦＳＨおよびＬＨの両方からなるので（Ｓｔｏｎｅ、Ｂ。

Ａ、、に、Ｑｕｉｎｎ、Ｐ、Ｑｕｉｎｉｎｎ、ｊ、Ｍ、ＶａｒｇｙａｓおよびＲ ９Ｐ、Ｍａｒｒｓ、５ｔｅｒｏ；、５２ニア４５．１９８９；Ｈａｒｌｉｎ、Ｊ 、。

Ｓ、　Ａ、　Ｋｈａｎ、およびＥ、Ｄｉｃｚｆａｌｕｓｙ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔ ｅｒｉ１．４６：１００５．１９８６）、このホルモン抽出物の堕胎効果は、こ れら２つの脳下垂体ホルモンの組合わされた作用に基づいている。異なるｈＭＧ 製剤でのＦＳＨおよびＬＨの比率は、部分的には抽出工程に依っている（Ｈａｒ ｌｉｎ、Ｊ、、　Ｓ、　Ａ、　Ｋｈａｎ、およびＥ、Ｄｉｃｚｆａｌｕｓｙ、Ｆ ｅｒｔｉｌ。

５ｔｅｒｉ１．４６：１００５，１９８６；Ｃｏｏｋ、Ａ、Ｓ、、Ｂ、Ｗ、Ｗｅ ｂｓｔｅｒＰ、Ｆ、Ｔｅｒｒａｎｏｖａ、およびＢ、Ａ、Ｋｅｅｌ、Ｆｅｒｔｉ ｌ、５ｔｅｒｉ　１．４９ニア０４．１９８８；Ｃｏｒｓａｎ、Ｇ、Ｈ，、およ びＥ、Ｋｅｍｍａｎｎ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．５５：４６８．１９９１ ）。

ｈＭＧのそのような製剤のＦＳＨおよびＬＨ活性は世界保健機構のエキスパート ・コミティー・オン・バイオロジカル・スタンダードによって１９６４年９月に 確立されたザ・セカンド・インターナショナル・リフエレンス・プレバレイジョ ン・フォー・ヒユーマン・メツボーザル・ゴナドトロピンズによって生物学的に 標準化されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、 第４６版、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｄａｔａ　にュージャージー 州オラデル）によって出版　１９９２．２１８４頁）。上記実施例１および２に 記載された実験で使用された市販の製剤においては、１．０ｍｇのｈＭＧは各々 約５０ＩＵのＦＳＨおよびＬＨ活性を含んでいた。したがって、２５０ｇのラッ トを０゜５ｍｇのｈＭＧで処理すると、ラット体重ｋｇ当たり２．０ｍｇのｈＭ Ｇになる。

これは、ラット体重１ｋｇ当たり各々約１ｏｏｔｕのＦＳＨおよびＬＨに相当す る（シグマ・ケミカル・カンパニーより市販のｈＭＧ製剤による）。しかし、ヒ トの妊娠を終結させるに適したｈＭＧ　（およびｈＣＧ）の投与量は、未だ実際 の試験によって確認されていない。実際には、妊娠しているヒトに投与された場 合のｈＭＧの作用に関する無視し得る情報がある（Ｐｈｙｓ　ｉ　ｃ　ｉ　ａｎ ｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第４６版、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏ ｍｉｃｓ　Ｄａｔａにュージャージー州オラデル）によって出版　１９９２．２ １８４頁）。

上述のように、実施例１および２中のデータは、ゴナドトロピン処理によって処 理動物の排卵が誘発される場合に妊娠終結の効率がより大きいことを示している 。したがって、ヒトの妊娠を終結させるｈＭＧ　（およびｈＣＧ）の量は、排卵 を誘発させるに適した量に多分等しいであろう。妊娠していない不妊のヒトにお いては、排卵は、ｈＭＧ、ＦＳＨＳＬＨ，および／またはｈＣＧの１つ以上の普 通の市販の供給源を使用する種々のホルモン管理によって誘発され得る（Ｇｏｕ ｒｇｅｏｎ、Ａ、、およびＪ、Ｔｅ５ｔａｒｔ、Ｆｅｒｔｉ　１．５ｔｅｒｉｌ 。

５４：８４８．１９９０；Ａｍ、Ｊ、、０ｂｓｔｅｔ、Ｇｙｎｅｃｏｌ、１５９ ：３８２．１９８８；Ｍａｒｔｉｎｅｚ、Ａ、Ｒ１，Ｒ，Ｅ、Ｂｅｒｎａｒｄｕ ｓ、Ｆ、Ｊ、Ｖｏｏｒｈｏｒｓｔ、Ｊ、Ｐ、Ｗ、Ｖｅｒｍｅｉｄｅｎ、およびＪ 。

Ｓｃｈｏｅｍａｋｅｒ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．５５：２５８．１９９１ ；Ｃｈａｆｆｋｉｎ、Ｌ、Ｍ、、Ｊ、Ｃ，Ｎｕｌｓｅｎ、Ａ、Ａ、Ｌｕｃｉａｎ Ｏおよびり、Ａ、Ｍｅｔｚｇｅｒ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．５５：２５２ ゜１９９１；５ｔｏｎｅ、Ｂ、Ａ、、に、Ｑｕｉｎｎ、Ｐ、Ｑｕｉｎｉｎｎ、ｊ 。

Ｍ、ＶａｒｇｙａｓおよびＲ，Ｐ、Ｍａｒｒｓ、５ｔｅｒｏ：、５２ニア４５゜ １９８９；Ｈａｒｌｉｎ、Ｊ、、Ｓ、Ａ、Ｋｈａｎ、およびＥ、Ｄｉｃｚｆａｌ ｕｓｙ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．４６：１００５，１９８６；Ｔａｎｂｏ 。

Ｔ、、Ｐ、０．Ｄａｌｅ、Ｅ、Ｋｊｅｋｓｈｕｓ、Ｅ、Ｈａｕｇ、およびＴ、　 Ａｂｙｈｏｌｍ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．５３ニア９８，１９９０；Ａｎ ｄｅｒｓｏｎ、Ｒ，Ｅ、、Ｊ、Ｍ、Ｃｒａｇｕｎ、Ｒ，Ｊ、Ｃｈａｎｇ、Ｆ、Ｚ 。

５ｔａｎｃｚｙｋ、およびＲ，Ａ、Ｌｏｂｏ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．５ ２・２１６．１９８９）。不妊の女性に卵胞成熟および排卵を誘発せしめるプロ トコールを、妊娠した女性に卵胞成熟と排卵を誘発して堕胎させるに要するｌｉ ｌ！同じホルモン投与を示すものと予測することは正当である。簡単に言えば、 不妊女性の排卵を誘発するためのより普通のプロトコールは、月経周期の開始後 ３ないし５日から始まる連続した約７日間、毎日ｈＭＧ　（各々約７５ないし３ ００ＩＵのＦＳＨおよびＬＨ活性からなる）の日用量を投与することからなる。

上記プロトコールのｈＭＧの代わりに主としてＦＳＨからなるホルモン製剤を使 用できる（Ｇｅｍｚｅｌ　Ｉ、Ｃ，Ａ、、Ｅ、ＤｉｃｚｆａｌｕｓｙおよびＧ、 Ｔｉｌｌｉｎｇｅｒ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒ、Ｍｅｔａｂ、１８：１３３ ３．１９５８：Ｔａｎｂｏ、Ｔ、、Ｐ、Ｏ，Ｄａｔｅ、Ｅ、Ｋｊｅｋｓｈｕｓ、 Ｅ、Ｈａｕｇ、およびＴ、Ａｂｙｈｏｌｍ、Ｆｅｒｔｉｌ、５ｔｅｒｉ１．５３ ニア９８゜１９９Ｑ　；Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｒ，Ｅ、、Ｊ、Ｍ、Ｃｒａｇｕｎ、 Ｒ，Ｊ、Ｃｈａｎｇ、Ｆ、Ｚ、５ｔａｎｃｚｙｋ、ｍよびＲ，Ａ、Ｌｏｂｏ、Ｆ ｅｒｔ　ｉ　１゜５ｔｅｒｉ１．５２：２１６．１９８９）、ｈＭＧ　（また（ まｈＣＧ）（７）最後１７１日用量を投与後通常２４ないし４８時間してｈＣＧ の排卵誘発投与量（ｈＣＧ約５゜０００ないし１０，０ＯＯＩＵ）を投与する。

これらと同じプロトコールを、妊娠した女性に卵胞成熟と排卵を誘発してその妊 娠状態を終了させるものと予測することは正当である。

上述の実施例において、ＬＨをｈＣＧの代わりに使用すれば、あるいはその逆の 場合に同じ生物学的応答を期待することは科学的に正当である。ＬＨおよびｈＣ Ｇは同じホルモン群のメンバーであるということは常識であるので、そのような 置き換えは可能である。ＬＨおよびｈＣＧは両方とも、共通のα−サブユニット と密接に関連したβ−ユニットから構成されたヘテロダイマー糖蛋白である。

これらの分子配置は類似しているので、両方のホルモンを体の標的細胞表面の同 じ膜受容体に結合させることができる（Ｒｏｃｈｅ、Ｐ、Ｃ，、およびＲ，Ｊ。

Ｒｙａｎ、Ｊ、Ｂｊｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６４：４６３６，１９８９；ＭｃＦａｒ ｌａｎｄ、に、Ｃ，、Ｒ，Ｓｐｒｅｎｇｅｌ、Ｈ，Ｓ、ＰＨ１ｌｌｉｐｓ、Ｍ。

Ｋｏｈｌｅｒ、Ｎ、Ｒｏｓｅｍｂｌ　ｉ　ｔ、に、Ｎ１ｋｏｌ　ｉｃｓ、Ｄ、Ｌ 、Ｓｅｇａｌｏｆｆ、およびＰ、Ｈ，Ｓｅｅｂｕｒｇ、５ｃｉｅｎｃｅ２４５： ４９４゜１９８９）。

すべてのを椎動物においてほとんどのホルモンが同様の機能を有することは科学 的常識である（Ｐ、Ｈ，ＲａｖｅｎおよびＧ、Ｂ、Ｊｏｈｎｓｏｎ、によるＢｉ ｏｌｏｇｙ、３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ、モンタナ州セントルイスのＭｏ５ｂｙＹｅ ａｒ　Ｂｏｏｋ、Ｉｎｃ、によって出版、９６５頁、１９９２）、哺乳類として 知られるを椎動物綱において上記ゴナドトロピンのような共通のホルモンは、異 なる種の哺乳動物においてそれぞれ同じ特異的機能を有するらしい。したがって 、実験用ラットを含む上記実施例１および２において記載された性腺刺激ホルモ ンの堕胎作用を他の種の哺乳動物に適用することを期待するのは正当である。

上記実施例１および２に記載された実験に使用されたｈＭＧおよびｈＣＧ製剤は ヒト起源のホルモンである見地から、匹敵する堕胎効果はヒトにおいて特に可能 である。

上記実施例１および２のホルモンは蒸留水に溶解されるが、該ホルモンを、生理 塩水および／または生理緩衝液のような他の薬理学的に不活性な溶液に溶解させ て投与しても同じ堕胎作用を及ぼすものと期待するのは科学的に正当である。

また、上記ホルモンは皮下注射によって投与されるが、該ホルモンを、筋肉内、 静脈内投与あるいは、該ホルモンの正常な分子組成を変えない他のいかなる投与 経路で投与しても同じ堕胎作用を及ぼすものと期待するのは同様に正当である。

ｈＭＧ　（およびｈＣＧ）の妊娠終結作用は堕胎剤ＲＵ４６８の作用とは異なる 。

ＲＵ４８６（ミツニブレストンとも呼ばれる）はプロゲステロンの標的細胞受容 体を遮断し妊娠を終結する合成ステロイドである（Ｂａｕ　１　ｉｅｕ、Ｅ、Ｅ 、　。

ＥｎｄｏｃｌｉｎｏｌｏｇＹ１２７：２０４３，１９９０）。過去十年間に、こ のプロゲステロン拮抗剤は堕胎剤として段々広（使用されて来た（Ｓｉｌｖｅｓ ｔｒｅ、Ｌ、、Ｃ，Ｄｕｂｏｉｓ、Ｍ、Ｒｅｎａｕｌｔ、Ｙ、Ｒｅｚｖａｉ、Ｅ 。

Ｅ、Ｂａｕｌｉｅｕ、およびＡ、Ｕｌｍａｎｎ、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、Ｌ、Ｍｅｄ 。

３２２：６４５．１９９０）。ＲＵ４８６はまた、排卵および黄体形成を阻害す ると報告されている（Ｂａｕｌｉｅｕ、Ｅ、Ｅ、、Ｅｎｄｏｃｌｉｎｏｌｏｇｙ １２７：２０４３．１９９０）。このようにして、たとえこの薬剤とｈＭＧとの 両方の化合物が妊娠終了させる能力があるとしも、この薬剤の作用機作はｈＭＧ とは全（異なる。また、ＲＵ４８６に関して、プロスタグランジンＥの同族体は この薬剤の妊娠終了能力をやく８０％から約９６％へと増大することはよく知ら れている（Ｂａｕｌｉｅｕ、Ｅ、Ｅ、、Ｅｎｄｏｃｌｉｎｏｌｏｇｙ１２７：２ ０４３．１９９０；Ｓｔ　１ｖｅｓｔｒｅ、Ｌ、、Ｃ，Ｄｕｂｏｉｓ、Ｍ、Ｒｅ ｎａｕｌｔ、Ｙ、Ｒｅｚｖａｉ、Ｅ、Ｅ、Ｂａｕｌｉｅｕ、およびＡ、ＵＩｍａ ｎｎ、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、Ｌ、Ｍｅｄ、３２２：６４５．１９９０）、プロスタ グランジンＥの増強された作用はこの物質の子宮助層組織における筋肉収縮を誘 発する能力に基づく。この観察により、ｈＭＧ　（およびｈＣＧ）とプロスタグ ランジンＥとを併用して妊娠動物を処理する事によりｈＭＧの堕胎作用が増大さ れることを期待することが科学的に正当となる。たとえば、ヒトにおいてプロス タノイドで追加処理することによってＲＵ４８６の堕胎作用が増大するという現 在の知識にとづいて、プロスタグランジンＥｚ（あるいは同等の同族体）は約０ ．５ないし１．０ｍｇの活性プロスタグランジンを含有する膣座薬、あるいは合 計０゜１２５ないし０１５ｍｇの活性プロスタグランジンからなる筋肉内注射と して、最後の日用量のｈＭＧ投与後、あるいはｈＣＧの単独投与（このゴナドト ロピンがｈＭＧとともに投与される場合）後約２４ないし４８時間して投与され よう（Ｓｉ　１ｖｅｓｔｒｅ、Ｌ、、Ｃ，Ｄｕｂｏｉｓ、Ｍ、Ｒｅｎａｕｌｔ、 Ｙ、Ｒｅｚｖａｉ、Ｅ、Ｅ、Ｂａｕｌｉｅｕ、およびＡ、Ｕｌｍａｎｎ、Ｎｅｗ 　Ｅｎｇｌ、Ｌ、Ｍｅｄ、３２２　：６４５，１９９０　；Ｇｕ　ｉ　ｌ　Ｉｅ ｂａｕｄ、Ｊ、。

Ｂｒ１ｔ、Ｍｅｄ、Ｊ、３０１：３５２．１９９０）。

総括すれば、本発明はいかなる種の哺乳動物の受胎期間の最初の３分の１の間に 卵胞成熟および排卵を誘発する単−回または複数回投与することによって妊娠を 終了させる方法である。ｈＭＧは２つの活性成分としてのＦＳＨおよびＬＨを含 むヒト尿の抽出物であるので、ＦＳＨおよびＬＨの組み合わせをｈＭＧと同一の 堕胎作用を発揮するものと予測することは正当である。上述のように、ｈＭＧ（ および／またはＦＳＨおよびＬＨ）の堕胎作用がｈＣＧまたはプロスタグランジ ンＥ２とともに増大されると予測することも正当である。ｈＭＧおよびｈＣＧは ヒト起源のホルモンであるので、上記方法は特にヒトにおいて効果的であるべき である。本発明の新規性は上記プロトコールが、以前は妊娠終了方法ではなく、 むしろ不妊女性の受胎を誘発する方法として使用されていた点である。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１功 平成　６年　７月１３日 特許庁長官　高島　章　殿　Ｄ衝 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／１Ｔｓ９２／１１２４４ ２、発明の名称 妊娠を終了させる方法 ３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国テキサス用７８２１２．サン・アントニオ。

スタジアム・ドライヴ７７１５ 名　称　トリニティ・ユニヴアーシティ４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 １９条補正 補正された請求の範囲 ［国際事務局によって１９９３年６月４日に受理された；当初の請求項１．６− ９が補正され：他の請求項は変えながった（２頁分）］１、妊娠第１日から哺乳 動物の正常な受胎期間の最初の３力月の最後までの間に卵胞成熟および排卵を誘 発させることによって哺乳動物の妊娠を終了させる方法であって： 該哺乳動物に、ｈＭＧおよびＦＳＨとＬＨとの組み合わせからなる群から選択さ れた受胎促進ホルモンの投与量を注射することからなる方法。

２、注射が皮下にされる請求項１の方法。

３、注射が筋肉内にされる請求項１の方法。

４、注射が静脈内にされる請求項１の方法。

５、投与量が実質的に等量のＦＳＨおよびＬＨからなる請求項１の方法。

６、哺乳動物が女性である請求項１の方法。

７、受胎促進ホルモンを、連続した約７日までの間注射し、受胎促進ホルモンが ７５ないし３００１．Ｕ、（７）ＦＳＨ活性お、Ｊ−ヒフ５ナイＬ３００１．　 Ｕ、　（７）ＬＨ活性を有する請求項１の方法。

８、されに、受胎促進ホルモンの最後の注射の２４ないし４８時間後に５，００ ０ないし１０，０ＯＯ１，Ｕ、の範囲の排卵誘発量のｈＣＧを注射することから なる請求項７の方法。

９、さらに、上記受胎促進ホルモンの最後の注射と実質的に同時に、７５ないし １５０１、Ｕ、／体重ｋｇのプロスタグランジンＥを上記哺乳動物に投与するこ とからなる請求項７の方法。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　６年り月′３１

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．ｈＭＧ、ｈＣＧ、ＬＨおよびｈＣＧからなる受胎促進ホルモン群の１つ以上 を卵胞成熟および排卵を誘発させる投与量で、妊娠第１日から、その哺乳動物種 の正常な受胎期間の最初の３カ月の最後までの間に該哺乳動物体内に注射するこ とによって哺乳動物の妊娠を終了させる方法。
2. ２．注射が皮下にされる請求項１の方法。
3. ３．注射が筋肉内にされる請求項１の方法。
4. ４．注射が静脈内にされる請求項１の方法。
5. ５．投与量が実質的に等量のＦＳＨおよびＬＨからなる請求項１の方法。
6. ６．妊娠哺乳動物が女性である請求項１の方法。
7. ７．妊娠女性に注射されたｈＭＧの量が、連続した約７日の間各々７５ないし３ ００Ｉ．Ｕ．のＦＳＨおよびＬＨ活性からなる請求項６の方法。
8. ８．ｈＭＧの最後の日用量を投与して２４ないし４８時間後に５，０００ないし １０，０００Ｉ．Ｕ．の範囲の排卵誘発量のｈＣＧを注射する請求項７の方法。
9. ９．上記受胎促進ホルモンの最後の投与と実質的に同時に、７５ないし１５０Ｉ ．Ｕ．／体重ｋｇのプロスタグランジンＥを上記哺乳動物体内に注入する請求項 １の方法。